BG66065B1 - 4-флуоро-n-индан-2-ил бензамид и използването му като фармацевтично средство - Google Patents
4-флуоро-n-индан-2-ил бензамид и използването му като фармацевтично средство Download PDFInfo
- Publication number
- BG66065B1 BG66065B1 BG107994A BG10799403A BG66065B1 BG 66065 B1 BG66065 B1 BG 66065B1 BG 107994 A BG107994 A BG 107994A BG 10799403 A BG10799403 A BG 10799403A BG 66065 B1 BG66065 B1 BG 66065B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hypertension
- formula
- compound
- tablets
- angina
- Prior art date
Links
- BOFMSBVSYVESTM-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CC2=CC=CC=C2C1 BOFMSBVSYVESTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 claims abstract 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- -1 tincture Substances 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 abstract 1
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 28
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 11
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 10
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 8
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 7
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 3
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 101100080274 Mus musculus Nos3 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010050276 Protein Kinase C-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010078137 Protein Kinase C-epsilon Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 102100037339 Protein kinase C epsilon type Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037132 Subdural Chronic Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000004954 endothelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до 4-флуоро-N-индан-2-ил бензамид с формула@@и до използването му като фармацевтично средство. Съединението може да се използва за терапия и профилактика на кардиоваскуларни заболявания, като стабилна и нестабилна ангина пекторис, ангина на Prinzmetal (спазъм), акутен коронарен синдром, декомпенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт, тромбоза, оклузия на периферната артерия (РАОD), атеросклероза, рестеноза, ендотелиално увреждане след РТСА, първична хипертония, пулмонарна хипертония, вторична хипертония, реноваскуларен хроничен гломерулонефрит, еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия и за понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви, за лечение и профилактика на диабет и диабетни усложнения (нефропатия, ретинопатия), ангиогенезис, бронхиална астма, хронична бъбречна недостатъчност, цироза на черния дроб, ограничена функция на паметта или ограничена способност за заучаване.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до 4флуоро-Ь1-индан-2-ил бензамид с формула (I) и използването му като фармацевтично средство.
Предшестващо състояние на техниката
Ендотелиалната N0 синтаза (eNOS, NOSIII) принадлежи към групата от три изоензима, които продуцират азотен оксид (N0) при окисление на аргинин. Ендотелиално освобождаваният N0 е от основно значение в няколко ключови кардиоваскуларни механизми. Той има вазодилатиращ ефект и инхибира агрегацията на тромбоцити, адхезията на левкоцити към ендотела и пролиферацията на интимални клетки на гладките мускули.
Ендотелиалната N0 синтаза е подложена на физиологично и на патофизиологично регулиране както на транскрипционално, така и на пост-транскрипционално ниво. Ензимът, вече наличен в ендотела, може да бъде подложен на зависещо от калций, или независещо от калций активиране, чрез фосфорилиране на специфични аминокиселини, но също и чрез директно взаимодействие със специфични протеини. Стимулатори на това освобождаване на N0, обикновено краткотрайно, са извънклетъчен аргинин, 17бета-естроген и механичният стимул, упражняван върху луминалната повърхност на ендотела от кръвния поток (срязващ стрес). Последният допълнително води до регулиране на eNOS на транскрипционално ниво. Така, напр. Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994), 349353), са успели чрез упражняван тренинг и повишаване на срязващия стрес свързан с него, да получат забележимо повишаване на ecNOS.
Дали регулирането на пост-транскрипционално ниво е релевантно in vivo не е определено еднозначно. Така напр., прилагането на висока доза от аргинин е последвано само от крат котрайно подобрение на вазорелаксацията в пациент с коронарно заболяване на сърцето.
От друга страна, значимостта на регулирането на eNOS протеин в посока на повишаване е прието в науката. Така напр. има данни, които показват, че защитното действие на HMGСоА редуктазния инхибитор симвастатин може да бъде охарактеризирано освен с понижаване на липида, също с частично повишаване на eNOS-експресията in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA95 (1998), 8880-8885). Освен това е известно, че мутации в единични точки на 5'-флангиращата област на eNOS-гена (“eNOS промотор”) и свързаното с това понижаване на скоростта на eNOS-генната транскрипция в японското население е свързано с повишаване на риска от коронарни спазми (Nakayama et al., Circulation 99 (1999), 2864-2870).
Последните предположения се състоят в това, че транскрипционалните и пост-транскрипционални механизми на eNOS-регулирането са сериозно нарушени при голям брой от заболявания, по-специално при кардиоваскуларни нарушения. Дори в много ранен стадий на широк кръг от кардиоваскуларни заболявания е възможно нарушения във функцията от този тип в ендотелната обвивка на кръвоносните съдове да водят до недостатъчност от биоактивен N0, което се изразява в нарушаване на развитието под формата на измерими патофизиологични и морфологични промени. Така, критични етапи в ранния атерогенезис се ускоряват при понижаване на освобождаването на ендотелиален N0, като напр. окислението на липопротеини с ниска гъстота, възстановяване и наслояване на моноцити в интимата на съдовете и пролиферацията на интимални клетки. Следствие от атерогенезиса е формирането на плаки във вътрешната част на кръвоносните съдове, което от своя страна може да води чрез намаляване на срезващия стрес до допълнително понижаване на освобождаването на ендотелиален N0 и до допълнително влошаване на патологията. Тъй като ендотелиалният N0 е също така и вазодилататор, то понижаването му често води също до високо кръвно налягане, което може, като независим рисков фактор, да причини допълнителни увреждания на органите.
