BG64707B1

BG64707B1 - 2-хало-6-о-заместени кетолидни производни

Info

Publication number: BG64707B1
Application number: BG104434A
Authority: BG
Inventors: Ly Phan; Yat Sun Or; Daniel Chu; Jacob Plattner; Yan Chen; Richard Clark
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 2000-05-15
Publication date: 2005-12-30
Also published as: EP1027362A1; DK1027362T3; DE69830739T2; PL340290A1; IL135519A0; KR100536420B1; WO1999021871A1; NO20002190D0; DE69830739D1; CN1283199A; HUP0004282A3; KR20010015793A; BR9813319A; NO20002190L; PL191453B1; SK286397B6; BG104434A; AU1288199A; TR200001142T2; CZ300063B6

Abstract

Изобретението се отнася до нови 2-хало-6-О-заместени кетолидни производни с формула@до техни фармацевтично приемливи соли с антибактериална активност, до фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението в комбинация с фармацевтично приемлив носител, както и до използване на съединенията или на тяхна фармацевтично приемлива сол за производство на медикамент за лечение на бактериални инфекции при бозайници. Изобретението се отнася и до получаване на съединенията.

Description

Изобретението се отнася до нови полусинтетични макролиди, притежаващи антибактериална активност, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения и до използването им за лечение. По-специално изобретението се отнася до нови 2 хало-6-О-заместени кетолидни производни, до методи за тяхното получаване, до състави, съд ържащи тези съединения и до използване на съединенията за производство на медикамент за лечение на бактериални инфекции.

Предшестващо състояние на техниката

Еритромицините А до D, представени с формула (Е),

Еритромицин

А

В

С

D (Е) са известни мощни антибактериални средства, широко използвани за лечение и профилактика на бактериални инфекции. Както и при други антибактериални средства, обаче, са идентифицирани бактериални щамове, резистентни или недостатъчно чувствителни към еритромицин. Също така еритромицин А притежава само слаба активност към грам-положителните бактерии. Следователно, съществува непрекъсната необходимост от идентифицирането на нови съединения, производни на еритромицина, които притежават подобрена антибактериална активност, които са по-малко склонни да развиват резистентно ст, които притежават желаната грам-отрицателна активност или които притежават неочаквана избирателност към белязани микроорганизми. И така, редица изследователи са получили химически производни на еритромицина в усилията си да достигнат до аналози, притежаващи модифицирани или подобрени профили на антибиотиковата активност.

Morimoto et al. описват получаването на 6-0метил еритромицин А в J. Antibiotics 37:187 (1984). Освен това Morimoto et al. в J. Antibiotics 43: 286 (1990) и в US 4,990,602 разкриват 6-О-алкилови производни на еритромицин А.

US 5,444,051 разкрива 6-О-заместени-З-оксо производни на еритромицин А. РСТ заявка WO1997/ 010251, публикувана на 20 март 1997 г., разкрива 6О-метилови 3-декладинозови еритромицинови производни.

US 5,403,923 (Asaka, Taisho), съответстващ на РСТ заявка WO1992/009614, публикувана на 11 юни 1992 г., разкрива някои трициклични 6-О-метилови производни на еритромицин A, a US 5,631,355 разкрива някои трициклични 6-О-метил-З-оксо производни на еритромицин A. US 5,527,780 (Agouridas, Roussel), съответстващ на Европейска патентна заявка 596802, публикувана на 11 май 1994, разкрива някои бициклични 6-О-метил-З-оксо производни на еритромицин А.

РСТ заявка WO 1997/017356, публикувана на 15 май 1997 г., разкрива трициклични 6-О-метилови производни на еритромицин А. Някои междинни съединения към настоящето изобретение са разкрити в US заявка, сериен No. 08/888,350 (US 5,866,549, публикуван на 02.02.1999).

Някои 6-О-метил-2-халогенирани кетолиди се разкриват във FR2,742,757,публикуван на27 юни 1997.

Описание на приложената фигура

Фигура 1 е изображение на 3-дименсионалната структура на пример 4, показващо стереохимията на 2-флуоро-заместен въглероден атом.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение предоставя нов клас

2-хало-6-О-заместени кетолидни производни, които притежават антибактериална активност.

Един аспект на настоящото изобретение са съединения, притежаващи формула

(I) или техни фармацевтично приемливи соли, където

R_p е водород или хидрокси защитна група;

ХеЕ,С1илиВг;и

R, е избран от групата, включваща (1) -СН₂-СН=СН-У, където Y е избран от групата, съставена от (a) Н (b) фенил, (c) хинолинил, (d) нафтиридинил, (e) заместен хетероарил, където хетероарилът е пиридинил, хинолинил или тиофенил, заместен с карбоксамид, алкиламино, диалкиламино, карбоксалдехид, нитро, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂), -CH(=N-N=C(CHj)₂), пиридил, тиофенил, пиримидинил или N-защитен амино, където N-защитната група е трет-бутилоксикарбонил;

(f) хиноксалинил и (g) (арил)оил, където арилът е фенил; и (2) -CHj-OC-Y, където Y е както е определен преди това.

Настоящото изобретение предоставя също така фармацевтични състави, които включват терапевтично ефективно количество от съединение, както е дефинирано преди това, в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

Освен това изобретението се отнася до използване на съединение, както е дефинирано преди това, или негова фармацевтично приемлива сол за производство на медикамент за лечение на бактериални инфекции у бозайник, нуждаещ се от такова лечение.

В друг аспект настоящото изобретение предоставя методи за получаване на 2-хало-6-О-заместени кетолидни производни с горната формула (I).

Подробно описание на изобретението

Дефиниции

Капо са използвани в заявката и приложените претенции, следващите термини имат посочените значения.

Термините “С,-С₃-алкил”, “С^С^алкил” и “Cj-Cu-алкил”, както са използвани тук, се отнасят до наситени право- или разклоненоверижни въглеводородни радикали, получени от въглеводородни остатъци, съдържащи съответно между един и три, един и шест или един и дванадесет въглеродни атома, чрез отстраняване на един водороден атом. Примерите за С ,-С₃-алкилови радикали включват метил, етил, пропил и изопропил, примерите за С,-С₆-алкилови радикали включват, но без да се ограничават до тях, метил, етил, пропил, изопропил, н-бугил, третбутил, неопентил и н-хексил. Примерите за С,-С_|2алкилови радикали включват; но без да се ограничават до тях, всичките предшестващи примери и нхептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил и н-додецил.

Терминът “алкиден” означава двувалентна група, получена от право- или разклоненоверижен наситен въглеводород, чрез отстраняване на два водородни атома, например метилен, 1,2-етилен, 1,1етилен, 1,3-пропилен, 2,2-диметилпропилен и др.

Терминът “C^.j-алкенил” означава едновалентна група, получена от въглеводороден остатък, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома и притежаващ най-малко една двойна връзка въглерод-въглерод, чрез отделяне на един водороден атом. Алкениловите групи включват например етенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-илидр.

Терминът “С,-С₎₂-алкенилен”, както е използван тук, се отнася до двувалентна група, получена от въглеводород, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома и притежаващ най-малко една двойна връзка въглерод-въглерод, чрез отделяне на два водородни атома. Алкениленовите групи включват например 1,1-етенил, 1,2-пропенил, 1,4-бутенил, 1метил-бут-1 -ен-1,4-ил и др.

Терминът “С,-С₆-алкокси”, както е използван тук, се отнася до С₍-С₆-алкилова група, както е дефинирана преди това, прикачена към изходната молекула през кислороден атом. Примерите за С,-С₆алкокси включват, но без да се ограничават до тях, метокси, етокси, пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, нео-пентокси и н-хексокси.

Терминът “С ,-С₃-алкиламино”, както е използван тук, се отнася до една или две С^С^алкилови групи, както са дефинирани преди това, прикрепе ни към изходната част от молекулата посредством азотен атом. Примерите за Ц-Ц-алкиламино включват, но без да се ограничават до тях, метиламино, диметиламино, етиламино, диетиламино и пропиламино.

Терминът “непротонен разтворител”, както е използван тук, се отнася до разтворител, който е относително инертен по отношение на протонната активност, т.е. не действа като прогонен донор. Примерите включват, но без да се ограничават до тях, въглеводороди, като хексан и толуен, например, халогенирани въглеводороди, като например метиленхлорид, етиленхлорид, хлороформ и др., хетероарилови съединения например като тетрахидрофуран и N-метилпиролидинон, и етери като диетилетер, бис-метоксиметилетер. Такива съединения са известни на специалиста в тази област и за квалифицирания специалист е ясно, че отделни разтворители или смеси от тях могат да бъдат предпочитани за определени съединения и реакционни условия в зависимост от такива фактори като разтворимост на реагентите, реактивоспособност на реагентите и предпочитани температурни граници например. Допълнителни обсъждания на непротонните разтворители могат да бъдат намерени в учебниците по органична химия или в специализирани монографии, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^,h ed., издадена от John A. Riddick et al., Vol. Il, в the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Терминът “арил”, както е използван тук, се отнася до радикал на моно- или бициклична карбоциклична пръстенна система, получен от въглеводороден остатък, съдържащ съответно един или два ароматни пръстена, чрез отстраняване на един водороден атом. Такива арилови радикали включват, но без да се ограничават до тях, фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и др.

Терминът “(арил)оил”, както е използван тук, се отнася до арилова група, както е дефинирана тук, свързана с изходната молекула посредством карбонилна група.

Терминът “С₃-С₇-циклоалкил” означава едновалентна група, получена от моноциклично или бициклично наситено карбоциклично пръстенно съединение посредством отстраняване на един водороден атом. Примерите включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и бицикло[2.2.1]хешил.

Термините “хало” и “халоген”, както са използвани тук, се отнасят до атом, избран от флуор, хлор, бром и йод.

Терминът “алкиламино” се отнася до група, притежаваща формула -NHR’, където R’ е алкил, както е дефиниран преди това. Примерите за алкиламино включват метиламино, етиламино, изопропиламино и др.

Терминът “диалкиламино” се отнася до група, притежаваща формула -NR’R”, където R’ и R” са независимо избрани от алкил, както е дефиниран преди това. Освен това R’ и R”, взети заедно, могат евентуално да представляват -(СНД-, където k е цяло число със стойност от 2 до 6. Примерите за диалкиламино включват, диметиламино, диетиламинокарбонил, метил етиламино, пиперидино и др.

Терминът “халоалкил” означава алкилова група, както е дефинирана преди това, притежаваща един, два или три халогенни атома, прикачени към нея, като примери за такива групи са хлорометил, бромоетил, трифлуорометил и др.

Терминът “алкоксикарбонил” представлява естерна група: например алкокси група, прикачена към изходната част на молекулата посредством карбонилна група, например като метоксикарбонил, етоксикарбонил и др.

Терминът “тиоалкокси” се отнася до алкилова група, както е дефинирана преди това, прикачена към изходната част на молекулата посредством серен атом.

Терминът “карбоксалдехид”, както е използван тук, се отнася до група с формула -СНО.

Терминът “карбокси”, както е използван тук, се отнася до група е формула -COjH.

Терминът “карбоксамид”, както е използван тук, се отнася до група с формула -CONHR’R”, където R’ и R” са независимо избрани от водород или алкил, или R’ и R”, взети заедно, могат евентуално да представляват -(СН₂)_к-, където k е цяло число със стойност от 2 до 6.

Терминът “хетероарил”, както е използван тук, се отнася до цикличен ароматен радикал, притежаващ от пет до десет пръстенни атома, един пръстенен атом от които е избран от S, О и N; нула, един или два пръстенни атома са допълнителни хетероатоми, независимо избрани от S, О и N; и останалите пръстенни атоми са въглеродни, радикалът е свързан към остатъка от молекулата при кой да е от пръстенните атоми, например като пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и др. Хетероариловите групи от изобретението могат също така да бъдат кондензирани към съседен арилов или хетероарилов пръстен. Примерите за такива типове пръстенни системи включват тиено[2,3-Ь]пиридил, 1Н-пироло[2,3-Ь]пиридинил, ЗН-метилимидазо[4,5Ь]пиридинил и др.

Терминът “(хетероцикло)оил”, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, както е дефинирана преди това, свързана с изходната молекула посредством карбонилна група.

Терминът “хетероциклоалкил”, както е използван тук, се отнася до неароматна частично ненаситена или изцяло наситена 3- до 10-членна пръстенна система, която включва единични пръстени с 3 до 8 атома и би- или трициклени пръстенни системи, които могат да включват ароматни шестчленни арилови или хетероарилови пръстени, кондензирани към неароматен пръстен. Тези хетероциклоалкилови пръстени включват такива, които притежават от един до три хетероатома, независимо избрани от кислород, сяра и азот, в които азотният и серният хетероатом могат евентуално да бъдат окислени и азотният хетероатом може евентуално да бъде кватернизиран.