Целта на терапевтичния подход при трети
66065 Bl ране на тези заболявания може съответно да бъде прекъсването на тази верига от процеси, чрез повишаване на експресията на ендотелиален N0. Експерименти за генен трансфер, който води in vitro до свръхекспресия на N0 синтаза в предварително увредени кръвоносни съдове и фактически е в състояние да противодейства на описаните процеси, са доказателство за правилността на този подход (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000), 1329).
Някои съединения c ниско молекулно тегло, които в клетъчни култури могат да доведат до директен ефект върху транскрипцията и експресията на eNOS са описани в литературата. Статините, които вече бяха споменати, са обаче единствените вещества, които до днес са показали такова повишаване на eNOS in vivo, и το като страничен ефект. От гледна точка на познатия обхват от странични ефекти на веществата от този клас, обаче, не става ясно колко този ефект е наличен в токсикологично приемлива доза.
Е1аойа1,претевдиратвпаген1и WO1999/047153 и WO 2000/003746 за използването на rhoGTPазни инхибитори и средства, които влияят върху организацията на актин цитоскелетон за повишаване на eNOS в ендотелиални клетки и за лечение на много заболявания, като напр. удар и пулмонарна хипертония, без обаче да покажат специфичния път, по който се постига това.
Така че, съществува силна нужда от лекарствени средства, които да регулират в посока повишаване експресията на eNOS в ендотелиални клетки. Обект на настоящото изобретение е да осигури съединение, което да проявява такива свойства.
Техническа същност на изобретението
Този обект се решава чрез използване на 4-флуоро-№индан-2-ил бензамид с формула (I)
за производство на медикамент за стимулиране на експресията на ендотелиална N0 синтаза.
Този обект се решава също чрез създаване на фармацевтичен препарат за стимулиране на експресията на ендотелиална N0 синтаза, съдър жащ ефективна доза от 4-флуоро-№индан-2-ил бензамид и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също до използване на всички солвати на съединението с формула (I), напр. хидрати, адукти с алкохоли, активни метаболити на съединението с формула (I) и също производни и прекурсори на съединението с формула (I), които съдържат физиологично приемливи и способни да се отцепват групи, напр. естери, амиди и съединения, в които групата N-Н, представена на формула (I) е заменена с N-алкилна група, като N-метил, или с N-ацилна група, като N-ацетил или Nаргинил, включително и фармацевтично приемливи соли, образувани с функционални групи, налични в N-ациловата група.
В патент WO 2000/051970 е описано получаването и използването на 4-флуоро-№индан-2-ил бензамид като медикамент. Съединението притежава силен потенциал от холинергична активност и е полезно за лечение и/или профилактика на заболявания на централната нервна система при бозайници, и по-специално на амнезия, деменция, напр. сенилнадеменция, деменция на Алцхаймер, деменция, свързана с различни заболявания, като церебрална васкуларна деменция, церебрална посттравматична деменция, деменция, причинена от мозъчен тумор, деменция, причинена от хроничен субдурален хематом, деменция, причинена от нормалното налягане на хидроцефалус, пост-менингитна деменция, Паркинсонова болест от тип деменция и други подобни. Очаква се съединението да бъде полезно като терапевтично и/или профилактично средство за лечение на шизофрения, депресия, мозъчен инсулт, наранявания на главата, отказване от никотин, увреждане на гръбначния стълб, безпокойство, полакиурия, незадържане на урина, миотонична дистрофия, незадържане на вниманието, хиперактивност, излишна сънливост през деня (нарколепсия), Паркинсонова болест или аутизъм. В патент WO 2000/051970 не е описано или предположено използването на 4-флуоро-№индан-2-ил бензамид за регулиране в посока на повишаване на експресията на ендотелиална NO-синтаза, по-специално за лечение на кардиоваскуларни заболявания, стабилна или нестабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, ангина на Prinzmetal, остър коронарен синдром, деком
66065 Bl пенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт, тромбоза, оклузия на периферната артерия, ендотелиална дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелно увреждане след РТСА, хипертония, първична хипертония, пулмонарна хипертония, вторична хипертония, реноваскуларна хипертония, хроничен гломерулонефрит, еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия, диабет или диабетни усложнения, нефропатия, ретинопатия, ангиогенеза, бронхиална астма, хронична бъбречна декомпенсация, цироза на черния дроб, остеопороза, ограничено функциониране на паметта, ограничена способност за заучаване или понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви.
Съединението с формула (I) може да се получи като се излезе от 2-инданиламин, който е познат от литературата. 2-Инданил-аминът може да реагира под формата на свободна база или нейна сол, с 4-флуоробензоилхлорид в присъствие на база, като напр. триетиламин. Взаимодействието се провежда обикновено в разтворител, като дихлорометан, тетрахидрофуран, толуен или диоксан, за предпочитане при стайна температура. Алтернативно, съединението с формула (I) се получава чрез реакция на присъединяване на посочения 2-инданиламин с 4-флуоробензоена киселина, в присъствие на база, напр. диизопропилетиламин и при използване на подходящ реагент за провеждане на присъединяването, като напр. карбодиимиди, HATU или TOTU.
Други реакции за синтез на съединението с формула (I) са очевидни за специалиста в тази област и могат да се проведат при стандартни условия, съгласно или аналогично на методи, описани в литературата, напр. в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, или Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. При желание, съединението c формула (I) може да се пречисти чрез обичайна процедура на пречистване, напр. чрез прекристализация или хроматография. Изходните съединения за получаване на съединението с формула (I) са търговски достъпни или могат да се получат аналогично на методи, описани в литературата.
Съединението с формула (I) може да се използва за регулиране в посока на повишаване на експресията на ендотелиална N0 синтаза и е полезно като фармацевтично съединение за лечение на различни заболявания. В контекста на настоящото изобретение, лечението включва терапия, както и профилактика на съответните заболявания.
Примери за заболявания, които могат да се лекуват със съединението с формула (I) съгласно настоящото изобретение са кардиоваскуларни заболявания, като стабилна и нестабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, ангина на Prinzmetal (спазъм), акутен коронарен синдром, декомпенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт, тромбоза, оклузия на периферната артерия (PAOD), ендотелиална дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелиално увреждане след РТСА, хипертония, включително първична хипертония, пулмонарна хипертония и вторична хипертония (реноваскуларна хипертония, хроничен гломерулонефрит), еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия и понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви.
Съединение с формула (I) може освен това да се използва за лечение и профилактика на диабет и диабетни усложнения (нефропатия, ретинопатия), ангиогенезис, бронхиална астма, хронична бъбречна недостатъчност, цироза на черния дроб, остеопороза, ограничена функция на паметта или ограничена способност за заучаване.
Предпочитани индикации са стабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, хипертония, ендотелиална дисфункция, атеросклероза и усложнения от диабет.
Съединенията с формула (I) могат да се използват също в комбинация с други фармацевтично активни съединения, за предпочитане съединения, които могат да повишат ефекта на съединението с формула (I). Примери за такива съединения са статини, АСЕ-инхибитори, АТ1антагонисти, инхибитори на аргининаза, PDE Vинхибитори, калциеви антагонисти, алфаблокери, метимазол и аналогични съединения, аргинин, тетрахидробиоптерин, витамини, поспециално витамин С и витамин В6, ниацин.
Съединението с формула (I), в даден случай в комбинация с други фармацевтично активни съединения може да се прилага върху животни,
66065 Bl за предпочитане върху бозайници и по-специално при човека, като фармацевтично средство само по себе си или под формата на фармацевтичен препарат. Друг обект на изобретението са фармацевтични препарати (или фармацевтични състави), които съдържат ефективна доза от съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител, напр. едно или повече фармацевтично приемливи носещи вещества и/или добавки. Този фармацевтичен препарат се използва за стимулиране на експресията на ендотелиална N0 синтаза и по-специално като медикамент за лечение и профилактика на споменатите по-горе синдроми.
Фармацевтичните препарати съгласно изобретението могат да се прилагат орално, напр. във вид на хапчета, таблети, таблети с лаково покритие, таблети със захарно покритие, гранули, твърди или меки желатинови капсули, водни, алкохолни или маслени суспензии, сиропи, емулсии или суспензии, или ректално, напр. под формата на супозитории. Приложението може да се провежда също парентерално, напр. подкожно, интрамускулно или интравенозно, под формата на разтвори за инжектиране или инфузия. Други подходящи форми за приложение са напр. перкутанно или локално приложение, напр. под формата на мазила, тинктури, спрей или трансдермални терапевтични системи, или приложение като инхалатори, във вид на спрей за назално приложение или аерозолни смеси, или напр. като микрокапсули, имплантанти или биели. Предпочитаният начин за приложение зависи напр. от заболяването, което подлежи на третиране и от неговата сериозност.
Количеството на съединението с формула (I) във фармацевтичния препарат обикновено е в граници от 0.2 до 800 mg, за предпочитане от 0.5 до 500 mg, по-специално от 1 до 200 mg в една доза, но в зависимост от вида на фармацевтичния препарат може да бъде също и по-голямо. Фармацевтичните препарати обикновено съдържат от 0.5 до 90 тегл. % от съединението с формула (I). Получаването на фармацевтичните препарати може да се проведе по сам по себе си познат начин. Това става като съединението с формула (I), заедно с един или повече твърди или течни фармацевтично приемливи носещи вещества и/или добавки (или помощни вещества) и при желание в комбинация с други фармацевтично активни съединения с терапевтично или профилактично действие се обработва до получаване на подходяща форма за приложение или дозиране, която след това може да се използва като фармацевтично средство в хуманната или ветеринарната медицина.
За получаването на хапчета, таблети, таблети със захарно покритие и твърди желатинови капсули е възможно да се използва напр. лактоза, нишесте, напр. царевично нишесте или производни на нишесте, талк, стеаринова киселина или нейни соли и т.н. Носители за меки желатинови капсули и супозитории са напр. мазнини, восъци, полутечни вещества и течни полиоли, природни и втвърдяващи се масла и т.н. Подходящи носители за получаване на разтвори, напр. на разтвори за инжектиране, или на емулсии или на сиропи са напр. вода, физиологичен разтвор на натриев хлорид, алкохоли, като етанол, глицерол, полиоли, сукроза, инвертна захар, гликоза, манитол, растителни масла и т.н. Възможно е също съединението с формула (I) да се лиофилизира и полученият лиофилизат да се използва напр. за получаване на препарати за инжектиране или инфузия. Подходящи носители за микрокапсули, имплантанти или биели са напр. съполимери на гликолова киселина и млечна киселина.
Освен съединението с формула (I) и носители, фармацевтичните препарати могат да съдържат също добавки, напр. пълнители, разбухващи средства, свързващи вещества, омазняващи средства, омокрящи средства, стабилизатори, емулгатори, диспергиращи средства, консерванти, подсладители, оцветители, придаващи вкус средства, ароматизиращи средства, втвърдители, разредители, буферни вещества, разтворители, вещества, подобряващи разтворимостта, вещества за постигане на депо-ефект, соли за повишаване на осмотичното налягане, покриващи средства или антиоксиданти.