Представителните хетероцикли включват, но без да се ограничават до тях, пиролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изогиазолидинил и тетрахидрофурил.

Терминът “хетероарилалкил”, както е използван тук, се отнася до хетероарилова група, както е дефинирана преди това, прикрепена към изходната част на молекулата чрез алкиленова група, като алкиленовата група е с един до четири въглеродни атома.

“Хидрокси-защитна група”, както се използва тук, се отнася до лесно отстраняваща се група, за която в практиката се знае, че по време на синтеза защитава хидроксилната група срещу нежелани реакции и че може да бъде избирателно отстранена. Използването на хидрокси-защитни групи е известно в практиката за защитаване на групи срещу нежелани реакции по време на синтез и са известни редица такива защитни групи, срвн. например, Т.Н. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Примерите за хидрокси-защитни групи включват, но без да се ограничават до тях, метилтиометил, трет-диметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, етери като метоксиметил и естери, в това число ацетил, бензоил и др.

Терминът “кето-защитна група”, както е използван тук, се отнася до лесно отстраняваща се група, за която в практиката се знае, че по време на синтеза защитава кетонната група срещу нежелани реакции и че може да бъде избирателно отстранена. Използването на кетозащитни групи е известно в практиката за защитаване на групи срещу нежелани реакции по време на синтез и са известни редица такива защитни групи, срвн. например, Т.Н. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Примерите за кето-защитни групи включват, но без да се ограничават до тях, кетали, оксими, О-заместени оксими например О-бензилоксим, О-фенилтиометилоксим, 1-изопропоксициклохексилоксим и др.

Терминът “оксо” означава група, в която два водородни атома при един въглероден атом в алкиловата група, както е дефинирана преди това, са заменени с един кислороден атом (т.е. карбонилна група).

Терминът “N-защитна група” или “N-защитена група”, както е използван тук, се отнася до тези групи, предназначени за защита на аминогрупата от нежелани реакции по време на синтеза. Nзащитните групи включват карбамати, амиди, в това число тези, съдържащи хетероарилни групи, Nалкилови производни, аминоацетални производни, N-бензилови производни, имино производни, енаминови производни и N-хетероатомни производни. Предпочитани N-защитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, фенилсулфонил, бензил, трифенилметил (тритил), трет-бутилоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), никотиноил и др. Обичайно използваните М-защитни групи са разкрити в TH. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), който източник е включен тук за позоваване.

Терминът “защитена амино група” се отнася до амино група, защитена с “N-защитна група”, както е дефинирана по-горе, в това число бензоилова, ацетилова, триметилсилилова, триетилсилилова, метоксиметилова група например.

Терминът “защитена хидрокси” се отнася до хидрокси група, защитена посредством хидроксизащитна група според дефинираното преди това, в това число формилова, ацетилова, бензоилова, пивалоилова, фенилсулфонилова, бензинова, трифенилметилова (тритил), трет-бутилоксикарбонилова (Вос), бензилоксикарбонилова (Cbz) група например.

Терминът “протогенен органичен разтворител”, както е използван тук, се отнася до разтворител, склонен да отдава протони, като алкохол, например метанол, етанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и др. Такива разтворители са известни на специалиста в тази област и за експерта е ясно, че отделни разтворители или смеси от тях могат да бъдат предпочитани за определени съединения и реакционни условия в зависимост от такива фактори като разтворимост на реагентите, реактивоспособност на реагентите и предпочитани температурни граници например. Допълнителни обсъждания на протогенните разтворители могат да бъдат намерени в учебниците по органична химия или в специализирани монографии, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4^th ed., издадена от John A. Riddick et al., Vol. П, в the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Терминът “заместен арил”, както е използван тук, се отнася до арилова група, както е дефинирана тук, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните й атоми с хало, хидрокси, циано, С,-С₃-алкил, С^С^алкокси, С,-С₆-алкокси заместен с арил, халоалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамид. Освен това всеки един от заместителите може да бъде арилова, хетероарилова или хетероциклоалкилова група. Заместените арилови групи включват също така тетрафлуорофенил и пентафлуорофенил.

Терминът “заместен хетероарил”, както е използван тук, се отнася до хетероарилова група, както е дефинирана тук, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните й атоми с -Cl, -Br, -F, -J, -OH, -CN, С,-С₃-алкил, С^-С,алкокси, Ц-Ц-алкокси заместен с арил, халоалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамид, N-защитен амино, -CH(=NОН), -CH(=N-NH₂) и -CH(=N-N=C(CH₃)₂). Освен това всеки един от заместителите може да бъде арилова, хетероарилова или хетероциклоалкилова група.

Терминът “заместен (арил)оил”, както е използван тук, се отнася до (арил)оилова група, както е дефинирана по-горе, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните й атоми с -Cl, -Br, -F, -J, -OH, -CN, -С,-С₃-алкил, С₍-С₆алкокси, 0,-С^-алкокси, заместен с арил, халоалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид, N-защитен амино, -CH(=NОН), -CH(=N-NH₂) и -CH(=N-N=C(CH₃)₂). Освен това всеки един от заместителите може да бъде арилова, хетероарилова или хетероциклоалкилова група.

Терминът “заместен (хетероарил)оил”, както е използван тук, се отнася до (хетероарил)оилова група, както е дефинирана по-горе, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните й атоми с -Cl, -Br, -F, -J, -OH, -CN, -С,-С₃алкил, С,-С₆-алкокси, С^С^алкокси заместен с арил, халоалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид, N-защитен амино, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂) и -CH(=N-N=C(CH₃)₂). Освен това всеки един от заместителите може да бъде арилова, хетероарилова или хетероциклоалкилова група.

В съединенията от настоящото изобретение може да съществуват няколко асиметрични центрове. Освен в случаите, когато е отбелязано друго, в настоящото изобретение се имат предвид различните стереоизомери и смеси от тях. Съответно, когато една връзка е представена с начупена линия, се има предвид, че може да участва комбинация от стерео ориентации или отделен изомер с определена или неопределена ориентация.

Както е използван тук, терминът “фармацевтично приемлива сол” се отнася до тези соли, които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и по-нисши животни, без да причиняват прекомерна токсичност, дразнене, алергичен отговор и др., и които се вместват в разумното съотношение полза/риск. Фармацевтично приемливите соли са известни в практиката. Например S. М. Berge, et al. описват подробно фармацевтично приемливи соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66:1 -19 (1977), включен тук за позоваване. Солите могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението или отделно чрез взаимодействие на свободната базична група с подходяща органична киселина. Примерите за фармацевтично приемливи, нетоксични киселинно присъединителни соли са соли на амино група, получени с неорганични киселини като солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина и перхлорна киселина или с органични киселини като оцетна киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, винена киселина, лимонена киселина, янтарна киселина или бадемена киселина или чрез прилагане на други използвани в практиката методи, например йонообмен. Други фармацевтично приемливи соли включват адипатни, алгинатни, аскорбатни, аспартатни, бензенсулфонатни, бензоатни, бисулфатни, боратни, бутиратни, камфоратни, камфорсулфонатни, цитратни, циклопентанпропионатни, диглюконатни, додецилсулфатни, етансулфонатни, форматни, фумаратни, глюкохептонатни, гии церофосфатни, глюконатни, хемисулфагни, хептаноатни, хексаноатни, хидройодидни, 2-хидроксиетансулфонатни, лактобионатни, лактатни, лауратни, лаурилсулфатни, малатни, малеатни, малонатни, метансулфонатни, 2-нафталенсулфонатни, никотинатни, нитратни, олеатни, оксалатни, палмитатни, памоатни, пектинатни, персулфатни, 3-фенилпропионатни, фосфатни, пикратни, пивалатни, пропионатни, стеаратни, сукцинагни, сулфатни, тартаратни, тиоцианатни, р-толуенсулфонатни, ундеканоатни, валератни соли и др. Представителните соли с алкален и алкалоземен метал включват натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и др. Освен това фармацевтично приемливите соли включват, когато е подходящо, нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и аминни катиони, получени при използване на противоположни йони като халогенидни, хидроксилни, карбоксилатни, сулфатни, фосфатни, нитратни, нисш алкилсулфонатни и арилсулфонатни.

Терминът “фармацевтично приемливи прекурсори”, както е използван тук, се отнася до тези прекурсори на съединенията от настоящето изобретение, които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и понисши животни, без да проявяват прекадена токсичност, чувствителност; алергичен отговор и др., и които се вместват в разумното съотношение полза/риск и са ефективни за това, за което са предназначени, както и амфотерните форми, където са възможни, на съединенията от изобретението. Терминът “прекурсор” се отнася до съединения, които in vivo се превръщат лесно, например чрез хидролиза в кръвта, като дават изходното съединение с горната формула. Основно обсъждане е представено в Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, като и двата източника са включени тук за позоваване.

Предпочитани изпълнения

Първо изпълнение на изобретението е съединение, притежаващо формула (I). В едно предпочитано изпълнение на формула (I) X е F.

Второ изпълнение на изобретението е съединение, притежаващо формула (1)Ь.

в която У и R_p са според дефинираното тук. Представителни съединения от изобретението са избраните от групата, включваща:

съединение с формула (I), R_p е Н, R₍ е -СН₂CH=CH-Y, Y е водород, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е (3-хинолил), X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-нитро-З-хинолинил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е фенил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R! е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-трет-бутоксикарбониламино-З-хинолинил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, Rj е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-амино-З-хинолинил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, Rj е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-хинолинил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R₍ е -СН₂CH=CH-Y, Y е 3-( 1,8-нафтхиридинил)-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-хиноксалинил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y еб-(диметиламино)-3-хиналинил-,ХеР;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=€H-Y, Y е6-(аминокарбонил)-3-хинолинил-,ХеР;

съединение с формула (I), R_p е Н, R! е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-^-метиламино)-3-хинолинил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R_t е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(формил)-3-хинолинил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R! е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-[(хидроксиимино)метил]-3-хинолинил-.XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-[аминоимино(метил)]-3-хинапинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-[[(1-металегилиден)аминоимино]метил]-3-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 5-(5-пиримидинил)-2-тиенил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R₍ е -СН₂CH=CH-Y, Y е 3-(5-циано)пиридинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е водород, R, е СН₂-ОС-Y, Y е водород, XeF;

съединение с формула (I), R_p е водород, R, е CHj-OC-Y, Y е фенилкарбонил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е водород, R₍ е CHj-OC-Y, Y е 3-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е водород, R, е CHj-OC-Y, Y е (2,2'-бистиен)-5-ил-, X eF; и съединение с формула (I), R_p е водород, R, е CHj-OC-Y, Y е [5-(2-пиридил)-2-тиофенил]-, XeF.

Антибактериална активност

Представителни съединения от настоящото изобретение са анализирани in vitro по отношение на антибактериалната им активност както следва: Подготвени са дванадесет блюда петри, съдържащи последователни разреждания с вода на изпитваното съединение, смесени с 10 ml стерилизиран агар за мозъчно-сърдечна инфузия (BHI) (Difco 0418-01-5).

Всяко блюдо е инокулирано с разреждания 1:100 (или 1:10 за бавно развиващи се щамове, като Micrococcus и Streptococcs) от до 32 различни микроорганизма, като е използван репликаторен блок Steers. Инокулираните блюда са инкубирани при 35-37°С в продължение на 20-24 h. Като е използван същия arap (BHI) допълнително е приготвено контролно блюдо, в което липсва изпитваното съединение и е инкубирано в началото и в края на всяко изпитване.

Подготвено е също така допълнително блюдо, което съдържа съединение, притежаващо познат модел на чувствителност към изпитваните организми и принадлежащо към същия клас антибиотици както изпитваното съединение и е инкубирано като допълнителна контрола, която да даде възможност за сравняване при изпитванията. За целта е използван еритромицин А.

След инкубацията всяко блюдо е обследвано визуално. Минималната инхибираща концентрация (MIC) е определена като най-ниската концентрация на лекарствено средство, при която върху инокулираното петно при сравняване с контролата не се наблюдава разрастване, а само слабо помътняване или пръснати изолирани колонии. Резултатите от този анализ, посочени в долната таблица 1В, показват антибактериалната активност на съединенията от изобретението.

Таблица ΙΑ

Съкращения на организмите, дадени в Таблица 1В

Микроорганизъм	Организъм,код
Staphylococcus aureus ATCC 653 8Р	AA
Staphylococcus aureus A5177	BB
Staphylococcus aureus A-5278	CC
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE
Staphylococcus aureus CMX 553	FF
Staphylococcus aureus 1775	GG
Staphylococcus epidermidis 3519	HH
Enterococcus faecium ATCC 8043	II
Streptococcus bovis A-5169	JJ
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK
Streptococcus pyogenes EES61	LL
Streptococcus pyogenes 930	MM
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN
Micrococcus luteus ATCC 9341	00
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP
Escherichia coli JUHL	QQ
Escherichia coli SS	RR
Escherichia coli DC-2	SS
Cnida albicans CCH 442	TT
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	UU
Nocardia asteroides ATCC9970	W
Haemophilis influenzae DILL AMP R	WW
Streptococcus pneumoniae ATCC6303	XX
Streptococcus pneumoniae GYR 1171	YY
Streptococcus pneumoniae 5979	zz
Streptococcus pneumoniae 5649	ZZA

Таблица IB Антибактериална активност (MIC) на избрани съединения

Организъм, код	Пример 4	Ерит. А стандарт
АА	0.78	0.2
ВВ	0.78	3.1
СС	>100	>100
DD	0.78	0.39
ЕЕ	0.78	0.39
FF	0.78	0.39
GG	>100	>100
НН	0.78	0.39
II	0.2	0.05
JJ	0.2	0.02
КК	0.2	0.05
LL	0.2	0.05
ММ	>100	>100
NN	0.39	6.2
00	0.39	0.05
РР	0.78	0.2
QQ	>100	>100
RR	0.78	0.78
SS	>100	>100
тт	>100	>100
ии	6.2	3.1
W	0.39	0.1
WW	8	4
XX	0.06	0.06
YY	0.03	0.06
ZZ	>128	>128
ZZA	0.25	16

ю

Таблица IB, продължение

Организъм, код	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Пример 8	Ерит. А стандарт
АА	0.05	0.05	0.05	0.39	0.2
ВВ	0.05	0.05	0.05	0.39	6.2
сс	>100	100	100	>100	>100
DD	0.05	0.05	0.05	0.39	0.39
ЕЕ	0.05	0.1	0.05	0.39	0.39
FF	0.05	0.05	0.05	0.39	0.39
GG	>100	100	100	>100	>100
НН	0.05	0.05	0.05	0.39	0.2
II	0.02	0.05	0.02	0.2	0.05
JJ	0.005	0.01	< 0.005	0.05	0.05
КК	0.01	0.02	£ 0.005	0.05	0.05
LL	0.01	£ 0.005	<0.005	0.05	0.02
ММ	0.2	0.39	25	12.5	>100
NN	0.05	0.05	0.05	0.39	12.5
00	0.01	0.01	< 0.005	0.05	0.02
РР	0.1	0.05	0.02	0.39	0.39
QQ	25	25	50	>100	50
RR	0.2	0.05	0.1	6.2	0.39
SS	25	25	25	>100	>100
ТТ	12.5	100	>100	>100	>100
UU	0.2	0.1	0.05	0.78	6.2
W	0.005	0.02	£ 0.005	0.78	0.05
WW	1	2	2	16	4
XX	0.03	£ 0.004	< 0.004	0.06	0.125
YY	0.03	< 0.004	£ 0.004	0.06	0.06
ZZ	1	1	64	16	>128
ZZA	0.25	0.125	0.25	1	16

Таблица IB, продължение

Организъм, код Пример 9	Пример 10	Пример 11	Пример 12	Ерит. А стандарт
АА	0.02	0.1	0.05	0.05	0.2
ВВ	0.02	0.1	0.05	0.05	6.2
СС	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.02	0.1	0.05	0.05	0.39
ЕЕ	0.05	0.1	0.05	0.05	0.39
FF	0.02	0.1	0.05	0.05	0.39
GG	>100	>100	100	>100	>100
НН	0.02	0.2	0.05	0.05	0.2
II	0.01	0.05	0.05	0.01	0.05
JJ	<, 0.005	0.01	0.01	£ 0.005	0.05
КК	£ 0.005	0.05	0.01	0.01	0.05
LL	< 0.005	0.02	0.39	0.01	0.02
ММ	0.2	0.39	0.1	0.2	>100
NN	0.1	0.1	0.01	0.05	12.5
ОО	£ 0.005	0.02	0.01	£ 0.005	0.02
РР	0.02	0.1	0.05	0.05	0.39
QQ	25	100	25	12.5	50
RR	0.2	0.1	0.2	0.1	0.39
SS	25	100	12.5	12.5	>100
тт	>100	>100	>100	>100	>100
ии	0.78	0.1	0.78	0.2	6.2
VV	£ 0.005	0.01	0.01	£ 0.005	0.05
WW	2	2	2	2	4
XX	0.015	0.015	£0.004	£0.004	0.125
YY	0.015	0.015	£0.004	£0.004	0.06
ZZ	0.25	0.25	0.125	1	>128
ZZA	1	0.25	0.25	0.125	16

Таблица IB, продължение

Организъм, код Пример 13	Пример 15	Пример 16	Ерит. А стандарт
АА	0.2	0.05	0.05	0.2
ВВ	0.2	0.05	0.05	6.2
СС	>100	>100	>100	>100
DD	0.2	0.05	0.05	0.39
ЕЕ	0.2	0.05	0.05	0.39
FF	0.2	0.05	0.05	0.39
GG	>100	>100	>100	>100
НН	0.2	0.05	0.05	0.2
II	0.1	0.05	0.02	0.05
JJ	0.02	0.01	£ 0.005	0.05
КК	0.02	0.01	0.01	0.05
LL	0.05	0.01	0.01	0.02
ММ	0.78	0.1	0.39	>100
NN	0.2	0.1	0.05	12.5
00	0.02	0.01	0.01	0.02
РР	0.2	0.05	0.05	0.39
QQ	50	25	50	50
RR	0.78	0.2	0.2	0.39
SS	100	12.5	50	>100
тт	>100	>100	>100	>100
ии	0.78	0.39	0.39	6.2
VV	0.05	0.05	0.01	0.05
WW	8	4	2	4
XX	0.06	£0.004	0.03	0.125
YY	0.06	£0.004	0.03	0.06
ZZ	1	0.5	1	>128
ZZA	0.5	0.25	0.25	16

Таблица IB, продължение

Организъм, код Пример	Пример 18	Пример 19	Пример 20	Ерит. А стандарт
	17
АА	0.05	0.02	0.1	0.1	0.2
ВВ	0.1	0.05	0.2	0.1	6.2
СС	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0.1	0.05	0.2	0.1	0.39
ЕЕ	0.2	0.05	0.2	0.2	0.39
FF	0.1	0.05	0.2	0.1	0.39
GG	>100	>100	>100	>100	>100
НН	0.1	0.05	0.2	0.2	0.2
II	0.05	0.02	0.05	0.1	0.05
JJ	0.01	< 0.005	<, 0.005	0.01	0.05
КК	0.02	0.01	0.02	0.02	0.05
LL	0.02	0.01	0.02	0.02	0.02
ММ	0.78	0.2	1.56	1.56	>100
NN	0.2	0.02	0.2	0.2	12.5
00	0.02	0.01	0.02	0.02	0.02
РР	0.05	0.02	0.1	0.1	0.39
QQ	100	25	100	>100	50
RR	0.78	0.2	0.78	0.78	0.39
SS	100	50	100	>100	>100
тт	>100	>100	>100	>100	>100
ии	0.39	0.78	0.78	0.78	6.2
VV	0.02	0.01	0.02	0.02	0.05
WW	2	2	2	4	4
XX	0.03	0.0015	0.06	0.125	0.125
YY	0.06	0.0015	0.06	0.06	0.06
ZZ	1	0.25	1	2	>128
ZZA	0.5	0.25	0.5	1	16

Таблица IB, продължение

Организъм, код	Пример 23	Пример 26	Пример 28	Ерит. А стандарт
АА	1.56	0.05	0.05	0.2
ВВ	0.78	0.05	0.1	6.2
СС	>100	>100	>100	>100
DD	1.56	0.05	0.1	0.39
ЕЕ	1.56	0.1	0.2	0.39
FF	0.78	0.05	0.1	0.39
GG	>100	>100	>100	>100
НН	1.56	0.05	0.1	0.2
II	0.78	0.02	0.05	0.05
JJ	0.1	0.01	0.01	0.05
КК	0.39	0.02	0.02	0.05
LL	0.39	0.02	0.02	0.02
ММ	>100	0.1	0.78	>100
NN	1.56	0.05	0.2	12.5
00	0.2	0.02	0.02	0.02
РР	1.56	0.05	0.05	0.39
QQ	>100	25	100	50
RR	3.1	0.2	0.78	0.39
SS	>100	25	100	>100
ТТ	>100	>100	>100	>100
ии	3.1	0.2	0.39	6.2
VV	0.78	0.01	0.02	0.05
WW	8	2	2	4
XX	0.03	£ 0.004	<, 0.004	0.125
YY	0.03	< 0.004	£ 0.004	0.06
ZZ	>128	16	16	>128
ZZA	2	0.25	0.25	16

Таблица ID

Влияние на 2-Н спрямо 2-Р-заместването върху антибактериалната активност in vitro на избрани съединения с формула (I)

Органи-	Стан-	Пример	Стан-	Пример	Стан-	Пример
зъм	дарт А	5	дарт В	7	дартС	12
	(ХеН)	(XeF)	(ХеН)	(XeF)	(ХеН)	(XeF)
LL	0.03	0.03	0.03	£0.04	0.03	£0.04
ММ	1	0.25	64	16	1	0.25
NN	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.125
WW	2	1	4	2	2	2
XX	0.03	0.03	0.03	£0.04	0.015	£0.04
ZZ	16	1	128	64	64	1
ZZA	0.25	0.25	0.25	0.25	0.5	0.125

Както е показано на таблица 1D, въвеждането на флуорид на 2-позиция в кетолидите дава изненадващо подобрение на инхибиторната активност в сравнение със съответните съединения, при които X е водород (Стандарти А, В и С).

Анализи in vivo

Представителни съединения от настоящото изобретение са анализирани in vivo за антибактери ална активност както следва.

Изпитване на защита при мишка

Ефикасността на трицикличните кетолиди е оценена в модели с мишки с остри бактериални инфекции. Женски мишки CF-1 с тегло 20-28 g са заразени интраперитонеално с 24-часови култури на S. aureus NCTC 19649 или S. pneumoniae АС6303, изчислени така, че да дадат приблизително 100 пъти 50%-ната летална доза (LD_M). Успоредно с всеки опит контролната LD₅₀ е потвърдена чрез заразяване на нетретирани мишки с логаритмични разреждания от бактериален инокулат. Серия от 5 логаритмични разреждания на бактериалните контроли е инокулирана в пет групи от по 10 мишки (10 мишки за всяко логаритмично разреждане). Във всичките групи нетретирани мишки при 100 х LD_W се достига 100% смъртност. Изпитваните съединения са формулирани в 2% етанол в PBS и са приложени орално или субкутанно на първия час и на петия час след инфекцията. Смъртността е оценена на седмия ден и средните ефективни дози, необходими да защитят

50% от мишките (ED_W) е изчислена от кумулативната смъртност посредством адаптиран логаритмичен анализ.

Белодробна инфекция Н. influenzae

Ефикасността на трицикличните кетолиди е оценена в модел на белодробна инфекция Н. influenzae. Н. influenzae 1435 е отгледан една нощ в BHI. Нормални неимуносупресирани женски мишки CF1 с тегло 20-26 g са заразени със 100 1 бульон, съдържащ приблизително 4.0 х WcfuorH. influenzae. Съединенията са приложени 1,12,24 и 36 h след инфектирането по орален път или чрез субкутанно инжектиране. Бактериалното натоварване е определено 48 h след заразяването чрез разреждане с поставяне на тъкан от дроба върху шоколадов агар. Терапевтичната доза е определена чрез определяне на дозата, която дава > 2 log намаление на бактериалното натоварване (сравнено с нетретираните контроли) при > 70% от мишките.

Таблица1F

Влияние на 2-Р-заместването върху антибактериалната активност in vitro на съединения с формула (I), R_p е водород, R! е 6-хинолинил

Организъм	ХеН	XeF
Staphylococcus aureus	-	<6.5
Streptococcus pneumoniae	25.9	5.5

Както е показано на таблица 1F, въвеждането на флуорид на 2-позиция на кетолидите дава изне16 надващо подобрение на инхибиторната активност in vivo в сравнение със съответните съединенията, при които X е водород.