Дозирането на съединението с формула (I), което подлежи на прилагане, зависи от конкретния случай и обичайно трябва да бъде съобразено с индивидуалните обстоятелства, за да се получи оптимален ефект. Така напр. то зависи от природата и сериозността на заболяването, което подлежи на лечение, също от пола, възрастта, теглото и индивидуалната реакция на
66065 Bl човека или животното, които подлежат на лечение, от продължителността на действието на съединението (I), от това дали се третира акутно или хронично заболяване или се провежда профилактика, от това дали се прилагат допълнително и други активни вещества освен съединението с формула (I). Обикновено, дневна доза от приблизително 0.01 до 100 mg/kg, за предпочитане 0.1 до 10 mg/kg, по-специално 0.3 до 5 mg/kg (във всеки от случаите количеството в mg е дадено спрямо 1 kg телесно тегло) е подходяща за приложение върху възрастни хора, с тегло приблизително 75 kg, с цел да се получат желаните резултати. Дневната доза може да се приложи еднократно, или по-специално когато се прилагат по-големи количества може да се раздели на няколко, напр. на две, три или четири индивидуални дози. В някои случаи, в зависимост от индивидуалния отговор може да бъде необходимо дозата да се отклони в посока нагоре или надолу в сравнение с дадените дневни дози.
Съединението с формула (I) може да се използва също за цели, различни от индикациите дадени по-горе. Неограничителни примери за това са напр. за диагностични цели, за използване като биохимични средства и като междинни съединения за получаване на следващи съединения, напр. фармацевтично активни съединения.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се илюстрира чрез следващия пример.
Пример
Получаване на 4-флуоро-И-(индан-2-ил)бензамид
43.70 g (258 mol) 2-аминоиндан хидрохлорид и 53.43 g (528 mmol) триетиламин се смесват с 250 ml тетрахидрофуран, прибавя се 42.89 g (270 mmol) 4-флуоробензоилхлорид и сместа се бърка в продължение на 2 h при стайна температура.
Получената смес след това се излива върху смес от лед/HCl и получената утайка се филтрира, промива се с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с вода и се суши във вакуум. Суровият продукт се прекристализира из метанол. Получават се 47.8 g (73 %) бял крис тален продукт.
Т.т. 167°С.
MS: М + Н+: 256.1.
Ή-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.96 (dd, 2Н, Н1/НЗ), 3.25 (dd, 2Н, НЗ/Н1), 4.70 (секстет, IH, Н2), 7.12-7.19 (т, 2Н, Н4, 7/5,6), 7.20-7.28 (т, 2Н, Н5,6/4,7), 7.30 (t, 2Н, НЗ',5'), 7.95 (dd, 2Н, Н2',6'), 8.68 (d, IH, NH).
Измерване на активирането на eNOS-транскрипция
Степента на активиране на eNOS-транскрипция се измерва както е описано подробно от Li et al. “Activation of protein kinase C alpha and/ or epsilon enhances transcription of the human endotelial nitric oxide synthase gene”, Mol. Pharmacol. 1998, 53: 630-637. Накратко, 3,5 кВ дълъг фрагмент 5' на изходния кодон на eNOS ген се клонира, секвенцира и клонира в искряща експресия на плазмида луцифераза до мониторно активиране на eNOS промотор при отчитане на генната активност. Човешка ендотелиална клетъчна линия стабилно трансфектира и експресира този конструкт от промотор-отчет и се използва за изследване на съединението. Клетките се инкубират в продължение на 18 h заедно със съединението с формула (I).
Съединението предварително се разтваря в стерилен диметилсулфоксид (DMSO). Допуска се крайна концентрация от 0.5 % DMSO в общата среда. Индукцията на отчитаната генна експресия в тези клетки се измерва при използване на стандартна опитна система за луцифераза (Promega, Cat. № El 50), съгласно инструкциите на производителя. Индукцията на луцифераза в клетките, инкубирани със съединението с формула (I), се сравнява с тази, на клетки, инкубирани само в присъствие на разтворителя. Съотношението надаете активности (транскрипционно индуцирано съотношение TIR) се нанася като функция от концентрацията на съединението. Обичайно, стойностите на TIR започват при ниски концентрации при съотношение 1, показващи липса на ефект и се разширяват до максимални стойности на TIR - TIR(max), които показват повишаването на eNOSтранскрипцията. Стойностите ЕС50 на съотношенията на индуцираната транскрипция се определят графично като функция от концентрацията на съединението.
Ефектът на съединението с формула (I)
66065 Bl върху eNOS-транскрипцията се потвърждава чрез втори опит на базата на детекция на eNOSпротеин. Първични човешки ендотелиални клетки от вена на пъпната връв (HUVEC) се изолират и култивират съгласно стандартна процедура. Сливащи се клетки се инкубират в присъствие на съединение с формула (I) в продължение на 18 h и ефектът върху експресията на eNOS-npoтеин се определя по количествената процедура на Western с попивателна хартия. След инкубиране на съединение с формула (I), HUVEC се лизира в леденостуден лизисен буфер, съдържащ 10 mM Tris-HCl, pH 8.0, 1 % SDS и протеазни инхибитори. Лизатът се подлага на стандартна денатурираща полиакриламиден гел електрофореза и се попива от нитроцелулозни мембрани. При използване на специфични първични моноклонални антитела (Transduction Laboratories, UK) и белязани с алкална фосфатаза вторични антитела (Jackson Labs), ивицата от специфичен eNOSпротеин се визуализира и се определя количествено по метода на химиофлуоресцентна детекция.
За съединението с формула (I) се получава ЕС5о стойност от 0.8 microM, а стойността на TIR(max) е 4.10.
Животински модели
Всички експерименти с животни се провеждат при спазване на закона за защита на животните “German animal protection law” и на указанията за използване на експериментални животни, както са определени в Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health.
Животни и третиране (Опити A - С) Използват се мишки с недостатъчност на АроЕ и eNOS (C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Всички опитни мишки са на възраст 10-12 седмици и тежат 22 до 28 g. Три дни преди провеждане на операцията мишките се разделят на 4 групи (ароЕ контрола, η = 10-12, ароЕ със съединение с формула (I), η = 10-12, eNOS контрола, η = 10-12, eNOS със съединение с формула (I), η = 10-12) и получават или стандартна за гризачите храна (съдържаща 4 % мазнини и 0.001 % холестерол, в следващото описание наречена плацебо група), или стандартна за гризачите храна + съединение с формула (I) (10 или 30 mg/kg дневно през устата).
А Антихипертоничен ефект в АроЕ зашеметени с удар мишки
Кръвното налягане на мишки в съзнание се определя при използване на система от компютизиран маншет на опашката
За съединението с формула (I), след 4месечно третиране на мишки с АроЕ недостатъчност се наблюдава значително (р<0.05) понижаване на кръвното налягане в групата, получаваща 30 mg/kg дневно от съединението, в сравнение с групата третирана с плацебо (92 ± 5 mm Hg спрямо 115 ± 2 mm Hg). При същото дозиране не се наблюдава понижаване на кръвното налягане след третиране на мишки с eNOS недостатъчност в продължение на 4 седмици.
В Инхибиране на формиране и атерогенезис на неоинтима (маншет на бедрена артерия)
След третиране на мишки с АроЕ недостатъчност в продължение на 3 дни със съединението с формула (I) (10 mg/kg дневно, пресовано в храната), животните се анестезират чрез интраперитонеално инжектиране на пентобарбитал (60 mg/kg), последвано от интрамускулно инжектиране на ксилазин (2 mg/kg) и около бедрената артерия се слага маншет по начина, описан от Moroi et al., (J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998). Накратко, прави се дисекция на лявата бедрена артерия. Около артерията се поставя незапушващ 2.0 mm полиетиленов маншет, направен от РЕ-50 тръба (вътрешен диаметър 0.56 mm, външен диаметър 0.965 mm, производство на Becton Dickinson, Mountain View, Са) и се свързва на място с два 7-0 шева. Дясната бедрена артерия се изолира от окръжаващата я тъкан, но не се слага маншет. Третирането със съединение с формула (I) продължава 14 дена след хирургическата намеса. След това животните се умъртвяват. Аортата се взема за определяне на васкуларната eNOS експресия чрез количествено определяне по Western с попивателна хартия. Отделят се и двете бедрени артерии, фиксират се във формалин и се поставят в парафин. От покритата с маншет част на лявата бедрена артерия се отрязват 20 напречни отрязъка (10 microm) и от съответния сегмент на дясната артерия. Отрязъците се подлагат на стандартно оцветяване с хематоксилин и еозин. Прави се морфометричен анализ при използване на компютърна програма за изобразителен анализ (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). За всеки от отрязъците се определя зоната на лумена, неоинтимата и сред
66065 Bl ния мускулен слой. При това, неоинтимата се определя като площта между лумена и вътрешния еластичен слой, а средният мускулен слой се дефинира като площта между вътрешния и външния еластичен слой. Съотношението между площта на неоинтимата и площта на средния мускулен слой се изразява като съотношение неоинтима/среден мускулен слой.
Съединението с формула (I) редуцира формирането на дезадаптивна неоинтима чрез фактор от 2, понижаващи неоинтимата до съотношение на средния мускулен слой от 0.39 ± 0.07 в групата, получила плацебо, до 0.170 ± 0.04 в групата, получила съединението. Успоредно с това, васкуларната eNOS експресия се повишава с фактор 2.1. При подобни опити не се демонстрира ефект от прилагането на съединение с формула (I) след третиране на мишки с eNOS недостатъчност, вместо на АроЕ зашеметени с удар мишки.
С Предпазване от формиране на атеросклеротични плаки при хронично третиране
Мишки с АроЕ недостатъчност се третират в продължение на 16 седмици със съединение с формула (I), пресовано в храната и накрая се убиват. Аортите се отстраняват от всяка мишка, фиксират се във формалин и се поставят в парафин. Измерва се образуването на плаки чрез формиране на липидно увреждане в аортата (от аортната дъга до диафрагмата) и анализът се провежда чрез маслено червено О оцветяване. За количествено отчитане на ефекта на съединението върху васкуларната eNOS експресия при този опит се използва бедрената артерия.
Установява се, че съединение с формула (I) съгласно изобретението понижава значително образуването на плаки (5.2 ± 1 %, спрямо 13.3 ± 2.6 в групата, получила плацебо, стойност от общия размер на плаките в % спрямо общата повърхност). Установява се, че васкуларната eNOS експресия се е увеличила 1.75-кратно в третираната група.