Фармацевтични състави

Фармацевтичните състави от настоящото изобретение съдържат терапевтично ефективно количество от съединение от настоящето изобретение, формулирано заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители. Както е използван тук, терминът “фармацевтично приемлив носител” означава нетоксичен инертен твърд, полутвърд или течен пълнител, разредител, капсулиращо вещество или добавки към рецептурата от всякакъв тип. Някои примери за вещества, които могат да служат като фармацевтично приемливи носители, са захари като лактоза, глюкоза и захароза; нишестета като царевично нишесте и картофено нишесте; целулоза и нейните производни като натриева карбоксиметилцелулоза, етилцелулоза и целулозен ацетат; разпратен трагакант; малц; желатин; талк; ексципиенти като какаово масло и восъци за свещички; масла като фъстъчено, памучено; слънчогледово; сусамово; маслинено; царевично и соево масло; гликоли; като пропиленгликол; естери като етилолеат и етиллаурат; агар, буфериращи средства като магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид; апгинова киселина; непирогенна вода; изотоничен физиологичен разтвор; рингеров разтвор; етилалкохол, и фосфатни буферни разтвори, както и други нетоксични съвместими мазилни средства като натриев лаурилсулфат и магнезиев стеарат, както и оцветители, подпомагащи освобождаването средства, покрития, подсладители, подобряващи вкуса и аромата средства, консерванти и антиоксиданти, които също могат да присъстват в състава по преценка на този, който го изготвя. Фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани на хора и други животни перорално, ректално, парентерално, интрацистернално, вагинално, интраперитонеално, локално (под формата на прахове, мехлеми или капки), букално или като орален или назален спрей.

Течните дозирани форми за перорално прилагане включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири. Освен активните съединения течните дозирани форми могат да съдържат обичайно използваните в практиката инертни разредители например като вода или други разтворители, разтварящи средства и емулгатори като етилалкохол, изопропилалкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилалкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутил енгликол, диметилформамид, масла (по-специално, памучено, фъстъчено, царевично, зародишно, маслинено, касторово и сусамено масло), глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и мастни киселинни естери на сорбитана, както и смеси от тях. Наред с инертните разредители оралните състави могат да включват добавки като омокрящи средства, емулгиращи и суспендиращи средства, подслаждащи, подобряващи вкуса и ароматизиращи средства.

Препаратите за инжектиране, например стерилни инжекционни водни или маслени суспензии могат да бъдат формулирани по известния начин при използване на подходящи диспергиращи, омокрящи и суспендиращи средства. Стерилният инжекционен препарат може също да бъде стерилен инжекционен разтвор, суспензия или емулсия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например под формата на разтвор в

1,3-бутандиол. Между приемливите разредители и разтворители, които могат да бъдат използвани, са водата, разтвор на Ringer, U.S.P. и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това като разтваряща или диспергираща среда обикновено се използват стерилни нелетливи масла. За тази цел може да бъде използвано всяко меко нелетливо масло, в това число синтетични моно- или диглицериди. При получаването на инжекционни състави приложение намират също и мастни киселини като олеинова киселина.

Инжекционните състави могат да бъдат стерилизирани например чрез филтруване през задържащ бактерии филтър или чрез включване на стерилизиращи средства под формата на стерилни твърди състави, които могат да бъдат разтворени или диспергирани в стерилна вода или друга стерилна инжекционна среда непосредствено преди употреба.

За да се удължи ефекта от лекарството, често е необходимо да се забави абсорбцията на лекарството от подкожната или мускулната инжекция. Това може да стане чрез използване на течна суспензия от кристално или аморфно вещество със слаба разтворимост във вода. Скоростта на абсорбция на лекарството зависи от неговата скорост на разтваряне, която от своя страна зависи от размера на кристалите и от кристалната форма. Забавена абсорбция на парентерално прилагана лекарствена форма се постига алтернативно чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен носител. Инжекционни депо форми се получават чрез формиране на микрокапсулирани матрици на лекарството в биоразградим полимер като полилактид-полшликолид. Скоростта на освобождаване на лекарственото средство може да бъде контролирана в зависимост от съотношението на лекарството и полимера и от естеството на определения използван полимер. Примерите за други биоразградими полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди) Инжекционни депо състави се получават също чрез вграждане на лекарството в липозоми или микроемулсии, съвместими с телесните тъкани.

Съставите за ректално или вагинално прилагане са предимно супозитории, които могат да бъдат приготвени чрез смесване на съединенията от изобретението с подходящи недразнещи ексципиенти или носители като какаово масло, полиетиленгликол или восък за свещички, които при стайна температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стапят в ректума или вагината, освобождавайки активното съединение.

Твърдите дозирани форми за перорално прилагане включват капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми активното съединение е смесено най-малко с един инертен фармацевтично приемлив ексципиент или носител, като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или (а) пълнители или инертни разредители, например нишестета, лактоза, захароза, ппокоза, манитол и силициева киселина; (Ь) свързващи вещества, например карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинил-пиролидинон, захароза и акация; (с) овлажнители, например глицерол; (d) дезинтегратори, например агар-агар, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; (е) задържащи разтварянето вещества като парафин; (f) ускоряващи абсорбцията вещества като кватернерни амониеви съединения; (g) омокрящи вещества, например цетилов алкохол и тицерол моностерат;

(h) адсорбенти като каолин и бентонит, глина; и (i) мазилни вещества като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат или смес от тях. В случая на капсули, таблетки и хапчета дозираните форми могат също така да съдържат и буфери.

Твърди състави от подобен тип могат да бъдат използвани и като пълнеж на меки и твърди желатинови капсули, като за целта се използват ексципиенти като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и др.

Твърди дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат приготвени с покрития и твърди обвивки като ентеросолвентни покрития и други, известни във фармацевтичното производство. Те могат да съдържат придаващи непрозрачност средства, и могат да бъдат с такъв състав, че да освобождават активното съединение или съединения или само, или преференциално в някоя част от чревния тракт, евентуално по забавен начин. Примерите за вграждащи състави, които могат да бъдат използвани, включват полимерни вещества и восъци.

Активните съединения могат също така да бъдат в микрокапсулирана форма, ако е уместно, с един или повече от споменатите по-горе ексципиенти. Твърди дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат приготвени с покрития и твърди обвивки като ентеросолвентни покрития, покрития за контролирано освобождаване и други покрития, известни във фармацевтичното производство. В такива твърди дозирани форми активното съединение е смесено наймалко с един инертен фармацевтично приемлив ексципиент или носител като захароза, лактоза или нишесте. Такива дозирани форми на практика може да съдържат допълнително вещества, различни от инертните разредители, например мазилни вещества и други помощни средства за таблетирането като магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. В случая на капсули, таблетки и хапчета дозираните форми могат също така да съдържат и буфериращи средства. Те могат евентуално да включват и придаващи непрозрачност средства и да бъдат с такъв състав, че да освобождават активното съединение или съединения или само, или предпочитано в някоя част от чревния тракт, евентуално по забавен начин. Примери за такива вградени състави, които могат да бъдат използвани, са полимерни вещества и восъци.

Дозираните форми за локално и трансдермално прилагане на съединение от това изобретение включват мехлеми, пасти, кремове, лосиони, гелове, прахове, разтвори, форми за пръскане, форми за инхалиране или трансдермални плаки. Активният компонент се смесва в стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и всякакви евентуално необходими консерванти или буфери. Очните състави, очните капки, очните мазила, прахове и разтвори са също предвидени в обхвата на това изобретение.

Като допълнение към активното съединение от това изобретение мехлемите, пастите, кремовете и теловете могат да съдържат ексципиенти като растителни и животински мазнини, масла, восъци, парафини, нишесте, трагахант, целулозни производни, полиетилен стиколи, силикони, бентонити, силициева киселина, талк и цинков оксид или смеси от тях.

Като допълнение към активното съединение от това изобретение праховете и аерозолите могат да съдържат ексципиенти като лактоза, талк, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциеви силикати и полиамидни прахове или смеси от тези вещества. Обичайно аерозолите допълнително съдържат пропеланти като хлорофлуоровъглеводороди.

Трансдермалните плаки имат това допълнително предимство, че осигуряват контролирано подаване на съединението към тялото. Такива дозирани форми могат да бъдат получени чрез разтваряне или диспергиране на съединението в подходяща среда. За да се подобри преминаването на съединението през кожата могат да се използват усилващи абсорбцията вещества. Скоростта може да бъде контролирана или чрез осигуряване на контролиращи скоростта мембрани, или чрез диспергиране на съединението в полимерна матрица или гел.

Съгласно настоящото изобретение, терапевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол се използват за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални инфекции у пациент като човек или по-нисш бозайник. Под “терапевтично-ефективно количество” от съединение от изобретението се разбира достатъчно количество от съединението за лечение на бактериални инфекции при приемливо съотношение полза/риск, приложимо за всяко медицинско лечение. Очевидно е обаче, че общият дневен прием на съединенията и съставите от настоящето изобретение е по преценка на лекуващия лекар с необходимата медицинска квалификация. Специфичната терапевтично ефективна доза за всеки отделен пациент зависи от редица фактори, в това число от вида и остротата на лекуваното заболяване, от активността на използваното съединение; използвания специфичен състав; възрастта, телесното тесто, общото здравословно състояние, пола и режима на хранене на пациента; времето на прилагане, начина на прилагане и скоростта на екскреция на отделното използвано съединение; продължителността на лечение; лекарства, използвани в комбинация или едновременно с определено съединение; и други известни в медицинската практика фактори.

Общата дневна доза от съединението от настоящото изобретение, прилагана на човек или на друг бозайник като единична или разделени дози може да бъде в количество например от 0.01 до 50 mg/kg телесно тегло и повече, обикновено от 0.1 до 25 mg/kg телесно тегло. Единичните дозирани форми от съставите могат да съд ържат такива количества или кратни количества, с които да се попълни дневната доза. Общо взето режимите на лечение съгласно настоящето изобретение включват прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение от около 10 mg до около 2000 mg от съединението (съединенията) от това изобретение на ден като единична или многократна доза.

Метод за получаване на съединение, прите-

кли негова фармацевтично приемлива сол, където

R_p е водород или хидрокси защитна група;

ХеР,С1илиВг;и

R, е избран от групата, включваща (1) -CH₂-CH=CH-Y, където Y е избран от групата, включваща (a) Н (b) фенил, (c) хинолинил, (d) нафтиридинил, (e) заместен хетероарил, където хетероарилът е пиридинил, хинолинил или тиофенил, заместен с карбоксамид, алкиламино, диалкиламино, карбоксалдехид, нитро, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂), -CH(=N-N=C(CHj)₂), пиридил, тиофенил, пиримидинил или N-защитен амино, където N-защитната група е трет-бутилоксикарбонил;

(f) хиноксалинил и (g) (арил)оил, където арильт е фенил; и (2) -CHj-C^C-Y, където Y е както е определен преди това, като методът включва третиране на съединение с формула

с халогениращ реагент и евентуално освобождаване от защита.

В един предпочитан вариант на описания погоре метод халогениращият реагент е избран от групата, включваща N-флуоробензенсулфонамид в присъствието на база, 10% F₂ в мравчена киселина,

3,5 -дихл оро-1 -флуоропиридин-тетрафлуороборат,

3,5 -дихлоро-1 -флуоропиридинтрифлуорометансулфонат, (CF₃SO₂)jNF, N-флуоро-М-метил-р-толуенсулфонамид в присъствието на база, N-флуоропиридинтрифлуоромегансулфонат, N-флуороперфлуоропиперидин в присъствието на база, хексахлороетан в присъствието на база, SO₂C1₂, SOCL;, CF₃SO₂C1 в присъствието на база, Cl₂, NaOCl в присъствието на оцетна киселина, Вг₂ пиридин НВг, Вг/оцетна киселина, N-бромосукцинимид в присъствието на база, LDA/BrCF^CHjBr, LDA/CBr₄, N-йодосукцинимид в присъствието на база и J₂.

В един предпочитан вариант на описания погоре метод полученият продукт е с формула (I), X е F и халогениращият реагент е N-фдуоробензенсулфонимид в присъствието на натриев хидрид.

В един повече предпочитан метод полученият продукт е с формула (I), X е F, R, е -Ct^-CHMZHY и Y е избран от групата, състояща се от (3-хинолил), 6-нитро-З-хинолинил-, фенил-, 6-трет-бутоксикарбонил-амино-3-хинолинил-, 6-амино-З-хинолинил-, 6-хинолинил-, 3-(1,8-нафгхиридинил)-, 6-хиноксалинил-, 6-(диметиламино)-3-хинолинил-, 6-(аминосулфонилметил)-3-хинолинил-, 6-(аминокарбонил)-3-хинолинил-, 6-(14-метиламино)-3-хинолинил-, 6-(формил)-3-хинолинил, 6-[(хидроксиимино)метил]-3-хинолинил-,6-[аминоимино(метил)]-3-хинолинил-, 6-[[(1-метил-етилиден)аминоимино]метил]-

3-хинолинил- и 3-(5-циано)пиридинил-, а халогениращият реагент е N-флуоробензенсулфонимид в присъствието на натриев хидрид.

Съкращения

Съкращенията, използвани в описанието на следващите схеми и примери, са: DMF за диметилформамид; LDA за литиев диизопропиламид; МеОН за метанол; THF за тетрахидрофуран; и трифлат за трифлуорометансулфонат.

Методи за синтез

Съединенията и методите от настоящото изобретение ще бъдат разбрани по-добре с позоваване на следните схеми на синтез 1-4, които илюстрират методите, по които могат да бъдат получени съединенията от изобретението. Съединенията от настоящото изобретение са получени по експерименталните методи, описани по-долу. Групите, X, R и R, са според дефинираното преди това. Схемите 1-4 са показани след текстовата част по-долу.

Получаването на съединенията от изобретението с формула (I) от еритромицин А е показано на схеми 1-4. Получаването на защитен еритромицин А е описано в следните патенти на САЩ: US 4,990,602; US 4,331,803, US 4,680,368 и US 4,670,549, включени тук за позоваване. Също така включена за позоваване е и Европейска патентна заявка ЕР 260,938.

Както е показано на схема 1, С-9-карбонилната група на съединение 1 се защитава с оксим до получаване на съединение 2, в което V е =N-O-R_Bили =N-O-C(R_b)(R_c)-O-R_B, където R, е избран от групата, включваща незаместен С,-С_|2-алкил, С,-С_|2-алкил, заместен с арил, С^С^-алкил, заместен със заместен арил, С,-С₁₂-алкил, заместен със заместен хетероарил, С₃-С₁₂-циклоалкил, -Si-(R*)(R**)(R***), където R*, R** и R*** са поотделно независимо избрани от Cj-Cjj-алкил и -Si-(apna)₃ и R_b и R_c са поотделно независимо избрани от групата, включваща (а) водород, (Ь) незаместен С^С^-алкил, (с) С,С_|2-алкил, заместен с арил, (d) С^С^-алкил, заместен със заместен арил, или R^, и R_c, взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образуват С₃С₁₂-циклоалкилов пръстен. Особено предпочитана карбонил-защитна група V е О-(1-изопропоксициклохексил)оксим.

2’- и 4”-хидрокси групите от 2 са защитени посредством взаимодействие с подходящ хидроксизащитен реагент, например като този, описан от Т. W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, който източник е включен тук за позоваване, например оцетен анхидрид, бензоен анхидрид, бензилхлороформат, хексаметилдисилазан или триалкилсилилхлорид в непротонен разтворител. Примерите за непротонни разтворители са дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран (THF), N-метилпиролидинон, диметилсулфоксид, диетилсулфоксид, Ν,Ν-диметилформамид (DMF), Ν,Ν-диметилацетамид, хексаметилфосфорен триамид, смес от тях или смес от един от тези разтворители с етер, тетрахидрофуран, 1,2диметоксиетан, ацетонитрил, етилацетат, ацетон и други. Непротонните разтворители не трябва да влияят неблагоприятно върху реакцията, като за предпочитане е те да са дихлорометан, хлороформ, диметилформамид, тетрахидрофуран, N-метилпиролидинон или смес от тях. Защитата на 2’- и 4”хидрокси групите на 2 може да се извърши последователно или едновременно до получаване на съединение 3, където R_p е хидрокси-защитна група. Предпочитана защитна група R_p е триметилсилил.

6-хидрокси групата от съединение 3 след то ва се алкилира чрез взаимодействие с алкилиращ реагент в присъствието на база до получаване на съединение 4. Алкилиращите реагенти включват апкилхлориди, -бромиди, -йодиди или алкилсулфонати. Типичните примери за алкилиращи реагенти включват алилбромид, пропаргилбромид, бензилбромид, 2-флуороетилбромид, 4-нитробензилбромид, 4-хлоробензилбромид, 4-метоксибензилбромид, а-бромо-р-толунитрил, цинамилбромид, метил-4-бромокротонат, кротилбромид, 1-бромо-2пентен, З-бромо-1-пропенил-фенилсулфон, 3-бромо-1 -тр им етилсилил-1 -про пин, З-бромо-2-октин, 1бромо-2-бутин, 2-пиколилхлорид, 3-пиколилхлорид,

4-пиколилхлорид, 4-бромометилхинолин, бромоацетонитрил, епихлорохидрин, бромофлуорометан, бромонитрометан, метилбромоацетат, метоксиметилхлорид, бромоацетамид, 2-бромоацетофенон, 1бромо-2-бутанон, бромохлорометан, бромометилфенилсулфон, 1,3-дибромо-1-пропенидр. Примерите за алкилсулфонати са: алил-О-тозилат, 3-фенилпропил-О-трифлуорометансулфонат, н-бутил-О-метан-сулфонат и др. Примери за използваните разтворители са непротонни разтворители като диметилсулфоксид, диетилсулфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1Ч-метил-2-пиролидинон, хексаметилфосфорен триамид, смес от тях или смес от един от тези разтворители с етер, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, ацетонитрил, етилацетат, ацетон и др. Примерите за база, която може да бъде използвана, включват калиев хидроксид, цезиев хидроксид, тетраалкиламониев хидроксид, натриев хидрид, калиев хидрид, калиев изопропоксид, калиев трет-бутоксид, калиев изобутоксид и други.

Деблокирането на 2’- и 4”-хидроксилните групи се извършва впоследствие съгласно методите, описани в литературата, например от Т. W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, който източник е включен тук за позоваване. Условията, използвани за освобождаването от защита на 2*- и 4”-хидроксилните групи, обикновено водят до превръщането на X в =N-OH. (Например използването на оцетна киселина в ацетонитрил и вода води до деблокиране на 2’- и 4”-хидроксилните групи и превръщане на X от =N-O-R_a или =N-O-C(R_b)(R_c)-O-R_>, където R_a, R,, и R_c са както е дефинирано преди това, в =N-OH). В противен случай превръщането се осъществява в отделен етап.

Реакцията на деоксимиране може да се извърши съгласно методите, описани в литературата, например от Greene (цитиран по-горе) и други. Примерите за деоксимиращи реагенти са неорганични те сернооксидни съединения, като кисел натриев сулфит, натриев пиросулфат, натриев тиосулфат, натриев сулфат, натриев сулфит, натриев хидросулфит, натриев метабисулфит, натриев дитионат, калиев тиосулфат, калиев метабисулфит и др. Примерите за използвани разтворители са протонни разтворители като вода, метанол, етанол, пропанол, изопропанол, триметилсиланол или смес от един или повече от споменатите разтворители и др. Реакцията на деоксимиране се извършва в присъствието на органична киселина като мравчена киселина, оцетна киселина и трифлуорооцетна киселина. Количеството на използваната киселина е от около 1 до около 10 eq от използваното количество от съединение 5. В едно предпочитано изпълнение деоксимирането се извършва с използване на органична киселина, като мравчена киселина в етанол и вода, до получаване на желаното 6-О-заместено еритромициново съединение 6, в което R, е според дефинираното преди това.

Схема 2 илюстрира методите за получаване на междинни съединения от изобретението. 6-О-заместеното съединение 6 може да бъде превърнато в хидрокси-защитено съединение 7 по споменатите по-горе методи.

Съединение 7 се третира посредством мека водно-киселинна хидролиза или посредством ензимна хидролиза до получаване на 8. Представителните киселини, подходящи за тази процедура, включват разредена солна киселина, сярна киселина, перхлорна киселина, хлорооцетна киселина, дихлорооцетна киселина или трифлуорооцетна киселина. Подходящите за реакцията разтворители включват метанол, етанол, изопропанол, бутанол, ацетон и др. Реакционните времена са обичайно от 0.5 до 24 h, реакционната температура е за предпочитане -10°С до 60°С.

Съединение 8 може да бъде превърнато в съединение 9 чрез окисление на 3-хидрокси групата в оксо група с използване на реакцията на Corey-Kim с N-хлоросукцинимиддиметилсулфид или по модифицирания окислителен метод на Swem с използване на карбодиимиддиметилсулфоксид. При предпочитаната риакция 8 се прибавя при -10 до 25°С в предварително получен N-хлоросукцинимиден и диметилсулфиден комплекс в хлориран разтворител като метиленхлорид. След разбъркване в продължение на 0.5 до около 4 h се прибавя третичен амин като триетиламин или база на Hunig, при което се получава кетонът 9.

Съединение 9 може след това да бъде третирано с излишък от натриев хексаметилдисилазид или хидридна база в присъствието на карбонилдиимидазол в непротонен разтворител в продължение на 8 до 24 h при около -30°С до стайна температура до получаване на съединение 10. Хидридната база може да бъде например натриев хидрид, калиев хидрид или литиев хидрид и непротонният разтворител може да бъде според дефинираното преди това. Реакцията може да изисква охлаждане или загряване от около -20°С до около 70°С в зависимост от използваните условия и за предпочитане от около 0°С до около стайна температура. За завършването на реакцията са необходими от около 0.5 h до около 10 дни и за предпочитане около 10 h до 2 дни. Фрагменти от реакционната последователност следват процедурата, описана от Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, който източник е включен тук за позоваване.

Схема 3 илюстрира получаването на съединенията с формула (I).

Съединение 10 може да бъде подложено на взаимодействие с воден разтвор на амоняк, което води до получаването на циклично карбаматно съединение 13.

Схема 3 описва също представителните примери за по-нататъшното трансформиране на групата от 6-позиция на съединенията от изобретението. Желаното 6-О-заместено съединение може да бъде получено, както е описано по-горе, или посредством химична модификация на първоначално полученото 6-О-заместено съединение.

Например съединение 13А, в което R, е 6-Оалил, може да бъде подложено на взаимодействие с арилхалогенид, заместен арилхалогенид, хетероарилхалогенид или заместен хетероарилхапогенид в условия на реакцията на Heck в присъствието на Pd(II) или Pd(O), фосфин и амин или неорганична база (виж Organic Reactions, 1982,27,345-390) до получаване на съединение 14, в което Y е арил, заместен арил, хетероарил и заместен хетероарил.

Алтернативно съединение 13А, в което R, е 6-О-алил, може да бъде подложено на взаимодействие с незаместен халогениден реагент, избран от групата, притежаваща формула халоген-СН=СНарил, халоген-СН=СН-заместен арил, халогенСН=СН-хетероарил или халоген-СН=СН-заместен хетероарил в условия на реакцията на Heck в присъствието на Pd(II) или Pd(O), фосфин и амин или неорганична база до получаване на съединение 14, в което Y е арил, заместен арил, хетероарил заместен хетероарил, -СН=СН-арил, -СН=СН-заместен арил, -СН=СН-хетероарил или -СН=СН-заместен хетероарил.

При друг алтернативен метод съединението, в което R, е 6-О-СН₂-СН=СН-СН=СН₂ може да бъде получено по Схема 1 чрез използване на 1-бромо-

2,4-пентадиен на мястото на алилбромида. Това дава възможност за получаване на съединенията 14, в които R, е СН₂-СН=СН-СН=СН₂. На свой ред тези съединения могат да реагират с арилхалогенид, заместен арилхалогенид, хетероарилхапогенид или заместен хетероарилхапогенид в условия на реакцията на Heck до получаване на съединение 14, в което Y е -СН=СН-арил, -СН=СН-заместен арил, -СН=СНхетероарил или -СН=СН-заместен хетероарил.

Също така съединение 1ЗВ от Схема 3, в което R, е пропаргил, може да бъде третирано с арилхалогенид, заместен арилхалогенид, хетероарилхапогенид, заместен хетероарилхапогенид или с незаместен халогениден реагент, избран от групата, притежаваща формула халоген-СН=СН-арил, халогенСН=СН-заместен арил, халоген-СН=СН-хетероарил или халоген-СН=СН-заместен хетероарил в присъствието на Pd(τpиφeнилφocφин)₂Cl₂ и CuJ в присъствието на органичен амин, като триетиламин, до получаване на съединение 15, в което Y е арил, заместен арил, хетероарил заместен хетероарил, -СН^СН^ -СН=СН-арил, -СН=СН-заместен арил, -СН=СН-хетероарил или -СН=СН-заместен хетероарил. Съединение 15 може допълнително да бъде редуцирано до съответното цис-олефиново съединение 14 чрез каталитично хидрогениране в етанол при атмосферно налягане в присъствието на 5% Pd/BaSO₄ и хинолин (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 51:4158-4159). Също така съединението 13ВотСхемаЗ,вкоето^е пропаргил, може да бъде третирано с евентуално заместен киселинен хетероарилхапогенид или евентуално заместен киселинен арилхалогенид в обсъжданите по-горе условия до получаване на съединение 15, в което Y е заместен или незаместен (арил)оил или (хетероарил)оип.

Алтернативно съединение 1 ЗВ може да бъде третирано с производно на борната киселина HB(OR_n), където R_n е Н или ^-С^-алкил, в непротонен разтворител при 0°С до температура на околната среда до получаване на борестерни съединения (не са показани), които след това се третират с Pd(τpиφeнилφocφин)₄ и арилхалогенид, заместен арилхалогенид, хетероарилхапогенид или заместен хетероарилхапогенид в условия на реакцията на Suzuki до получаване на съединения 14.

Също така съединение 1 ЗВ от Схема 5, в което R, е пропаргил, може да бъде третирано с евентуално заместен киселинен хетероарилхапогенид или евентуално заместен киселинен арилхалогенид в обсъжданите по-горе условия до получаване на съединение 15, в което Y е заместен или незаместен (арил)оил или (хетероарил )оил.

Схема 1

Схема 2

12В

Схема 4

Схема 4 илюстрира метода, по който съединения 13,14 и 15 могат да бъдат превърнати в съединения с формула (I) чрез третиране с халогениращ реагент. Този реагент действа замествайки водороден атом с халогенен атом на позиция С-2 на макролида. За този метод подходящи могат да бъдат редица халогенираши реагенти.

Флуориращите реагенти включват, но без да се ограничават до тях, N-флуоробензенсулфонимид в присъствието на база, 10% F₂ в мравчена киселина, 3,5-дихлоро-1-флуоропиридинтетрафлуороборат, 3,5-дихлоро-1-флуоропиридинтрифлуорометансулфонат, (CF₃SO₂)₂NF, М-флуоро-1Ч-метил-р-толуенсулфонамид в присъствието на база, N-флуоропиридинтрифлуорометансулфонат, N-флуороперфлуоропиперидин в присъствието на база.

Хлориращите реагенти включват, но без да се ограничават до тях, хексахлороетан в присъствието на база, SO₂C1₂, SOC1₂, CF3SO₂Ci в присъствието на база, Cl₂, NaOCl в присъствието на оцетна киселина.

Бромиращите реагенти включват, но без да се ограничават до тях, Вг₂.пиридин.НВг, Вг/оцетна киселина, N-бромосукцинимид в присъствието на база, литиев диизопропиламид/BrCHjCHjBr или литиев диизопропиламид/СВг₄.

Подходящ йодиращ реагент е например Nйодосукцинимид в присъствието на база или J₂.

Подходящи бази, необходими за реакциите на халогениране, са например съединенията като алкалнометални хидриди, например NaH и КН или аминни бази като литиев диизопропиламид или триетиламин. Различните реагенти може да изискват различен тип бази, но това е известно на специалистите в тази област.

Предпочитан халогениращ реагент е N-флуоробензенсулфонимид в присъствието на натриев хидрид.

Изложеното дотук може да бъде разбрано подобре чрез позоваване на следните примери, които участват за илюстрация, а не за ограничаване на обхвата на изобретателската концепция.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е водород, X е F;

Етап 4а: Съединение с формула (I): Rp е бензоил, R, e-CH₂-CH=CH-Y, Y е водород

Към разтвор на съединение 14 от Схема 4, в което Rp е ацетил и Y е водород (2.00 g, 1 екв.) в диметилформамид (20 ml) при 0° се прибавя NaH (60% дисперсия в масло, 235 mg, 2 екв.) и сместа се разбърква в продължение на 30 min при 0°С. Към този разтвор се прибавя N-флуоробензенсулфонимид (1.02 g, 1.1 екв.) и сместа се разбърква 3 h при 0°С. Сместа се разтваря в 2-изопропилацетат и разтворът се измива последователно с воден разтвор на NaHCO₃ и с луга, изсушава се (Na₂SO₄) и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (елуиран с 10-20% ацетон в хексани) дава съединението, посочено в заглавието.

MS (DCI/NH₃) m/z 699 (М+Н)⁺;

^|3С NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 217.3, d(203.3 и 203.0), 169.7 d(165.6n 165.3), 157.4,135.4,118.0,101.5 d(99.3 и 96.6), 83.6,79.1,78.5,71.6,69.2,64.6,63.2,57.6 44.2,40.6,40.5,38.9,37.4,30.6, d(25.1 и 24.9), 22.3,21.3, 20.9,20.7,17.8,14.9,13.7,13,3,10.6;

Етап 4Ъ: Съединение с формула (I): R_p е водород, R е CH₂CH=CH-Y, Y е водород

Проба от съединението от етап 4а (400 mg, 0.572 mmol) в метанол (25 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h за отделяне на 2’-ацетилната група. Метанолът се отстранява под вакуум и полученият суров продукт се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 3% метанол и дихлорометан, при което се получават 360 mg от съединението, посочено в заглавието.

¹³С NMR (100 MHz, CDClj) 0217.4, d(203.6 и 203.4), d(165.6 и 165.4), 157.4,135.4,117.9,103.9, d(98.7 и 96.7), 83.6,79.8,79.1,78.4,70.3,69.6,65.8,64.6,57.5

44.2,40.5,40.2,38.7,37.4,28.2, d(25.3 и 25.1), 22.2,21.1, 20.7,17.7,15.4,13.8,13,3,10.6;

HRMS m/z изчислено (M+Na)⁺ за CjjH₅₃N₂O_l0FNa: 679.3576. Получено: 679.3572.

Пример 2.

Съединение с формула (I): R_p е Н, R, е CH₂CH=CH-Y, Y е (3-хинолил)-, X е F

Етап 5а: Съединение с формула (I); R_p е бензоил, R, e-CH₂-CH=CH-Y, Y е (3-хинолил)-, X е F;

Към разтвор на съединение 14 от Схема 3, в което Rp е бензоил и Y е (3-хинолил) (275 mg, 0.316 mmol, получено съгласно US заявка сериен No. 08/ 888,350) в диметилформамид (2 ml) при 0° се прибавя NaH (60% дисперсия в масло, 25 mg, 0.632 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 30 min при 0°С. Към този разтвор се прибавя N-флуоробензенсулфонимид (119 mg, 0.379 mmol) и сместа се разбърква 3 h при 0°С и след това 3 h при стайна температура. Сместа се разтваря в пропилацетат и разтворът се измива последователно с 10% воден разтвор на амониев хидроксид и с луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (елуиран с 10-20% ацетон в хексани) дава съединението, посочено в заглавието (141 mg).

MS m/z 888 (М+Н)⁺;

Етап 5Ь: Съединение с формула (I): R_p е Н, R, е -CH,CH=CH-Y, Y е (3-хинолил)-, XeF;

Проба от съединението от Етап 5а (140 mg, 0.158 mmol) в метанол (30 ml) се загрява при кипене в продължение на 24 h за отделяне на 2’-бензоилната група. Метанолът се отстранява под вакуум и полученият суров продукт се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 3% метанол и дихлорометан, при което се получава съединението, посочено в заглавието (114 mg).

MS (DCI/NH₃) m/z 784 (M+H)⁺;

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 217.8, d(204.3 и 203.9), d(165.5 и 157.1), 146.9,147.6,132.6,130.1,129.5, 129.1,129.0,128.1,128.0,126.7,104.0, d(99.3 и 96.6), 83.4,79.5,79.3,79.0,70.3,69.9,65.8,64.2,58.044.1,40.7, 40.2,39.0,37.4,28.1, d(25.4 и 25.1), 22.3,21.1,20.8,17.6, 15.4,13.7,13.2,10.6;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C₄₂H₅₉FN₃O_l0:

784.4184. Получено: 784.4196.

Общ експериментален метод А: използване на реакцията на Heck за получаване на съединения с формула (I), в които Y е различен от водород, R_p е водород, XeF

Етап а: Съединения с формула (I) в които Y е различен от водород. R_p е -С(О)СН, или -С(О)С₆Н_5> XeF

Смес от съединения с формула (I), в които Y е водород, X е F и R_p е -С(О)СН₃ или -С(О)С₆Н₅ (1 екв.), Pd(OC(O)CH₃)₂ (0.2 екв.), три-о-толилфосфин (0.4 еквивалента) в ацетонитрил се дегазира, продухва се с азот, третира се последователно с триетиламин (2 екв.) и арилхалогенид (2 екв.), загрява се в продължение на 24 h при 90°С, разрежда се с етилацетат, измива се последователно с воден разтвор на NaHCO₃ и с луга, изсушава се (NajSOJ, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, при което се получава 2’-защитеното съединение, посочено в заглавието.

Етап Ь: Съединения с формула (I), в които Y е различен от водород, R_p е водород, XeF

Превръщането на съединения с формула (I), в които Y е различен от водород, R_p е -С(О)СН₃ или С(О)С₆Н₅ и X е F, в съединения с формула (I), в които Y е различен от водород, R_p е водород и X е F, се извършва чрез разбъркване на съединения с формула (I), в които Y е различен от водород, X е F и R_pе -С(О)СН₃ или -С(О)С₆Н₅, в метанол в продължение на една нощ при температурата на кипене или при стайна температура, при което след пречистване посредством колонна хроматография върху силикагел се получава съединението, посочено в заглавието.

Пример 3.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-нитро-З-хинолил-, XeF

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 4 (Етап 4а) съгласно Етап а и Етап b от общия експериментален метод А.

^|3С NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 218.0, d(204.4 и

204.1) Д166.0и 165.8), 157.1,153.0,149.3,145.8,133.9, 131.4,131Д131.0,128.9,127.0,124.7,122.4,104.0,d(99.0 и 96.9), 83.4,79.4,79.0,70.3,69.7,65.8,64.0,58.0 44.1,

40.8,40.2,38.9,37.4,28.2, d(25.4 и 25.2), 22.3,21.1,20.8, 17.6,15.4,13.7,13.2,10.7;

HRMS m/z изчислено (M+Na)⁺ за C₄₂H₅₈N₄O,₂F: 829.4035. Подучено: 829.4044.

Пример 4.

Съединение с формула (I), R е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y,

Y е фенил-, XeF

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 4 (Етап 4а) съгласно Етап а и Етап Ь от общия експериментален метод А.

MS (DCI/NH₃) m/z 733 (М+Н)⁺;

^,3С NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 217.7, d(204.0 и

203.8) Д165.7и 165.5), 156.9,136.4,133.7,128.7,127.8, 126.5,126.1,104.0, d(98.9 и 96.8), 83.4,79.7,79.2,79.0,

70.3,69.6,65.8,64.2,58.1,442,40.6,40.2,38.9,37.4,28.1, d(25.4n25.2), 22.3,21.1,20.8,17.7,15.4,13.8,13.3,10.8.

Пример 5.

Съединение с формула (1), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-трет-бутоксикарбониламино-З-хинолинил-, XeF

^I3C NMR (100 MHz, CDClj) δ 217.7, d(204.2 и

203.9) , d(165.8 и 165.2), 157.1,152.6,148.0,144.4,136.7, 132.0,130.1,129.9,129.8,129.1,128.6,1222,114.1,104.0, d(98.6 и 96.9), 83.4,80.7,79.6,79.3,78.9,70.3,69.6,65.8, 64.3,58.1,44.1,40.7,40.2,39.0,37.4,28.3,28.2, d(25.3 и

25.1) ,22.3,21.1,20.7,17.6,15.4,13.8,13.2,10.6;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C₄₇H,N₄O₁₀F: 899.4812. Получено: 899.4816.

Пример 6.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е CH₂CH=CH-Y, Y е 6-амино-З-хинолинил-, XeF

Съединението, посочено в заглавието, се по лучава от съединението от Пример 4 (Етап 4а) съгласно Етап а и Етап b от общия експериментален метод А.

^|3С NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 217.7, d(204.1 и

203.9), d(165.7 и 165.5), 157.1,145.9,144.9,142.7,130.5, 130.5,130.0,129.6,129.4,128.4,121.2,107.7,104.0,d(98.7 и 97.1), 83.4,79.5,79.2,79.0,70.3,69.6,65.7,64.2,58.0,

44.1.40.7.40.1.38.9.37.3.28.2, d(25.2 и 25.0), 22.2,21.0, 20.7,17.5,15.3,13.7,13.1,10.6;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C^H^f^C^F: 799.4288. Получено: 799.4274.

Пример 7.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-хинолинил-, X е F

^|3С NMR(100 MHz, CDC1₃) δ 217.8, d(204.1 и

203.9), d(165.7 и 165.5), 156.9,149.9,148.0,136.1,134.7,

132.8,129.6,128.4,127.9,127.4,126.1,121.2,103.9, d(98.8 и 96.8), 83.3,79.4,79.1,79.0,70.3,69.5,65.7,64.1,58.0,

44.1.40.6.40.1.38.9.37.3.28.2, d(25.3 и 25.1), 22.2,21.0, 20.7,17.5,15.4,13.7,13.2,10.6;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C^H^NjO^F:

784.4184. Получено: 784.4172.

Пример 8.

Съединение с Формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 3-( 1,8-нафтаиридинил)-, X е F

¹³С NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218.0, d(204.3 и 204.0), d(165.9 и 165.6), 157.2,152.9,137.4,133.3,131.5, 130.6,130.4,129.2,125.4,122.7,122.4,104.0,d(99.3n 96.5), 83.5,79.4,79.4,78.9,70.3,69.6,65.7,64.0,58.0,

44.1.40.7.40.2.38.9.37.3.28.2, d(25.4 и 25.1), 22.2,21.1, 20.8,17.5,15.4,13.7,13.1,10.6;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C₄₁H_JgN₄O₎₀F: 785.4132. Получено: 785.4132.

Пример 9.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-хиноксалинил-, X е F

^|3С NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 217.8, d(204.1 и

203.9), d(165.9 и 165.7), 156.9,145.1,144.3,143.4,142.8, 138.5,132.0,129.9,129.7,127.8,127.3,104.1Д98.7и 97.0), 83.3,79.6,79.5,78.9,70.3,69.6,65.8,64.0,58.0,

44.2.40.7.40.1.38.9.37.4.28.1, d(25.3 и 25.2), 22.3,21.1, 20.8,17.6,15.4,13.7,13.2,10.7;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C_4lH₅₈N₄O₁₀F: 785.4131. Получено: 785.4133.

Пример 10.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R! е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(диметиламино)-3-хинолинил-, X е F

^|3С NMR(125 MHz, CDCl,) δ 217.8, d(204.2 и

203.9),<1(165.7и 165.6), 157.2,148.8,145.6,141.9,130.8, 130.6,129.6,129.5,129.5,1282,119.2,105.6,104.0,d(98.8 и 97.1), 83.4,79.6,79.3,79.0,70.4,69.6,65.8,64.4,58.1, 44.2,40.7,40.7,40.2,39.0,37.4,28.2, d(25.3 и 252), 22.3, 21.1,20.8,17.6,15.4,13.8,13.2,10.7;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за ^Η_ΜΝ₄Ο₁₀Ρ: 827.4601. Получено: 827.4605.

Пример 11.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(аминокарбонил)-3-хиналинил-, X е F

¹³С NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218.2, d(204.3 и

204.1) , 168.9, d(165.5 и 165.3), 157.5,151.8,148.8,132.9,

131.6.130.5.129.6.129.6.129.6.1282.127.7.127.1.104.1, d(98.7 и 97.1), 83.8,79.5,79.3,79.2,70.4,69.7,65.8,63.8, 58.4,44.1,40.7,40.2,39.0,37.4,28.2, d(25.4 и 25.2), 22.3, 21.1,21.0,17.7,15.5,13.9,13.2,10.6;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за ^₃Η₆οΝ₄Ο, ,F:

827.4237. Получено: 827.4236.

Пример 12.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R₍ е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(Н-метиламино)-3-хинолинил-, X е F

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 4 (Етап 4а) съгласно Етап а и Етап b от общия експериментален методА.

^,3С NMR(125 MHz, CDCy δ 127.8, d(204.3 и 204.0)Д165.8и 165.6), 157.2,147.4,145.4,142.7,130.6, 129.9,129.8,129.7,128.3,121.0,104.1,103,0,б(98.8и

97.1) , 83.5,79.7,79.3,79.0,70.4,69.7,65.9,64.4,58.1, 44.2,40.8,40.2,39.0,37.4,30.7,28.2, d(25.3 и 252), 22.3, 21.1,20.9,17.7,15.4,13.8,13.3,10.7;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за ΰ₄₃Η_ωΝ₄Ο₁₀Ρ: 813.4445. Получено: 813.4436.

Пример 13.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(формил)-3-хиналинил-, X eF

^|3С NMR (125 MHz, CDC1₃) 5218.1, d(204.4 и

204.2) , 191.6,d(165.9n 165.7), 157.2,152.3,150.1,134.6,

134.3,133.7,130.7,130.5,130.4,129.5,127.6,126.1,104.1, d(98.8 и 97.2), 83.5,79.5,79.4,79.0,70.4,69.7,65.8,64.1, 58.1,44.2,40.8,40.2,39.0,37.4,28.2, d(25.4 и 25.2), 22.3, 21.2,20.8,17.6,15.4,13.8,13.2,10.7;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C^H^NjO, ₍F: 812.4134. Получено: 812.4128.

Пример 14.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е CH₂CH=CH-Y, Y е 6-[(хидроксиимино)метил]-3-хинолинил-, XeF

Проба от съединението от Пример 1Ί в метанол се третира с хидроксиамин хидрохлорид; при стайна температура, концентрира се и се хроматографира върху силикагел до получаване на съединението, посочено в заглавието.

¹³С NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218.0, d(204.4 и

204.1) ,б(165.9и 165.7), 157.4,150.0,149.2,148.0,132.9, 131.3,130.2,129.6,128.1,128.0,126.3,104.0,б(98.8и

97.2) , 83.6,79.5,79.4,79.1,70.4,69.6,65.8,64.2,58.2, 44.2,40.8,40.2,39.0,37.4,28.3, d(25.4 и 25.2), 22.3,21.1, 20.8,17.6,15.4,13.8,13.2,10.7;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C^H^Np, ,F:

827.4237. Получено: 827.4228.

Пример 15.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R₍ е -СН,CH=CH-Y, Y е 6-[аминоимино(метил)]-3-хинолинил-, XeF

Проба от съединението от Пример 17 в метанол се третира с хидразин при стайна температура, концентрира се и се хроматографира върху силикагел до получаване на съединението, посочено в заглавието.

^|3С NMR(125 MHz, CDC1₃) δ 217.9, d(204.3 и

204.1) ,б(165.8и 165.6), 157.2,149.7,147.9,142.2,133.8, 132.6,130.0,130.0,129.6,129.3,128.0,126.4,126.2,104.1, d(98.8 и 97.2), 83.5,79.6,79.4,79.0,70.4,69.7,65.8,64.3, 58.1,44.2,40.8,40.2,39.0,37.4,28.2, d(25.4 и 25.2), 22.3, 21.1,20.8,17.6,15.4,13.8,13.2,10.7;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C_4JH₆₁H₅O_l0F: 826.4397. Получено: 826.4395.

Пример 16.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-[[(1-метилеталиден)аминоимино]метил]-3-хинолинил-, XeF

Проба от съединението от Пример 19 се третира с ацетон при стайна температура, концентри ра се и се хроматографира върху силикагел до получаване на съединението, посочено в заглавието.

MS (DCI/NH₃) m/z 866 (М+Н)⁺;

^|3С NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 217.9, d(204.3 и

204.1), 167.9,d(165.9H 165.7), 157.1,156.8,150.5,148.8,

133.3,132.9,130.2,129.9,129.8,129.7,129.6,127.9,127.1, 104.0, d(98.8 и 97.2), 83.4,79.5,79.4,79.0,70.4,69.7,65.8, 64.3,58.1,44.2,40.8,40.2,39.0,37.4,28.2,25.4, d(25.4 и

25.2) , 22.3,21.1,20.8,18.7,17.6,15.4,13.8,13.2,10.7.

Пример 17.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 3-(5-циано)пиридинил-, XeF

^I3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 218.1, d(204.4 и

204.2) , d(166.1 и 165.9), 157.2,151.2,150.8,135.9,132.6, 132.1,127.4,116.5,110.1,104.0, d(98.8 и 97.2), 83.4,79.5, 79.3,79.0,70.4,69.7,65.8,63.9,58.0,44.1,40.9,40.2, 38.9,37.4,28.1,б(25.4и25.2),22.3,21.1,20.8,17.6,15.3, 13.7,13.2,10.8;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C^H^Np^F: 759.3579. Получено: 759.3573.

Пример 18.

Съединение с формула (I), R_p е водород, R, е -СН₂-С=С- Υ, Y е водород, XeF

Етап 22а: Съединение с формула (I), R_p е С(О)СН₃, R, е -CHj-OC-Y, Y е водород, XeF

Съединение 15 от Схема 3, в което R_p е ацетил и Y е водород, се обработва, както е описано в Етап 4а, до получаване на съединението, посочено в заглавието.

MS(DCI/NH₃) m/z 697 (М+Н)⁺;

¹³С NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 216.2, d(203.6 и

203.2) , 169.7Д165.8и 165.5), 157.4,101.6,б(99.2и96.4), 83.5,80.4,80.2,78.8,78.6,74.0,71.6,69.3,63.2,57.6, 50.3,44.1,40.6,40.4,38.1,37.4,30.8,30.5, d(25.2 и 24.9), 22.2,21.3,20.9,20.1,17.8,14.8,13.7,13.3,10.6;

Етап 22Ь: Съединение с формула (I), R_p е водород, R, е -CH₂-C=C-Y, Y е водород,Х е F

Съединението, описано в Етап 22а, се обработва, както е описано в етап 4Ь до получаване на съединението, посочено в заглавието.

Общ експериментален метод В: използване на реакцията на Sonogashira за получаване на съединения с формула (1)с, където Y е различен от водород, R_p е водород, XeF

Етап а: Съединение с формула (I), R_p е С(О)СН₃, R, е -CH₂-C=C-Y, Y е различен от водород, XeF

Смес от съединение с формула (1)с, в което Y е водород, R_p е -С(О)СН₃ и X е F (1 екв.) и PdiPPh^Cl, (0.02 екв.) в смес ацетонитрил:триетиламин 5:1 се дегазира, продухва се с азот, третира се последователно с CuJ (0.01 екв.) и арилхалогенид или арилацилхалогенид (2-3 екв.), разбърква се 10 min при стайна температура, загрява се 6-24 h при 70°С, разрежда се е етилацетат или изопропилацетат, измива се последователно с вода и луга, изсушава се (Na₂SO₄) и се хроматографира върху силикагел, давайки 2’защитеното съединение с формула (1)с, в което Y е различен от водород и R_p е -С(О)СН₃.

Етап Ь: Съединение с формула (I), R_p е водород, R, е -CHjC^C-Y, Y е различен от водород, X е F

Превръщането на съединенията с формула (1)с, в които Y е различен от водород, R_p е -С(О)СН₃ и X е F в съединения с формула (1)с, в които Y е различен от водород, R_p е водород и X е F, се извършва чрез разбъркване на съединения с формула (1)с, в които Y е различен от водород, X е F и R_p е -С(О)СН₃една нощ при кипене или при стайна температура в метанол, при което след пречистване с колонна хроматография върху силикагел се получава съединението, посочено в заглавието.

Пример 19.

Съединение с формула (I), R_p е водород, R_t е -CH₂-C=C-Y, Y е фенилкарбонил-, X е F

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 22 (Етап 22а) съгласно Етап а и Етап b от общия експериментален метод В.

^,3С NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 215.9, d(204.3,

203.9), 177.8, d(166.2,166.9), 157.5,136.4,134.1,129.9,

128.5.104.1, б(98.9и96.1), 91.3,84.1,83.2,80.8,80.7, 78.9,70.2,69.5,65.8,58.2,50.3,44.0,40.3,40.1,38.2, 37.7,31.5,б(25.5и25.2),22.2,21.2,20.3,17.7,15.5,14.1, 13.8,13.3,10.5;

HRMS m/z изчислено (M+H)⁺ за C₄₀H₅₆N₂O₁ ,F: 759.3868. Получено: 759.3888.

Пример 20.

Съединение с формула (I), R_p е водород. R, е -CHj-C^C-Y, Y е 3-хинолинил-, X е F

¹³С NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 216.7, d(204.1 и 203.8), d( 166.0 и 165.8), 157.3,152.3,146.9,138.5,129.9, 129.2,127.8,127.3,127.0,117.1,104.1, d(98.5 и 96.8), 89.4,83.5,82.9,80.3,80.0,78.6,70.3,69.7,65.8,58.0,

51.1.44.2.40.6.40.2.38.5.37.4.29.2.28.1, d(25.2 и 25.0), 22.2,21.1,20.2,17.6,15.4,13.7,13.2,10.6;

Анализ: изчислено за C₄₂H_MFN₃O_l0: С, 64.52;

Н, 7.22, N, 5.37. Получено: С, 64.26; Н, 7.37, N, 5.04.

HRMS m/z изчислено (М+Н)⁺ за

C₄₂H₅₇N₃O₁₀FS: 782.4028. Получено: 782.4003.

Пример 21.

Съединение с формула (I), R_p е водород. R, е -CHj-OC-Y, Y е (2.2’-бистиен)-5-ил-, X е F

^,3С NMR (125 MHz, CDClj) δ 216.6, d(204.1 и 203.8), d(165.8 и 165.6), 157.2,138.9,136.8,133.3,127.8, 124.7,124.3,123.5,121.5,104.1,б(98.4и96.8),90.8,83.5, 80.1,79.0,78.8,70.3,69.7,65.8,58.1,51.2,44.2,40.5,

40.2.38.4.37.4.28.2, d(25.3 и 25.2), 22.3,21.1,20.3,17.7, 15.4,13.8,13.3,10.0;

HRMS m/z изчислено (М+Н)⁺ за Ο,,Η^Ν,Ο,^Β/ 819.3360. Получено: 819.3353.

Пример 22.

Съединение с формула (I), R_p е водород, R, е -CHj-OC-Y, Y е [5-(2-пиридил)-2-тиенил]-, X е F

¹³С NMR (125 MHz, CDC1,) δ 216.3, d(203.9 и 203.7), d(165.8 и 165.6), 157.2,152.0,149.5,145.9,136.5, 133.3,124.5,124.4,122.0,118.9,104.1,d(98.4H96.8),

91.2,83.4,80.1,79.3,78.7,70.3,69.6,65.8,58.1,51.1,

44.1.40.4.40.1.38.3.37.4.28.2, d(25.3 и 25.1), 22.2,21.1, 20.2,17.6,15.3,13.7,13.2,10.6;

Примери от 23 до 90 могат да бъдат получени съгласно методите, описани в примери от 4 до 29 и включените тук схеми за синтез и дискусии.

Пример 23.

Съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(3-пиридинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 24.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(2-пиразинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 25.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R! е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(4-пиридинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 26.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(2-пиридинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 27.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -CHjHC=CH-Y, Y е 2-хиноксалинил-, X е F

Пример 28.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -CHjHOCH-Y, Y е5-(1-метал-2-пирцдинил)-2-пиролил-,ХеР

Пример 29.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СЦHOCH-Y, Y е 5-(1-мелил-2-пиразинил)-2-пиролил-, X eF Пример 30.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(2-пиразинил)-2-фуранил-, X е F

Пример 31.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(3-пиридинил)-2-фуранил-, X е F

Пример 32.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(2-пиридинил)-2-фуранил-, X е F

Пример 33.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 7-[(метоксиимино)метил]-7-хиноксалинил-, X е F

Пример 34.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(3-пирвдинил)-2-тиенил-, X е F

Пример 35.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(2-пиразинил)-2-тиенил-, X е F

Пример 36.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(4-пиридинил)-2-тиенилПример 37.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R₍ е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-[5-(аминокарбонил)-3-пиридинил]2-тиенил-, X е F

Пример 38.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(2-тиазолил)-2-тиенил-, X е F

Пример 39.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y,Y е5-(5-тиазолил)-2-тиенил-,ХеР

Пример 40.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-[2-(метилр5-тиазалил]-2-тиенил-, X е F Пример 41.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, У е 7-[(хидроксиимино)метил]-7-хиноксалинил-, X е F

Пример 42.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(5-пиримидинил)-2-тиенил-, X е F

Пример 43.

Съединение е формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(2-пиримидинил)2-тиенил-, X е F

Пример 44.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R! е -СН₂HC=CH-Y, Y е5-[5-(мегоксикарбонил)-3-пиридинил]2-тиенил-,ХеР

Пример 45.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-тиено[2,3-Ь]пиридинил-, X е F

Пример 46.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 1Н-пироло[2,3-Ь]пиридинил-, X е F

Пример 47.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, У е ЗН-3-метилимидазо[2,3-Ь]пиридинил,XeF

Пример 48.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 6-карбокси-З-хинолинил-, X е F

Пример 49.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(2-тиенил)-2-тиазолил-, X е F

Пример 50.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 2-(2-тиенил)-5-тиазалил-, X е F

Пример 51.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 2-(3-пиридил)-5-тиазолил-, X е F

Пример 52.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-(3-пиридил)-2-тиазолил-, X е F

Пример 53.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R₍ е -СН₂НС=СН- Υ, У е 5-(2-пиразинил)-3-пиридинил-, X е F

Пример 54.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-[(2-пиридиниламино)карбонил]-3пиридинил-, X е F

Пример 55.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y 5-[(3-пиридиниламино)карбонил]-3-пиридинил-, X е F

Пример 56.

Съединение с формула (I)b, R_p е Н, R, е -СН₂HC=CH-Y, Y е 5-[[(4-хлорофенил)амино]карбонил]-

3-пиридинил-, X е F

Пример 57.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R₍ е -СН₂OC-Y, Y е 5-(3-пиридинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 58.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(2-пиразинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 59.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(4-пиридинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 60.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(2-пиридинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 61.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, Rj е -СН₂C=C-Y, Y е 2-хиноксалинил-, X е F

Пример 62.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, Rj е -СН₂C=C-Y, Y е 5-( 1-метал-2-пиридинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 63.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R! е -СН₂OC-Y, Y е 5-( 1 -мегил-2-пиразинил)-2-пиролил-, X е F

Пример 64.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(2-пиразинил)-2-фуранил-, X е F

Пример 65.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(3-пиридинил)-2-фуранил-, X е F

Пример 66.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R! е -СН₂OC-Y, Y е 5-(2-пиридинил)-2-фуранил-, X е F

Пример 67.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂C^C-Y, Y е 7-[(метоксиимино)метил]-7-хиноксалинил-, X е F

Пример 68.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(3-пиридинил)-2-тиенил-, X е F

Пример 69.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂C=C-Y, Y е 5-(3-пиразинил)-2-тиенил-, X е F

Пример 70.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(4-пиридинил)-2-тиенилПример71.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-[5-(аминокарбонил)-3-пиридинил]-2-тиенил-, X е F

Пример 72.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, Rj е -СН₂C=C-Y, Y е 5-(2-тиазолил)-2-тиенил-, X е F

Пример 73.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂С=С- Υ, Y е 5-(5-тиазолил)-2-тиенил-, X е F

Пример 74.

Съединение с формула (1)с, R_p е Н, R, е -СН₂C=C-Y, Y е 5-[2-(метил)-5-тиазалил]-2-тиенил-, X е F

Пример 75.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂CsC-Y, Y е 7-[(хидроксиимино)метил]-7-хиноксалинил-, X е F

Пример 76.

Съединение с формула (I)c, R е Н, R, е -СН₂C=C-Y, Y е 5-(5-пиримидинил)-2-тиенил-, X е F

Пример77.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂C=C-Y, Y е 5-(2-пиримидинил)-2-тиенил-, X е F

Пример 78.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-[5-(метоксикарбонил)-3-пиридинил]-2тиенил-, X е F

Пример 79.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂CsC-Y, Y е 5-тиено[2,3-Ь]пиридинил-, X е F

Пример 80.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 1Н-пироло[2,3-Ь]пиридинил-, X е F

Пример 81.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R! е -СН₂OC-Y, Y е ЗН-3-ме1илимидазо[23-Ь]пиридинил-, X е F

Пример 82.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂C=C-Y, Y е 6-карбокси-З-хинолинил-, X е F

Пример 83.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(2-тиенил)-2-тиазолил-, X е F

Пример 84.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 2-(2-тиенил)-5-тиазолил-, X е F

Пример 85.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 2-(3-пиридил)-5-тиазолил-₎ X е F

Пример 86.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂OC-Y, Y е 5-(3-пиридил)-2-тиазолил X е F

Пример 87.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂CsC-Y, Y е 5-(2-пиразинил)-3-пиридинил-, X е F

Пример 88.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R, е -СН₂C^C-Y, Y е 5-[(2-пиридиниламино)карбонил]-3-пиридинил-,ХеР

Пример 89.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R_| е -СН₂OC-Y, Y е5-[(3-пиридиниламино)карбонил]-3-пиридинил-, X е F

Пример 90.

Съединение с формула (I)c, R_p е Н, R₍ е -СН₂C^C-Y, Y е 5-[[(4-хлорофенил)амино]карбонил]-3-пиридинил-.XeF

Claims

1.2-хало-6-О-заместени кетолидни съединения, притежаващи формула:

или техни фармацевтично приемливи соли, където

R_p е водород или хидрокси защитна група;

XeF, Cl или Вг; и

R, е избран от групата, включваща (1) -СН₂-СН=СН-Y, където Y е избран от групата, съставена от (a) Н (b) фенил, (c) хинолинил, (d) нафтиридинил, (e) заместен хетероарил, където хетероарилът е пиридинил, хинолинил или тиофенил, заместен с карбоксамид, алкиламино, диалкиламино, карбоксалдехид, нитро, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH,), -CH(=N-N=C(CH₃)₂), пиридил, тиофенил, пиримидинил или

N-защитен амино, където N-защитната група е трет-бутилоксикарбонил;

(f) хиноксалинил и (g) (арил)оил, където арилът е фенил; и (2) -CH^C^C-Y, където Y е както е определен преди това.

2. Съединение съгласно претенция 1, което е избрано от групата, включваща съединение с формула (I), R_p е Н, R! е -СН₂CH=CH-Y, Y е водород, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е (3-хинолил), XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-нитро-З-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R! е -СН₂CH=CH-Y, Y е фенил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-трет-бутоксикарбониламино-З-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-амино-З-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R^ е Н, R_t е -СН₂CH=CH-Y, Y е 3-( 1,8-нафтхиридинил)-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-хиноксалинил-, XeF;

съединение с формула (I), Rp е Н, Rj е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(диметиламино)-3-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(аминокарбонил)-3-хинолинил-, X е F;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(К-метиламино)-3-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-(формил)-3-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-[(хидроксиимино)метил]-3-хинолинил-.XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 6-[аминоимино(метил)]-3-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е Н, R! е -СН₂СН=СН-Y, Y е 6-[[( 1 -метилетилиден)аминоимино]метил]-3-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), Rp е Н, R, е -СН₂CH=CH-Y, Y е 3-(5-циано)пиридинил-, XeF, съединение с формула (I), R_p е водород, R, е CHj-CsC-Y, Y е водород, XeF;

съединение с формула (I), R_p е водород, R, е CHj-C^C-Y, Y е фенилкарбонил-, XeF;

съединение с формула (I), Rp е водород, R, е CHj-OC-Y, Y е 3-хинолинил-, XeF;

съединение с формула (I), R_p е водород, R, е CHj-OC-Y, Y е (2,2’-бистиен)-5-ил-, X е F; и съединение с формула (I), R_p е водород, R, е CHj-OC-Y, Y е [5-(2-пиридил)-2-тиофенил]-, XeF.

3. Фармацевтичен състав за лечение на бактериални инфекции, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

4. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за производство на медикамент за лечение на бактериални инфекции.

5. Съединение съгласно претенция 1, където XeF.

6. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо формула (2) -CH₂-C=C-Y, където Y е както е определен преди това,като методът включва третиране на съединение с формула (1)Ь

7. Метод за получаване на съединение, тежаващо формула при- (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където

R_p е водород или хидрокси защитна група;

ХеЕСЛилиВги

R, е избран от групата, включваща (1) -CH₂-CH=CH-Y, където Y е избран от групата, включваща (a) Н (b) фенил, (c) хинолинил,

d) нафгхиридинил, (e) заместен хетероарил, където хетероарилът е пиридинил, хинолинил или тиофенил, заместен с карбоксамид, алкиламино, диалкиламино, карбоксалдехид, нитро, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH₂), -CH(=N-N=C(CH₃)₂), пиридил, тиофенил, пиримидинил или

(f) хиноксалинил и (g) (арил)оил, където арилът е фенил; и с халогениращ реагент и евентуално освобождаване от защита.

15

8. Метод съгласно претенция 7, където халогениращият реагент е избран от групата, съставена от N-флуоробензенсулфонамид в присъствието на база, 10% F₂ в мравчена киселина, 3,5-дихлоро-1флуоропиридинтетрафпуороборат, 3,5-дихлоро-1 20 флуоропиридинтрифлуорометансулфонат, (CF₃SOj)₂NF, Ν-φπγορο-Ν-Μετιυι-ρ-ταπγεΗΰγπφοΗΒмид в присъствието на база, N-флуоропиридинтрифлуорометан-сулфонат, N-флуороперфлуоропиперидин в присъствието на база, хексахлороетан в при25 съствието на база, SO₂C1₂, SOC1₂, CF₃SO₂C1 в присъствието на база, CL,, NaOCl в присъствието на оцетна киселина, Вг₂.пиридин.НВг, Вг/оцетна киселина, N-бромосукцинимид в присъствието на база, LDA/ ВгСН₂СН₂Вг, LDA/CBr₄, N-йодосукцинимид в при30 съствието на база и J₂.

9. Метод съгласно претенция 7, където реакционният продукт е с формула (I), X е F и халогениращият реагент е N-флуоробензенсулфонамид в присъствието на натриев хидрид.

35 10. Метод съгласно претенция 9, където R, еСН₂-СН=СН-Y и Y е избран от групата, състояща се от (3-хинолил), 6-нитро-З-хинолинил-, фенил-, 6-третбутоксикарбониламино-3-хинолинил-, 6-амино-Зхинолинил-, 6-хинолинил-, 3-( 1,8-нафтхиридинил)-, 640 хиноксалинил-, 6-(диметиламино)-3-хинолинил-, 6(аминосулфонил-метил)-3-хинолинил-, 6-(аминокарбонил)-3-хинолинил-, 6-(№метил-амино)-3-хинолинил-, 6-(формил)-3-хинолинил, 6-[(хидроксиимино)метил]-3-хинолинил-, 6-[аминоимино(метил)]-3-хи45 нолинил-, 6-[[(1-метил-етилиден)аминоимино]метил]-3-хинолинил- и 3-(5-циано)-пиридинил-.