D Подобряване на коронарната функция в болни мишки с АроЕ недостатъчност
В този опит се използват възрастни диви мъжки мишки от вида C57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) и мишки c АроЕ недостатъчност (C57BL/6J, фон, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) на възраст 6 месеца и с тегло 28 до
g. Мишките се разделят на 3 групи (C57BL/ 6J, η = 8, ароЕ контрола, η = 8, ароЕ със съединение с формула (I), η - 8) и получават в продължение на 8 седмици или стандартната храна за гризачи (съдържание на 4 % мазнини и 0.001 % холестерол) или стандартна храна за гризачи + съединение с формула (I) (30 mg/kg дневно р.о.).
Мишките се анестезират с натриев пентобарбитон (100 mg/kg i.p.) и сърцата се изваждат бързо и се поставят в леденостуден перфузионен буфер. На аортата се слага канюла и се свързва с перфузионен апарат (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany), който се стартира незабавно при константно перфузионно налягане от 60 mm Hg. Сърцата се подлагат на перфузия по ретрограден начин с модифициран бикарбонатен буфер на Krebs, уравновесен с 95 % О2 и 5 % СО2 и се държат при температура 37.5°С.
Скосена малка тръба (РЕ 50) се пуска през пулмонарната вена в левия вентрикул и се издърпва през вентрикуларната стена, закрепена във върха чрез прорязания край и свързана към микроманометър с накрайник (Millar 1.4 French). На лявото предсърдие (атриум) се слага канюла през същата пулмонарна вена и сърцето се превключва към работен режим с константно предварително натоварващо налягане от 10 mm Hg и следващо натоварващо налягане от 60 mm Hg. Изходящият поток от аортата и входящият поток в атриума се измерват непрекъснато при използване на ултразвукови проби от потока (HSE/ Transonic Systems Inc.). Коронарният поток се изчислява като разлика между атриалния поток и аортния поток. Всички хемодинамични данни се преобразуват в цифров код при скорост на взимане на проба от 1000 Hz и се записват с PC, при използване на специализиран софтуер (НЕМ, Notocord).
Сърцата се оставят да се стабилизират за 30 min. Всички функционални хемодинамични данни се измерват при постоянни условия и при обемно налягане и при натоварващо налягане.
Лявата вентрикуларна функционална крива се конструира чрез вариране на предварителното натоварващо налягане. За получаване на кривата за предварително натоварване, крайното натоварване се поставя на 60 mm Hg, а предварителното налягане се нагласява стъпалообразно
66065 Bl със стъпка от 5 mm Hg, в обхват от 5 до 25 mm Hg. Сърцата се оставят да се стабилизират при базисни условия между натоварване чрез налягане и обемно натоварване.
Изолирани сърца от животни с АроЕ недостатъчност се поставят в нисък коронарен поток в това устройство, като се прави сравнение с диви мишки от тип С57В16 (3.6 ml/min спрямо 4.95 ml/min). Третирането на животните с АроЕ недостатъчност със съединение с формула (I) съгласно изобретението повишава коронарния поток до 5 ml/min в сравнение с нивата на незаболелите диви мишки. Съединението с формула (I) подобрява също зависещия от предварително натоварване коронарен поток и понижава честотата на вентрикуларните аритмии, като индикатор на антиисхемична ефикасност.
Claims (6)
- Патентни претенции1. Използване на 4-флуоро-Ь1-индан-2-ил бензамид съгласно формула (I)0 /=\ (I) за производство на медикамент за лечение на кардиоваскуларни заболявания, стабилна или нестабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, ангина на Prinzmetal, акутен коронарен синдром, декомпенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, тромбоза, оклузия на периферната артерия, атеросклероза, рестеноза, ендотелиално увреадане след РТСА, хипертония, първична хипертония, пулмонарна хипертония, вторична хипертония, реноваскуларна хипертония, хроничен гломерулонефрит; еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия, диабет, нефропатия, ретинопатия, ангиогенезис, бронхиална астма, хронична бъбречна недостатъчност, цироза на черния дроб или остеопороза или за понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви.
- 2. Използване съгласно претенция 1, където медикаментът е за лечение на хипертония, коронарна болест на сърцето, стабилна ангина пекторис или атеросклероза.
- 3. Използване съгласно претенция 1 или 2, където медикаментът е под формата на хапчета, таблети, таблети с лаково покритие, таблети със захарно покритие, гранули, твърди или меки желатинови капсули, воден, алкохолен или маслен разтвор, сироп, емулсия или суспензия, супозитории, разтвор за инжекция или инфузия, мазило, тинктура, спрей, трансдермална терапевтична система, спрей за назално приложение, аерозолна смес, микрокапсула, имплантант или пръчица.
- 4. Фармацевтичен препарат за лечение на кардиоваскуларни заболявания, стабилна и нестабилна ангина пекторис, коронарна болест на сърцето, ангина на Prinzmetal, акутен коронарен синдром, декомпенсация на сърцето, инфаркт на миокарда, тромбоза, оклузия на периферната артерия, атеросклероза, рестеноза, ендотелиално увреждане след РТСА, хипертония, първична хипертония, пулмонарна хипертония, вторична хипертония, реноваскуларна хипертония, хроничен гломерулонефрит, еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия, диабет, нефропатия, ретинопатия, ангиогенезис, бронхиална астма, хронична бъбречна недостатъчност, цироза на черния дроб или остеопороза или за понижаване на кардиоваскуларния риск при жени след менопауза или след вземане на контрацептиви, характеризиращ се с това, че съдържа ефективна доза от 4-флуоро-Т4-индан-2-ил бензамид съгласно формула (I) (I) и фармацевтично приемлив носител.
- 5. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 4 за лечение на хипертония, коронарна болест на сърцето, стабилна ангина пекторис или атеросклероза.66065 Bl
- 6. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 4 или 5, който е под формата на хапчета, таблети, таблети с лаково покритие, таблети със захарно покритие, гранули, твърди или меки желатинови капсули, воден, алкохолен или мас- лен разтвор, сироп, емулсия или суспензия, супозитории, разтвор за инжекция или инфузия, мазило, тинктура, спрей, трансдермална терапевтична система, спрей за назално приложение, 5 аерозолна смес, микрокапсула, имплантант или пръчица.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01102852 | 2001-02-13 | ||
| PCT/EP2002/001443 WO2002064146A1 (en) | 2001-02-13 | 2002-02-12 | 4-fluoro-n-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107994A BG107994A (bg) | 2004-08-31 |
| BG66065B1 true BG66065B1 (bg) | 2011-01-31 |
Family
ID=8176423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107994A BG66065B1 (bg) | 2001-02-13 | 2003-07-15 | 4-флуоро-n-индан-2-ил бензамид и използването му като фармацевтично средство |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6617359B2 (bg) |
| EP (1) | EP1361882B1 (bg) |
| JP (1) | JP4317689B2 (bg) |
| KR (1) | KR101017531B1 (bg) |
| CN (1) | CN100553631C (bg) |
| AT (1) | ATE344669T1 (bg) |
| AU (1) | AU2002253009B2 (bg) |
| BG (1) | BG66065B1 (bg) |
| BR (1) | BR0207178A (bg) |
| CA (1) | CA2437966C (bg) |
| CY (1) | CY1106278T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20032154A3 (bg) |
| DE (1) | DE60215919T2 (bg) |
| DK (1) | DK1361882T3 (bg) |
| EE (1) | EE05302B1 (bg) |
| ES (1) | ES2274025T3 (bg) |
| HR (1) | HRP20030646A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0302845A3 (bg) |
| IL (2) | IL157208A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03006841A (bg) |
| MY (1) | MY135778A (bg) |
| NO (1) | NO333522B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ527469A (bg) |
| PE (1) | PE20020884A1 (bg) |
| PL (1) | PL363452A1 (bg) |
| PT (1) | PT1361882E (bg) |
| RS (1) | RS51645B (bg) |
| RU (1) | RU2308946C2 (bg) |
| SI (1) | SI1361882T1 (bg) |
| SK (1) | SK286513B6 (bg) |
| TW (1) | TWI241190B (bg) |
| WO (1) | WO2002064146A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200305412B (bg) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY136316A (en) * | 2001-02-13 | 2008-09-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical. |
| TWI243164B (en) * | 2001-02-13 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
| TWI241190B (en) * | 2001-02-13 | 2005-10-11 | Aventis Pharma Gmbh | 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical |
| US7105513B2 (en) * | 2002-08-07 | 2006-09-12 | Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
| EP1388342A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
| US7186735B2 (en) | 2002-08-07 | 2007-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
| EP1388341A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| US7338956B2 (en) | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| HRP20050336B1 (hr) | 2002-10-21 | 2013-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Supstituirani tetralini i indani i njihova primjena |
| EP1581510A4 (en) * | 2002-11-22 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | 1-ARYL-2-HYDROXYETHYLAMIDEALS CALIUM CHANNEL OPENER |
| US7132536B2 (en) * | 2003-04-24 | 2006-11-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE602004011348T2 (de) * | 2003-07-03 | 2009-01-08 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Indanderivate als muscarinrezeptoragonisten |
| WO2005018620A2 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Cell Center Cologne Gmbh | Use of nitric oxide synthase (nos) cofactor for the treatment of sexual dysfunction |
| EP1529525A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases |
| US8309608B2 (en) * | 2003-11-06 | 2012-11-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases |
| WO2005049000A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Treatment of phenylketonurias with bh4 |
| AR048931A1 (es) | 2004-04-21 | 2006-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis |
| WO2006055511A2 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin |
| WO2006055833A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and use thereof for controlling platelet hyperactivity |
| US20060185492A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Francois Chianese | Shoulder bushing for saw blades |
| EP1741708A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals |
| EP1741709A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| US7795101B2 (en) * | 2006-04-03 | 2010-09-14 | United Microelectronics Corp. | Method of forming a MOS transistor |
| EP1905764A1 (en) | 2006-09-30 | 2008-04-02 | Sanofi-Aventis | Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals |
| EP1923062A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-21 | sanofi-aventis | Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals |
| KR101349187B1 (ko) * | 2006-12-05 | 2014-01-10 | (주)아모레퍼시픽 | 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물 |
| EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
| EP1939180A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-02 | sanofi-aventis | Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase |
| EP1939181A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-02 | sanofi-aventis | Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase |
| EP1964840A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-03 | sanofi-aventis | Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals |
| EP1964841A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-03 | sanofi-aventis | Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals |
| US20160169868A9 (en) * | 2007-05-24 | 2016-06-16 | Calcimedica, Inc. | Calcium channel proteins and uses thereof |
| RU2487710C2 (ru) * | 2007-10-09 | 2013-07-20 | Новартис Аг | Фармацевтическая композиция валсартана |
| RU2400825C1 (ru) * | 2009-06-10 | 2010-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | СПОСОБ ОДНОВРЕМЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ Na+-ЗАВИСИМЫХ ПОТОКОВ Ca2+ И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЦЕЛОГО ИЗОЛИРОВАННОГО СЕРДЦА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ |
| WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| EP3173407A1 (en) | 2010-06-30 | 2017-05-31 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| RU2016101964A (ru) | 2010-11-09 | 2018-11-21 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ sGC |
| US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
| US9139564B2 (en) | 2011-12-27 | 2015-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators |
| WO2014047111A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| EP2897953B8 (en) | 2012-09-19 | 2019-06-26 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
| BR112015023349A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de uma doença, condição de saúde ou distúrbio |
| MX2016007522A (es) | 2013-12-11 | 2017-12-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc). |
| WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| WO2016044447A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
| US20170298055A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-10-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
| JP2017527604A (ja) | 2014-09-17 | 2017-09-21 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ｓＧＣ刺激剤 |
| KR20190025989A (ko) | 2016-07-07 | 2019-03-12 | 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | sGC 자극제의 고체 형태 |
| BR112019000290B1 (pt) | 2016-07-07 | 2022-10-18 | Cyclerion Therapeutics, Inc | Prófármacos de fósforo dos estimuladores da sgc |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047153A2 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | UPREGULATION OF TYPE III ENDOTHELIAL CELL NITRIC OXIDE SYNTHASE BY rho GTPase FUNCTION INHIBITORS |
| WO2000003746A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932765A (en) * | 1997-05-23 | 1999-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit | Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them |
| AUPP891299A0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New 6-membered cyclic compounds |
| WO2001091752A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Melanocortin receptor agonists |
| TWI243164B (en) * | 2001-02-13 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
| TWI241190B (en) * | 2001-02-13 | 2005-10-11 | Aventis Pharma Gmbh | 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical |
| PE20020856A1 (es) * | 2001-02-13 | 2002-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas |
| MY136316A (en) * | 2001-02-13 | 2008-09-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical. |
| US7105513B2 (en) * | 2002-08-07 | 2006-09-12 | Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
| US7338956B2 (en) * | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| US7186735B2 (en) * | 2002-08-07 | 2007-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
| US8309608B2 (en) * | 2003-11-06 | 2012-11-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases |
-
2002
- 2002-02-08 TW TW091102292A patent/TWI241190B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-11 MY MYPI20020481A patent/MY135778A/en unknown
- 2002-02-12 DK DK02722066T patent/DK1361882T3/da active
- 2002-02-12 ES ES02722066T patent/ES2274025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-12 EE EEP200300368A patent/EE05302B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-12 IL IL15720802A patent/IL157208A0/xx unknown
- 2002-02-12 BR BR0207178-9A patent/BR0207178A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-12 SI SI200230443T patent/SI1361882T1/sl unknown
- 2002-02-12 AT AT02722066T patent/ATE344669T1/de active
- 2002-02-12 EP EP02722066A patent/EP1361882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-12 JP JP2002563939A patent/JP4317689B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-12 WO PCT/EP2002/001443 patent/WO2002064146A1/en not_active Ceased
- 2002-02-12 HR HR20030646A patent/HRP20030646A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-12 CZ CZ20032154A patent/CZ20032154A3/cs unknown
- 2002-02-12 CN CNB028048636A patent/CN100553631C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-12 RU RU2003127750/15A patent/RU2308946C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-12 HU HU0302845A patent/HUP0302845A3/hu unknown
- 2002-02-12 KR KR1020037010490A patent/KR101017531B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-12 NZ NZ527469A patent/NZ527469A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-12 RS YU61703A patent/RS51645B/sr unknown
- 2002-02-12 PL PL02363452A patent/PL363452A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-12 MX MXPA03006841A patent/MXPA03006841A/es active IP Right Grant
- 2002-02-12 PT PT02722066T patent/PT1361882E/pt unknown
- 2002-02-12 AU AU2002253009A patent/AU2002253009B2/en not_active Ceased
- 2002-02-12 CA CA2437966A patent/CA2437966C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-12 SK SK1011-2003A patent/SK286513B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-12 DE DE60215919T patent/DE60215919T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 PE PE2002000123A patent/PE20020884A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-13 US US10/073,330 patent/US6617359B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-14 ZA ZA200305412A patent/ZA200305412B/xx unknown
- 2003-07-15 BG BG107994A patent/BG66065B1/bg unknown
- 2003-07-22 US US10/623,775 patent/US6812253B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-03 IL IL157208A patent/IL157208A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-11 NO NO20033546A patent/NO333522B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-18 US US10/920,395 patent/US7202278B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-06 CY CY20061101753T patent/CY1106278T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047153A2 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | UPREGULATION OF TYPE III ENDOTHELIAL CELL NITRIC OXIDE SYNTHASE BY rho GTPase FUNCTION INHIBITORS |
| WO2000003746A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG66065B1 (bg) | 4-флуоро-n-индан-2-ил бензамид и използването му като фармацевтично средство | |
| AU2002253009A1 (en) | 4-fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical | |
| JP5618548B2 (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびそれらの薬剤としての使用 | |
| US8044050B2 (en) | Imidazo[1,2-a]azines and their use as pharmaceuticals | |
| NO330011B1 (no) | Acylerte heteroarylkondenserte sykloalkenylaminer og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler,samt farmasoytisk preparat inneholdende minst en slik forbindelse | |
| BG108060A (bg) | Ацилирани 6,7,8,9-тетрахидро-5н- бензоциклохептениламини и използването им като фармацевтични средства | |
| NO332654B1 (no) | Acylerte arylsykloalkylaminer og deres anvedelse og farmasoytisk preparat inneholdende minst en slik forbindelse | |
| US20110319456A1 (en) | Benzoarylureido compounds, and composition for prevention or treatment of neurodegenerative brain disease containing the same | |
| US8168665B2 (en) | Substituted 2-phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals | |
| HK1062140B (en) | 4-fluoro-n-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical |