[go: up one dir, main page]

BG64470B1 - Инхибитори на клетъчната адхезия, метод за превръщането им, използване, фармацевтичен състав и получаването му - Google Patents

Инхибитори на клетъчната адхезия, метод за превръщането им, използване, фармацевтичен състав и получаването му Download PDF

Info

Publication number
BG64470B1
BG64470B1 BG103193A BG10319399A BG64470B1 BG 64470 B1 BG64470 B1 BG 64470B1 BG 103193 A BG103193 A BG 103193A BG 10319399 A BG10319399 A BG 10319399A BG 64470 B1 BG64470 B1 BG 64470B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
phenyl
ureido
propionic acid
toluyl
Prior art date
Application number
BG103193A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103193A (bg
Inventor
Zhongli Zheng
Carol Ensinger
Steven Adams
Original Assignee
Biogen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen, Inc. filed Critical Biogen, Inc.
Publication of BG103193A publication Critical patent/BG103193A/bg
Publication of BG64470B1 publication Critical patent/BG64470B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения инхибитори на клетъчна адхезия, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до методи за използването им за инхибиране и предпазване от клетъчна адхезия и от патологични състояния, чийто посредник е клетъчната адхезия. Те са особено подходящи за лечението на много възпалителни и автоимунни заболявания. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови съединения, които се използват за инхибиране, променяне или предпазване от клетъчна адхезия и патологични състояния, чийто посредник е клетъчната адхезия. Това изобретение се отнася също така до методи за идентифициране допълнителни нови съединения, притежаващи желаната активност, както и до фармацевтични формулировки, съдържащи тези съединения, и методи за използването им за инхибиране, променяне или предпазване от клетъчна адхезия и патологични състояния, чийто посредник е клетъчната адхезия. Фармацевтичните състави от изобретението могат да се използват като лечебни или профилактични средства. Те са особено подходящи за лечение на много възпалителни и автоимунни заболявалия.
Предшестващо състояние на техниката
Клетъчната адхезия е процес, при който клетки, свързани една с друга, мигрират към специфична цел или се локализират в екстрацелуларната матрица. Клетъчната адхезия представлява един от главните механизми, подлежащ на много биологични феномени. Например клетъчната адхезия е отговорна за адхезията на хемопоетичните клетки към ендотелните клетки и последващото мигриране на тези хемопоетични клетки навън от кръвоносните съдове към местоположението на възпалителното увреждане. Клетъчната адхезия играе роля при многобройни патологии като например възпаление и имунни реакции при бозайници.
При изследвания на молекулната база, свързана с клетъчната адхезия, е открито, че различни клетъчни - повърхностни макромолекули, известни с общото название клетъчни адхезионни молекули или рецептори, посредничат при взаимодействията клетка-клетка и клетка-матрица. Например протеини от суперфамилията, наречена “интегрини”, са ключови посредници в адхезивните взаимодействия между хематопоетичните клетки и тяхната микрооколна среда (М. Е. Hemler, “VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leucocytes.”, Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365 (1990)). Интегрините са нековалентни хетеродимерни ком плекси, състоящи се от две подединици, наречени α и β. Има най-малко 16 различни подединици (αΐa9,a-L,a-M,a-D,a-X,aIIB,a-V и a-E) и най-малко 9 различни β(β1-β9) подединици, които са идентифицирани до днес. Базирайки се на типа на своите α и β подединични компоненти, всяка интегринова молекула може да се категоризира в подфамилия.
а4 и βΐ интегрин, известен също като много късен антиген на активиранеА („VLA-4) или CD49d/ CD29, е левкоцитен клетъчен повърхностен рецептор, който взима участие при многобройни клеткаклетка и клетка-матрица адхезивни взаимодействия (М. Е. Hemler, Ann. Rev. Immunol. 8, ρ. 365 (1990)). Той служи като рецептор за цитокинин-индуцирания ендотелен клетъчен повърхностен протеин, васкуларна клетъчна адхезионна молекула-1 (“VCAM1 ”), както и за екстрацелуларния матричен протеин фибронектин (“FN”) (Ruegg et al., J. Cell. Biol., p. 179 1991)); WayneretaL, J. Cell. Biol.,p. 1873 (1987)); Kramer et al., J. Biol. Chem., 264, p. 4684 (1989); Gehlsen et al., Science, 24, p. 1228 (1988)). Беше показано, че антиVLA-4 моноклонални антитела (“mAb’s”) инхибират VLА-4 зависещи адхезивни взаимодействия както in vitro, така и in vivo (Ferguson et al., J. Immunol., 150,p. 1172 (1993)). Резултати от експерименти in vivo подсказват,, че инхибирането на зависещата от VLA4 клетъчна адхезия може да предпази, да инхибира или да видоизмени няколко възпалителни и автоимунни патологии. (R. L. Lobb et al., “The Pathophysiologic Role of a4 Integrms in vivo”, J. Clin. Invest., 94,pp. 1722-28(1994)).
Друг интегрин, αΙΠτβΠΙβ интегрин (“ПЬ/Ша”) е най-изобилният интегрин, намерен на мембранната повърхност на нормалните тромбоцити. Jennings, et al., J. Biol. Chem., 257, p. 10458 (1982). Тромбоцитите зависят от адхезивното взаимодействие на глюкопротеини като “ПЬ/Ша” интегрин, за правилното им функциониране. J. Hawiger, Atherosclerosis Rewiews,21 pp. 165-86 (1990). Така инхибирането на това взаимодействие е един метод за регулиране образуването на съсиреци от тромбоцити или агрегирането им. Известни са много различни съединения за инхибиране на allb βΠΠι интегрините за свързване към техните естествени лиганди и с това да се регулират смущения свързани с хипертромбично състояние при хора. Съединенията, за които е известно, че инхибират ПЬ/Ша, са описани в следващите патенти и патентни заявки. GB 2 271567A; GB 2 292 558 А; ЕР 0 645 376 А1; ЕР 0 668 273 А1; ЕР 0 608 759 А2; ЕР 0 635 492 Al; WO 94/22820; US 5 340 798 и WO 94/09029; US 5 256 812, ЕР 0 381 033 и US 5 084 466; WO 94/18981; WO 94/01396 и US 5 272 162; WO 94/
21602; WO 94/22444; WO 94/29273; WO 95/18111; WO 95/18619; WO 95/25091; WO 94/18162, US 5 220 050 и WO 93/16038; US 4 879 313 и EP 0 352 249 Bl; WO 93/ 16697; US 5 227 490, EP 0 478 363 A2; US 5 229 616 и WO 94/12181; US 5 258 398 и WO 93/11759; WO 93/ 08181 иЕРО 537980Al; WO 93/09133; EPO 530 505 Bl; EP 0 566919 Al; EPO 540 334 Bl; EP 0 560 730 A2; WO 93/10091; EP 0 542 363 A2 и WO 93/14077; EPO 505 868 Bl; EP 0 614 664; US 5 358 959; US 5 334 596 и WO 94/ 26745; WO 94/12478; WO 94/14776; WO 93/00095; WO 93/18058; WO 93/07867, US 5 239 113, US 5 344 957 и EP 0 542 708 Al; WO 94/22825; US 5 250 679 и WO 93/ 08174; US 5 084 466; EP 0 668 278 Al; US 5 264 420; WO 94/08962; EP 0 529 858; US 5 389 631; WO 94/ 08577; EP 0 632 016; EP 0 503 548; EP 0 512 813 и WO 92/19592; WO 93/22303; EP 0 525 629; EPO 604 800; EP 0 587 134; EP 0 623 625; EP 0 655 439; US 5 446 056 и WO 95/14682; US 5 399 585; WO 93/12074; EP 0 512 829; EP 0 372 486 и US 5 039 805; EP 0 632 020 и US 5 494 922; US 5 403 836; WO 94/22834; WO 94/22834; WO 94/21599; EP 0 478 328; WO 94/17034; WO 96/ 20192, WO 96/19223, WO 96/19221, WO 06/19222, EP 727425, EP478362, EP 478363, US 5 272 158, US 5 227 490, US 5 294 616, US 5 334 596, EP 645376, EP 711779, US 5 314 902, WO 94/00424; US 5 523 302; EP 718287; DE 4446301; WO 96/22288; WO 96/29309; EP 719775; EP 635492; WO 96/16947; US 5 602155; WO 96/38426; EP 712844; US 5 292 756; WO 96/37482; WO 96/38416; WO 96/41803; WO 97/11940.
Всеки от тези източници е специфично включен тук в своята цялост.
С оглед да се идентифицира минимално активната аминокиселинна последователност, необходима за свързване VLA-4, Komoriya et al. синтезираха различни застъпващи се пептиди, базирани на аминокиселинната последователност на CS-1 региона (VLA-4 свързващия домен) на специфичен вид фибронектин. (“The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site (CS1) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin is Leucine-Aspartic Acid-Valine”, J. Biol. Chem., 266 (23), pp. 15075-79 (1991). Te ca идентифицирали един 8-аминокиселинен пептид, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, както и два по-малки застъпващи се пентапептиди, Glu-Ile-Leu-Asp-Val и Leu-Asp- Val-Pro-Ser, които притежават инхибираща активност срещу FN-зависеща клетъчна адхезия. Тези резултати подсказват, че трипептидьт Leu-AspVal е най-малката последователност за клетъчна адхезивна активност. По-късно беше показано, че LeuAsp-Val се свързва само към лимфоцити, които екс пресират активирана форма на VLA-4, като по този начин се поражда съмнение върху полезността на такъв пептид in vivo (Е.A. Wayner et al., “ActivationDependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin”, J. Cell. Biol., 116 (2), pp 489-497 (1992)). Някои по-големи пептиди обаче по-късно беше показано, че са активни in vivo (Т. A. Ferguson et al., “Two Integrin Bindimg Peptides Abrogare T-cell-Mediated Immun Responses in Vivo”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88. pp. 8072-76 (1991)); and S. M. Wahl et al., “Synthetic Fibronectin Peptides Supress Arthritis in Rats by Inerrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment”, J. Clin. Invest.,. 94 pp. 655-62 (1994)).
Описан е също един цикличен пентапептид Arg-Cys-Asp-Tpro-Cys, в който ТРго означава 4-тиопролин), който може да инхибира както VLA-4, така и VLA-5 адхезия към FN. Виж например D. М. Nowlin et al., “A Novel Cyclic Pentapeptide inhibits α4β1 and α5β1 Integrin-mediated Cell Adhesion”, J. Biol. Chem. 268(27) pp. 20352-59 (1993); иРСТ публикация PCT/US91/04862). Този пентапептид се базира на трипептидната последователност Arg-Gly-Asp от FN, която е известна като общ мотив при разпознаване местоположението за няколко екстрацелуларни-матрични протеини.
Докладвани са и примери на други VLA-4 инхибитори, например в сродна нерешена US патентна заявка 08/376 372, включена тук за справка. USSN 376 372 описва линейни пептидни съединения, съдържащи b-аминокиселини, които притежават инхибираща клетъчната адхезия активност. В международните патентни заявки WO 94/15958 и WO 92/ 00995, включени тук за справка, са описани циклични пептидни и пептидомиметични съединения с инхибиращи клетъчната адхезия активност. Международните патентни заявки WO 93/08823 и WO 92/ 08464, включени тук за справка, описват гуанидинил-, урея- и тиоуреясъдържащи инхибиращи клетъчната адхезия съединения. US патент 5 260 277 описва гуанидинил модулиращи клетъчната адхезия съединения, който също е включен тук за справка.
Въпреки този напредък, остава необходимостта от малки, мощни инхибитори на клетъчната адхезия, по-специално от мощни инхибитори на VLA-4 или ПЬ/Ша клетъчната адхезия. Идеалното е тези инхибитори да са малки, за да могат да се приемат през устата. Такива съединения ще са полезни средства за лечение, промяна, предпазване или потискане на различни патологии, чийто посредник е клетъчната адхезия и VLA-4 или ПЬ/Ша свързването.
Техническа същност на изобретението
Изобретението решава тази задача чрез разработване на нови съединения, които инхибират клетъчната адхезия и по-специално свързващите лиганди към VLA-4. Тези съединения се използват за инхибиране, предпазване и потискане на клетъчна адхезия, чийто посредник са VLA-4 и патогени, свързани с тази адхезия, като възпаление и имунни реакции. Съединенията от изобретението могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други лечебни или профилактични средства за инхибиране, за променяне, предпазване или потискане на клетъчната адхезия.
Изобретението осигурява нови съединения, състави и методи, които могат да се използват при изследването, диагнозата, лечението или предпазването от заболявания и състояния, които са свързани с клетъчната адхезия, включващи, без да се ограничава до тях, артрит, астма, алергии, респираторен дистрес синдром при възрастни, сърдечносъдови заболявания, тромбоза или увреждащо съсирване на тромбоцитите, отхвърляне на алотрансплантат, туморни заболявания, псориазис, множествена склероза, възпаление на CNS, болест на Crohn, улцеративен колит, гломеруларен нефрит и сродни възпалителни състояния на бъбреците, диабет, очно възпаление (като увеит), атеросклероза, възпалителни и автоимунни заболявания. Изобретението осигурява също така фармацевтични състави, съдържащи тези инхибитори на клетъчната адхезия, чийто посредник е VL А-4, и методи за използването на съединенията и съставите от изобретението за инхибиране на клетъчната адхезия.
Съгласно едно изпълнение на изобретението тези нови съединения, състави и методи се използват предимно за лечение на възпалителни и имунни заболявания. Изобретението осигурява също така и методи за получаване на съединенията от изобретението и междинните продукти, използвани при тези методи.
Изобретението се отнася до инхибитори на клетъчната адхезия, съдържащи съединение с формула
А-В (D в която А включва специфична детерминанта, която не придава значителна ПЬ/UIa активност и В включва един интегринов скелет. По-специално настоящото изобретение се отнася до съединение с формула I, което притежава VLA-4 инхибираща активност и интегринов скелет, получен от съединение, притежаващо Ilb/IUa активност.
В друг аспект изобретението се отнася до предпочитани VLA-4 инхибитори, при които В се избира от интегриновите скелети на съединенията, дадени на таблица 2, или по-добре от скелетите, идентифицирани в съединенията от таблица 1. Нещо повече, най-предпочитани са съединенията от таблица 3 и предпочитани скелети, както и предпочитани специфични детерминанти са тези, получени от съединения, показани като примери в таблиците 1,2 и 3.
В допълнение настоящото изобретение се отнася до методи за получаването на инхибитори на клетъчна адхезия, най-общо чрез отстраняване на ПЬ/Ша специфичната детерминанта от ПЬ/Ша инхибитор и заместване на специфичната детерминанта с VLA-4 специфична детерминанта, при което се създава нов, поради това неописан, VLA-4 инхибитор.
По-специално, методите за получаването на клетъчни адхезионни инхибитори съгласно изобретението включват етапи на осигуряване на първо съединение, притежаващо ПЬ/Ша инхибиторна активност. Първото съединение включва един ПЬ/Ша специфична детерминанта, включваща базова азотна функционалност, която например може да бъде фениламиден радикал и един интегринов скелет. Отстранява се фениламидният радикал, или, ако такъв не присъства, като например когато азотната функционалност е пиперидин или бензиламин, се създава “фантомен” фениламиден радикал чрез образуване на фантомни връзки в пара положение и се отстраняват ненужните връзки, както е описано по-подробно по-нататък, и се отстранява “фантомният” радикал. Фениламидният радикал след това се замества с VLA-4 специфична детерминанта, при което се създава второ съединение, което притежава VLA-4 специфична детерминанта и един интегринов скелет, притежаващо VLA-4 активност. При някои изпълнения може да се предпочете да се вмъкне допълнителна група на мястото на или в съседство на връзката между интегриновия скелет и специфичната детерминанта, за да придаде желани свойства на съединението. Такива желани свойства лесно се определят от специалистите в областта и могат например да включват такива свойства като гъвкавост или структурни изменения, предназначени да променят активността на съединението. Могат да се използват всякакви подходящи допълнителни групи и те са известни на специалистите от областта. Предпочитани групи могат да бъдат, без да се ограничава до тях, карбонилна, карбоксамидна, етерна, азот, кислород, сулфидна, серен амид и метиленова.
Съгласно друго изпълнение описаният по-го ре метод може да се използва за получаването на фармацевтичен състав за лечението на състояния, свързани с клетъчна адхезия. Следват се описаните методи по-горе за получаването на VLA-4 инхибитори и след това могат да се прибавят подходящи фармацевтично приемливи носители, пълнители, добавки, стабилизатори и други. В обхвата на изобретението също се включват кокгейлни състави, т.е. такива, съдържащи съединенията от изобретението в допълнение с други активни вещества. Такива състави се обсъждат по-подробно по-долу.
Някои изпълнения включват използването на съединенията като лекарствено средство, предназначено за бозайници, за лечение на състояния, свързани с клетъчна адхезия, чрез прилагане на лечебно ефективно количество от средството. Лечението е най-подходящо за хора, въпреки че може да се прилага и при други бозайници. Предимство е и това, че поради относително малкия размер на съединенията от изобретенията, съставите са особено подходящи за приложение през устата под формата на твърди, течни или суспензионни препарати.
Допълнителни характеристики и предимства на изобретението са посочени в следващото описание или могат да се научат от практиката. Целите и други предимства на изобретението ще се проявяват и постигнат чрез методите, по-специално съставите от описанието и претенциите.
А. Определения
Използвани са следните съкращения в описанието:
Съкращение Реактив или фрагмент
Ас ацетил
Вп бензил
ВОС трет.-бутоксикарбонил
Ви бутал
Cbz карбобензилокси
Су циклохексил
СуМ циклохексилметал
DIPEA диизопропилетиламин
EDC 1 -(3-диетиламинопропил)-3етилкарбодиимид
НОВТ 1 -хидроксибензотриазол хидрат
I-amyl изоамил
I-Pn изопентил
I-Rr изопропил
Me метил
2-MPUBA 4-(?Ч=-(2-метил фенил )урея)фенилметил амино
2-MPYPA 4-(М=-(2-металфенил)урея)фенилацетил
NMP N-метилпиролидинон
NMM N-металморфолин
Ph фенил
PUPA 4-(М=-фенилурея)фенилаце тил
Su сукцинимидил
TBTU 2-(1Н-бензотризал-1-ил)1,13,3-тетраметилураниев тетрафлуороборат
TEA триетиламин
TFA трифлуороцетна киселина
ТНАМ трис(хидрокси)металаминометан
Дефиниции
Както се използва тук „алкил”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до правоверижен или с разклонена верига алкилов радикал, съдържащ от 1 до 10, за предпочитане от 1 до 6 и повече, за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома. Примери за такива радикали включват, без да се ограничават до тях, метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, нтор.-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил, хексил, децил и подобни.
Терминът „алкенил” самостоятелно или в комбинация, се отнася до правоверижен или с разклонена верига алкенилов радикал, съдържащ от 2 до 10, за предпочитане от 2 до 6 и повече, за предпочитане от 2 до 4 въглеродни атома. Примери на такива радикали включват, без да се ограничават до тях, етенил, Е- и Z-пропенил, изопропенил, Е- и Zбутенил, Е- и Z-изобутенил, Е- и Ζ-пентенил, деценил и подобни.
Терминът „алкинил” самостоятелно или в комбинация, се отнася до правоверижен или с разклонена верига алкинилов радикал, съдържащ от 2 до 10, за предпочитане от 2 до 6 и повече, за предпочитане от 2 до 4 въглеродни атома. Примери на такива радикали включват, без да се ограничават до тях, етинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, хексинил, децинил и подобни.
Терминът „циклолакил”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до цикличен алкилов радикал, съдържащ от 3 до 12, за предпочитане от 3 до 8 и повече, за предпочитане от 3 до б въглеродни атома и може евентуално да е кондензиран към арил. Примери на такива радикали са, без да се ограничава до тях, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и подобни.
Терминът „циклоалкенил”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до цикличен карбоцикъл, съдържащ от 4 до 8, за предпочитане 5 или 6 въглеродни атома и една или повече двойни връзки.
Примери за такива циклоалкенилови радикали включват, без да се ограничават до тях, циклопентил, циклохексил, циклопентадиенил и подобни.
Терминът „арил” се отнася до карбоциклена ароматна група, подбрана между фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, флуоренил и антраценил или хетероциклична ароматна група подбрана между фурил, тиенил, пиридил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил,
1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, ЗН-индолил, инодилинил, бензо[Ь]фуранил, 2,3-дихидробензофуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пиринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, фенаксазинил, пиразоло[1,5-с]триазинил и подобни.
“Арилни”, “циклоалкилови” и “ациклоалкенилни” „групи”, както са дадени в настоящото описание, могат независимо една от друга да съдържат до три заместителя, които са независимо подбрани от халоген, хидроксил, амино, нитро, трифлуорометил, трифлуоромегокси, алкил, алкенил, алкинил, пиано, карбокси, карбоалкокси, Ar’-заместен алкил, Аг’-заместен алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиетилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг’-заместен алкокси, Ar’-заместен алкенокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar’-заместен алкиламино, Аг’-заместен алкениламино или алкиниламино, Ar’-заместен карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатен или ароматен ацил, Ar’-заместен ацил, Ar’-заместен алкилкарбонилокси, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, Ar’-заместен окси, Ar’-заместен карбонил, алкил карбониламино, Ar’-заместен алкилкарбониламино, алкокси-карбониламино, Ar’-заместен алкоксикарбониламино, Аг’-заместен-оксикарбониламино, алкилсулфониламино, моно- или бис-(Аг’-сулфонил)амино, Ar’-заместен алкил-сулфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, N-алкил гуанидино, N-Ar’-гуанидино, NN-(Ar’-,алкил) гуанидино, N-N- (Аг’-, Аг’) гуанидино, Ν,Ν-диалкил гуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкил гуанидино, N-алкил урея, Ν,Ν-диалкил урея, N-Ar’-урея, N-N-(Ar’-,алкил) урея, N-N- (Аг’-, Аг’) урея, аралкилоксикарбонил-заместен алкил, аралкиламинокарбонил, тиоарилокси и подобни, в които Аг’ е аналогично на арил, но съдържа до три заместителя, подб рани между халоген, хидроксил, амино, нитро, трифлуорометил, трифлуоромегокси, алкил, алкенил, алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиетилен, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатен или ароматен ацил, алкил карбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкил или Ν,Ν-диалкил урея.
Терминът „аралкил”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до арилов заместител, заместен с алкилов радикал, при което терминът „алкил” и „арил” имат значенията, посочени по-горе. Примери на подходящи аралкилови радикали са, без да се ограничава до тях, фенилметил, фенетил, фенилхексил, дифенилметил, пиридилметил, тетразолилметил, фурилметил, имидазолилметил, индолилметил, тиенилпропил и подобни.
Терминът „алкокси”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до алкилетерен радикал, в който терминът „алкил” има значенията, посочени по-горе. Примери на подходящи алкилетерни радикали включват, без да се ограничава до тях, метокси, етокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изобутокси, сек.-бутокси, трет.-бутокси и подобни.
Терминът „алкенокси”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкенил-О-, в която терминът „алкенил” има значенията, посочени по-горе, при условие, че радикалът не е енолен етер. Примери на подходящи алкенокси радикали включват, без да се ограничава до тях, алилокси, Е- и 2-3-метил-2-пропенокси и подобни.
Терминът „алкинилокси”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкинил-О-, където терминът „алкинил” има значенията, посочени по-горе, при условие, че радикалът ие е -инолов етер. Примери на подходящи алкинокси радикали са, без да се ограничава до тях, пропаргилокси, 2-бутинилокси и подобни.
Терминът „тиоалкокси” се отнася до тиоетерен радикал с формула алкил-S-, където алкил има по-горе дадените значения.
Терминът „алкиламино”, самостоятелно или в комбинация с други заместители, се отнася до моно- или ди-алкил-заместен аминорадикал (т.е. радикал с формула алкил-NH- или (алкил)2-№), където термина „алкил” има посочените по-горе значения. Примери на подходящи алкиламино радикали включват, без да се ограничава до тях, метиламино, етиламино, пропиламино, изопропиламино, трет.бутиламино, Ν,Ν-диетиламино и подобни.
Терминът „алкениламино”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкенил-NH- или (алкенил)2^-, в които терминът, длкенил” има посочените по-горе значения при условие, че радикалът не е енамин. Пример на такъв алкениламино радикал е алиламино радикалът.
Терминът „алкиниламино”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкинил-NH- или (алкинил)^-, в които терминът„алкинил” има посочените по-горе значения при условие, че радикалът не е амин. Пример на такъв алкиниламино радикал е пропаргиламино радикалът.
Терминът „алкиниламино”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула арил-Ο-, в която арил има значенията, посочени погоре. Примери на арилокси радикали са, без да се ограничава до тях, фенокси, нафтокси, пиридилокси и подобни.
Терминът „ариламино”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула арилNH, в която арил има значенията, посочени по-горе. Примери на ариламино радикали са, без да се ограничава до тях, фениламино (анилидо), нафтиламино, 2-, 3- и 4-пиридиламино и подобни.
Терминът „тиоарил”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула арилS-, където терминът арил има значенията, посочени по-горе. Пример на тиоарилов радикал е тиофениловият радикал.
Терминът, дрил-кондензиран с циклоалкил”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до циклоалкилов радикал, който споделя два съседни атома с арилов радикал, при което термините „циклоалкил” и „арил” имат значенията, посочени по-горе. Пример на арил-кондензиран с циклоалкил е бензо-кондензирания циклобутилов радикал.
Терминът „алифатен ацил”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикали с формула алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, получен от алканова- алкенова или алкинова карбоксилна киселина, при което термините „алкил”,, длкенил” и„алкинил” имат посочените по-горе значения. Примери на такива алифатни ацилови радикали включват, без да се ограничава до тях, ацетил, пропионил, бугирил, валерил, 4-метилвалерил, 4-метилвалерил, акрилоил, кротил, пропионил, метилпропионил и подобни.
Термините „ароматен ацил” или ,дроил”, самостоятелно или в комбинация, се отнасят до радикал с формули арил-СО-, в която терминът „арил” има посочените по-горе значения. Примери на подходящи ароматни ацилови радикали включват, без да се ограничава до тях, бензоил, 4-халогенбензоил, 4-карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и подобни.
Терминът „хетероциклоил”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикали с формула хетероцикъл-СО-, в която терминът „хетероцикъл” има посочените по-горе значения. Примери на подходящи хетероциклични радикали включват, без да се ограничава до тях, тетрахидрофуранилкарбонил, пиперидинилкарбонил, тетрахидротиофенкарбонил и подобни.
Термините „морфолинокарбонил” и „тиоморфолинокарбонил”, самостоятелно или в комбинация с други термини, се отнася до N-карбонилиран морфолино и съответно до N-карбонилиран тиоморфолино радикал.
Терминът „алкилкарбониламино”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкил-CONH, в която терминът„алкил” има значенията, посочени по-горе.
Терминът „алкоксикарбониламино”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкил-OCONH-, в която„алкил” има значенията, посочени по-горе.
Терминът „алкилсулфониламино”, самостоятелно или в комбинация” се отнася до радикал с формула алкил-SOj-NH-, в която терминът„алкил” има посочените по-горе значения.
Терминът „арилсулфониламино”, самостоятелно или в комбинация” се отнася до радикал с формула арил-SOj-NH-, в която терминът „арил” има посочените по-горе значения.
Терминът, ДЧ-алкилурея”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкил-NH-CO-NH, в която терминът алкил има посочените по-горе значения.
Терминът ,,Ν-арилурея”, самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула арилNH-CO-NH, в която терминът „арил” има посочените по-горе значения.
Терминът „халоген” означава флуор, хлор, бром и йод.
Термините „хетероцикъл” или „хетероцикличен пръстен”, самостоятелно или в комбинация, се отнасят до неароматен 3- до 10-членен пръстен, съдържащ най-малко един ендоцикличен Ν, О или S атом. Хетероцикълът може евентуално да е кондензиран с арил. Хетероцикълът може също евентуално да бъде заместен с един до три заместителя, които са независимо подбрани между водород, халоген, хидроксид, амино, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, Ат’-заместен алкил, Ar’-заместен алкенил или алкинил, 12диоксиметилен, 1,2-диоксиетилен, алкокси, алкенок си или алкилокси, Аг’-заместен алкокси, Аг’-заместен алкенокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar’-заместен алкиламино, Аг’-заместен алкениламино или алкиниламино, Аг’-заместен карбонилокси, апкилкарбонилокси, алифатен или ароматен ацил, Ar’-заместен ацил, Ar’-заместен алкилкарбонилокси, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, Ar’-заместен окси, Ar’-заместен карбонил, алкилкарбониламино, Ar’-заместен алкилкарбониламино, алкокси-карбониламино, Ar’заместен алкоксикарбониламино, Аг’-заместен-оксикарбониламино, алкилсулфониламино, моноили бис-(Аг’-сулфонил)амино, Ar’-заместен алкилсулфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, N-алкил гуанидино, NAr’-гуанидино, N-N-(Ar’-,алкил) гуанидино, N-N(Аг’-, Аг’) гуанвдино, Ν,Ν-диалкил гуанидино, NJ4J4триалкил гуанидино, N-алкил урея, Ν,Ν-диалкил урея, N-Ar’-урея, N-N-(Ar’-,алкил) урея, N-N- (Аг’-, Аг’) урея, аралкилоксикарбонил-заместен алкил, карбоксиалкил, оксо, арилсулфонил и аралкиламинокарбонил.
Терминът „отцепваща се група” обикновено се отнася до групи лесно заменяеми с нуклеофил, като амин, алкохол или тиолен нуклеофил. Такива отцепващи се групи са добре известни на специалистите от областта и включват карбоксилати, N-хидроксисукцинимиди, N-хидроксибензотриазоли, халоген, трифлати, тозилаги, мезилати, алкокси, тиоалкокси и подобни.
Терминът „хидрофобна група” се отнася до група, която е устойчива по отношение свързване с вода или не абсорбира вода. Примери на такива хидрофобни групи са, без да се ограничава до тях, метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил, фенил, бензил, нафтил, N-бензилимидазол, метилтиоетил и подобни.
Терминът „киселинна функционална група” се отнася до група, съдържаща киселинен водород. Примери на такива групи са, без да се ограничава до тях, карбоксилна киселина, тетразол, имидазол, хидроксид, меркапто, хидроксиламинокарбонил, сулфонова киселина, сулфинова киселина, фосфорна киселина и фосфонова киселина.
Термините „активирани производни на подходящо защитени” -аминокиселини и „активирани заместени производни на фенилоцетната киселина” се отнася до производни на карбоксилните киселини, в които -ОН групата е заместена с по-висша отцепваща се група. Примери на активирани киселинни производни са, без да се ограничава до тях, съответните киселинни халогениди (например кисели нен флуорид, киселинен хлорид и киселинен бромид), съответните активирани естери (например нитрофенилов естер, естера на 1-хидроксибензотриазола, НОВТ или естера на хидроксисукцинимида, HOSu) и други обичайни производни, известни на специалистите от областта.
Терминът „аминокиселинна странична верига (и)” се отнася до странична верига, свързана към α-въглерода на аминокиселина. Примери на аминокиселинни странични вериги включват, без да се ограничава до тях, метил, изопропил, бензил и карбоксиметил за аланин, валин, фенилалинин и съответно аспартова киселина.
Термините,защитна или защитни групи” се отнася до подходяща защитна химическа група, която може да бъде прикрепена към функционална група на молекула, след това да се отстрани в по-късен етап, за да се получи отново незасегнатата функционална група и молекула. Примери на подходящи защитни групи за различните функционални групи са описани в Т. W. Green and Р. G. М. Wuts, Pritective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieer’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley ans Sons (1995).
Съединенията от настоящото изобретение могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми и така да се явяват като рацемати и рацемични смеси, като отделни енантиомери, диастереомерни смеси и отделни диастереомери. Всички такива изомерни форми на тези съединения са включени в настоящото изобретение. Всеки стереогенен въглероден атом може да има R или S конфигурация. Въпреки че отделните съединения, дадени като примери в това описание, могат да са изобразени с дадена стереохимична конфигурация, то в обхвата на изобретението се включват всички съединения, притежаващи или обратната конфигурация при даден хирален център или смеси от тях. Въпреки че аминокиселини и аминокиселинни странични вериги могат да се изобразят в дадена конфигурация, то като част от изобретението се включват както природните, така и неприродните форми.
С оглед на горните дефиниции, използваните в описанието други химически термини могат лесно да се разберат от специалистите в областта. Термините могат да се използват самостоятелно или в всякаква комбинация от тях. Предпочитаните и повече предпочитани дължини на страничните вериги на радикалите също се прилагат при всички такива комбинации.
В. Описание
Съединенията от изобретението са резултат от заключението, че съществуващите ПЬ/Ша интегрин инхибиращи съединения могат да се превърнат във VLA-4 инхибиращи съединения и ПЬ/Ша инхибиращи съединения могат да се получат чрез комбиниране на отделен VLA-4 интегринов скелет с ПЬ/ Ша специфичен детерминант. Известни ПЬ/Ша инхибитори могат да се опишат структурно като съдържащи един „специфичен детерминант” и ,щнтегринов скелет”. „Специфичният детерминант” е тази част от съединението, която придава на това съединение желана селективност към свързващ партньор. , ,Интегриновият скелет” е останалата част на това съединение. Така например типичен ПЬ/Ша специфичен детерминант може да съдържа базична азотна структура и интегриновият скелет може да означава частта с киселинна функционалност.
Така например новите съединения от изобретението включват съединения с формула
А-В (I) в която А е специфичен детерминант и В е интегринов скелет. По-специално за целите на изобретението съединение с формула I има VLA-4 инхибираща активност и А включва специфичен детерминант, който не придава значителна ПЬ/Ша активност на съединението, и В е получен от ПЬ/Ша инхибитор. Използваният тук термин,значителна активност” означава, че стойността на IC50 е по-малка от около 50 μΜ.
VLA-4 инхибитори, съдържащи VLA-4 специфичен детерминант и ПЬ/Ша скелет
Съгласно едно предпочитано изпълнение съединението с формула I е VL А-4 инхибитор, като А е VLА-4 специфичен детерминант, който не придава значителна ПЬ/Ша активност, и В е интегринов скелет, получен от молекула, притежаваща ПЬ/Ша активност. В едно повече предпочитано изпълнение, В е интегринов скелет, получен от всеки един от ПЬ/ Ша инхибиторите, описани в таблица 2. Обаче трябва да се подразбира, че въз основа на изобретението и при използване на методите, за които се претендира, практически всяко съединение, което има ПЬ/ Ша активност, може да се превърне във VLA-4 инхибитор чрез отстраняване на ПЬ/Ша специфичния детерминант и заместването му с VLA-4 специфичен детерминант. Методите на превръщане са описани по-подробно по-долу.
Изненадващо бе открито, че при прикрепване на интегринов скелет от ПЬ/Ша инхибитор към VLA-4 специфичен детерминант се образува съе динение с VLA-4 инхибираща активност. Нещо повече, получаващите се VLA-4 инхибитори, като клас, не демонстрират значителна ПЬ/Ша инхибираща активност в сравнение с ПЬ/Ша инхибиторите, от които е получен скелетът. Така изобретението осигурява VLA-4 инхибитори, съдържащи интегринов скелет, получен от което и да е притежаващо ПЬ/Ша инхибираща активност съединение и който и да е VLA-4 специфичен детерминант.
Изобретението, за което се претендира, включва също така методи за получаването на тези съединения, притежаващи инхибираща клетъчната адхезия активност; по-предпочитано VLA-4 инхибираща активност. Допълнително разкрити са методи за получаването на фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, както и методи за лечение при използването им.
Заявителите осигуряват тук и методи за идентифициране на съединенията, притежаващи ПЬ/Ша инхибираща активност, и методи за идентифициране на съединения, притежаващи VLA-4 инхибираща активност. Нещо повече изобретателите описват методи за идентифициране на „скелета” на всяко съединение, притежаващо ПЬ/Ша активност, и методи за идентифициране на специфичната детерминанта на всяко съединение, притежаващо VLA-4 инхибираща активност. Допълнително са включени методи за комбиниране на „скелета” с VLA-4 специфична детерминанта, за да се създаде новият VLA-4 инхибитор.
Методи за превръщане на съединения, притежаващи ПЬ/Ша инхибираща активност, в нови съединения, притежаващи VLA-4 инхибираща активност
Изобретението осигурява методи за превръщане на съединения, притежаващи ПЬ/Ша инхибираща активност, в нови съединения, притежаващи VLA-4 инхибираща активност и не запазват значителна ПЬ/Ша активност. Най-общо методите включват идентифициране на интегриновия скелет в един ПЬ/Ша инхибитор и идентифициране на VLA-4 специфична детерминанта. Специфичната детерминанта е тази част от съединението, която придава свързващата активност на молекулата. След като тези структури са идентифицирани, може да се комбинира ПЬ/Ша интегриновия скелет със специфичната детерминанта от съединение, което има VLA-4 инхибираща активност, и да се получи новият VLA4 инхибитор.
Поради това, в основата на изпълнението първоначално да се идентифицира съединението, притежаващо ПЬ/Ша инхибираща активност. Съе9 диненията, притежаващи ПЬ/Ша инхибираща активност, са добре известни за специалистите и са лесно достъпни, виж например таблица 2 и справките, включени в предшестващото състояние на техниката от настоящото описание. За целите на настоящото изобретение, специалист от областта може да използва всяко от тези известни съединения. Алтернативно чрез изпитания, известни на специалистите от областта, може да се определи дали дадено съединение има ПЬ/Ша активност. Ако изпитанието е положително, тогава скелетът ще се използва в настоящото изобретение. Изпитанията за ПЬ/Ша инхибираща активност са добре известни на специалистите от областта. Така например ПЬ/Ша активността може да се демонстрира чрез проверяване способността на съединенията да инхибират свързването на ПЬ/Ша рецептора към, примерно известен ПЬ/ Ша лиганд, като фибриноген или фибронектин или, алтернативно, към известен антагонист (WO 93/ 00095, специфично включен тук за справка). В допълнение, споменатото по-горе свързване към лиганди може да се изпита от специалист от областта чрез тест за съсирване на тромбоцитите.
Много от съществуващите gp ПЬ/Ша инхибитори съдържат специфичен детерминант, който включва фениламидинова част, която за целите на изобретението, може да служи като точка за ориен тация за превръщането на този ПЬ/Ша инхибитор в VLA-4 инхибитор. Инхибиторите, които нямат фениламидинова част, съществуващата базична функционалност се превръща във “фантомна” фенилами5 динова част, както е подробно обяснено по-долу. Така съгласно проучванията, направени тук, практически всяко съединение, притежаващо ПЬ/Ша активност; може да се превръща в VLA-4 инхибитор чрез заместване на ПЬ/Ша специфичната детерминанта.
Следното описание ще даде възможност на специалист от областта да направи VLA-4 инхибитора, за който се претендира, като за изходно вещество се използва всякакво съединение, притежаващо ПЬ/Ша инхибираща активност. Така на базата на опи15 саното по-долу, може да се вземе химическата структура на всяко ПЬ/Ша съединение и да се предскаже структурата на съединение, притежаващо VLA-4 инхибираща активност. Заявителите са използвали успешно този начин на работа към многобройни съе20 динения и са определили, че съединенията, идентифицирани по този начин, фактически имат VLA-4 инхибираща активност.
Учение I:
При известни изпълнения се идентифицира химическата структура на съединение, притежаващо ПЬ/Ша активност, като например следното съединение:
Както по-горе е вече казано, за да се превърне тази ПЬ/Ша структура в структура, която има VLA-4 инхибираща активност, трябва да се замести 40 ПЬ/Ша специфичната детерминанта с VLA-4 специфична детерминанта.
Известни ПЬ/Ша инхибитори често имат специфични детерминанти, съдържащи една фениламидинова част или друга базична функционалност. 45 Така напримар в ПЬ/Ша инхибитора по-горе (US 5 239 113, включен тук за справка) специфичната детерминанта включва една фениламидинова част. За да се превърне това съединение в VLA-4 инхибиращо съединение, фениламидинът се “отстранява” и 50 се прикрепя VLA-4 специфичната детерминанта.
В първия етап на това превръщане например, фениловият пръстен на фениламидиновата част в горното съединение може да бъде вътрешен фенилов пръстен на дифенилурея. Във втория етап, амидиновата функционалност се отстранява и остатъкът от уреята се прикачва. В този пример връзката на свързване между специфичната детерминанта и интегриновия скелет е амидната връзка в съседство с вътрешния фенилов пръстен на уреята. Етапите на това учение не се ограничават до амидин-носещия фенилов пръстен. Те могат да се приложат по същия начин към например пиперазинов и пиперидинов пръстени, носещи амидинови функционалност.
Полученото съгласно това учение съединение е ново и притежава VLA-4 инхибираща активност. То се състои главно от интегринов скелет на IIb/Ша инхибитора и VLA-4 специфична детерминанта, т.е. урея. Това съединение няма съществена ПЬ/Ша инхибираща активност.
Учение П:
Не всички Ilb/IUa инхибитори имат фениламидинова част. Така за превръщането на IIb/Ша съединение без фениламидинова част във VLA-4 инхибитор, базичната функционалност може да се използва като съответна точка. Например при ПЬ/Ша инхибитора по-долу (WO 92/19595, включен тук за справка), специалистът ще използва базичната функционалност, т.е. пиперидиновия азот на специфичната детерминанта като точка, чрез която да създаде теоретично „фантомен” фениламидин.
NH
Вторият етап на създаване на този “фантомен” фениламидин е отстраняването на излишните връзки и атоми, за да се получи структурата, притежаваща „фантомен” пара-заместен фениламидин, както е показано по-долу.
Това се осъществява чрез изтегляне на „фантомни” връзки между 3-та позиция на пиперидина и алфавъглерода по отношение на лакгамовия азот. “Фантомните” връзки са дадени с пунктирана линия в структурната формула по-долу. Ориентацията на групите при “фантомния” пръстен е за предпочитане пара.
След като “фантомната” специфична детерминанта се състои от фениламидинова част, структурата на съединение, притежаващо VLA-4 актив35 ност, може да се получи, като се следва учението I. В този пример, връзката на свързване между специфичната детерминанта и интегриновия скелет е тази, свързваща вътрешния фенилов пръстен на уреята към лакгамовия азот.
Учение Ш:
При други изпълнения оригиналното ПЬ/Ша съединение може да има специфична детерминанта, съдържаща гуанидинова група. Както в учение
II, базовата функционалност може да се използва като съответна точка за превръщане на IIb/Ша инхибитора във VLA-4 инхибитор.
В горната структура (WO 93/08174, включен тук за справка), „фантомният” фениламидин е съставен от вътрешния гуанидинов азот и от алфавъглерода към амидкарбонила. Тази конструкция се из бира така, че групите във „фантомния” пръстен да са с предпочитаната пара-ориентация. “Фантомните” връзки са нарисувани пунктирано в структурата по-долу.
Както подробно бе обяснено по-рано, амидиновата функционалност се отстранява и се замества с остатъка от урея частта. Връзката на свързване в този пример е амидната връзка. В някои изпълне- 25 ния може да е желателно да се прибави функционалност при или в съседство на връзката на свързва не. Така в този пример, евентуално метален може да се вмъкне между урея вътрешния фенилов пръстен и амидния карбонил. Така съединението с посочената по-долу структура има VLA-4 инхибираща активност, без да има значителна Ilb/IIIa активност.
Учение IV:
Съгласно друго изпълнение някои оригинални Ilb/IIIa съединения имат 4,4'-биспиперидилова част като специфична детерминанта, както е показано на структурата по-долу (WO 94/14776, включен тук за справка).
Този пример е подобен на учение П; „фантомен” пръстен се образува между 3 и 3' вьглеродите на биспиперидилната система, както следва:
Както и в предишните учения, ненужните атоми се отстраняват, така че полученият в резултат „фантомен” пръстен е пара-заместен.
Амидиновата функция се отстранява и уреята се създава, както в учение I. В този пример връзката на свързване е амидната връзка. В някои изпълнения може да е желателно да се модифицира функционалността при връзката на свързване. В този случай отбелязаната амидна връзка може да се обърне. Получените при този процес на превръщане едно или повече съединения имат инхибираща актив15 ност по отношение на VLA-4, без да имат значителна ПЬ/Ша активност.
Етапите на учение IV могат да се приложат 3Q към структури, притежаващи подобни Ilb/UIa специфични детерминанти, илюстрирани примерно, без да се ограничава до тях, с 4-пиперазинилфенил, 4-пиридил-пиперазинил, 4-пиперидинилпипаризинил,4-пиперидинилфенили4-винилпиперидинил. 35
Подобен подход като този, описан в учения I-IV за идентифициране на нови VLA-4 инхибиращи съединения може да се приложи към ПЬ/Ша инхибитори, които съдържат функционални групи в специфичните си детерминанти като например амиди- 49 нофенил, биспиперидил, пиперидил, бензиламино, пиридинил, аминопиридил, алкиламино, амидинопиперазинил, гуанидини и подобни. Така тези анализи са подобни на специфично илюстрираните погоре. Нещо повече, прилагането на горните техники 45 не само идентифицира специфичните детерминанти и интегринови скелети, но при отсъствие, също така и връзката на свързване между двете части. От тук специфичната детерминанта част на ПЬ/Ша инхибитора е ясно различима от интегриновия скелет, 59 така че VLA-4 инхибиращи съединения ще се получат в резултат на подходящо вътрешно сменяне на специфичната детерминанта. Получаващите се в резултат на тук описаните анализи VLA-4 инхибиращи съединения могат по-нататък да се подобрят чрез удължаване, съкращаване, обръщане или заместване на функционалност при или непосредствено в съседство към връзката, свързваща VLA-4 специфичните детерминанти и интегриновите скелети. Такива свързващи функционалност са, без да се ограничавало тях, Ct 3 алкил, С13 алкенил, С13 алкинил, амид, естер, етер и тиоетер. За специалист от областта такива промени ще се смятат очевидни и всякакви промени ще се правят на базата на желаните характеристики за съединението. Нещо повече, въпреки че в учения I-IV се описва въвеждането на ометилфенилуреидофенилова част, която да се включи във VLA-4 специфичната детерминанта, трябва да се подразбира, че може да се обмени с всяка друга VLA-4 специфична детерминанта, както това се вижда по-нататък в описанието. Така горното учение дава възможност на специалистите от областта практически да превръщат всяко съединение, притежаващо ПЬ/Ша инхибиторна активност, във VLA4 инхибитор.
Учение V:
Съгласно друго изпълнение, всяка VLA-4 специфична детерминанта, веднъж идентифицирана, може да бъде обменена с всяка друга, така че да се получи ново съединение, притежаващо VLA-4 инхибираща активност. Например следващото съединение е VLA-4 инхибитор, получен, както е описано по-горе.
Връзката на свързване е амидна. Така VLA-4 специфичната детерминанта е о-метилфенилуреидо-фенилацетиловата част. Тя може цялостно да се замести с различна VLA-4 специфична детерминанта като например индолилкарбониламинофенила15 цетиловата част, както е показано по-долу. Това съединение притежава VLA-4 инхибираща активност.
Учение VI:
Съгласно още едно различно изпълнение, VLA-4 специфичната детерминанта може да се замести и връзката на свързване да се измени, както е описано по-горе в учение IV. Например о-метилфе- 30 нилуреидо-фенилацетиловата част на учения V мо же да се замени с VLA-4 специфичната детерминанта о-хидроксифенилетинил-фенилацетил, както е показано по-долу. Тази алтернативна VLA-4 специфична детерминанта е описана по-нататък в това описание. Това ново съединение притежава VLA-4 инхибираща активност.
както е изобразено.
Във втория етап амидната връзка на свързва не може да се замени например с етерна връзка,
След като могат да се правят такива смени на функционалност при или непосредствено в съседство на връзката на свързване, кислородният атом на етерната връзка може да се помести на място на всеки от отбелязаните въглеродни атоми.
Състави от изобретението
Изобретението осигурява голям клас нови съединения, които са способни да инхибират клетъчната адхезия, чийто посредник е VLA-4, чрез инхибиране на свързванията на лигандите към рецептора. Тези съединения са представени с формулата
А-В (I) в която А означава специфична детерминанта и В е един интегринов скелет. По-специално А включва VLA-4 специфична детерминанта, която не придава значителна ПЬ/Ша активност, и В включва интегринов скелет, за предпочитане интегринов скелет от ПЬ/Ша инхибитора. По-специално настоящото изобретение се отнася до съединение с формула I и фармацевтично приемливи техни производни, при които:
А е една специфична детерминанта, подбрана от групата, състояща се от алкил; алифатен ацил, евентуално заместен с N-алкил- или N-ариламино; ароил; хетероциклоил; алкил или арилсулфонил, аралкилкарбонил, евентуално заместен с арил; хетероциклоалкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, евентуално кондензиран с арил; хетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, евентуално заместен с бис(алкилсулфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил; алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил, циклоалкилсулфонил, евентуално кондензиран с арил; хетероциклилсулфонил; хетероциклилалкилсулфонил; аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; хетероциклилоксикарбонил; хетероциклилалкоксикарбонил; моно- или ди-алкиламинокарбонил, евентуално заместен с арил; (алкил) (аралкил)аминокарбонил; моно- или ди-аралкиламинокарбонил; монокли ди-ариламинокарбонил; (арил) (алкил)аминокарбонил; моно- или ди-циклоалкиламинокарбонил; хетероциклиламинокарбонил; хетероциклилалкиламинокарбонил; (алкил) (хетероциклил)аминокарбонил; (алкил) (хетеро циклилалкил) аминокарбонил; (аралкил) (хетероциклил) аминокарбонил;
(аралкил) (хетероциклилалкил) аминокарбонил; алкеноил, евентуално заместен с арил; алкенилсулфонил, евентуално заместен с арил; алкиноил, евентуално заместен с арил; алкинилсулфонил, евентуално заместен с арил; циклоапкенилкарбонил; циклоалкенилсулфонил; циклоалкилалканоил; циклоалкилсулфонил, арилароил, биарилсулфонил, алкоксисулфонил; аралкоксисулфонил; алкиламиносулфонил; арилоксисулфонил; ариламиносулфонил; Nарилуреа-заместен алканоил; N-арилуреа-заместен алкилсулфонил; циклоалкенил-заместен карбонил; циклоалкенил-заместен сулфонил; алкеноксикарбонил, евентуално заместен с арил; алкеноксисулфонил, евентуално заместен с арил; алкиноксикарбонил, евентуално заместен с арил; алкиноксисулфонил, евентуално заместен с арил; алкенил- или алкинил-аминокарбонил, евентуално заместен с арил; алкенил- или алкинил-аминосулфонил, евентуално заместен с арил; ациламино- заместен алканоил; ациламино-заместен алкилсулфонил; аминокарбонил-заместен алканоил; карбамоил-заместен алканоил; карбамоил-заместен алкилсулфонил; хетероциклилалканоил; хетероциклиламиносулфонил; карбоксиалкил-заместен аралкоил; карбоксиалкил-заместен аралкилсулфонил; оксокарбоциклил-кондензиран ароил; оксокарбоциклил-кондензиран арилсулфонил; хетероциклилалканоил; Ν’, Ν’-алкил, арилхидразинокарбонил; арилокси-заместен алканоил и хетероциклилалкилсулфонил; алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил-кондензиран циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил („аралкил”), арил-заместен алкенил или алкинил, циклоалкил-заместен алкил, циклоалкенил-заместен циклоалкил, биарил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилзаместен алкокси („аралкокси”), арил-заместен алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арил-заместен алкиламино, арил-заместен алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, N-алкилуреа-заместен алкил, N-арилуреа-заместен алкил, алкилкарбониламинозаместен алкил, аминокарбонил-заместен алкил, хетероциклил, хетероциклил-заместен алкил, хетероциклил-заместен амино, карбоксиалкил- заместен аралкил, оксокарбоциклил-кондензиран арил и хетероциклил алкил.
Предпочита се В да включва скелет, подбран от групата, състояща се от формули П-а, П-b или П-с
в които:
А1 е подбран между NR1, О, S, (CR’R2)r и NKCR'R^iCYWR'];
А2 е подбран между О, NR2, S и (CR‘R2)r;
А3 е подбран между NR1,0, S и (CR'R2)r;
X е подбран от групата СН2,0 и S;
Y означава Н2 или О;
г=0или 1;
п = 0до5; т=1до4;
W е подбран от групата, състояща се от С02Н, SOjH, Р04Н2, тетразол и Н;
Z означава CO или (CR‘R2)n;
U означава COR12, (CR'R2) R12 и S0,R“;
R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил, алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
R3 означава R1 или аминокиселинни странични вериги;
R5 и R6 означават независимо един от друг водород, OR1, халоген, алкил, SR1, NZR12 или NR'R2;
R11 означава алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид и
R12 означава водород, алкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, хетероциклил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, ал коксикарбонил, карбоксамид и аралкокси.
При едно алтернативно предпочитано изпълнение В означава структура с формули Ш-а, Ш-Ь илиШ-с:
в които m има стойност 1 до 4;
q = 1 или 2;
г=0или 1;
Y означава Н2 или О; W е подбран от групата, състояща се от COjH, S03H, Р04Н2, тетразол и Η; Ζ означава CO или (CR’R2)n, като η има стойност 0-5; 50 R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
R7 означава водород, арил; заместен арил; аралкил, алкил; алкенил; алкил, евентуално заместен с хетероцикъл, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкокси или халоген;
R10 означава R2, NHS02Rn, NH2, OR2 или NHZR12;
R12 означава водород; алкил; циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, хетероциклил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиамид или аралкокси;
R13 означава водород или -CH/CH/^CHj-; R2 и R7 могат да означават заедно -(СН/т-; R2 и R10 могат да означават заедно -(СН2)^; R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероциклил и алкил, евентуално заместан с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
Съгласно друго алтернативно предпочитано изпълнение В означава структура с формули IVa, ГУЬ,или1Ус:
Z означава CO или (CR'R2)n;
R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, 5 евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
R4 означава водород, OR1, SR1, NR'R2; алкил, 10 NZR'.NSOjR huhCOjR1;
R5 и R6 означават независимо един от друг водород, OR1, халоген, алкил или NR’R2;
R” означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероциклил 15 и алкил, евентуално заместан с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
Съгласно друго алтернативно предпочитано 2D изпълнение В означава скелет с формули Va или Vb:
(fRiR^W
Va
RB зо
A6(CRiR2)mW
IV-a
Vb
V^^A^CRiRZlniCHCHlmW ίΧ
IV-b \^^(CHCH)m(CRiR2)nW ίΧ
IV-c в които:
А4 означава (CR‘R2)O, О, S, NR', SO2NR>, CONR1, CHjNR11, NR’SOj, CH20, CH2NCORn и CH2CONR';
n има стойност 0 до 5; m = 1 до 4; W е подбран от групата, състояща се от C02H, S03H, POJlj, тетразол и Н;
в които
А6 означава NR1,0, S, CR1 (NR'R2)r, или (CR1 R2)r
А5 означава SO2Rn, COR7 или (CR’R2)0 R7; n има стойност Одо 5; m= 1 до4;
г=0 или 1; W е подбран от групата, състояща се от C02H, S03H, РО^, тетразол и Η; Р означава CO wmS02;
R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
R7 означава водород; арил; заместен арил;
аралкил; алкил; алкенил; алкил, евентуално заместен с хетероциклил, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкокси или халоген;
когато R8 означава водород, тогава R’ означа ва R7; или R8 и R’ взети заедно могат да означават 4 7 членен пръстен, евентуално заместен с хидроксил, OR’, N'R'R2, SR1, SO2Rn, SOR;
R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероцикъл и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
Определените с „А” химически групи във формула I са примери на по-горе споменатата „специфична детерминанта”. Химическите групи, означени с ,3” във формула I, са примери на по-горе споменатия „интегринов скелет”. Докато специфични примери на „интегринови скелети” от известни ПЬ/Ша инхибитори са описани, за специалистите от областта е известно, че химически структурни, производни на тези ПЬ/Ша инхибитори, притежават подобна ПЬ/Ша инхибираща активност. Предвидено е също така, че,,интегринови скелети” от такива ПЬ/ Ша производни или от каквито и да са други съединения, за които може да се покаже че притежават ПЬ/Па активност, биха могли да се вградят в VLA-4 инхибиторите от настоящото изобретение.
„Фармацевтично приемливо производно” означава всяка фармацевтично приемлива сол, естер, сол на такъв естер, амид или сол на амида, на съединение от настоящото изобретение. Изобретението включва също така всяко друго съединение, което след прилагане върху пациент, е способно да осигури (директно или недиректно) съединение от изобретението (например пролекарство). Изобретението също включва метаболити или остатъци от съединение от изобретението, характеризиращо се със способност да инхибира, предпазва или потиска клетъчна адхезия и клетъчни адхезионни патологии.
Съгласно друго предпочитано изпълнение А означава алкил, алифатен ацил, евентуално заместен с N-алкил или N-ариламино, ароил, хетероциклоил, алкил- или арилсулфонил, аралкилкарбонил, евентуално заместен с арил; хетероциклоалкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, евентуално кондензиран с арил; хетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, евентуално заместен с бис(алкилсулфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил.
Още по-предпочитано е А да означава алифатен ацил, ароил, аралкилкарбонил, хетероциклоил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и хетероциклоалкилкарбонил. В други изпълнения се предпочита А да означава (14-Аг=-урея)-пара-замес тен аралкилкарбонил, (М-Аг=-урея)-пара-заместен аралкил или (14-Аг=-урея)-пара-заместен арил. Найпредпочитано е А да означава (N-Ar=-ypea)-napaзаместен фенилметилкарбонил, (ТЧ-Аг=-урея)-паразаместен фенилметил и (1Ч-А=-урея)-пара-заместен фенил.
Примери за структурите и активността на повече предпочитани съединения са включени в таблиците 1,2 и 3, като таблица 3 съдържа и структури на известни съединения за сравнение.
Представители на тези съединения са:
3-бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-3- {2-метил-3-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SY 63);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(3-метил-2- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]метил} -бутириламино)-пропионова киселина (SY 64) и
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(2- {[З-метокси-4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]метил} -3-метил-бутириламино)-пропионова киселина (SY66).
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-метил-2-({4-[3(2-о-толуил-сулфамоил)-уреидо]-фенилкарбамоил} -3-метил)-пентаноиламино]-пропионова киселина (SX42);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метал-2-{[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-пропионова киселина (SX44);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3-[3-хидрокси-4(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SX45);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-метил-2-( {4-[3(З-метил-пиридин-2-ил)—уреидо]-фенилкарбамоил} -метил )-пентаноиламино]-пропионова киселина (SX46);
3-(3- {метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]карбамоил} -пропиониламино)-маслена киселина (SX48);
3-(4-метокси-фенил)-8-мегил-5-оксо-6-{[4-(3о-толуил-уреидо)-бензилкарбамоил]-метил}-нонанова киселина (SX49);
3-(4-метил-2- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-маслена киселина (SX50);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3-[5-(3 -фенилуреидо)-пиридин-2 -илкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SX 51);
3- {2-метил-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}- маслена киселина (SX52);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {2-метил-3-[4-(3фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропионил амино} -пропионова киселина (SX53);
3- {бензоил-[2-((3-метилсулфанил-пропил) {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}амино)-етил]-амино} -пропионова киселина (AY43);
3- {(3-метокси-пропионил)-[((3-метил-бутил){[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY44);
2- диетиламино-етилов естер на 3- {(3-метокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]амино}-пропионова киселина (AY45);
3- {(4-метокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY52);
3-{(3-флуоро-бензоил)-[((3 -метил-бугил)-{[4(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил )-метил]-амино} -пропионова киселина (AY 53);
3- {(бутан-1 -сулфонил)-[((3-метил-бугил)- {[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY 54);
3- {(2-метокси-бензоил)-[((3-метал-бугил)- {[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоия)-ме1ил]-амино} -пропионова киселина (AY 55);
3- {(бензо[ 1,3]диоксол-5-карбонил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил) -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АУ 56);
3- {бензенсулфонил-[((3-метил-бутил)- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY57);
3- {(3-ацетил-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метал]-амино} -пропионова киселина (AY58);
3- {(4-ацетиламино-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (AY59);
3-{(3,5-диметокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY60);
3- {(3,4-диметокси-бензоил)-[((3 -метил-бутил)- {[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионовакиселина(АУ61);
3- {(2,3-диметокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)-{[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил карбамоил-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY 62);
3- [ [((3 -метил-бутил)- {[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил ] -метил}-карбамоил)-метил](3,4,5-триметокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (AY63);
3-{(2,4-диметокси-бензоил)-[((3-метил-бу тил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-мети л} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY64);
3-{(2,5-диметокси-бензоил)-[((3-метил-бутил> {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (AY65);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{2-метансулфониламино-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]пропиониламино}-пропионова киселина (SY 57);
(1-{3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропионил} -пиперидин-2-ил)-оцетна киселина (SY58);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(3- {метил-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-карбамоил} -пропиониламино)-пропионова киселина (SY 59);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {3-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SY 60);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2-{(5-(3о-толуил-уреидо)-пиридин-2-илкарбамоил]-метил}пентаноиламино)-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (SY61);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{2-метил-3-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропионил амино} -пропионова киселина (SY62);
3-(бензо [1,3]диоксол-5-ил-3-{2-метмл-3-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SY 63);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-метил-2-( {метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]карбамоил} -метил)-пентаноиламино]-пропионова киселина (SY65);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[2-метил-( {4-(3-(2флуоро-фенил)-уреидо]-3-метокси-фенилкарбамоил}-метил )-4-метил-пентаноиламино]-пропионова киселина (S Y66);
3-(1-(2-карбокси-етил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацеггиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-сукцинаминова киселина (BY70);
[8-(2-{4-[3-(2-хлоро-фенил)-уреидо]-фенил}ацетиламино)-4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрахидро1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-одетаа киселина (ВY75);
3-(1-(2 -кабокси-ета л )-2,5 - дио ксо-7 - {2- [4 -(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино}-1,2,3, 5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-маслена киселина (BY76);
(4-метил-[8-[4-(3-метил-5-оксо-4,5-дихидропиразол-1 -ил)-бензоиламино]-3-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (В Y78);
3-(1 -(2 -етоксикарбонил-етил )-2,5 -диоксо-7 - {2 - [4 -(3 -о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}19
1.2.3.5- тетрахвдро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-маслена киселина (BY79);
метилов естер на 3-(4-(2-карбокси-етил)-3-оксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-2,3,4,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)3-оксо-пропионова киселина (BY80);
(4-метил-3-оксо-8- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенил]-ацетиламино}-2,3,4,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (BY81);
3-[1-метил-2,5-диоксо-7-(2-{4-[(4-оксо-4,5,6, 7-тетрахидро-бензофуран-2-карбонил)-амино]-фенил}-ацетиламино)-1,2,3,5-тетрахидро-бензо [е] [1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (BY82);
3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[3-(тиофен-2-карбонил)-фенил]-пропиониламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (В Y83);
3-(1-(2-етоксикарбонил-етил)-2,5-диоксо-7-{2[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-
1.2.3.5- тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (BY84);
3-[7-(2- (4-[(индол-1 -карбонил )-амино]-фенил}-ацетиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (BY85);
3- метил-4-(3- [2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацешламино}-фенокси)-маслена киселина (RY28);
4- (2-мегокси-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацеталамино}-фенокси)-маслена киселина (RY29);
4-(2-метокси-5-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -фенокси)-3-метил-маслена киселина (RY30);
6-оксо-б- [2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -хексанова киселина (CY14);
3,3-диметил-б-оксо-б- [2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1-ил}-хексанова киселина (CY15);
3-метил-6-оксо-6- [2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1-ил}-хексанова киселина (CY16.CY17);
3-метил-5-((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-пентанова киселина (CY 18);
3(1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)- маслена киселина (ВХ60);
3-(1-(2 -метокси-етил)-3-оксо-7-{2-[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ61);
2-( 1 -(2-карбокси-етил)-2,5-диоксо-7- [2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тет рахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-янтарна киселина (ВХ62);
метилов естер на 2-(4-(2-карбокси-етил)-2,5диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-2,3,4,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-1 ил)-3-метил-маслена киселина (ВХ63);
3-[7-(2- {4-[( 1 Н-индол-3-карбонил)-амино]фенил} -ацетиламино)- 1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5* тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ64);
3-[8-(2-{4-[3-(2-бромо-фенил)-уреидо]-фенил} -ацетиламино)-4-меггил-3-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-2-ил)-пропионова киселина (ВХ65);
3-(1-(2-карбокси-етил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-сукцинамова киселина (ВХ66);
3-(1-метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-маслена киселина (ВХ67);
3-(1-[2-(3,4-диметокси-фенил)-етил]-3-оксо-7{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-
1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ68);
3-[7-(2{4- [(фуран-2 -кадбонил)-амино] -фенил [-ацетиламино)-1 -метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ12);
3- {1 -метил-7-[4-(3-метил-5-оксо-4,5-дихидропиразол-1-ил)-бензоиламино]-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил}-пропионова киселина (ВХ13);
3-[7-(2 {4-[( 1 Н-индол-2-карбонил)-амино]-фенил[-ацетиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ14);
5-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- [2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пентанова киселина (ВХ15);
3-[ 1 -метил-2,5-диоксо-7-( (2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -метил)-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ16);
3- {2,5-диоксо-7-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил} )-пропионова киселина (ВХ17);
[4-метил-3-оксо-7-[4-(3-о-толуил-уреидо)бензилкарбамоил]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е] [ 1,4]диазепин-2-ил[ -оцетна киселина (ВХ18);
метилов естер на (4-метил-3-оксо-8-{2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-бензо[е][ 1,4]диазепин-2-ил)-оцетна ки селина(ВХ19);
(4-метил-3-оксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уревдо)фенил]-адетиламино|-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (ВХ22);
3-[бензоил-(2-оксо-2- {4-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-тиазолидин-3-ил} -етил)-амино]-пропионова киселина (АХ39);
2- диметиламино-етилов естер на 3- {(3-метокси-бензоил)-[((3-метил-бугил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]амино}-пропионова киселина (АХ40);
3- {ацетил-[((3-метил-бугил)- {[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АХ41);
3- [[((3-метил-бутил)-{[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил]-карбамоил)-метил]-(2морфолин-4-ил-ацетил)-амино]-пропионова киселина (АХ42);
етилов естер на 3- {[((3-метил-бутил)- {[4-(3-отолуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (ZX1);
2- (триметиламониев)-етилов естер на 3- {(3метокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)-{[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина, сол натрифлуороцетната киселина (ZX2);
6-оксо-6- {2-[4^3-о-толуил-уревдо)-фенилкарбамоил]-пиралвдин-1-ил}-хексановакиселина(СХ1);
4- ( {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1-карбонил}-амино)-маслена киселина (СХ2);
3- (3-изобутил-3-фенилкарбамоилметил-уреидо)-3-фенил-пропионова киселина (СХЗ);
3-[1-метил-7-(метил-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетил}-амино)-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил]-пропионова киселина (ВХ23);
2- морфолин-4-ил-етилов естер на 3-(1-метил-
2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-
4-ил)-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (ВХ24);.
3- (7-(2- [4-[3-(2-флуоро-фенил)-уреидо]-фенил}-ацегиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-те1рахидро-бензо[е][14]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ25);
метилов естер на {4-метил-8-[4-(3-метил-5-оксо-4,5-дихидро-пиразол-1-ил)-бензоиламино]-3-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2ил} -оцетна киселина (ВХ27);
3- {2-карбоксиметил-3-оксо-8-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-1,2,3,5-тетрахидро-бензо [е][ 1 А] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ28);
3-(1-мегил-2,5-даоксо-7-([4-(3-о-толуил-уреидо)-бензоиламино]-метил} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо [е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ29);
етилов естер на 3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5тетрахидро-бензо[е][1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХЗО);
{4-метил-3-оксо-7-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е] [1,4] диазепин-2-ил)-оцетна киселина (ВХЗ1);
3-(1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо [е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ32);
3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХЗЗ);
3-[7-(2-{4-[3-(2-хлоро-фенил)-уреидо]-фенил}-ацетиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ34);
3-[7-(2-{4-[3-(2-бромо-фенил)-уреидо]-фенил}-ацетиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ35);
{3-оксо-8-[4-[3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (ВХ36);
3-(8-хлоро-1-метал-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин4-ил)-пропионова киселина (ВХЗ 7);
3-(1,3 - диметил-2,5 -диоксо-7-{2 - [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ38);
3-( 1 -(2-карбокси-етил)-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ39);
3-(1-циклохексил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ40);
3-(8-флуоро-1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ41);
3-(4-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-2,3,4,5-тетрахидробензо[е][ 1,4]диазепин-1 -ил)-пропионова киселина (ВХ42);
3-(1-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-2,5-диоксо-721 {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}1 ,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ43);
3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{3-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-уреидо} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]циазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ44);
2- (димегиламониев)-етилов естер на 3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]ацетиламино}-1ДЗ,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (ВХ45);
3- (1-циклопропилметил-2,5-диоксо-7- {2-(4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ46);
3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ47);
3-(1-(4-флуоро-бензил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ48);
3-(1 -втор.-бутил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо [е] [ 1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ49);
2-метил-3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ50);
2- (диетиламино)-етилов естер на 3-( 1 -метил-
2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро- бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (ВХ51);
-(2,5 -диоксо-1 -фенетил-7- {2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил ] -ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ52);
3- ( 1 -изобугил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ53);
3-( 1 -(2-метокси-1 -метил-егил)-2,5-диоксо-7{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} 1 ,2,3,5-теграхидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ54);
3-(2,5-диоксо-1 -(тетрахидро-фуран-2-илметил>7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)пропионова киселина (ВХ55);
3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бен зо[е][1,4]диазепин-4-ил)-хексанова киселина (ВХ 56);
3-( 1 -метоксикарбонилметил-2,5-диоксо-7- {2[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино } -
1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ57);
3-( 1 -бензил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ58);
[8-(2-{4-[3-(2-флуоро-фенил)-уреидо]-фенил}-ацетиламино)-4-мегил-3-оксо-23,4,5-тетрахидро- 1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (ВХ59);
3-( 1-(2-морфолин-4-ил-етил)-3-оксо-7- {2-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетил амино} -1,2,3,5тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ69);
3-(1-(3-мегокси-пропил)-3-оксо-7- {2-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ70);
3-(4-(2-карбокси-стил)-3-оксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -2,3,4,5-тетрахидро-бензо [е] [1,4] диазепин-1 -ил)-пропионова киселина (ВХ71);
3-( 1 -(2-етоксикарбонил-етил)-3-оксо-7- {2-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ72);
3-(2- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-пропионова киселина (UX1);
(2-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацегиламино} -фенокси)-оцетна киселина (UX2);
3-[ {[(3-метил-бутил)-фенилкарбамоилметалкарбамоил]метил} -(4-нитро-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ1);
3-((фуран-2-карбонил)-{[(3-мегил-бутил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил]метил}-амино)пропионова киселина (АХ2);
3-[(3-метокси-бензоилН {(3-метил-бутил)-[(9оксо-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-бензоциклохептен-2-илкарбамоил)-метил]-карбамоил]-метил)-амино]пропионова киселина (АХЗ);
3-[ {[ {[4-(4,5-дихлоро-имидазол-1 -ил)-фенилкарбамоил]-метил}-(3-метил-бутил)-карбамоил]метил} -(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ4);
3- {(3-мегокси-бензоил)-[((3-метал-бу1ил)- {[4(5-фенил-[ 13,4]-оксадиазол-2-ил)-фенилкарбамоил]метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (АХ5);
3-(бензоил-{[(3-метилсулфанил-пропил) фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил} -амино)пропионова киселина (АХ6);
3-((4-метокси-бензоил)- {[(3-метил-бутил)фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил} -амино)пропионова киселина (АХ7);
3- {(3-мегокси-бензоил)-[((3-метил-бугил)- {[4(5-метилсулфанил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил )-метил]-амино} пропионова киселина (АХ8);
3-[(3-метокси-бензоил)-( {(3-ме1ил-бутил)-[(4морфолин-4-ил-фенилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-метил )-амино]-пропионова киселина (АХ9);
{[(изобутил- {[4-(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-мегил }-карбамоил)-метил]-фенил-амино}оцетна киселина (АХ10);
3-((4-амино-бензоил)- {[(З-метил-бутил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил}-амино)пропионова киселина (АХ 11);
3-(бензоил-{[(3-метил-бутил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил}-амино)-пропионова киселина (АХ12);
3-{(3-метокси-бензоил)-[((3-метал-бутал)- {[3(2-фенокси-етокси)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (АХ13);
3-((2-мегокси-бензоил)- {[(3-метил-бутил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил}-амино)пропионова киселина (АХ14);
3-((3-метокси-бензоил)-{[(3-метил-бутил)-({4[2-тиазол-2-илкарбамоил)-ацетил]-фенилкарбамоил} -метил)-карбамоил]-метил} -амино)-пропионова киселина (АХ15);
3-[ {[({4-[(изохинолин-3-карбонил)-амино]фенилкарбамоил} -метил)-(3-метил-бутил)-карбамоил]-метил}-(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ 16);
етилов естер на 3- {(3-метокси-бензоил)-[((3метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АХ17);
3-((3-метокси-бензоил)- {[(3-метил-бутил)-фенил карбамоил мети л-карбамоил]-метил }-амино)пропионова киселина (АХ18);
3-[(3-мегокси-бензоил)-( {(3-метил-бутил)-[(4фенилкарбамоилметокси-фенилкарбамоил)метил]-карбамоил} -метил )-амино]-пропионова киселина (АХ 19);
3- {бензоил-[(метил- {[4-(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино}пропионова киселина (АХ20);
3-[ {[({4-[2-(2,3-Дихидро-индол-1 -ил)-2-оксоетил]-фенилкарбамоил} -метил )-(3-метил-бутил)карбамоил]-метил}-(3-метокси-бензоил)-амино]пропионова киселина (АХ21);
3-[[((3-метил-^тил)-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-(2--пиперидин-1-ил-ацетил)-амино]-пропионовакиселина(АХ22);
3-[ {[({4-[2-(2-хлоро-фенилкарбамоил)-ацетил]-фенилкарбамоил} -метил)-(3-метил-бутил)-карбамоил]-метил} -(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ23);
3- {[(изобутил-[4-(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-фенилацетил-амино} -пропионова киселина (АХ24);
3-[[((Зчлетил-бупм)-{[4-(Зч>та)^ил-уревдоУф&· нилкарбамоил]-мепш}-карбамоил)-ме1ил]-(2-фенилсу11фанил-аце1ил)-амино]-пропионовакиселина(АХ25);
3-[ {[({4-[(1 Н-индол-3-карбонил)-амино]-фенилкарбамоил} -метил)-(3-метил-бутил)-карбамоил]-метил} -(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ26);
3- {бензоил-[((3-метилсулфанил-пропил)- {[4(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АХ27);
3- {бензоил-[(изобутил- {[4-(3-фенил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил } -карбамоил)-метил]-амино}- пропионова киселина (АХ28);
3- {циклохексанкарбонил-[((3-метил-бутил){[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (АХ29);
2-морфолин-4-ил-етилов естер на 3-{(3-метокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино}- пропионова киселина (АХЗО);
2- (триметиламониев)-етилов естер на 3- {(3метокси-бензоил)-[((3-ме1ил-бутал)- {[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино} - пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (АХЗ1);
3- {(4-метокси-бензенсулфонил)-[((3-метилбутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]метил}-карбамоил)-метил]-амино}- пропионова киселина (АХЗ 2);
3-{бензоил- [((3-метил-бутил)-{[4-(3 -о-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)метил]-амино}-пропионова киселина (АХЗЗ);
3-[[((3-метил-бутил)-{ [4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-(2-фенокси-ацетил)-амино]-пропионова киселина (АХ34);
3-[бензоил-(2-оксо-2- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -етил)-амино]-пропионова киселина (АХ35);
3- {(2-бромо-ацетил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АХ36);
3-[[((3-метил-бу1ил)- {[4-(3-о-талуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-ме1ил}-карбамоил)-мешл]-(морфолин-
4-карбонил)-амино]-пропионова киселина (АХЗ 7);
3- {бензоил-[((2-карбокси-етил)- {(4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил } -карбамоил ) метил]-амино}-пропионова киселина (АХ38);
4-амино-5-оксо-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -пентанова киселина, сол натрифлуороцетната киселина (СХ4);
3- амино-4-оксо-4- (2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил } -маслена киселина, сол натрифлуороцетната киселина (СХ5);
4- ((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-маслена киселина (СХ6);
3-( {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -карбонил} -амино)-пропионова киселина (СХ7);
5- оксо-5- {2-{4 -(3 -о-тол уил-уреидо)-фенилкарбамоил] -пиролвдин-1-ил }-пенгановакиселина(СХ8);
3-метил-6-оксо-6- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -хексанова киселина (СХ9);
3- метил-5-оксо-5- (2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -пентанова киселина (СХ10);
4- метил-6-оксо-6- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1-ил}-хексанова киселина (СХ11);
6- оксо-6- {4-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-таазолидин-3-ил} -хексанова киселина (СХ12);
5- ((3-метил-бутал)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-пентанова киселина (СХ13);
№-(4-бензоиламино-фенил)-К|-[1-(3,4-диметокси-фенил)-3-хидрокси-бут-3-енил]-2-изобутилN'-метил сукцинамид (SX3);
N‘-[l-(3,4-диметокси-фенил)-3-хидрокси-буг-
3- енил]-К“-[4-(5-метокси-пиримидин-2-илсулфамоил)-фенил]-2-пропил сукцинамид (SX4);
3-{[2-(4-метокси-бензилкарбамоил)-циклохекс-1 -енкарбонил]-амино} -3 -(4-метокси-фенил)пропионова киселина (SX5);
3- {2-[(бензил-метал-карбамоил)-метил]-4метил-пентаноиламино}-3-(4-метокси-фенил)-пропионова киселина (SX6);
3-(4-метал-2-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-4-морфолин-
4- ил-маслена киселина (SX7);
3-(4-метал-2- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-маслена киселина (SX8);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {2-метал-3-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SX9);
3- {2-[(2-метокси-бензилкарбамоил)-метил]4-метил-пентаноиламино} -3 -(4-метокси-фенил)пропионова киселина (SX10);
(1 - {2-метансулфониламино-3-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-пропионил} -пиперидин2-ил)-оцетна киселина (SX12);
3-(4-метокси-фенил)-3-(4-метил-2-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-пропионова киселина (SX13);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метал-2-{[4-(3фенил-пропил)-фенилкарбамоил]-метил}-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX14);
3-{2-[(4-карбамоил-фенилкарбамоил)-метил]-4-метил-пентаноиламино}-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионова киселина (SX 15);
3-(4-метокси-фенил)-3-(2- {[2-(4-меггокси-фенил)-етилкарбамоил]-метил} -4-метил-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX16);
3- {2-амино-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -3-(3,4-диметоксифенил)-пропионова киселина (SX17);
3- {2-амино-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионова киселина (SX19);
3-[2-амино-3-(4-о-толуилсулфанилметил-фенилкарбамоил)-пропиониламино]-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионова киселина (SX20);
-(2 - {2-оксо-1-[4-(3-о-толуил-уреидо)-бензил] -пиролидин-3 -ил} -ацетиламино)-маслена киселина (SX21);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2- {[4-(3фенил-пропенил)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-пропионова киселина (22);
3-(4-метокси-фенил)-3-(4-метал-2- {[4-(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-пропионова киселина (SX23);
метилов естер на 3-(3,4-диметокси-фенил)-3{2-метил-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SX24);
3-бензо[13]диоксол-5-ил-3-({2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-циклопропанкарбонил}амино)-пропионова киселина (SX25);
3-(2-{2-оксо-1-[4-(Зч>-талуил-уреадо)-феяил]-пиролидин-3-ил}-ацетиламино)-маслена киселина (SX26);
3-бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-3- {3-[4-(3-фенилуреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SX27);
3-[2-(бензилкарбамоилметил)-4-метил-пентаноиламино]-3-(4-метокси-фенил)-пропионова киселина (SX28);
3- {2-[(4-бензилсулфанилметил-фенилкарбамоил)-метил]-4-метал-пентаноиламино}-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионова киселина (SX29);
3-бензо [1,3]диоксол-5-ил-3-[3 -(4-метоксибензилкарбамоил)-5 -метал-хексаноиламино]-пропионова киселина (SX30);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {4-метал-2-[(4-то луилоксиметил-фенилкарбамоил)-метил]-пентаноиламино} -пропионова киселина (SX31);
3- (3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2-{[4-(2о-толуилсулфанил-етил)-фенилкарбамоил]-метил} пентаноиламино)-пропионова киселина (SX32);
4- морфолин-4-ил-3- {3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-маслена киселина, трифлуороцетна киселина (SX33);
3-бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-3-(5-метил-3- {метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-бензил]-карбамоил}-хексаноиламино)-пропионова киселина (SX34);
3- {3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]- пропиониламино} -маслена киселина (SX35);
3- {3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SX36);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{2-хвдрокси-3-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SX38);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2-{[4-(2о-толуил-етил)-фенилкарбамоил]-метил}-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX39);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метал-2-{[4-(2о-толуил-винил)-фенилкарбамоил]-метал}-пенганоиламино)-пропионова киселина (SX40);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3 [6-(3-фенилуреидо)-пиридин-3 -илкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина, трифлуороцетна киселина(БХ41);
3-(3,4-димегокси-фенил)-3-(4-метил-2-( {4-(3-(2о-талуил-сулфамоил)-уреидо]-фенилкарбамоил} -метил)-пентаноиламино]-пропионова киселина (SX42);
3- {3-[4-(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]пропиониламино) -маслена киселина (SX43);
3-(3,4-димегокси-фенил)-3-(4-ме1ил-2- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-пропионова киселина (SX44);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3-[3-хвдрокси-4(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SX45);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-метил-2-( {4-[3(3-метал-пиридин-2-ил)-уреидо]-фенилкарбамоил}метал)-пентаноиламино]-пропионова киселина (SX46);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(2-метансулфониламино-3-{метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]карбамоил}-пропиониламино)-пропионова киселина (SX47);
3-(3- {метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]карбамоил} -пропиониламино)-маслена киселина (SX48);
3-(4-метокси-фенил)-8-метил-5-оксо-6- {[4-(3о-толуил-уреидо)-бензилкарбамоил]-метил}-нонанова киселина (SX49);
3-(4-метил-2- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-маслена ки селина (SX50);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3-(5-(3 -фенилуреидо)- пир идин-2-илкарбамоил]-пропионил амино} -пропионова киселина, трифлуороцетна киселина (SX51);
3- {2-метил-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -маслена киселина (SX52);
3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {2-метил-3-[4-(3фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SX53);
3- {2-метил-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -хекс-5-енова киселина (SX54);
3- {3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-хекс-5-еновакиселина(8Х55);
3-бензо[ 1,3]диоксал-5-ил-3-(4-метил-2- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX56);
3-(( 1- {2 - [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил ] -ацетил} -пиперидин-3 -карбонил)-амино]-пропионова киселина (MX 1);
3- {[2-(4-метокси-бензил карбамоил )-циклопент-1 -енкарбонил]-амино}-3-(4-метокси-фенил)пропионова киселина (МХ2);
4- (4- {2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино} -фенокси)-маслена киселина (ТХ1);
4-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино }-фенокси)-оцетна киселина (ТХ2);
4- [ацетил-(2-(2-метоксикарбонил-етиламино)-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -бензил)-амино]-пропионова киселина (ТХЗ);
етилов естер на 4-[2-метокси-5-(2- {4-[3-(3-метил-пиридин-2-ил)-уреидо]-фенил}-ацетиламино)фенокси]-маслена киселина (RX1);
3-(3 - {2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино} -бензенсулфаниламино)-маслена киселина (RX2);
(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацегиламино} -фенокси)-оцетна киселина (RX3);
5- (3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-пентанова киселина (RX 4);
3- (3-(2- [4-(3-о-толуил-, уреидо)-фенил] -ацетиламино }-бензенсулфониламино)-пропионова киселина (RX5);
2- метил-4-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетил амино}-фенокси)-маслена киселина (RX6);
4- [2-метокси-5-(2- {4-[3-(3-метал-пирвдин-2ил)-уреидо]-фенил} -ацетиламино)-фенокси]-маслена киселина (RX7);
3- [фенилацетал-(3-{2-[4-(3-о-толуил-уревдо}фенил]-ацетиламино} -бензил )-амино]-пропионова киселина (RX8);
(3-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-бензилокси)-оцетна киселина (RX9);
4-(4-изопропил-3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенил]-ацетиламино} -фенокси)-маслена киселина (RX10);
[3-({2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацеталамино}-метил)-фенокси] -оцетна киселина (RX11);
3- [(3-фенил-пропионил)-(3- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -бензил )-амино]-пропионова киселина (RX12);
4- (3-{3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил] -уреидо} -феноксиокси)-маслена киселина (RX13);
4-[3-( {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-метил)-фенокси]-маслена киселина (RX14);
3- (3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фениламино)-пропионова киселина (RX15);
4- (3-(3-метил-бутокси)-5-{2 - [4 -(3 -о-толуилуреидо)-фенил] -ацетиламино} -фенокси)-маслена киселина (RX16);
2- (3-карбокси-пропокси)-4- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -бензоена киселина (RX17);
3- [бензоил-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -бензил )-амино]-пропионова киселина (RX18);
3- (3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-пропионова киселина (RX19);
6-оксо-5-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]ацетиламино} -бензил)-хептанова киселина (RX20);
4- (3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетил амино} -фенокси)-бут-2-енова киселина (RX21);
4-(3-(3-метоксикарбонил-пропокси)-5- {2-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-маслена киселина (RX 22);
4-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-маслена киселина (RX23);
4-(2-метил)-5-{2-[4-(3-о-талуил-уреидо>фенил]ацегиламино} -фенокси)-маслена киселина (RX24);
3- [ацетил-(2-(2-етоксикарбонил-етиламино}-
5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} бензил)-амино]-пропионова киселина (RX25);
4- (3-метокси-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -фенокси)-маслена киселина (RX26);
4-(3-етокси-5- {2-[4-(3-о-толуил-уревдо)-фенил]-ацетиламино} -фенокси)-маслена киселина (RX27);
{4-метил-3-оксо-8-(2-(4-о-толуилетинил-фенил)-ацетиламино]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил}-оцетна киселина (QX1);
2- метил-4- {3-[2-(4-о-толуилетинил-фенил)ацетиламино]-фенокси} -маслена киселина (RX29);
3- [ {[ {[4-(2-флуоро-фенилетинил-фенилкар бамоил]-метил}-(3-метил-бутил)-карбамоил]-метил}-(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (СХ14);
[1-(4-метокси-бензил)-3-(4-метил-2-{2-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -пентаноил)6юксо-хексахвдро-пиримвдин-4-ил]-оцетна киселина (МХЗ);
(7- {2-[4-(2-хидрокси-фенилетинил)-фенил]ацетиламино}-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил)оцетна киселина (RX30);
{4-метил-3-оксо-8-[2-(4-о-толуилетинил-фенил)-ацетиламино]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][ 1,4]диазепин-2-ил} -оцетна киселина (ВХ73);
(1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил} -оцетна киселина (ВХ1);
4-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил} -маслена киселина (ВХЗ);
3-{1-метил-2,5-диоксо-7-[(2-пиперидин-1-илхинолин-4-карбонил)-амино]-1,2,3,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил } -пропионова киселина (ВХ4);
3- {7-[2-(3-бензоил-фенил)-пропиониламино]-1 -метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо [е][ 1,4]диазепин-4-ил} -пропионова киселина (ВХ5);
3- {7-[( 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дихидро-1Н-пиразол-4-карбонил)-амино]-1-метил-2,5-диоксо-123^-тетрахидро-бензо[е][1,4}диазепин-4-ил}пропионова киселина (ВХ6);
3-[(3-метокси-бензоил)-( {(3-метил-бутал)-[(9оксо-6,7,8,9-теграхидро-5Н-бензоциклохептен-2-илкарбамоил )-метил]-карбамоил} -метил)-амино]пропионова киселина (ВХ7);
3- {7-[(цинолин-4-карбонил)-амино]- 1-метил-
2.5- диоксо-1,23,5-теграхидро-бензо[е][1,4]диазепин4-ил}-пропионова киселина (ВХ9);
{4-метил-3-оксо-8-[(4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбонил)-амино]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил}-оцетна киселина (ВХ10) и
3-(7- {2-[4-(2-1Н-индол-3-ил-ацетиламино)-фенил]-ацетиламино)-фенил]-ацетиламино} -1 -метил-
2.5- диоксо-123,5-теграхидро-бензо[е][1,4]диазепин4-ил)-пропионова киселина (ВХ 11).
Нещо повече, предпочитаните съединения имат 1СМ от около 1 рМ до около 10 μΜ, както се измерва в VL А-4- свързващия опит. По-предпочитани инхибитори имат 1СМ по-малко от около 100 пМ, повече предпочитано около 1 рМ и около 100 пМ и най-добре около 1 рМ до около 10 пМ.
ТАБЛИЦА 1
ВХ18|Act 4.43 |Nam·: BX19]Act: prodrug Nam·: BX22 |αλ 3.31 'j
ТАБЛИЦА 1
Name: CXI |Act 13.468 (Name: CX2 |Act8.94 ]Nww: CX3 |Act 3.4
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА 1
Name: AX1 |Act: 18.3333
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА 1
АХ13 (Act: 1,4 (Name: AX19 (Act: 1.19 (Name: AX20 |Act: 1,15
ТАБЛИЦА
ТАБЛИЦА
, : Z· Name: AX36 |Act: 0.06325 [Name: AX33 . |Act: 0.095 | .>· - 4 κί' <§м^: « z tt 2 o — o ПЗ Ft O CL FJ c « )-· f· - s o
! - z 1 s g >
ω ж—* )-· ω »—Ж >· X <*» >·
V -L©
kJ” XT
! h a - J \
! -CHX / * c o Ό № Ό Ft 0 Q. Ft c Ю
I S )-. Name: AX35 «—* 5 i Jj ω
b \ y· ’ ·ξ
.«=^x 4y\ / Kf A
1 ”·ζ L > o c £
' (0/^. c QC u* o c чс -J \ x\ /Х-У - a.
ТАБЛИЦА
СХЮ [Act:0.2585 [Name: CX11 : |ac|: Ο.Ϊ435 ]Name: CX12 [Act:0.0605
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА
ТАБЛИЦА 1
Name: SX38[Actio.404 (Name: SX39 (Act: 6.397 (Name: SX4O 1^0.3735
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА
ТАБЛИЦА 1
RX4|Act: 4.46 (Name: RX5|Act: 3.81 |Name: RX6 |ac(: 2.53
ТАБЛИЦА 1
Name: RX13 |Act:O.686333|Name: RX14 |Act: 0.652 (Name: RX15 [Act: u.65
ТАБЛИЦА
Name: RX22 |ай:0.157 (Name: RX23 IacV.O. 143667[Name: RX24 |Act: 6.1355
ТАБЛИЦА 1
ТАБЛИЦА 1
Name: MX3 Act: Name: RX30 Act: Name: BX73
ТАБЛИЦА 1
Съединенията от изобретението могат да се синтезират, като се използват обичайните техники. За предпочитане тези съединения химически се синтезират от готови, леснодостъпни изходни вещества като α-аминокиселини и техни функционални еквиваленти. Също са предпочитани модулни и конвергентни методи за синтез на тези съединения. В един конвергентен подход например големи сектори от крайното съединение се свързват в последните етапи на ситезата, а не се извършва уголемяване на молекулата чрез прибавяне на малки части към нарастващата верига.
Съединенията от изобретението могат също да се модифицират чрез прикачване на подходящи функционалност, за да се подобрят селективните биологични свойства. Подобни модификации са известни в областта и включват такива, които увеличават биологичното проникване в дадена биологична система (например кръв, лимфна система, централна нервна система), увеличават достъпността през устата, увеличават разтворимостта, за да могат да се прилагат инжекционно, променят метаболизма и скоростта на екскретиране. Примери на такива модификации включват, без да се ограничава до тях, естерифициране с полиетилентиколи, получаване на производни със заместители пиволати или мастни киселини, превръщане в карбамати, хидроксилиране на ароматния пръстен и хетероатомно заместване в ароматния пръстен.
Както се използва в описанието„пациент” означава бозайник, включително човек. Терминът „клетка” се отнася до клетки от бозайник, включително човешки клетки.
Веднъж синтезирани, активността на VLA-4 или ПЬ/Ша спицифичностите на съединенията съгласно изобретението могат да се определят и/или потвърдят, като се използват изследвания in vitro и in vivo.
Например активността на тези съединения като инхибитори на клетъчната адхезия може да се измери чрез определяне на концентрацията на инхибиране, изискваща се за блокиране свързването на VLA-4 експресиращи клетки към плаки, покрити с фибронектин или CS-1. При този опит микротитьрни кладенчета се покриват или с фибронектин (съдържащ CS-1 -секвенцията) или с CS-1. Ако се използва CS-1, той трябва да е конюгиран към носещ протеин като говежди серумен албумин, за да се свърже към кладенчетата. След покриване на кладенчетата, се прибавят различни концентрации от изпитваните съединения заедно с подходящо белязани VLA-4 експресиращи клетки. Алтернативно из питваните съединения могат да се прибавят първоначално и да се оставят да се инкубират в покритите кладенчета, преди да се прибавят клетките. Клетките се оставят да се инкубират в кладенчетата в продължение на най-малко 30 min. След инкубирането кладенчетата се изпразват и промиват. Инхибирането на свързването се измерва чрез количествено определяне на флуоресценцията или радиоактивността, свързана към плаката за всека от различните концентрации на изпитваните съединения, както и при контролите, в които не се съдържат изпитвани съединения.
VLA-4 експресиращи клетки, които могат да се използват в това изследване включват Ramos клетки, Jurkat клетки, АЗ 75 меланомни клетки, както и човешки периферни кръвни лимфоцити (PBLs). Тези клетки са търговски достъпни и могат при желание да бъдат флуоресцентно или радиоактивно белязани.
Директен тест за свързване може също да се използва за количествено определяне на инхибиторната активност на съединенията от изобретението („DBA”). В директен тест за свързване например VCAM - IgG слят протеин, съдържащ първите два имуноглобулинови домена на VCAM (D1D2), свързани над подвижния регион на IgGl молекула („VCAM 2D - IgG”), се свързва към маркерен ензим като алкална фосфатаза („АР”). Синтезата на това VCAM - IgG сливане е описано в РСТ публикация W090/13300, чието описание е включено тук за справка. Конюгирането на това сливане към маркерния ензим може да се постигне по методите на напречно свързване, които са добре известни на специалистите от областта.
VCAM - IgG ензимния конюгат след това се поставя в кладенчетата на мултикладенчова филтрационна плака, като тази, съдържаща Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA). След това в кладенчетата се прибавят вариращи концентрации от изпитваното инхибиращо съединение, последвано от прибавянето на VLA-4 експресиращи клетки. Клетките, съединението и VCAM - IgG ензимния конюгат се смесват заедно и се оставят да се инкубират при стайна температура.
След инкубирането кладенчетата се подсушават с вакуум, при което остават клетките и свързания VCAM. Количествено свързаният VCAM се определя чрез прибавяне на подходящ колометричен субстрат за ензимния конюгат към VCAM - IgG и се определя количеството на реакционния продукт. Намален продукт на реакцията означава увеличена свързваща инхибираща активност. Методи ката на работа е описана по-подробно по-долу.
A. Подготовка на плаката за изпитанието
1. Блок от 96-кладенчеви Millipore Multiscreen Assay System филтруващи плаки (Millipore Multiscreen Assay Sysyrem [Millipore Corporation, Bedford, MA; 96 Well Filtration Plate (Каталог # MAHV N45 50) вакуумен източник (Каталог #XX55 000 00); Vacuum Manifold (Каталог #MAHV 096 01)] c 200:1/кладенче блокиращ буфер (lx фосфатно буфериран солев разтвор, 0.0 % Tween 20,1 % BSA) за най-малко 1 h при стайна температура.
2. Плаката се подсушава с вакуум и се промива с 200 μΐ/кладенче от опитния буфер (трие бурериран солев разтвор, 0.1%BSA, 2 тМтюкоза, ЮтМ HEPES, pH 7.5), като плаката се подсушава между манипулациите. Това се повтаря два пъти. След това се попива дъното с харния, за да се отстрани излишният буфер.
B. Прибавяне на изпитваните реактиви към плаката
3. Приготвя се 4 pg/ml VCAMIg-AP разтвор (алкална фосфатаза, свързана към VCAMIg) в анализен буфер и се филтрува с 0.2 : ниско протеин свързващ впръскващ филтър (Gelman Sciences # 4454). От този изходен разтвор се приготвя 0.4 pg/ml работен разтвор на VCAMIg-AP в опитния буфер. Прибавят се 25:1 от 0.4 pg/ml VCAMIg-AP към всяко кладенче.
5. Приготвят се разреждания от изпитваните съединения в анализен буфер. Концентрациите трябва да са 4 х желаната крайна концентрация и опита се провежда в три повторения. Прибавят се 25 в от разрежданията на съединението към означените кладенчета.
6. Прибавят се 25 μΐ от анализния буфер (вместо изпитваното съединение) към кладенчетата с общо свързване (ТВ) и 75 μΐ от анализния буфер към кладенчетата с неспецифично свързване (NSB), в които, в допълнение се прибавят клетки.
7. Jurkat клетки се центрофугират, за да се отстрани културалната среда, и се промиват еднократно с анализен буфер. Отново се суспендират промитите клетки в концентрация 8 х 106/ml в анализен буфер, съдържащ 2 тМ МпС12. Пипетира се сместа нагоре и надолу, за да се осигури равномерно суспендиране на клетките. Прибавя се 50:1 от клетъчната суспензия към всяко кладенче, с изключение на NSB кладенчетата.
8. Внимателно се потупват страните на плаката, за да се смеси добре съдържанието. Плаките се инкубират 60 min при стайна температура.
C. Опитно проявяване на оцветяването
9. Плаката се поставя на вакуумния колектор, за да се подсуши съдържанието на кладенчетата. Промива се със 100 μΙ/кладенче промивен буфер (анализен буфер, който съдържа 1 шМ МпС12). Плаката се подсуша и попива върху хартиени кърпи.
10. Прибавя се 10 mg/ml 4-нитрофенилфосфат към субстратен буфер (0.1М глицин, 1 mM ZnCl2, 1 mMMgCl2)pH 10.5). Прибавят се по ΙΟΟμΙ/кладенче и се инкубира точно 30 min при стайна температура.
11. За прекъсване на реакцията се прибавят по 100 μΙ/кладенче от 3 N NaOH.
12. Отчитането на 96-кладенчовата плака се осъществява в Molecular Devices ELISA за отчитане на плаки при 405 nm. Данните се анализират с SoftMax software.
За да се оцени VLA-4 инхибиращата специфичност на съединенията от изобретението, могат да се проведат и изследвания за други главни групи интегрини, т.е. β2 и β3, както и задруги 81 интегрина, като VLA-5, VLA-6 и α4β7. Тези изследвания могат да са подобни на изследванията за адхезионно инхибиране и директно свързване, като се замести съответната интегрин-експресираща клетка и съответният лиганд. Например полиморфонуклеарни клетки (PMNs) експресират β2 интегрини на повърхността си и се свързват към ICAM. β3 взимат участие при агрегирането (съсирването) на тромбоцитите и инхибирането може да се измери чрез стандартното изследване за съсирване на тромбоцитите. VLA-5 се свързва специфично към секвенцията Arg-Gly-Asp, докато VLA-6 се свързва към ламинин. α4β7 е наскоро открит хомолог на VLA-4, който също свързва фибронекгин и VCAM. Специфичността по отношение на α4β7 се определя в изследване за свързване, което използва гореописания VCAMIgG-ензимен маркерен конюгат и клетъчна линия, която експресира α4β7, но не и VLA-4, като RPMI8866 или JY клетки.
След като VLA-4 инхибиторите са идентифицирани, те могат по-нататък да се охарактеризират чрез опити in vivo. Един такъв опит проверява инхибирането на контактна свръхчувствителност при животно, както е описано отР. L. Chisholm et al., „Monoclonal Antibodies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response”, Eur. J. Immunol., 23, pp. 682-688 (1993)) и в „Current Protocols in Immunology”, и. E. Coligan, et al., Eds., John Wiley & Sons, New York, l,pp. 4.3.1 -4.2.5(1991), чиито описания са включени тук за справка. При тези опити кожата на животното се прави чувствителна чрез излагането й на физически дразнител, ка то например динитрофлуоробензен, последвано от леко физическо дразнене, като леко драскане на кожата с острие. След период на възстановяване, животните отново се правят чувствителни, като се следва същата процедура. Няколко дни чрез сензибилизирането едното ухо на животното се излага на химическия дразнител, докато на другото ухо се въздейства с недразнещ контролен разтвор. Късо време след обработването на ушите, на животните се дават различни дози от VLA-4 инхибитора чрез подкожно инжектиране. Инхибирането на живо на клетъчната адхезия, свързана с възпаление, се оценява чрез измерване на полученото подуване на ухото на животното в третираното ухо по отношение на нетретираното ухо. Подуването се измерва, като се използва дебеломер (шублер) или други подходящи инструменти за измерване дебелината на ухото. По този начин могат да се идентифицират инхибиторите от изобретението, които са най-подходящи за инхибиране на възпаления.
Друг in vivo опит, който може да се използва за изпитване на инхибиторите на изобретението, е опитът с овча астма. Този опит се провежда главно както е описан от W. М. Abraham et al., “ α-Integrins Mediate Antigen-induced Late Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyperresponsiveness in Sheep”, J. Clin. Invest., 93, pp. 776 - 87 (1994), чието описание е включено тук за справка. Този опит измерва инхибирането на Ascaris антиген - индуцирана къснофазова реакция и свръхчувствителност на въздушните пътища при алергични овце.
Съединенията от изобретението могат да се изследват също така и в опит за съсирване на тромбоцитите.
Съединенията от изобретението могат да се използват под формата на фармацевтично приемливи соли, получени от неорганични и органични киселини и бази. Такива соли с киселина са следните: ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат; етансулфонаг, фумарат; глюкохептанат, гпицерофосфат, хемисулфат, хептанат, хексанат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, 2нафталенсулфонат, никотинат, оксалат, памат, пектинат, персулфат, 3-фенил-пропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, тозилат и ундеканат. Базичните соли са амониеви соли, соли на алкалните метали като натриеви и калиеви соли, на алкалоземните метали като калциева и магнезиева соли, соли на органични бази като дицик лохексиламинови соли, N-метил-О-глюкамин, трис(хидроксиметил)метиламин и соли с аминокиселини като аргинин, лизин и други. Също така базичните азотсъдържащи групи могат да бъдат кватернизирани със средства като нисши алкилхалогениди, като метил, етил, пропил и бутилхлориди, бромиди и йодиди; диалкил сулфати като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати, дълговерижни халогениди като децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди, аралкил халогениди, като бензил и фенетил бромиди и други. При това се получават водно- или разтворими или диспергиращи се в масло продукти.
Съединенията от изобретението могат да се формулират във фармацевтични състави, които да се прилагат орално, парентерално, чрез инхалационен спрей, външно, ректално, през носа, през лигавицата на устата, вагинално или чрез инплантиран резервоар. Терминът „парентерално” се използва тук, за да включи подкожно, венозно, мускулно, интраартикуларно, интрасиновиално, интрастернално, интратекално, интрахепатикално, интралезионално и интракранеално инжектиране или инфузиране.
Фармацевтичните състави от изобретението включват някое от съединенията на настоящото изобретение или техни фармацевтично приемливи производни, заедно с фармацевтично приемлив носител. Терминът „носител”, както е използван тук, включва приемливи добавки и пълнители, фармацевтично приемливи носители, които могат да се използват във фармацевтичните състави на изобретението включват, без да се ограничава до тях, йонообменители, алуминиев оксид, алуминиев стеарат, лецитин, серумен протеин като човешки серумен албумин, буферни вещества като фосфати, гпицини, сорбитна киселина, калиев сорбат, частични глицеридни смеси на наситени растителни мастни киселини, вода, соли или електролити като протамин сулфат, динатриев хидроген фосфат, калиев хидроген фосфат, натриев хлорид, цинкови соли, колоидален силициев диоксид, магнезиев трисиликат, поливинил пиролидон, вещества на база целулоза, полиетиленгликол, натриев карбоксиметилцелулоза, полиакрилати, восъци, полиетилен-полиоксипропилен -блок полимери, полиетиленгликол и ланолин.
Съгласно това изобретение фармацевтичните състави могат да бъдат под формата на стерилни инжекционни препарати, например стерилна водна или маслена суспензия за инжектиране. Суспензията може да се формулира съгласно известните в областта начини, като се използват подходящи диспергиращи или умокрящи средства и суспендира щи средства. Стерилният инжектируем препарат може също да бъде стерилен разтвор или суспензия за инжектиране в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например като разтвор в 1,3-бутандиол. Между приемливите разредители и разтворители, които могат да се използващ са вода, Рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение стерилни и устойчиви масла обикновено се използват като разтворител или суспендираща среда. За тази цел всяко недразнещо масло може да се използва, включително синтетични моно- или ди-глицериди. Мастни киселини, като олеинова киселина и нейните тршлицеридни производни, са приложими при изготвянето на инжекционни форми, както и природни фармацевтично приемливи масла, като маслинено масло или рициново масло, по-специално в тяхната полиетоксилирана форма. Тези маслени разтвори или суспензии могат да съдържат също така дълговерижни алкохоли като разредители или диспергатори, като Ph. Helv. или подобни алкохоли.
Фармацевтичните състави от изобретението могат да се прилагат орално във всяка приемлива за приемането през устата дозираща форма, включително, без да е ограничено до тях, капсули, таблетки, водни суспензии или разтвори.
В случай на таблетки за приемане през устата, обикновено използваните носители са лактоза и царевично нишесте. Смазващи средства, като магнезиев стеарат, също се прибавят. За приемане през устата под формата на капсули, използваните разредители са лактоза и сушено царевично нишесте. Когато се цели получаването на водни суспензии за орално приложение, активната съставка се комбинира с емулгиращи и суспендиращи средства. При желание могат да се прибавят някои подслаждащи, ароматизиращи или оцветяващи средства. Алтернативно фармацевтичните състави от изобретението могат да се прилагат под формата на супозитории през ректума. Те могат да се получат чрез смесване на средството с подходящ недразнещ пълнител, който е твърд при стайна температура, но течен при ректалната температура и поради това ще се стопи в ректума, за да освободи лекарството. Такива вещества са какаово масло, пчелен восък и полиетиленпгиколи.
Фармацевтичните състави от изобретението могат да се прилагат също така и външно, особено когато се цели лечението на области или органи, които са достъпни при външно приложение, включително заболявания на окото, на кожата или на долния стомашно-чревен път. Подходящи формулиров ки лесно се приготовляват за всяка от тези области или органи.
Външни формулировки за долните стомашно-чревни пътища могат да бъдат супозиториите за ректално приложение (виж по-горе) или подходяща клизмена формулировка. Трансдермални лепенки за външно приложение могат също да се използват.
За външно приложение фармацевтичните състави могат да се формулират в подходящ мехлем, който съдържа активното вещество, суспендирано или разтворено в един или повече носители. Носители за външно приложение на съединенията от изобретението са, без да се ограничава до тях, минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропиленшикол, полиоксиетилен, полиоксипропиленово съединение, емулгиращ восък и вода. Алтернативно фармацевтичният състав може да бъде формулиран като подходящ лосион или крем, съдържащи активните вещества, суспендирани или разтворени в един или повече фармацевтично приемливи носители. Подходящи носители са, без да се ограничава до тях, минерално масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, цетил естерен восък, цетеарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.
За очно приложение фармацевтичните състави могат да се формулират като микронизирани суспензии в изотоничен, pH нагласен стерилен солев разтвор или, за предпочитане, като разтвори в изотоничен, pH нагласен стерилен солев разтвор, със или без консервант като бензилалкониев хлорид. Алтернативно за приложение в очната практика, фармацевтичните състави могат да се формулират в мазило като вазелин.
Фармацевтичните състави от изобретението могат да се прилагат и като назални аерозоли или за инхалиране, като се използват небулизатори, инхалатори за сух прах или дозиращи инхалатори. Тези състави се приготвят съгласно добре известни в областта техники за получаване на фармацевтични формулировки и могат да се приготвят като разтвори в солев разтвор, като за консервант се използва бензилов алкохол или други подходящи консервиращи средства, ускоряващи абсорбцията средства или биодостьпността им, фпуоровъглеводороди и/ или други обичайни солюбилизиращи или диспергиращи средства.
Количеството на активното вещество, което може да се комбинира с носещите веществата, за да се получи единична дозираща форма, ще варира в зависимост от лекувания пациент и начина на приложение. Трябва да се подразбира, че специфична та дозировка и режим на лечение за всеки отделен пациент ще зависи от различни фактори, включително от активността на използваното специфично съединение, от възрастта, от телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, хранителния режим и времето на приложение, скоростта на екскретиране, комбинацията от лекарства и преценката на лекуващия лекар, както и от сериозността на конкретното заболяване, което ще се лекува. Количеството активно вещество може да зависи също така и от лечебното или профилактично средство, ако се използва такова, с което то съвместно ще се прилага.
Дозировката и честотата на прилагането на съединенията от изобретението, ефективни за предпазване, потискане или инхибиране на клетъчната адхезия, ще зависят от многобройни фактори като природата на инхибитора, размера на пациента, целта на лечението, природата на лекуваната патология, използвания специфичен фармацевтичен състав и преценката на лекуващия лекар. Могат да се използват дозировки между около 0.001 и около 100 mg/kg телесно тегло дневно, за предпочитане между около 0.1 и около 10 mg/kg телесно тегло дневно от активното съединение.
Съгласно друго изпълнение състави, съдържащи съединение от изобретението, могат също така да включват допълнително средство, подбрано между кортикостеровди, бронходилататори, ангиастматици (стабилизатори на мастните клетки), противовъзпалители, антиревматици, имуносупресанти, антиметаболити, имуномодулатори, антипсориазисни средства и антидиабетични средства. Отделни съединения във всеки от тези класове могат да се подберат от изброените под съответната група в „Comprehensive Medicinal Chemistry” Pergamon Press, Oxord, England, pp. 970 - 986 (1990), чието описание е включено тук за справка. В тази група са включени също така съединенията като теофилин, сулфазалацин и аминосалицилати (противовъзпалители), циклоспорин, FK-506 и рапамицин (имуносупресанти); циклофосфамид и метотрексат (антиметаболити); стероиди (инхалирани, орално или външно) и интерферони (имуномодулатори).
Съгласно други изпълнения изобретението осигурява методи за предпазване, инхибиране или потискане на клетъчна адхезия, свързана с възпаление и свързани с клетъчната адхезия имунни или автоимунни реакции. VLA-4 свързана клетъчна адхезия играе централна роля при различни възпалителни, имунни и автоимунни заболявания. Така инхибирането на клетъчната адхезия чрез съединенията от изобретението може да се използва при мето ди на лечение или предпазване от възпалителни, имунни или автоимунни заболявания, включително, но без да се ограничава до тях, артрит, астма, алергии, респираторен дистрес синдром при възрастни, сърдечносъдови заболявания, тромбоза или вредно съсирване натромбоцитите, отхвърляне на алотрансплантанти, туморно заболяване, псориазис, множествена склероза, възпаление на CNS, болест на Crohn, улцеративен колит, гломеруларен нефрит и сродни възпалителни състояния на бъбреците, диабет, очно възпаление (като увеит), атеросклероза, възпалителни и автоимунни заболявания. Изобретението осигурява също така фармацевтични състави, съд ържащи тези инхибитори на клетъчната адхезия, чийто посредник е VLA-4, и методи за използването на съединенията и съставите от изобретението за инхибиране на клетъчната адхезия. Предпочитани болести за лекуване с методите от изобретението са астма, артрит, алергии, респираторен дистрес синдром при възрастни, сърдечносъдови заболявания, тромбоза или вредно съсирване на тромбоцитите, отхвърляне на алотрансплантанти, туморни заболявания, множествена склероза, възпаление на CNS, болест на Crohn, очно възпаление (като увеит), атеросклероза, псориазис отхвърляне при трансплантация, диабет и възпалително заболяване на дебелите черва.
Тези методи могат да използват съединения от настоящото изобретение при монотерапия или в комбинация с противовъзпалително или имуносупресивно средство. Такова комбинирано лечение включва прилагането на средствата в единична дозираща форма или в множествени дозиращи форми, прилагани едновременно или в различно време.
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване на АХ7
А) Към разтвор трет.-бутилов естер на а-аланин (67 mg, 0.124 mmol) в NMP (20 ml) при 0°С бавно се прибавя разтвор на бензил 2-бромоацетат в NMP (10 ml). Реакционната смес се разбърква при 0°С 4 h и при стайна температура още 6 h. Сместа се разрежда с етилацетат (150 ml), промива се с вода (50 ml х 2), с наситен разтвор на натриев хлорид (30 ml) и се суши с натриев сулфат. След отстраняване на излишния разтворител, остатъкът се пречиства чрез хроматография, като се използва хексан/етилацетат (1:1) като елуент, за да се получат 210 mg (72 %) от амина. Към разтвор на този амин (160 mg, 0.55 mmol) в метиленхлорид (20 ml) при 5°С се прибавя на капки р-анизоил - хлорид в присъствието на триетиламин (167 mg, 1.65 mmol). След като се разбърква при стайна температура 18 h, сместа се разрежда с етер (150 ml), промива се с 5% лимонена киселина (30 ml), с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, с наситен разтвор на натриев хлорид (30 ml) и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на излишния разтворител, остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, като се използва хексан/етилацетат (2:1) като елуент, за да се получат 230 mg (98%) от желания продукт.
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm) 7.33 (m, 7H, Ar), 6.80 m, 2H, Ar), 5.15 (s, 2H, Bn), 4.19 (m, 2H), 3,79 (s, 3H, OMe), 2.62 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); TCX хексан/етилацетат (1:1) Rj=0.43.
B) Съединението от етап A (170 mg, 0.4 mmol), 10% Pd(OH)2 (140 mg, 0.1 mmol) и етилацетат (30 ml) се бъркат при стайна температура във водородна атмосфера (1 atm) в продължение на 18 h. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане, за да даде 100 mg (74%) от желаното съединение.
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm) 7.32 (m, 2H, Ar), 6.88 (m, 2H, Ar), 4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.67 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); TCX 10% метанол в метиленхлорид Rf = 0.09.
C) Съединението етап В (50 mg, 0.148 mmol) в диметилформамид (1.0 ml) се активира с EDC.HC1 (34 mg, 0.178 mmol) в продължение на 15 min. Активираната киселина се свързва с (33 mg, 0.148 mmol) при стайна температура за 18 h. Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с 5% лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се концентрира под намалено налягане, за да даде 67 mg (84%) от желаното съединение.
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 9.60 - 6.61 (m, 10H, Ai+NH), 4.25 - 3.30 (m, 9H), 3.13 - 2.48 (m, 4H),
1.54 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.18 (m, 1H), 0.84 (m, 6H); MS, m/z 540 (026Η33Ν3Ο6 за M+ +1 изисква 540).
D) Ha разтвор на съединението от етап С (67 mg, 0.124 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се въздейства с TFA (5 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 6 h и след това се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху Vydac обратнофазова С18 колона (22 mm х 25 cm) като се използва линеен градиент от 15% CHjCN/HjO (0.1 % TFA) до 40% CHjCN/H20 (0.1 % TFA) със скорост на протичане 10 ml/min, за да се получи АХ7 (10.0 mg, 17% изолиран добив).
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 9.94 (m, 1H), 7.59 - 6.91 (m, 9H), 4.36 - 4.03 (m, 4H), 3.76 (s, 3H, OMe), 3.53 - 3.11 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 1.52 - 0.71 (m,
9H); MS, m/z 484 (C26H33N3O6 за M+ +1 изисква 484).
Получаване на ВХ17
A) Към разтвор на 2-метиламин-5-йодобензоена киселина (6.93 g, 25 mmol) и натриев карбонат (2.65 g) във вода (70 ml) се прибавя на капки разтвор на фосген в толуен (1.93 М, 20 ml; 38.5 mmol). След като се бърка при стайна температура 4 h реакционната смес се филтрува и се събира утайката. Утайката се промива с вода (100 ml х 2) и се суши, за да даде 5.9 g (78 5) от желания продукт. Смес от горното твърдо вещество (5.33 g, 17.6 mmol), етилов естер на β-аланин хидрохлорид (3.07 g, 20 mmol), триетиламин (2.23 g, 22 mmol) и 4-диметил аминопиридин (50 mg, 0.41 mmol) в диметилформамид (50 ml) се нагрява при 60°С 2 h. Сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се разрежда с етилацетат (90 ml), промива се с вода, с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на излишния разтворител се получават 5.7 g (86%) от желаното съединение.
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm) 7.52 - 7.46 (m, 2H, Ai+NH),6.67 (s, ΙΗ,ΝΗ), 6.40 (d, J=8.7 Hz, 1H, Ar),
4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.61 (q J=6.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H, N-Me), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
MS, m/z 399 (C]3H17N2O3J за M++Na изисква 399).
B) Смес от съединението от етап А (3.76 g, 10 mmol), α-бромоацетилбромид (3.03 g, 15 mmol), метиленхлорид (25 ml) и вода (25 ml) се разбърква при стайна температура 2 h. След разделяне органичният слой се промива с 5% лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на излишъка от разтворителя се получават 4.2 g (85%) от желаното съединение.
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm) 7.87 (m, 2H, Ar), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H, Ar), 6.75 (s, 1H, NH), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 3.14 (s, 3H N-Me),
2.56 (t, J = 5.8 Hz, ЗН), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
C) Смес от съединението от етап В (3.1 g, 6.24 mmol) и Cs2COj (3.05 g, 9.36 mmol) в диметилформамид (20 ml) се разбърква при стайна температура в атмосфера на азот в продължение на 2 h. Сместа се разрежда с етилацетат (90 ml), промива се с вода, с 5% лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на излишния разтворител остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография като за елуент се използва хексан/етилацетат (1:2), за да се получат 1.65 g (64%) от желания продукт.
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 8.29 (d, J =
1.8 Hr, lH),7.76(m, lH),6.90(d,J=8.6Hz, lH),4.10(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 4H), 3.32 (s, 3H, N-Me), 2.77-2.56 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H);
ТСХ хексан/етилацетат (1:1): Rf=0.22.
D) Смес от съединението от етап С (100 mg, 0.24 mmol), 2-метилфенилуреяфениламин (87 mg, 0.36 mmol), PdCl,(PPh3)2 (17 mg, 0.024 mmol) итрибугилаМИН (89 mg, 0.48 mmol) в диметилформамид (10 ml) се нагрява при 100°СватмосферанаСО(1 atm) за 18h. Сместа се разрежда с етилацетат (90 ml), промива се с 5% лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на излишния разтворител остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография като се използва 5% метанол в метиленхлорид за елуент, за да се получат 40 mg (30%) от желаното съединение;
HRMP(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.18(s, 1Н),
8.55 (s, 1Н), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 3H), 7.24 - 7.09 (m, 7H), 4.10 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.01- 3.85 (m, 4H), 3.36 (s, 3H, N-Me), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H, Me), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
MS, m/z 580 (C30H31NsO6 за M+ + Na изисква 580).
ТСХ 5% метанол в метиленхлорид: Rf=0.56.
E) Към разтвор на съединението от етап D (20 mg, 0.036 mmol) в метанол (4 ml) се прибавя воден LiOH (2N, 2 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 h и се подкислява с трифлуороцетна киселина (до pH = 5-6). Продуктът се пречиства върху Vydac обратнофазова С18 колона (22 mm х 25 cm) като се използва линеен градиент от 15% CH3CN/H2O (0.1% TFA) до 27% CH3CN/H2O (0.1% TFA) със скорост на протичане 10 ml/min, за да се получи ВХ17 (12.0 mg, 63% изолиран добив).
’HffMP(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.02(s, 1Н),
8.34 (s, 1Н), 8.16 (d, J=8.5Hz, 1Н), 7.91 -6.90 (m, 11H),
4.11 - 3.75 (m, 4H), 3.33 (s, 3H, N-Me), 2.88 - 2.56 (m, 2H),2.24(s,3H,Me);
MS, m/z 530 (C2gH27N5O6 за M+ +1 изисква 530). Получаване на ВХЗ1
А) Към разтвор на З-метил-4-нитробензоена киселина (3.62 g, 20 mmol) в пиридин (48 ml) при стайна температура се прибавя бензенсулфонил хлорид (7.1 g, 40 mmol). След като се разбърква 10 min сместа се охлажда до 5°С и се прибавя трет.-бутилов алкохол (4.44 g, 60 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура 2 h. Сместа се излива в смес от вода и лед (200 ml; 1:1). След като се суши под вакуум се получават 4.6 g (97%) от естера.
Към разтвор на горния естер (3.55 g, 15 mmol) в тетрахлорометан (50 ml) при стайна температура се прибавя N-бромосукцинимид (2.94 g, 16.5 mmol) и бензоил пероксид (182 g, 0.75 mmol). Сместа се кипи на обратен хладник 18 h. След остраняване на излишния разтворител остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използват хексани/етилацетат (19:1) за елуент. Получава се 1.90 g (40%) от бромида като жълто масло.
Разтвор на бромида (1.57 g, 10 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя към разтвор на метиламин (2 N в тетрахидрофуран; 30 ml; 60 mmol) при стайна температура в продължение на 60 min. Получената смес се бърка при стайна температура 18 h и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (80 ml), промива се с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат (20 ml) и с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши с натриев сулфат. След отстраняването на излишния разтворител, остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използват хексани/етилацетат (1:1) за елуент. Получават се 810 mg (61%) от желаното съединение като бледожълто масло.
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm) 8.47 (s, 1H),
8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H, Bn), 2.43 (s, 3H, Me), 1.62 (s, 1H, NH), 1.58 (s, 9H);
ТСХ хексан/етилацетат (1:1): Rf = 0.27.
B) Смес на съединението от етап А (810 mg; 3.05 mmol), ди-трет.-бутил дикарбонат (1.33 g, 6.1 mmol) и триетиламин (926 mg, 9,15 mmol) в метиленхлорид (50 ml) се бърка в продължение на 18 h. Сместа се разрежда с метиленхлорид (50 ml), промива се с 5% лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на излишъка от разтворителя, остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва хексан/етилацетат (3:1) за елуент, при което се получава 1.06 g (95%) от продукта.
Смес от защитения амин (1.06 g, 2.9 mmol), 10% паладий върху въглен (300 mg, 0.28 mmol) и етанол (40 ml) се бърка при стайна температура в атмосфера на водород (50 фунт/инч2) 18 h. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва хексан/етилацетат (4:1) за елуент, при което се получават 620 mg (64%) от желаното съединение.
ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm) 7.72 - 7.65 (m, 2H, Ar), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar), 5.06 (s, 2H, NH), 4.32 (s, 2H, Bn), 2.73 (s, 3H, Me), 1.55 (s, 9H), 1.45 (s, 9H);
ТСХ хексан/етилацетат (3:1): Rf= 0.49.
C) Смес от съединението от етап В (0.62 g, 1.84 mmol) и диметил ацетилен дикарбоксилат (275 mg, 1.93 mmol) в метанол (30 ml) се кипи на обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 1 h. След отстраняване на излишъка от разтворителя се получават 0.85 g (96%) от адукта. Сместа от този адукти (0.85 g, 1.78 mmol), 10% паладий върху въглен (300 mg, 0.28 mmol) и етанол (40 ml) се разбърква при стайна температура в атмосфера на водород (40 фунт/инч2) 5 h. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва хексан/етилацетат (3:1) за елуен, при което се получава 0.75 g (88%) от редуцирания продукт.
Разтвор на горния редуциран продукт (0.99 g, 2.06 mmol) в метиленхлорид (30 ml) при стайна температура взаимодейства с трифлуороцетна киселина (10 ml). Реакционната смес се разбърква 2 h. Сместа се концентрира под намалено налягане за да даде 0.68 g (99%) от желания продукт като сол на трифлуороцетната киселина;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 8.57 (s, 1H, NH), 7.89 (s, 1H, Ar), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1H, Ar), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H, NH), 4.64 (m, 1H), 3.64 (s, 2H, Me), 3.61 (s, 2H, Me), 3.05 - 2.87 (m, 2H),2.43(s,2H,N-Me);
MS,m/z 325 (C15H20N2O63aM++1 изисква325). ТСХ 10% метанол в метиленхлорид: Rf=0.13.
D) Смес от съединението от етап С (200 mg, 0.62 mmol) и натриев метилат (0.5 М; 2.47 ml; 1.23 mmol) в метанол (30 ml) се кипи в атмосфера на азот в продължение на 5 h. След охлаждане до 0°С се прибавя хлороводородна киселина (1М, 2 ml). След отстраняване на излишния разтворител, остатъка се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва метанол/метиленхлорид (1:9) за елуент. Получават се 110 mg (82%) от желаната киселина като бледожълто твърдо вещество;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 7.58 (s, 1H, Ar), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H, Ar), 6.62 (s, 1H, NH), 6.56 (d, J=8.5Hz, 1H, Ar), 5.45 (d, J =16.4 Hz, lH,Bn),5.16(s, 1H), 3.92 (d, J= 16.6 Hz, 1H, Bn), 3.59 (s, 3H, Me), 2.90 (s, 3H, Me), 2.76 (m, 2H);
MS, m/z 293 (C15H20N2O63aM++1 изисква293). ТСХ 10% метанол в метиленхлорид: Rf=0.47.
E) Киселината от етап D (45 mg, 0.154 mmol) в диметилформамид (1.0 ml) се активира с EDC.HC1 (35.5 mg, 0.185 mmol) за 15 min. Активираната киселина се свързва с 2-метилфенилуреяфениламин (41 mg 0.169 mmol) при стайна температура в продължение на 72 h. Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с 5% лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши с натриев сулфат. Органичният разтвор се концентрира под намалено налягане, за да даде желаното съеди нение с 82% добив;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 9.70 - 6.40 (m, 15H),5.50(m, 1H, Bn),5.11 (m, lH),3.90(m, ΙΗ,Βη), 3.60 (s, 2H, O-Me), 2.92 (s, 3H, Me), 2.81 - 2,48 (m, 2H), 2.23 (s,3H,Me);
MS, m/z 538 (C28H29N5O5 за M+ + Na изисква 538).
F) Разтвор на съединението от етап Е (65 mg, 0.13 mmol) в метанол (3 ml) взаимодейства с воден LiOH (2N, 1 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 h, след това се подкислява с трифлуороцетна киселина (до pH=5-6). Продуктът се пречиства върху Vydac обратнофазова С18 колона (22 nun х 25 cm) като се използва линеен градиент от 15% CH3CN/H20 (0.1% TFA) до 32% CH3CN/H20 (0.1% TFA) със скорост на протичане 10 ml/min, за да се получи ВХЗ 1(15 mg, 23% изолиран добив).
'НЯМР (DMSO-d6,300MHz, ppm) 9.73 (s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.89-6.40 (m, 13H),5.52(d, J= 16.6Hz, 1H),
5.11 (m, lH),3.88(d, J= 16.6 Hz, lH),2.94(s,3H,N-Me), 2.82 - 2.52 (m, 2H), 2.23 (s, 1H, Me);
MS, m/z 502 (C/H^Oj за M+ +1 изисква 502).
Получаване на ВХЗ 6
А) Към разтвор на 4-метил-З-нитробензоена киселина (10 g, 55 mmol) в пиридин (100 ml) при стайна температура се прибавя бензенсулфонил хлорид (19.4 g, 11- mmol). След като се разбърква 10 min сместа се охлажда до 5°С и се прибавя трет.-бутилов алкохол (12.5 g, 165 mmol). Получената реакционна смес се бърка при стайна температура 2 h. Сместа се излива в смес от вода и лед (500 ml; 1:1). Утайката се събира и промива с вода (30 ml х 3). След като се суши под вакуум, се получават 12.5 g (96%) от естера.
Към разтвор на горния естер (7.1 g, 30 mmol) в тетрахлорометан (50 ml) при стайна температура се прибавя N-бромосукцинимид (5.88 g, 32 mmol) и бензоил пероксид (727 mg, 3 mmol). Сместа се кипи 18 h. След отстраняване на излишния разтворител, остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използват хексани/етилацетат (19:1) за елуент, за да се получат 8.0 g (91%) от бромида като жълто масло. Разтвор на бромида (3.16 g, 10 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя към разтвор на метиламин (2 N в тетрахидрофуран; 30 ml; 60 mmol) при стайна температура в продължение на 60 min. Получената смес се разбърква при стайна температура 18 h и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (80 ml), мие се с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат (20 ml) и с наситен разтвор на натриев хлорид (20 ml) и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на излишния разтворител, остатъкът се пречиства чрез флаш хро матография, като се използват хексани/етилацетат (1 : 1) за елуент, за да се получат 1.43 g (54%) от желания амин като бледожълто масло;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm) 8.47 (s, 1H),
8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H, Bn), 2.43 (s, 3H, Me), 1.62 (s, 1H, NH), 1.58 (s, 9H);
TCX: 10% метанол в метиленхлорид, 1%=0.49.
B) Смес от съединението от етап А (1.09 g, 3.45 mmol), ди-трит.-бутил дикарбонат (1.5 g, 6.9 mmol) и триетиламин (1.05 g, 10.35 mmol) в метиленхлорид (50 ml) се бърка 18 h. Сместа се разрежда с метиленхлорид (50 ml), промива се с 5% лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на излишния разтворител, остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва хексан/етилацетаг (3:1)за елуент, за да се получи 1.16 g (92%) от продукта.
Смес от защитения амин (1.16 g, 3.17 mmol), 10% паладий върху въглен (300 mg, 0.28 mmol) и етанол (40 ml) се бърка при стайна температура в среда на водород (50 psi, 1 psi = 6,9 kN/m2) за 18 h. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като се използва хексани/етилацетат (4:1) за елуент, за да се получи 0.78 g (73%) от желаното съединение;
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm) 7.25 - 7.0 (m, ЗН, Аг), 4.60 (s, 2Н, NH), 4.34 (s, 2H, Bn), 2.71 (s, ЗН, Me), 1.54 (s,9H), 1.45 (s,9H);
TCX хексани/етилацетат (4:1): R,=0.29.
C) Смес от съединението от етап В (0.78 g, 2.32 mmol) и диметил ацетилендикарбоксилат (363 mg, 2.55 mmol) в метанол (30 ml) се кипи в атмосфера на азот в продължение на 2 h. След отстраняване на излишъка от разтворителя се получават 1.05 g (95%) от адуктите. Сместа от тези адукти (1.05 g, 2.2 mmol), 10% паладий върху въглен (300 mg, 0.28 mmol) и етанол (40 ml) се разбърква при стайна температура в среда на водород (50 psi) за 6 h. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът представлява 0.99 g (94%) от редуцирания продукт.
Разтвор на редуцирания продукт (0.99 g, 2.06 mmol) в метиленхлорид (30 ml) при стайна температура се смесва с трифлуороцетна киселина (15 ml). Реакционната среда се бърка 4 h. Сместа се концентрира при понижено налягане, за да даде 0.90 g (99%) от желаното съединение като сол - трифлуорацетат;
'НЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 8.63 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H, Ar), 5.96 (d, J=8.8 Hz, 1H, NH), 4.53 (m, 1H), 4.15 (m, 2H, Bn), 3.64 (s, 3H, Me), 3.62 (s, 3H,
Me), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.57 (s, 3H, Me);
TCX: 10% метанол в метиленхлорид, Rf= 0.22.
D) Смес от съединението от етап С (550 mg, 1.70 mmol) и натриев метилат (0.5 М, 6.8 ml; 3.4 mmol) в метанол (60 ml) се кипи в атмосфера на азот една нощ. След охлаждане до 0°С се прибавя хлороводородна киселина (1 N, 5 ml). След отстраняване на излишъка от разтворителя, остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като за елуент се използва метанол/метиленхлорид (1:9). Получават се 200 mg (40%) от желаната киселина като бледожълто твърдо тяло;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 7.18 (s, 1H, Ar), 7.04 (s, 2H, Ar), 6.17 (s, 1H, NH), 5.47 (t, J = 6.6, 1H), 5.07 (m, 3H, O-Me), 3.89 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.58 (s, 3H, Me), 2.89 (s, 3H, Me), 2.83 - 2.60 (s, 2H);
MS, m/z 291 (C14H16N2O53aM-1 изисква 291); TCX: 10%метанолвметиленхлорид,Ят=0.22.
E) Киселината от етап D (50 mg, 0.17 mmol) в диметилформамид (0.5 ml) се активира c EDC (39 mg, 0.204 mmol) за 15 min. Активираната киселина се свързва с 2-метилфенилуреяфениламин (45 mg, 0.188 mmol) при стайна температура за 96 h. Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с 5% лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се суши с натриев сулфат. Органичният разтвор се концентрира под намалено налягане, за да даде желаното съединение с 10% добив;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 9.97 - 8.57 (m, 2H), 7.95 - 6.50 (m, 12 Η), 6.10 (m, 1H), 5.50 (m, 1H, Bn), 4.98 (m, 1H), 3.90 (m, 1H, Bn), 3.58 (s, 3H, O-Me),
2.90 (s, 3H, Me), 2.89 - 2.55 (m, 2H), 2.20 (s, 3H, Me);
MS, m/z 538 (C28H29N5O5 за M+ + Na изисква 538).
F) Разтвор на съединението от етап Е (9.0 mg, 0.017 mmol) в метанол (3 ml) взаимодейства с течен LiOH (2N, 1 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 h и след това се подкислява с трифлуороцетна киселина (до pH=5-6). Продуктът се пречиства върху Vydas обратнофазова С18 колона (22 cm х 25 cm), като се използва линеен градиент от 15% CH3CN/H2O (0.1 % TFA) до 32% CHjCN/Η,Ο (0.1% TFA) със скорост на протичане 10 ml/min, за да се получи ВХ36 (3.0 mg, 35% изолиран добив);
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) 9.98 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.89 -6.92 (m, 12 H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (d, J= 6.6Hz, lH),5.O3(m, lH),3.89(d, J = 6.6Hz, 1H),2.91 (s, 3H, N-Me), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 3H, Me);
MS, m/z 502 (CjjHjjNjOj за M+ +1 изисква 502). Получаване на BX47
А) Суспензия на N-метилизатов анхидрид (10.12 g, 57.15 mmol) и глицин (4.29 g, 57.17 mmol) в ледена оцетна киселина (125 ml) се нагрява при 120°С за3.5 h. След това реакционният разтвор се концентрира под вакуум до гъсто масло и се прибавя етер (100 ml). Получената утайка се филтрува, промива се с етер и се суши на въздуха, за да даде 8.80 g червено-кафяво твърдо вещество. То се бърка с хлороформ (250 ml) 1 h. Разтворът се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум, за да даде 7.43 g (68% добив) от червено-кафяво твърдо вещество, идентифицирано като желания продукт.
MS(ESP+) 190.9 m/z;
Ή ЯМР (CDC13 300 MHz, ppm) 3.38 (s, 3H), 3.78 - 3.83 (m, 2H), 6.85 (brt, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.88 (dd, J=7.81,1.65 Hz, 1H).
B) Съединението от етап A (1.52 g, 8.01 mmol), безводен CsF (1.22 g, 8.03 што1),тетраетил ортосиликат (1.79 ml, 8.03 mmol) и етилакрилат (0.96 ml, 8.86 mmol) се суспендират в безводен тетрахидрофуран (8.0 ml) при стайна температура за 26 h. Реакционната смес след това се филтрува през Целит, филтратът се концентрира под вакуум и полученото твърдо вещество се пречиства чрез флаш колонна хроматография (хлороформ 610:1 хлороформ/етер), за да се получи 1.63 g (70% добив) бледожълто твърдо вещество, идентифицирано като желания продукт:
MS(ESP+)291 m/z;
Ή ЯМР (CDC13 300 MHz, ppm) 1.24(t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.60 - 2.78 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.94 (Abq, J = 14.86 Hz), L=52.41 Hz, 2H), 3.92 (t, J=7.01 Hz, 2H), 4.13 (q, J=7.10 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 7.29 (d, J =
8.57 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.78,1.67 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.83,1.63 Hz, 1H).
C) Съединението от етапа В (1.61 g, 5.55 mmol) се разтваря в ледено охладена димяща азотна киселина (7.4 ml). Реакционният разтвор се оставя бавно да се затопли до стайна температура и след 2 h се излива в смес от наситен воден натриев хидроген карбонат (100 т1)/лед (100 g). С твърд натриев хидроген карбонат суспензията се довежда до неутрално pH. Водният разтвор се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml). Събраните органични фази се промиват с вода (1 х 100 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (1 х 100 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум, за да се получат 1.83 g (98% добив) от жълто масло, идентифицирано като желания продукт;
MS(ESP+)336,358m/z;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm) 1.25 (ζ J=7.10 Hz, ЗН), 2.62 - 2.81 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.90 - 3.95 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.97,2.70 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 71 Hz, 1H).
D) Суспензия от съединението от етап С (1.82 g, 5.44 mmol) и < 10 микронен железен прах (0.91 g, 16.99 mmol) в 2:1 етанол/вода (54 ml) се нагрява при кипене и се прибавя ледена оцетна киселина (0.63 ml, 11.01 mmol). След 2 h горещата реакционна смес се филтрува през Целит и филтърът се промива с горещ етанол (3 х 50 ml). Филтратът се концентрира под вакуум, разтваря се в етилацетат (125 ml), промива се с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 40 ml), с вода (1 х 40 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (1 х 40 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в 1:1 метиленхлорид/тетрахидрофуран, пропуска се през тампон от силикагел и се концентрира под вакуум, за да даде 1.20 g (72% добив) жълто шуплесто вещество, идентифицирано като желания продукт;
MS (ESP+) 306.1,328.2 m/z;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm) * 1.21 (t, J = 7.13 Hz, 3H), 2.57 - 2.76 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.63 (br s, 1H), 3.87 (ζ J = 7.25 Hz, 2H), 3.89 (Abq, J = 14.69 Hz, L = 77.4,2H), 4.10 (q, J=7.12 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=8.84,2.56 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.66 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.56 Hz, 1H).
E) 4-о-толилуреидофенилоцетна киселина (0.57 g, 2.00 mmol), EDC.HC1 (0.43 g, 2.24 mmol) и съединението от етапа D (0.61 g, 2.00 mmol) се разтварят в безводен диметилформамид (10 ml) при стайна температура в атмосфера на азот. След като се разбърква 3 дни към реакционната смес се прибавя вода (30 ml). Получената суспензия се бърка 24 часа и се филтрува. Кафяво-червената утайка се промива с 5% воден разтвор на лимонена киселина (2x20 ml), с 10% воден разтвор на натриев хидроген карбонат (3 х 20 ml) и с вода (2 х 20 ml) и се суши под вакуум, за да даде 0.76 g (66% добив) от кафяво-червено твърдо вещество, идентифицирано като желания продукт;
MS (ESP+) 572.4,594.5 m/z;
1Н ЯМР (ацетон-d^300 MHz, ppm) 1.19 (t, J = 7.17 Hz, ЗН), 2.25 (s, 3H), 2.62 - 2.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.78 - 3.96 (m, 2H), 3.96 (Abq, J=14.87 Hz), L = 86.48 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.42,7.51 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.90,5.36 Hz, 2H), 7.27 7.32 (m, 3H), 7.47 - 7.59 (m, 3H), 7.91 - 7.94 (m, 3H), 8.40 (s,lH),9.46(s, 1H).
F) 1.0 M натриев триметилсиланолат/метиленхлорид (4.0 ml, 4.0 mmol) се прибавят към разтвор на съединението от етапа Е (0.57 g, 0.99 mmol) в безводен тетрахидрофуран (100 ml) в атмосфера на азот и при стайна температура. След като се разбърква 5 h, реакционната смес се филтрува и утайката се промива с тетрахидрофуран. Утайката се размива с 1:1 ледена оцетна киселина/етер (10 ml) 22 h, филтрува се, промива се с 1:1 ледена оцетна киселина/етер (3 х 10 ml) и етер и се суши на въздуха, за да даде 0.42 g (78% добив) бяло твърдо вещество, което се идентифицира като ВХ47;
MS (ESP+) 544.2,566.2 m/z;
Ή ЯМР (ацетон-<16,300 MHz, ppm) 2.14 (s, ЗН),
2.56 (t, J = 7.10 Hz, 1H), 2.57 (t, J=7.50 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 2H), 3.87 (Abq, J = 15.13 Hz, L = 75.08 Hz, 2H), 6.82 - 6.85 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 7.27 (Abq, J=8.59 Hz, L=60.76 Hz, 4H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
Получаване на RX18
A) Триетиламин (0.35 ml, 2.51 mmol) се прибавя към суспензия на,, -бромо-3-нитротолуен (0.22 g, 1.04 mmol) и β-етилаланинАНО (0.19 g, 1.24 mmol) в безводен тетрахидрофуран (5 ml) в атмосфера на азот. Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 h при 60 ЕС за 18 h, охлажда се до стайна температура, разреда се с етилацетат (50 ml), промива се с вода (1 х 15 ml), с 5% воден разтвор на натриев хидроген карбонат (1x15 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (1x15 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде жълто твърдо вещество. Маслото се пречиства чрез флаш колонна хроматография (2:1 етилацетат/хексани), за да даде 0.22 g (84% добив) жълто масло, което се идентифицира като желания продукт;
1H^MP(CDCl3,300MHz,ppm) 1.24 (t,J = 7.16 Hz, ЗН), 1.68 (br s, 1H), 2.52 (t, J=6.30 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.31 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.14 Hz, 2H),
7.47 (t, J=7.89 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.52 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
B) Разтвор на съединението от етап А (0.072 g, 0.28 mmol), безводен пиридин (0.035 ml, 0.43 mmol) и бензоилхлорид (0.050 ml, 0.43 mmol) се бърка при 0°С за 2 h. След това реакционният разтвор се разрежда с етилацетат (14 ml), промива се с 5% воден разтвор на лимонена киселина (2x5 ml), с 10 % воден натриев хидроген карбонат (2x5 ml), с вода (1x5 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (1x5 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде вискозно масло. Маслото се пречиства чрез флаш колонна хроматография (95:5 хлороформ/етер), за да даде 0.089 g (92% добив) безцветно масло, идентифицирано като желания продукт;
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm) 1.23 (br s, ЗН), 2.50 (br s, 1H), 2.72 (br s, 1H), 3,65 (br s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.73 (br s, 2H), 7.40 (s, 5H), 7.53 (t, J = 7.81 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 8.00 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 7.13 Hz, 1H).
C) Суспензия от 10% паладий върху въглен (0.016 g, 0.15 mmol) и съединението от етапа В (0.086 g, 0.25 mmol) в 2:1 етанол/етилацетат (1.8 ml) се подлага на водородна атмосфера (60 psi) за 18 h при стайна температура. Реакционната смес след това се филтрува през Целит и филтъра се промива енергично с етилацетат. Промивките се концентрират под вакуум, за дададете 0.80 g (95% добив) оранжево масло, идентифицирано като желания продукт;
MS (ESP+) 327 m/z;
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm) пиковете са много широки, но съответстват с желания продукт.
D) Разтвор на продукта от етап С (0.077 g, 0.24 mmol), 4-о-толуилуреидофенилоцетна киселина (0.075 g, 0.26 mmol) TBTU (0.089 g, 0.28 mmol) и диизопропилетиламин (0.046 ml, 0.26 ml) в NMP (0.60 ml) при стайна температура в атмосфера на азот се бърка 3 дни. След това се разрежда с етилацетат (25 ml), промива се с 5% воден разтвор на лимонена киселина (2x6 ml), с 5% воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2x6 ml), с вода (1x6 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (1x6 ml). Суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде жълто масло. Маслото се пречиства чрез флаш хроматография (99:1 хлороформ/метанол - 98:2 хлороформ/метанол), за да се получи 0.11 g (78% добив) от бяло стъкловидно вещество, идентифицирано като желания продукт;
MS(ESP+)593,615m/z;
Ή ЯМР (CDC13) 300 MHz, ppm) пиковете са много широки, но съответстват с желания продукт.
Р
Разтвор на продукта от етап D (0.047 g, 0.079 mmol) и литиев хидроксид хидрат (0.021 g, 0.51 mmol) в 2:1 тетрахидрофуран/вода (3 ml) се бърка при стайна температура 4 h. След това се прибавя ледена оцетна киселина и се концентрира под вакуум, за да се получи бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства чрез флаш хроматография (98:1:1 хлороформ/метанол/оцетна киселина - - 94:5:1 хлороформ/метанол/оцетна киселина), за да се получи след лиофилизиране 0.037 g (82 % добив) от бял стъкловиден продукт, идентифициран като RX18;
MS (ESP+) 565,587 m/z;
Ή ЯМР (DMS0-d6) 300 MHz, ppm) 2.23 (F, 3/),
2.48 - 2.59 (m, 2/), 3.31 - 3.70 (m, 4/), 4.44 (F, 1/), 4.66 (F, 1/), 6.84-7.56 (m, 16H),7.83(d, J=7.55 Hz, lH),7.88(s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
Общ метод за синтезата на 1,4-6ензодиазепин-2,5-диони върху твърд носител
Аналози на β-аланин
А. Към Wang смола, заредена с Fmoc-защитен β-аланин (7.0 g, 2.8 mmol) се прибавя 20 % пипе ридин в диметилформамид (75 ml) за 15 min. След това смолата се промива с диметилформамид (3 х 75 ml), с метанол (1 х 75 ml) и дихлорометан (3 х 75 ml).
B. Към смолата се прибавя разтвор на 2-флуоро-5-нитробензоена киселина (5.18 g, 28.0 mmol) и диизопропилкарбодиимид (4.4 ml, 29.0 mmol) в Nметилпиролидинон (50 ml). Смолата се разклаща механично в продължение на 5 h и след това се промива с N-метилпиролидинон (3x10 ml) и дихлорометан (3x75 ml).
C. Смолата се разделя на 14 равни части (тегловно) и всяка от тях се поставя в отделен реактор. Към всеки реактор със смола се прибавя 0.20 М разтвор (10 ml) на първичен амин в N-метилпиролидинон. Някой представителни първични амини, използвани в този етап са: бензиламин, фенетиламин, сек,бутиламин, тетрахидрофуриламин, метилов естер на глицин, етилов естер на β-аланин, метилов естер на валин, трет.-бутилов естер на β-аланин, 2-амино 1-метоксипропан, изобутиламин, (аминометил)циклопропан, 4-амино-1-бензилпиперидин, 4-флуоробензиламин и циклохексиламин. Всяка смола се разклаща механично в продължение на 20 h. Смолите с промиват с N-метилпиролидинон (3 х 10 ml) и с дихлорометан (2x10 ml).
D. Към всяка смола след това се прибавя 2.0 g (8.86 mmol) калаен(П) хлорид дихидрат в 10ml 1:1 етанол^-метилпиролидинон за 1 h при 80°С. Смолите се промиват с N-метилпиролидинон (2 х 10 ml), с 0.5% разтвор на натриев хидроген карбонат в 1:1 вода/М-метилпиролидинон (5x10 ml), с N-метилпиролидинон (5x10 ml) и с дихлорометан.
E. Към всяка смола се прибавя смес от 4-(2толуилуреидо)фенилоцетна киселина (570 mg, 2.0 mmol) и диизопропилкарбодиимид (0.315 ml, 2 mmol) в 5 ml N-метилпиролидинон. Всяка смола се разклаща механично в продължение на 5 h. Смолите с промиват с по N-метилпиролидинон (3x10 ml) и с дихлорометан (2x10 ml).
F. Към всеки реактор със смола се прибавя 0.2 М разтвор на бромоацетил бромид в N-метилпиролидинон (10 ml) и диизопропилетиламин (0.350 ml, 2.0 mmol). След 5 h на непрекъснато механично бъркане, всяка смола се промива с N-метилпиролидинон (5 х 10ml).
G. Към всяка смола се прибавят 0.2 М разтвор на 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (10 ml). Смолите се бъркат механично за 5 h, промиват се с N-метилпиролидинон (3x10 ml), дихлорометан (3 х 10 ml) и след това се сушат.
H. Към всяка смола се прибавя разтвор на трифлуороцетнакиселина/вода 9.5/0.5 (5.0 ml). Смо лите се разклащат за 30 min и се филтруват. Всеки киселинен разтвор се събира в отделна 50милилитрова центрофугална епруветка. Към всяка епруветка се поставя етилов етер (30 ml). Всяка епруветка се центрофугира за 5 min. Етерът се изхвърля. Суровите продукти (пелети) се пречистват чрез обратнофазова ВЕТХ, за да дадат съответните 1,4бензодиазепин-2,5-диони. Примери: ВХ58, MS, m/z 620; ВХ 52, MS, m/z 634; ВХ49 MS, m/z 586; BX40, MS, m/z 612; BX55 MS, m/z 614; BX39 MS, m/z 602; BX57, MS, m/z 602; BY84, MS, m/z 630; BX63, MS, m/z 644; BX53, MS, m/z 586; BX 54, MS, m/z 602; BX46, MS, m/ z 584; BX43, MS, m/z 703; BX48, MS, m/z 638.
Аналози на DL-аминомаслената киселина
При точно спазване на методиката за получаване на аналози на β-аланина се използва FmocDL-аминомаслена киселина Wang смола (0.476 g, 0.20 mmol). Съотношението на смола към разтворители и реактиви е пропорционално на тези в горната методика. В етапа С се прибавя 0.20 М разтвор на бутилов естер на β-аланин (10 ml) в N-метилпиролидинон към смолата. След етапа Н приключва цялостното получаване на BY76, MS, m/z 616.
Общ метод за синтезата на пептоиди Метод А
1. Към 4-нитрофенилизоцианат (60.0 mmol) в метиленхлорид (100 ml) се прибавя анилин или заместен анилин (60.0 mmol) при стайна температура. Реакционната смес се бърка при стайна температура 1.5 h. Твърдият уреен продукт се филтрува, промива се с метиленхлорид (3 х 100 ml) и с етер (3 х 100 ml). След това уреа продуктът се суши на въздуха.
Предшественик на Е-1:
Добив: 94 %; Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.52 (d, 1H), 8.2 -8.4 (m, 2H), 7.78 - 7.9 (m, 4H), 7.06 - 7.35 (m, 1H), 2.35 (s, 3H); MS (FAB): 272.2.
Предшественик на E-2:
Добив: 95 %; Ή ЯМР (MeOH-d4, 300 MHz, ppm): 8.4 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (t, 2H),
7.35 (t,lH); MS (FAB): 258.
2. Към продукта от етап A (15.0 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя калаен(П) хлорид дихидрат (45.0 mmol, Aldrich) и получената смес се кипи при 75°С (при използването на маслена баня) в продължение на 2.5 h. Реакционната смес се охлажда с ледена баня и за подкисляване на разтвора се прибавя 1N НС1. Подкислената реакционна смес се промива с етилацетат (3 х 100 ml). Водните екстракти се събират и pH се наглася на 10-12 при използването на наситен разтвор на калиев карбонат. Екстрахира се с етилацетат (3 х 100 ml) Етилацетатните екстракти се събират и промиват с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се сушат над безводен магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране под вакуум се получава чистият продукт.
Е-1:
Добив: 85 %; Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.91 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 6.6 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); MS (FAB): 241.
E-2:
Добив: 88 %; Ή ЯМР (MeOH-d4, 300 MHz, ppm): 7.58 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (m, 1H),
6.88 (d,2H); MS (FAB): 227.
Метод B
1. Разтвор на 4,4-бипиперидин дихидрохлорид (5.0 g, 20 mmol) в 20 ml дейонизирана вода се довежда до pH 8 - 9 с 5N NaOH. След като разтворът се разреди с 240 ml етанол и при бъркане при стайна температура наведнаж се прибавя ди-трет. -бутал дикарбонат в 160 ml етанол. Полученият разтвор се поддържа при pH 8-9 чрез периодично прибавяне на 5N NaOH. След 3 h при стайна температура, реакционният разтвор се подкислява с 1N НС1. Промива се с етилацетат (2 х 100 ml), органичният разтвор се довежда до pH 7 и след това се промива с етилацетат/, за да се екстрахира моно-Вос продукта. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 100 ml), с наситен воден разтвор на натриев хлорид (2 х 100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След концентриране под вакуум се получават 2.5 g (52 % добив) от моно-Вос вторичния амин.
В-1:
Ή ЯМР (MeOH-d4,300 MHz, ppm): 4.3 (d, 2H),
3.25 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.73 (ζ 2Η), 1.93 (d, 4H), 1.65 (s, 9H), 1.22- 1.56(m,6H);MS(FAB):268.9;BETX(GrA: 5 % L до 9 5 % В за 15 min; С18 колона, 100 А буфер В: 0.1 % трифлуороцетна киселина в ацетонитрил; буфер А: 0.1 % трифлуороцетна киселина в ВЕТХ вода): 5.67 min.
Метод С
1. Към разтвор на първичен амин (1.0 mmol, получен по метод А) или към разтвор на вторичен амин (1.0 mmol, получен по метод В) в NMP (5 ml), EDC (1.1 mmol) се прибавя и бързо след това се прибавя бромоцетна киселина (1.0 mmol) при стайна температура. След като реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 18 h, сместа се разделя между етилацетат (15 ml) и дейонизирана вода (10 ml). Органичната фаза се промива с 5 % разтвор на лимонена киселина (2x10 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 10 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (10 ml).
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде бромидния продукт:
F-1:
Добив: 84 %; Ή ЯМР (MeOH-d4, 300 MHz, ppm): 7.83 (d, 1H), 7.57 -7.73 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (FAB): 362.
F-2:
Добив: 89 %; Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 7.44 - 7.61 (bm, 6H), 7.41 (t, 2H), 7.02 (t, 1H), 3.25 (s, 2H); MS (FAB): 348.
F-3:
Добив: 61 %; Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm, ротомери): 4.53 (d, lH),3.92-4.12(m,4H),3.82(d, 1H), 3.0(t, lH),2.4-2.7(m,3H), 1.55 -1.8 (m,4H), 1.4(s,9H), 0=98 -1.33 (bm, 6H); MS (FAB): 382 (Na+адукт).
2. Към разтвор на амин (5 mmol) в NMP (4 ml) при 0°C на капки се прибавя разтвор на бромидния продукт от етап Cl (1.0 ммола) в NMP (2 ml). След като реакционната смес се бърка при 0°С 30 min, тя се разделя в етилацетат (15 ml) и дейонизирана вода (10 ml). Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2x10 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (10 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде вторичния аминен продукт:
G-1:
Добив: 78 %; Ή ЯМР (MeOH-d6, 300 MHz, ppm): 7.55 - 8.0 (bm, 6H), 7.4 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.52 (s, ЗН), 1.9 (m, 1H), 1.69 (m, 2H),
1.23 (d,6H); MS (FAB): 369.
G-2:
Добив: 80 %; Ή ЯМР (MeOH-d4 300 MHz, ppm): 7.55 - 7.72 (bm, 6H), 7.49 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (q, 2H), 1.12 (d, 6H); MS (FAB): 355.
G-3:
Добив: 75 %; Ή ЯМР (MeOH-d4, 300 MHz, ppm): 7.55-7.72 (bm,6H), 7.49 (m,2H), 7.21 (t, 1H),3.59 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (m, 2H); MS (FAB): 387.
3. Към разтвор на вторичен амин (1.0 mmol) от етап С2 в NMP (3 ml), бързо се прибавя EDC (1.1 mmol), последвано от прибавяне на бромоцетна киселина (1.0 mmol) при 0°С. След като реакционната смес се бърка 3 h при 0°С, тя се разпределя в етилацетат (15 ml) и дейонизирана вода (10 ml). Органичната фаза се промива с 5% разтвор на лимонена киселина (2x10 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2x10 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (10 ml). Органичната фа за се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде N-заместения бромацетилен продукт:
Н-1:
Добив: 82 %; Ή ЯМР (DMS0-d6, 300 MHz, ppm): частичен ЯМР на съединението: 9.08 (d, 1Н),
7.94 (m, 2Н), 7.43 - 7.62 (т, 4Н), 7.22 (q, 2Н), 7.02 (t, 1Н),
4.58 (s, lH),4.44(s, lH),4.28(s, lH),4.18(s, 1Н),2.32 (s, ЗН), 1.54 -1.75 (т, 2Н), 1.38 -1.53 (т, 1Н),0.98 (т, 6Н).
Н-2:
Добив: 72 %; Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz, ppm, ротомери): 4.9 (d, 1Н), 3.54 - 3.82 (bm, 6H), 3.4 (d, 1H),
2.49 - 2.78 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, ЗН), 1.02 -1.43 (bm, 8H), 0.9 (s, 9H), 0.58 - 0.88 (bm, 6H), 0.49 (m, 6H).
H-3:
Добив: 50 %; Ή ЯМР (CDC1,, 300 MHz, ppm, ротомери): 4.9 (d, 1H), 3.54 - 3.82 (bm, 6H), 3.4 (d, 1H),
2.49 - 2.78 (m, 2H), 2.3 - 2.52 (bm, 3H), 2.2 (s, ЗН), 1.45 1.72 (m, 4H), 1.3 (s, 9H), 0.8-1.2 (bm, 6H).
H-4:
Добив: 45 %; Ή ЯМР (CDC^ 300 MHz, ppm, ротомери): 4.5 (d, 1H), 3.9-4.1 (m, 6H), 3.6 (d, 1H), 2.75 - 3.0 (bm, 1H), 2.4 - 2.6 (m, ЗН), 1.48 -1.71 (bm, 4H), 1.3 (s,9H), 0.9-1.25 (bm,6H).
4.a. Към разтвор на хидрохлорида на трет.бутилов естер на β-аланин (5 mmol, SIGMA) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя триетиламин (5 mmol) при стайна температура. След като разтворът се бърка при стайна температура 15 min, образуваната утайка се отфилтрува и метиленхлоридът се отстранява под вакуум, за да се получи свободният амин, трет.-бугилов естер на β-аланин.
4.Ь. Към трет.-бутилов естер на β-аланина (5 mmol) от етап 4.а. в NMP (10 ml) при 0°С се прибавя на капки разтвор на N-заместения бромоацетилен продукт от етап СЗ в NMP (2 ml). След като реакционната смес се бърка 18 h при 0°С, тя се разделя в етилацетат (15 ml) и дейонизирана вода (10 ml). Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2x10 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (10 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде вторичния аминен продукт:
1-1
Добив: 75 %; Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm):9.1 (d, 1H),7.92-8.1 (m,2H), 7.45-7.61 (m,4H),
7.25 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.1 - 4.28 (bd, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.74-2.91 (m,3H), 2.44 (m,3H), 2.32 (s,3H), 1.55-2.1 (m, 3H), 1.5 (s, 9H), 0.99 (m, 6H); MS (FAB): 554.
1-2:
Добив: 45 %; Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppz, ротомери): 4.6 (m, 1H), 3.9 - 4.2 (m, 6H), 3.63 - 3.9 (m, lH),3.25(m, lH),2.89-3.-4(m,2H),2.4-2.7(m,5H), 1.01.85 (bm, 28H); MS (FAB): 511.4.
1-3:
Добив: 50 %; Ή ЯМР (CDCL,, 300 MHz, ppm, ротомери): 4.55 (d, 1H), 4.0 - 4.3 (m, 4H), 3.5 - 3.85 (m, 4H), 2.85-3.18 (m,5H), 2.48-2.71 (m,5H), 1.0-1.85 (bm, 28H); MS (FAB): 525.4.
1-4:
Добив: 60 %; Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm, ротомери): 3.75 - 4.62 (m, 8H), 3.25 (m, 1H), 2.9 (m, 2H),
2.49 - 2.75 (m, 5H), 1.0 -1.85 (bm, 32H), 0.9 (m, 6H); MS (FAB): 581.5.
Метод D
1. Към разтвор на Boc-L-пролин или Boc-Lзаместен пролин (10 mmol) и EDC (11 mmol) в NMP (10 ml) при стайна температура и бъркане се прибавя амин Е-1 (10 mmol), получен по метод А. След като разтворът се бърка в продължение на 18 h, той се разпределя в етилацетат (100 ml) и дейонизирана вода (60 ml). Органичната фаза се промива с 5% разтвор на лимонена киселина (2 х 60 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде синтезирания продукт:
Предшественик на J-1:
Добив: 70 %; Ή ЯМР (MeOH-d4, 300 MHz, ppm): 7.82 (d, 1H), 7.56 -7.77 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.4-4.6 (m, 1H), 3.6 - 3.85 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.0 2.33(m,4H), 1.5-1.75 (bd,9H); MS (FAB): 439.2.
2. Към продукта от етап D1 бавно, при 0°С се прибавя бавно разтвор на 75% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид (25 ml). След като сместа се бърка при 0°С приблизително 2 h, тя се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря отново в метиленхлорид, още два пъти се концентрира и се поставя под висок вакуум, за да се отстранят последните следи от трифлуороцетната киселина. Твърдият остатък се бърка в етер 18 h, филтрува се и се суши на въздуха. Добив - количествен.
>1:
Добив: 80 %; Ή ЯМР (MeOH-d4, 300 MHz, ppm): 7.82 (d, 1H), 7.6 -7.8 (m, 4H), 7.82 - 7.93 (q, 2H),
4.58 (m, 1H), ~3.6 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.32 (m,3H); MS (FAB): 339.5.
J-2:
Добив: 75 %; Ή ЯМР (MeOH-d4 300 MHz, ppm): 7.82 (d, 1H), 7.6 -7.8 (m, 4H), 7.82 - 7.93 (q, 2H), 7.74 (t, 1H), 4.58 - 4.76 (m, 2H), 3.75 (т, 2H), 2.5 (s, 3H);
MS (FAB): 358.4 (Na+ адукт).
Пример 1
AY50A. Следва се описания в метод С начин на работа, като се използват амини Е-1 (получени при използване на о-толуидин при метод А) в етап С1 и изопропиламин в етап С2, за да се получи главния продукт (1-1) в етап С4.
B. Разтвор на амина, получен в пример 1А, (0.9102 mmol, 0.504 g) взаимодейства при бъркане първоначално cDIEA (0.9102 mmol, 158.6:1)в20 ml NMP при 0°С (в атмосфера на азот) и след това на капки се прибавя бензоилхлорид (0.9102 mmol, 105.7 : 1). След като разтворът се бърка 4 h, реакционната смес се разделя между етилацетат (50 ml) и дейонизирана вода (40 ml). Органичната фаза се промива с 5% разтвор на лимонена киселина (2 х 25 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 25 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (25 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде желаното съединение (350 mg, 59%) под формата на пяна;
Ή ЯМР (CDC1,, 300 MHz, ppm): 6.72 - 7.55 (brm, 12Н), 6.3 - 6.7 (brd, 1H), 3.8 - 4.2 (m, 4H), 3.55 - 3.7 (m, 2H), 3.1-3.5 (brm, 2H), 2.45 (t, 1H), 2.1 (m, 3H), 0.6 -1.6 (brm, 19H); MS (FAB): 658.5.
C. Към продукта от пример IB (350 mg, 0.5315 mmol), бавно при 0°C се прибавя разтвор на 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид (5 ml). След като се бърка при 0° С 1 h, реакционната смес се концентрира под вакуум. Продуктът се разтваря отново в метиленхлорид, два пъти се концентрира и се поставя под висок вакуум, за да се отстранят и последните следи от трифлуороцетна киселина. Продуктът се пречиства чрез ВЕТХ, за да даде AY50 (260 mg, 91%) като лиофилизиран прах:
'НЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm): 9.7 -10.32 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.35 - 7.77 (m, 7H),
7.25 (q, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.0 - 4.55 (brm, 4H), 3.68 (q, 1H),
3.2 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.3-1.75 (brm, 4H), 0.77 -1.22 (brm, 6H); MS (FAB): 602.5. BETX (Gr A): 8.72mir.
Пример 2
AY49
А. Методът, описан в пример IB, се провежда, като се използва амин (1-1,0.9102 mmol, 0.504 g), получен съгласно метода, даден в пример 1 A, DIE А (0.9102 mmol, 158.5:1) и мета-анизоилхлорид (0.9102 mmol, 127.9 μΐ), за да се получи желаното съединение (380 mg, 61% добив) под формата на шуплесто вещество:
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm): 9.1 (s, 1H),
7.95 (m, 2H), 7.3 -7.65 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 6.83 - 7.15 (brm, 4H), 4.0-4.5 (brm, 4H), 3.8-3.91 (m,3H), 3.15-3.22 (m, 4H), 2.5 - 2.8 (m, 2H), 2.35 (s, ЗН), 1.35 -1.8 (m, 12H), 0.77 -1.22 (brm, 6H); MS (FAB): 710.2 (Na+ адукт).
В. Методът от пример 1C се провежда, като се използва съединението от етап В (380 mg, 0.5523 mmol) и 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид (20 ml), за да се получи AY49 (315.0 mg, 91 %) като лиофилизиран прах:
'НЯМР (DMSO-d6,300 MHz,ppm): 9.1 (s, 1H),
7.95 (m, 2H), 7.3 - 7.65 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 6.83 - 7.15 (brm, 3H), 4.0 - 4.5 (brm, 4H), 3.8-3.91 (m, 3H), 3.15 3.22 (m,4H), 2.5 - 2.8 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.35 -1.8 (m, 3H), 0.77 -1.22 (brm, 6H); MS (FAB): 632.3,654.2 (Na+ адукт); BETX (Gr A): 9.05 min.
Пример 3
AY62
A. Към разтвор на 2,3-диметоксибензоена киселина (10.9781 mmol, 2.0 g) в метиленхлорид (20 ml) с капка диметилформамид се прибавя оксалилхлорид (10.9781 mmol, 957.702:1) на капки при стайна температура. След 2 h реакционната смес се концентрира под вакуум, за да даде 2,3-диметоксибензоил хлорид (1,9 g, 90%):
'НЯМР(CDC13,300MHz,ppm): 7.52 (m, Ш),
7.12 (d, 2H), 3.89 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН).
B. Описаният в пример 1В начин на работа се повтаря, като се използва амин (1-1,2.0031 mmol, 1.073 g), приготвен по метода, описан в пример 1 А, DIEA (2.2034 mmol, 440.677 mg), получен съгласно пример ЗА, при което се получава желания продукт (856.0 mg, 51 % добив) под формата на шуплесто вещество:
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) частичен ЯМР на съединение: 9.1 (s, 1Н),7.9-8.1 (т,2Н), 7.4-
7.65 (т, ЗН), 6.95 - 7.3 (brm, 4Н), 6.6 - 6.9 (brm, 1Н), 3.7 -4.7 (brm, 10Н), 2.38 (s, ЗН), 1.2 -1.8 (brm, 12Н),0.9 -1.1 (т, 5Н), 0.8 (d, 2Н); MS (FAB): 740.4 (Na+ адукт).
C. При работа съгласно пример 1С и при използване на съединението от етап В (8.56.0 mg, 1.1922 mmol) и 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид се получава AY62 (786.0 mg, 98%) като лиофилизиран прах:
'НЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) частичен ЯМР на съединение: 9.1 (s, 1Н), 7.9-8.1 (m, 2Н), 7.4 -
7.65 (т, ЗН), 6.95 - 7.3 (brm, 4Н), 6.6-6.9 (brm, 1Н), 3.7 - 4.7 (brm, 10Н), 2.38 (s, ЗН), 1.2 -1.8 (brm, 1Н), 1.18 (t, ЗН), 0.89-1.1 (m,4H), 0.8 (d, 2H);MS(FAB): 662.2,
684.2 (Na+ адукт). BETX (Gr A): 8.795 min.
Пример 4
CX13
А. Аминът (G-l, 0.271 mmol, 100.0 mg), полу чен от етап С2 в метода С, използвайки амините Е-1 (получени при използване на о-толуидин в метода А) в етап С1 и изоамиламин в С2 се прибавя при бъркане към разтвор на монометил адипат (0.271 mmol, 40.15:1) и EDC (0.271 mmol, 51.951 mg) в 4 ml NMP при стайна температура. След като реакционната смес се бърка в продължение на 18 h при стайна температура, тя се разпределя в етилацетат (15 ml) и дейонизирана вода (10 ml). Органичната фаза се промива с 5 % разтвор на лимонена киселина (2x10 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2x10 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (10 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде желаното съединение (103 mg, 75 %) като шуплесто вещество:
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm, ротомери): 8.88 (s, 1Н), 7.55 (d, 2H), 6.6 - 7.4 (brm, 7H), 4.0 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 1.9 - 2.4 (brm, 7H), 1.29 -1.8 (brm, 8H), 0.9 (d, 6H); MS (FAB): 511.3.
В. Към разтвор на съединението от етап А (103 mg, 0.2034 mmol) в метанол (2 ml) при бъркане се прибавя воден литиев хидроксид (1.0 М, 1.0 ml,1.0 mmol) при стайна температура в продължение на 3 h. Суровият продукт се пречиства чрез ВЕТХ, за да даде СХ13 (66.0 mg, 65 %) като лиофилизиран прах:
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm): 9.9 -10.1 (brd, 1H), 9.05 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.25 (q, 2H),7.05(t, 1H),4.1 -4.25 (brd, lH),3.5(m, 1H),2.21 -
2.52 (m, 7H), 1.38 -1.71 (m, 7H), 1.2 (t, 1H), 0.95 (m, 6H); MS (FAB): 497.2; BETX (Gr A): 8.24 min.
Пример 5
Pl
A. Следва се начинът на работа, описан в метод С, като се използват амините Е-1 (получени при използване на 4,4'-бипиперидин дихидрохлорид в метод В) в етап С1 и амоняк в етап С2, за да се получи аминният продукт (1-2) в етап С4.
B. Към разтвор на бензоена киселина (0.1351 mmol, 16.5mg)HEDC(0.1351 mmol, 25.902 mg) в 3 ml NMP при бъркане се прибавя аминът (1-2, 0.1351 mmol, 69.0 mg), получен съгласно описанието на пример 5А. След като разтворът се бърка 18 h, той се разпределя в етилацетат (10 ml) и дейонизирана вода (5 ml). Органичната фаза се промива с 5% разтвор на лимонена киселина (2x5 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2x5 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (5 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде желаното съединение (35.0 mg, 51%) като шуплесто вещество.
C. Начинът на работа от пример 1С се повта ря, като се използва съединението от етап В (35.0 mg, 0.068 mmol) и 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, за да се получи Р1 (17.0 mg, 55 %) като лиофилизиран прах.
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) частичен ЯМР на съединение: 8.4 (m, 1Н), 7.9 - 8.25 (m, 2Н), 7.4 (d, ЗН), 4.4 (d, 1Н), 3.7 - 4.2 (т, 5Н), 2.18 - 3.12 (т, 4Н),
1.6-1.85 (d, 4Н), 0.85 -1.41 (т, 6Н); (FAB): 458.8; ΒΕΊΧ (GrA):4.1 min.
Пример 6
Р2
A. Следва се начина на работа, описан в метод С, като се използват амините Е-1 (получени при използване на 4,4'-бипиперидин дихидрохлорид в метод В) в етап С1 и метиламин в етап С2, за да се получи аминният продукт (1-3) в етап С4.
B. Методът, описан в пример 5В, се повтаря, като се използва амин (1-3,0.2835 mmol, 148.8 mg) получен по метода, описан в пример 6А, бензоена киселина (0.2836 mmol, 34.63 mg) и EDC (0.2836 mmol, 54.37 mg), за да се получи желания продукт (84.0 mg, 56% добив) под формата на шуплесто вещество.
C. Описаният в пример 1С метод се следва, като се използва съединението от етап В (84.0 mg, 0.158 mmol) и 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, за да се получи Р2 (49.0 mg, 66%) като лиофилизиран прах.
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) частичен ЯМР на съединение: 8.5 (m, 1Н), 8.2 (т, 1Н), 7.35 - 7.6 (т, 4Н), 4.1-4.6 (т, 6Н), 3.8 - 4.1 (т, ЗН), 2.77 - 3.2 (т, 7Н), 1.7 - 2.0 (т, 4Н), 1.0-1.6 (т, 6Н); (FAB): 473.2; ΒΕΊΧ (Or А): 4.403 min.
Пример 7
РЗ
A. Следва се методът С, като се използват амини Е-1 (получени при използване на 4,4'-бипиперидин дихидрохлорид в метод В) в етап С1 и изоамиламин в етап С2, за да се получи аминният продукт (1-4) в етап С4.
B. Методът, описан в пример 5В, се повтаря, като се използва амин (1-4,0.05131 mmol, 29.8 mg) получен по метода, описан в пример 7А, бензоена киселина (0.05131 mmol, 6.2657 mg) и EDC (0.05131 mmol, 9.836 mg), за да се получи желаният продукт (15.0 mg, 51 % добив) под формата на шуплесто вещество.
C. Описаният в пример 1С метод се провежда, като се използва съединението от етап В (15.0 mg, 0.0256 mmol) и 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, за да се получи РЗ (9.0 mg, 67%) като лиофилизиран прах;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm частичен
ЯМР на съединение: 8.5 (m, 1Н), 8.2 (т, 1Н), 7.33 - 7.6 (т, 4Н), 3.85 - 4.6 (brm, 6Н), 2.8 - 3.2 (т, 4Н), 0.78 - 2.0 (brm, 19 Н); MS (РАВ): 529.4,551.3 (Na+ адукг). ВЕТХ (GrA): 6.27 min.
Пример 8
CY14
A. Към разтвор на моно-метиладипат (0.2955 mmol, 43.78:1) и EDC (0.2955 mmol, 56,65 mg) в 4 ml NMP при стайна температура и бъркане се прибавя свободният аминен продукт (J-1,0.2955 mmol, 100.0 mg), получен от метод D, като се използва Boc-L-пролин. След като реакционната смес се бърка 18 h, тя се разпределя в етилацетат (15 ml) и дейонизирана вода. Органичната фаза се промива с 5% разтвор на лимонена киселина (2x10 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 10 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (10 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде желаното съединение (88.2 mg, 62% като шуплесто вещество.
Ή ЯМР (CDC1,, 300MHz, ppm): 7.1 -7.52 (brm, 8Н), 6.1 - 6.42 (s, 1Н), 4.75 (d, 1H), 3.42 - 3.68 (m, 5H), 1.94 - 2.42 (brm, 10H), 1.6 -1.8 (m, 4H); MS (FAB): 481.4; 503.3 (Na+адукт).
B. Използва се методът, описан в пример 4В, като се използва съединението от етап А (88.2 mg, 0.1832 mmol) и воден литиев хидроксид (1.0 Μ, 1.0 ml, 1.0 mmol) в метанол (2 ml), за да се получи CY14 (50.8 mg, 60%) като лиофилизиран прах:
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm): 9.9 -10.12 (brd, Ш), 9.05 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.45 - 7.61 (m, 4H),
7.24 (q, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.95 (m, 2H),7.45 - 7.61 (m, 4H),
7.24 (q,2H), 7.05 (t, 1H),4.45-4.61 (m, 1H),3.52-3.74 (m, 2H), 1.88 - 2.44 (brm, 11H), 1.6 (m, 4H); MS (FAB):
467.2,489.2 (Na+адукт). BETX (GrA): 6.66 min.
Пример 9
CY17
А. Към разтвор на трет.-бутил диетил фосфоноацетат (3.0 mmol, 756.75 mg) в 25 ml безводен тетрахидрофуран, при бъркане и температура -75°С (сух лед/ацетон) в азотна атмосфера се прибавя н-бутил литий (3.0 mmol, 1.875 ml) на капки за период от 5 min. След това разтворът се бърка 1 h при 0°С и се прибавя етиллевулинат 2.7 mmol, 425.7:1) в атмосфера на азот при 0°С. Постепено реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 3.5 h. След тези 3.5 h, реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид (3 х 100 ml) и се концентрира под вакуум. Прибавят се 100 ml етер към остатъка и етерният слой се промива с дейонизирана вода (60 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (2 х 60 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да се получи суровият продукт. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, като за елуент се използва 20:1 хексан: етилацетат, за да се получи ортогонално защитеният трет.-бутил-6-карбоетокси-З-метил-З-пентенат (404.0 mg, 54%) като вискозна течност;
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm, изомери): 5.6 (s, 1Н), 4.12 (q, 2H), 2.84 (t, 1H), 2.4 - 2.53 (m, 4H), 2.1 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (t, 3H); MS (FAB): 264.6 (Na+ адукг). BETX (GrA): 12.24 min и 12.48 min.
B. Продуктът от пример 9A (0.8277 mmol, 200.3 mg) в 10 ml етилацетат се редуцира, като се използват 5 мол% от 10% паладий върху въглен (0.04139 mmol, 43.63 mg) в затворен съд с водородно налягане. След 1 h реакционната смес се центрофугира за 30 min. Центрофугирането отново се повтаря с етилацетат (2x30 ml) за нови 30 min. Всички органични слоеве се събират и концентрират под вакуум, за да дадат трет.-бутил-6-карбоетокси-З-метил-З-пентанат (150.0 mg, 75%);
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm): 4.1 (q, 2H), 2.18 - 2.4 (m, ЗН), 1.88 -2.1 (m, 2H), 1.45 -1.75 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, 3H), 0.92 (d, 3H); MS (FAB): 266.6 (Na+адукт).
C. Използва се същия метод, както описаният в пример 4В, но при използване натрет.-бутил-бкарбоетокси-З-метил-З-пентанат (150.0 mg, 0.6147 mmol) и воден разтвор на литиев хидроксид (1.0 М, 1.0 ml, 1.0 mmol) в метанол (2 ml), при което се получава моно-киселият продукт (100 mg, 75%) като твърдо вещество;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm): 2.18 - 2.4 (m, ЗН), 1.88 - 2.1 (m, 2H), 1.45 -1.75 (m, ЗН), 1.44 (s, 9H), 0.92 (d, ЗН); MS (FAB): 239.1 (Na+адукт).
D. Работи се по метода, описан в пример 8А, като се използва киселият продукт от пример 9С (0.0925 mmol, 20.0 mg), аминът (J-l, 0.0925 mmol, 31.30 mg), получен при използване на Boc-L-пролин в метод D, и EDC (0.0925 mmol, 17.73 mg) в NMP (3 ml), за да се получи желаното съединение (39.3 mg, 73 %);
Ή ЯМР (CDC^, 300 MHz, ppm) частично ЯМР на съединение: 7.1 -7.8 (brm, 8Н), 4.75 (т, 1Н),3.433.62 (т,2Н), 1.9-2.6 (brm, 12Н),0.8-1.0(m,3H);MS (FAB): 559.3.
E. Работи се по метода, описан в пример 1С, като се използва съединението от етап D (39 mg, 00703 mmol) и 25% трифлуороцетна киселина в метанол за да се получи CY17 (20.2 mg, 60%) като лиофилизиран прах:
Ή ЯМР (MeOH-d4, 300 MHz, ppm): 7.81 (d, 1H), 7.52-7.71 (m, 4H), 7.38 (q, 2H), 7.23 (t, 1H),4.6467
4.8 (m, 1H), 3.7 - 4.0 (m, 2H), 2.05 - 2.74 (brm, 12H), 1.68 - 2.0 (m, 2H), 1.08 -1.23 (m, 3H); MS (FAB): 481.3,503.4 (Na+ адукт); BETX (Gr A): 8.1 min.
Пример 10
CX12
А. Работи се по метода, описан в пример 8А, като се използва аминът (J-2,0.2974 mmol, 100.0 mg), получен, като се работи с Boc-L-тиопролин в метод D, адипинова киселина (0.2974 mmol, 43.46 mg) и EDC (0.3569 mmol, 68.414 mg) в NMP (3 ml), за да се получи суровия, кисел продукт. Суровият продукт се пречиства чрез ВЕТХ, за да даде СХ12 (30.0 mg, 30%) като лиофилизиран прах;
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.99 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.48 - 7.62 (m, 4H), 7.25 (q, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.55 - 5.05 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.41 (m, 6H), 1,6(m, 4H); MS (FAB): 485.5; BETX(Gr A): 7.935 min
Пример 11
AX41
A. Работи се съгласно метода С, като се използва амин Е-1 (получен при използване на о-толуидин в метода А) в етап С1 и изоамиламин в етап С2, за да се получи амин (1-1) в етап С4.
B. Към разтвор на амино, получен в пример llA(0.072mmol,39.8mg)HDIEA(0.0864mmol, 15.1:1) в NMP (4 ml) при 0°С и бъркане се прибавя оцетен анхидрид (0.0792 mmol, 7.5:1). След като разтворът се бърка 4 h при 0°С, реакционната смес се разпределя между етилацетат (10 ml) и дейонизирана вода (5 ml). Органичната фаза се промива с 5% разтвор на лимонена киселина (2x5ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2x5 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (5 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде желаното съединение (20 mg, 50%) като шуплесто вещество.
C. Методът, описан в пример 1С, се следва, като се използва съединението от етап В (20.0 mg, 0.034 mmol) и 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, за да се получи АХ41 (9.0 mg, 50%) като лиофилизиран прах;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) частичен ЯМР на съединение: 9.76 - 10.22 (brm, 1Н), 9.05 (d, 1Н), 7.95 (m, 2Н), 7.45-7.65 (т, 4Н), 7.24 (q, 2Н), 7.03 (t, 1Н),4.1 - 4.54 (brm, 4Н), 2.33 (s,3H), 2.18 (s, 1Н), 1.98 (d, 2H), 1.3-1.8 (brm, ЗН), 0.98 (m, 6H); MS (FAB): 540.3; BETX (Gr A): 7.047 min.
Пример 12
AY48
А. Използва се метод C, като се работи с амин Е-1 (получен при използване на о-толуидин в метода А) в етап С1 и изоамиламин в етап С2, за да се получи амин (1-1) в етап С4.
B. Работи се по метода, описан в пример 5В, като се използва аминът от пример 12А (0.0905 mmol, 50.0 mg), моно-метилсукцинат (0.0905 mmol, 11.96 mg) и EDC (0.09955 mmol, 19.084 mg), за да се получи желаното съединение (30 mg, 50%) като шуплесто вещество.
C. Методът, описан в пример 1С се провежда, като се използва съединението от етап В (30 mg, 0.045 mmol) и 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, за да се получи AY48(15 mg, 46%) като лиофилизиран прах;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) частичен ЯМР на съединение: 9.05 (d, 1Н), 7.95 (m, 2Н), 7.45 -
7.65 (т, 4Н), 7.24 (q, 2Н), 7.03 (t, 1Н), 4.1 - 4.54 (brm, 4Н), 3.29 (т, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.3 -1.8 (brm, ЗН), 0.98 (т, 6Н);
MS (FAB): 584.3,607.4 (Na+ адукт). BETX (Gr A): 6.17 min.
Синтез на SX44
A. Към суспензия на 1,4-фенилендиамин (9.15 g, 86 mmol) в дихлорометан (30 ml) се прибавя отолуил изоцианат (10.5 ml, 86 mmol). След като се бърка при стайна температура 30 min, суспензията се филтрува и промива с дихлорометан (200 ml). Суши се под вакуум, при което се получава желаният продукт като сиво твърдо вещество (15.8 g, 65.6 mmol, 76%), > 99% чистота въз основа на ВЕТХ.
'НЯМР (DMSO-d^: δ 8.61 (1Н, s), 7.95 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.15 (2H, d), 7.0 (1H, t), 6.61 (2H, d), 4.88 (2H, bs), 2.32 (3H, s).
B. Към разтвор на (2Я)-[(трет.-бутилоксикарбонил)метил] -4-метил валерианова киселина (Oxford Asymmetry) (2.4 g, 10.4 mmol) в диметилформамид (20 ml), охладен до 0°С, се прибавя HOBT (2.1 g, 15.5 mmol), последвано от EDC (2.4 g, 13.0 mmol) и база на Hunig (5.4 ml, 31.1 mmol). След като се бърка 15 min, се прибавя метилов естер на 2,3-диметокси β-фенил аланин хидрохлорид (2.9 g, 10.4 mmol). След като се бърка една нощ със загряване до стайна температура, реакционната смес се доработва, като се утаява продуктът с 60% воден бикарбонат. Продуктът се отфилтрува, промива се с вода, с 5% лимонена киселина и със солев разтвор. Суши се под вакуум, за да даде желания продукт (4.5 g, 9.9 mmol, 99%), 88% чист въз основа на ВЕТХ като бял прах.
'НЯМР (CDC13): δ 6.81 (ЗН, m), 6.60 (1Н, bd),
5.35 (1H, m), 3.76 (ЗН, s), 3.75 (ЗН, s), 3.63 (ЗН, s), 2.90 - 2.50 (4H,m), 2.30 (1Н,-1.45 (2H,m), 1.40 (9H,s), 1.15 (1H, m), 0.88 (3H, d), 0.82 (3H, s).
C. Към разтвор на съединението от етап В (4.5 g, 9.9 mmol) в дихлорометан (15 ml) се прибавя трифлуороцетна киселина (5 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура 3 h. Разтворителите се отстраняват под вакуум и продуктът се утаява чрез прибавянето на етер. Утайката се отфилтрува и се суши под вакуум, за да се получи желаното съединение (2.9 g, 7.3 mmol, 74%) като бял прах >96% чист въз основа на ВЕТХ.
Ή ЯМР (CDC13) δ 6.92 (1Н, bd), 6.70 (ЗН, m),
5.35 (1H, m), 3.85 (6H, s), 3.65 (3H, s), 2.95 - 2.40 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.35 (1H, m), 0.90 (3H, d), 0.87 (3H, d).
D. Към разтвор на съединението от етап С (1.9 g, 4.8 mmol) в диметилформамид (15 ml) се прибавя HBTU) (2.1 g, 5.5 mmol), последвано от база на Hunigs (2.1 ml, 12.1 mmol) и съединението от етап А (1.15 g, 4.8 mmol). След като се бърка една нощ при стайна температура, реакционната смес се обработва, като се утаява с 60% воден бикарбонат, промива се с вода, с 5% лимонена киселина и със солев разтвор. Суши се под вакуум, при което се получава желания продукт (2.9 g, 4.7 mmol, 98%) като червено-кафяво твърдо вещество > 87 % чисто въз основа на ВЕТХ.
‘НЯМР (CDClj): 9.01 -6.81 (15H,m),5.35 (1Н, m), 3.85 (ЗН, s), 3.84 (ЗН, s), 3.65 (ЗН, s),2.90-2.35 (5H, m),
2.33 (ЗН, s), 1.65 - 0.90 (ЗН, m), 0.90 (ЗН, d), 0.86 (ЗН, d).
E. Към разтвор на съединението от етап D (2.9 g, 4.6 mmol) в метанол (30 ml), съдържащ диметилформамид (15 ml), се прибавя 2 М литиев хидроксид (7 ml, 13.8 mmol) и реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура. Метанолът се отстранява под вакуум и суровата смес се прибавя на капки към 1М разтвор на хлороводородна киселина при 0°С. Утайката се отфилтрува и промива с вода, метанол/етер (1:9) и етер. Продуктът се суши под вакуум, за да се получи суров SX44 >91 % чист въз основа на ВЕТХ. След прекристализиране от изопропанол се получава чист SX44 като бяло твърдо вещество (1.25 g, 2.1 mmol, 46%) >98% чист въз основа на ВЕТХ.
Ή ЯМР (DMSO-d,): δ 9.95 (1Н, s), 9.11 (1Н, s), 8.61 (1H, d), 8.01 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.60 2H, d), 7.47 (2H, d), 7.24 (2H, m), 7.02 (2H, m), 6.90 (2H, M), 5.25 (1H, m),3.82 (3H,s),3.81 (3H,s),2.98-2.60(3H,m),2.46(2H,m),
2.33 (3H, s), 1.65 -1.10 (3H, m), 0.93 (3H, d), 0.84 (3H, s).
ESMS (+): m/z = 605
Синтез на SY62
А. Към разтвор на (S)-3 -(1 -оксопропил)-4-(фенилметил)-2-оксазолидинон (922 mg, 3.95 mmol) в сух тетрахидрофуран (40 ml), охладен до -78°С, се прибавя литиев диизопропиламид (2.4 ml, 4.5 mmol, Aldrich 2.0 М) на капки. Реакционната смес се оставя да стои при -78°С в продължение на 1 h, в резултат на което се получава бледожълт разтвор. След това се прибавя трет.-бутил бромоацетат (1.74 ml, 11.8 mmol) наведнъж и реакционната смес се бърка допълнителни 15 min при -78°С. След това се оставя да се затопли до 0°С и се оставя да престои още 45 min. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид и тетрахидрофуранът се отстранява. Водният слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 ml) и събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, за да се получи гъст сироп, който, поставен в хладилник, се втвърдява до восъкоподобно вещество. При стриване със студен хексан се получава желаният продукт (735 mg, 2.11 mmol, 54%) като бяло твърдо вещество с > 90% чистота въз основа на ВЕТХ.
'НЯМР (CDClj): δ7.40 - Ί. 15 (5Н, m), 4.65 (1Н, m), 4.25 - 4.0 (ЗН, m), 3.32 (1H, dd), 2.83 (1H, dd), 2.76 (1H, dd), 2.37 (1H, dd), 1.41 (9H, s), 1.19 (3H, d).
B. Към разтвор на съединението от етап А (350 mg, 1.00 mmol) в тетрахидрофуран (15 ml) и вода (5 ml) при 0°С се прибавя 30% хидроген пероксид (1.10ml, 10.1 mmol) последвано от2.0М литиев хидроксид (1.0 ml, 2.0 mmol) и разтворът се оставя да се бърка 2-3 h до приключване на реакцията, проследена чрез ВЕТХ. Към реакционната смес се поставя излишък от натриев сулфит и при необходимост pH се наглася на около 10 с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум и водният слой се разрежда с вода (30 ml) и два пъти се екстрахира с дихлорометан (30 ml). След това водният слой се подкислява с 1М НС1 до pH около 2 и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml) Събраните органични екстракти се промиват два пъти със солев разтвор (30 ml), сушат се над натриев сулфат и се концентрират, за да дадат желания продукт (153 mg, 0.81 mmol, 81 %) > 95% чист въз основа на ВЕТХ като бистър сироп, който при престояване в хладилник става восъкоподобна твърда маса.
'НЯМР (CDClj): δ 2.88 (1Н, m), 2.61 (1Н, dd),
2.35 (1H, dd), 1.42 (9H, s), 1.22 (3H, d).
C. Като се работи по метода, използван за синтезата на SX44B, съединението от етап В (153 mg, 0.81 mmol) се свързва към 2,3-диметокси β-фенил аланин метилов естер хидрохлорид (253 mg, 0.85 mmol) и се получава желаното съединение (268 mg, 0.6 mmol, 78%) с > 85% чистота въз основа на ВЕТХ като бяло шуплесто вещество.
'НЯМР (CDClj): δ 6.81 (ЗН, m), 6.72 (1Н, bd),
5.40 (1H, m), 3.85 (ЗН, s), 3.84 (ЗН, s), 3.41 (ЗН, s), 2.96 -2.15 (5H, m), 1.41 (9H, s), 1.14 (ЗН, d).
D. Като се следва метода за SX44C на съединението от етап С (268 mg, 0.6 mmol) се премахва защитата, за да даде желания продукт (210 mg, 0.59 mmol, 98%) като гъст бледожълт сироп.
Ή ЯМР (CDC13): δ 6.97 (1Н, bd), 5.33 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.58 (3H, s), 2.95 - 2.40 (5H, m),
1.24 (3H,d).
E. Като се работи по метода, използван за синтезата на SX44D, съединението от етап D (210 mg, 0.60 mmol) се свързва към SX44A, (168 mg, 0.70 mmol), за да се получи желаното съединение (320 mg, 0.55 mmol, 92%) около 72% чисто на база ВЕТХ като кафяво-червено твърдо вещество.
Ή ЯМР (DMSO-d^: δ 9.92 (1Н, s), 9.42 (1H, br), 8.52 (1H, d), 8.15 (1H, br), 7.92 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.25 (2H, m), 7.10- 6.85 (4H, m), 5.35 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.15 - 2.40 (5H, m), 2.35 (3H,s), 1.12 (3H,d).
F. При следване начина на работа за хидролизиране на SX44D, съединението от етап Е (300 mg, 0.52 mmol) дава суров SY62 (108 mg) >90% чистота въз основа на ВЕТХ. Малко количество се пречиства чрез ВЕТХ, за да даде SY62 (8 mg) >99% чистота като бяло твърдо вещество.
‘НЯМР (DMSO-dJ: δ 9.95 (1Н, s), 9.04 (1H, s),
8.46 (1H, d1), 7.93 (2H, bm), 7.59 (2H, d), 7.47 (2H, d),
7.24 (2H, m), 7.21 - 6.89 (4H, m), 5.22 (1H, m), 3.83 (3H, s),
3.8 (3H, s), 2.95 - 2.65 (5H, m), 2.34 (3H, s), 1.10 (3H, d).
ESMS(-):m/z-H = 561.
Синтез на SY60
A. Към разтвор на янтарен анхидрид (200 mg, 2.0 mmol) в дихлорометан (5 ml) се прибавя SX44A (482 mg, 2.0 mmol) и суспензията се бърка една нощ при стайна температура. Твърдото вещество се отфилтрува, промива се с дихлорометан, за да даде желания продукт (630 mg, 1.8 mmol, 92%) като бледосиво твърдо вещество.
'НЯМР (DMSO-d,): δ 12.25 (1Н,Ьг), 9.95 (1Н, s), 9.05 (1Н, s), 7.95 (2H, m), 7.60 (2H, d), 7.50 (2H, d),
7.25 (2H, m), 7.05 (1H, m), 2.33 (4H, m).
B. Към разтвор на съединението от етап А (192 mg, 0.56 mmol) в диметилформамид (4 ml) се прибавя HBTU (265 mg, 0.70 mmol) и след това базата на Hunig (0.25 ml) и метилов естер на 2,3-диметоксиβ-фенил аланин (154 mg, 0.56 mmol). След като се бърка една нощ при стайна температура, продуктът се утаява с 60% воден бикарбонатен разтвор, промива се с вода, с 5% лимонена киселина, със солев разтвор и се суши под вакуум, за да даде желания продукт (100 mg, 0.18 mmol, 32%) като червено-кафяво твърдо вещество с >85% чистота въз основа на ВЕТХ ’НЯМР (DMSO-d6): δ 9.93 (1Н, s), 9.10 (1H, s),
8.47 (1H, d), 8.0 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.25 (2H, m), 7.05 (1H, m), 6.92 (2H, m), 5.26 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.66 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.55 (2H,m), 2.36 (3H,s).
C. Към разтвора на съединението от етап В (100 mg, 0.18 mmol) в метанол се прибавя 2М литиев хидроксид (0.3 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура 3 h. Метанолът се отстранява и продуктът се утаява с IN НС1. Твърдата фаза се отфилтрува, промива се с вода, етер/метанол (9:1) и с етер. След сушене под вакуум дава SY60 (74 mg, 0.13 mmol, 72%) като бледокафяво-червено твърдо вещество с >97% чистота въз основа на ВЕТХ.
'НЯМР (DMSO-d,): δ 9.88 (1Н, s), 9.05 (1Н, s),
8.41 (1H, d), 8.47 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.20 (2H, m), 6.96 (2H, bm), 6.90 (2H, bm), 5.21 (lH,m),3.81 (3H,s), 3.80 (3H,s), 2.71 (2H,m),2.50(2H, m), 2.30 (3H, s).
ESMS(-):m/z-H=547.
Синтез на RX19
A. Към N-Tper.-BOC-L-neyuHH-N-ximpoKCH сукцинимид естер (3.2 g, 0.01 mmol) в диметилформамид (20 ml) при стайна температура се прибавя тирамин (1.37 g, 0.01 mmol) на части в продължение на 30 min при бъркане. След 2 h бъркане, диметилформамидът се изпомпва под намалено налягане и остатъкът се поема в 50 ml метиленхлорид. Органичната фаза се промива с 5% лимонена киселина (2x15 ml), с вода (15 ml) и със солев разтвор (15 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, за да даде желаното съединение (3.32 g, 95%) като бяло шуплесто вещество.
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm): 7.96 (d, 1H, 8Hz), 6.93 (d, 2H, 8Hz), 6.73 (d, 2H, 8Hz), 6.53 (bs, 1H), 5.09(d, lH,8Hz),4.02(bs, 1H), 3.47-3.31 (bm,2H),2.64 (t, 2H, 7H2), 1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.84 (d, 6H, 6Hz), m/z=351.
B. Смес от съединението от етап А (1 g, 2.85 mmol) и бромометилацетат (0.45 g, 2.85 mmol) в ацетон (15 ml) се кипи с твърд калиев карбонат 3.5 h. Реакционната смес се охлажда, филтрува се и се концентрира, за да даде желания продукт (1.09 g, 91 %) като кехлибарена смола.
Ή ЯМР (CDClj, 300 Mhz, ppm): 7.08 (d, 2H, 8Hz), 6.81 (d, 2H, 8Hz), 6.14 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.78 - 3.40 (bm, 2H), 2.71 (t, 2H,7Hz), 1.60-1.39 (m,2H), 0.89 (s,9H), 0.87 (d,6H,6Hz);
m/z=423.
C. Съединението от етап В (353 mg, 0.836mmol) в 1 ml студен метиленхлорид се прибавя трифлуороцетна киселина (3 ml) и сместа се бърка при стайна температура 3 h. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане, за да даде желаното съе динение, което се използва без допълнително пречистване.
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm): 7.59 (bs, ЗН), 7.24 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, 9H2), 6.77 (d, 2H, 9Hz), 4.60 (s, 2H),4.04(m, lH),3.79(s,3H),3.52-3.43 (bm,2H), 2.75-2.70 (l,2H,6Hz), 1.56(m,2H), 1.46(m, lH),0.84(d,6H,6Hz);
m/z=323.
D. Смес от 2-MPUPA (225 mg, 0.79 mmol), HOBt (169 mg, 1.25mmol)HEDC(192mg, 1.00 mmol) се бърка в диметилформамид (5 ml) при стайна температура 1.5 h. В отделен съд съединението от етап С (0.836 mmol) в студен диметилформамид (1 ml) се неутрализира с трифлуороцетна киселина на капки (до зелено на лакмус) при бъркане. Двата разтвора се събират и се бъркат при стайна температура една нощ. Реакционната смес се филтрува и обемът се намалява до половина под вакуум и след това се прибавя капка по капка при бързо бъркане към 5% разтвор на натриев бикарбонат (50 ml). След като се бърка един час, твърдата фаза се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се суши на въздуха за да даде желания продукт (140 mg, 35% като бежово твърдо вещество.
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.06 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, 8Hz), 8.07 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, 8Hz), ΊΑΊ (d, 2H, 9Hz), 7.27 - 7.19 (m, 6H), 7.03 (t, 1H, 7Hz), 6.92 (d, 2H, 9Hz), 4.84 (s, 2H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.48 (d, 1H, 6Hz), 3.44 (s, 3H), 3.37 3.27 (m,2H), 2.72 (ζ2Η,7Ηζ), 2.33 (s,3H), 1.58- 1.46(m, 3H), 0.91 (dd, 6H, 6Hz, 13 Hz);
m/z=589.
E. Разтвор на съединението от етап D (24 mg, 0.041 mmol) и 2N литиев хидроксид (62 μΐ, 0.122 mmol) в диметилформамид (1 ml) се бърка при стайна температура 6 h. Реакционната смес се подкислява (червено на лакмус) с трифлуороцетна киселина и се пречиства директно чрез препаративна ВЕТХ, при което се получава RX 19(10 mg, 43%) като бяло твърдо вещество.
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.27 (s, lH),8.18(m, lH),8.16(m, lH),7.92(d, 1H, 7Hz), 7.46 (d, 2H, 8Hz), 7.19 - 7.03 (m, 12H), 6.88 (d, 2H, 8Hz), 4.63 (s, 2H),4.33 (m, lH),2.69(t, 8Hz),2.34(s,3H), 1.51 -1.33 (m, 3H), 0.96 - 9.88 (dd, 6H, 12Hz), m/z=573.
Синтез на RX23
А. Към разтвор на м-хидроксианилин (1.09 g, 0.01 mmol) и HOBt (2.0 g, 0.015 mmol) в диметилформамид (12 ml) при 0°C се прибавя при бъркане EDC (2.7 g, 0.014 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 1 h. След това реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя 2
MPUPA (2.84 g, 0.01 mmol). На капки се прибавя триетиламин, докато сместа се алкализира (зелено на лакмус) и бъркането продължава една нощ при стайна температура. Следва филтруване и сместа се накапва в 500 ml 5% натриев бикарбонатен разтвор при енергично бъркане. Следват 2 h бъркане, твърдата фаза се събира чрез филтруване през грубо синтерувана стъклена фуния и се промива изобилно с вода. Оставя се една нощ да се суши под вакуум, за да се получи желаният продукт (3.2 g, 85%) като белезникаво твърдо вещество.
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, 8Hz), 7.21 (d, 2H, 8Hz), 7.20 - 6.90 (m, 7H), 6.42 (d, 1H, 7Hz), 3.53 (s, 2H), 2.22 (s, 3H);
m/z=376.
B. Към разтвор на съединението от етап А (200 mg, 0.53 mmol) и4-бромо-етил 6ynipaT(104mg, 0.53 mmol) в диметилформамид (1 ml) при бъркане се прибавя калиев карбонат (120 mg. 1.45 mmol). Суспензията се бърка при 70 - 75°С 6 h, филтрува се през синтерувана стъклена фуния и се накапва към 50 ml 5% НС1 при енергично бъркане. Водната суспензия се екстрахира с 3 х 50 ml етилацетат. Органичните фази се събират и промиват със солев разтвор (25 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, за да се получи желаното съединение (150 mg, 57%) като жълто твърдо вещество.
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, 8Hz), 7.40 (d, 2H, 7Hz), 7.3 - 7.1 (m, 6H), 6.95 (t, 1H, 6Hz), 6.6 (d, 1H, 6Hz), 4.45 (t, 1H, 6Hz), 4.02 (q, 2H, 7Hz), 3.91 (t, 2H, 7Hz), 3.54 (s, 2H),
2.42 (t, 2H, 7Hz), 2.25 (s, ЗН), 1.94 (t, 2H, 7Hz), 1.15 (5, 3H,7Hz);
m/z=490.
C. Към разтвор на съединението от етап В (150 mg, 0.31 mmol) в диметилформамид (1 ml) при стайна температура и бъркане се прибавя 2N литиев хидроксид (385 μΐ, 0.77 mmol). Сместа се бърка една нощ и се подкислява с трифлуороцетна киселина (червен лакмус). Част от полученото съединение се пречиства чрез препаративна ВЕТС, за да даде RX23.
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, 8Hz), 7.39 (d, 1H, 8Hz), 7.29 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 5H), 6.92 (t, 1H, 8Hz), 6.6 (d, 1H, 8Hz), 3.92 (t, 2H, 7Hz), 3.54 (s, 2H), 2.35 (t, 2H, 7Hz), 2.22 (s, 1H), 1.90 (m,2H);
m/z=460.
Синтез на RX19
А. Както е описано при синтезата на RX23B, като се използва RX23A (119 mg, 0.317 mmol) и 3бромо-пропионалдехид диметилацетал (89 mg, 0.49 mmol) с прибавяне на 250 mg калиев карбонат. Твър дата фаза се отфилтрува и диметилформамидът се отделя под висок вакуум. Прекристализира се от метанол, при което се получава желаното съединение (75 mg, 52%) като бяло твърдо вещество.
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, 8Hz), 7.39 (d, 2H, 8Hz), 7.32 (s, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 6H), 6.93 (t, 1H, 6H), 6.6 (m, 1H),
4.53 (t, 6H), 3.92 (t, 2H, 7H), 3.54 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (q, 2H, 6Hz, 6Hz), m/z (M+Na)+500.
В. Съединението от етап A (29 mg, 0.061 mmol) в 2 ml 50/50 тетрахидрофуран/вода c каталитично количество р-толуенсулфонова киселина се бърка при 40°С в продължение на 4 h. Обемът на реакционната смес се намалява под вакуум и се използва без пречистване: m/z454. Суровият остатък се поема в 2 ml ацетон, охлажда се до 0°С в ледена баня и се прибавят 44 μΐ от реактива на Jones. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура при бъркане за една нощ. Прибавя се изопропанол (2 ml) и сместа се бърка допълнително още 30 min, филтрува се и се концентрира под висок вакуум. След препаративно ВЕТХ се получаваRX19 (15.5 mg, 57%) като червено-кафяво твърдо вещество.
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.01 (s, lH),7.9(s, lH),7.83(d, 1 H,8Hz), 7.40 (d,2H,8Hz), 7.31 (s, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 6H), 6.93 (t, 1H, 7Hz), 6.59 (d, 1H, 8Hz), 4.09 (t, 2H, 6Hz), 3.54 (s, 2H), 2.66 (t, 2H, 6Hz), 2.22 (s, 3H); m/z 448.
Получаване на BX41
A. Към разтвор на натриев карбонат (1.33 g, 12.51 mmol) във вода (35 ml) се прибавя на порции 2амино-4-флуоробензоена киселина (1.94 g, 12.51 mmol). Сместа се бърка при стайна температура до хомогенизиране, след това се охлажда в ледена баня. Съм студения разтвор постепенно се прибавя фосген (9.72 ml от 1.93 М разтвор в толуен, 18.76 mmol). След като приключи прибавянето, реакционната смес се бърка енергично при стайна температура 2 h. Отделената утайка се събира чрез нучване, промива се с вода (1 х 35 ml, 1 х 20 ml), промива се с н-хексан и се суши върху филтъра. Получават се 2.023 g (89%) от желаното съединение като бяло твърдо вещество с т.т. 228 - 229°С; ТСХ (1:1 метиленхлорид/диетилов етер Rf=0.74;
1НЯМР(СЕ>С13, 300 MHz, ppm): 7.97-7.93 (m, 1H), 6.84-6.79 (m,2H).
B. В поток на сух азот, натриев хидрид (0.459 g от 60%-на дисперзия, 11.48 mmol) се промива с нхексан (2х 10 ml), суспендира се в безводен тетрахидрофуран (55 ml) и се охлажда в ледена баня. Към студената суспензия на капки се прибавя разтвор на продукта от етап А (1.98 g, 10.93 mmol) в безводен диметилформамид (55 ml). След приключване на прибавянето сместа се бърка при 0°С 45 min. Към получения почти безцветен разтвор се прибавя метилйодид (0.71 ml, 11.48 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 h до приключване на реакцията, преценено по тънкослоен хроматографски анализ. Диметилформамидът се отстранява чрез ротационно изпарение под висок вакуум. Сироповидният остатък се разтваря в етилацетат/вода, отделя се и органичният слой се промива с вода (1 х), със солев разтвор (1 х) и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, за да се получат 2.04 g (96%) от желаното съединение като бледожълто твърдо вещество: ТСХ (100% метиленхлорид RT=0.18;
Ή ЯМР (CDCL,300 MHz, ppm): 8.10 - 8.04 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H).
C. Смес от съединението от етап В (2.04 g, 10.45 mmol) и глицин (0.79 g, 10.45 mmol) в ледена оцетна киселина (22 ml) енергично се кипи под азот. След 18 h реакцията се счита за приключена чрез ТСХ анализ и сместа се охлажда до стайна температура. По-голямата част от оцетната киселина се отстранява чрез ротационно изпаряване под висок вакуум. Сироповидният остатък се стрива с диетилов етер (20 ml) и енергично се бърка при стайна температура 2 h. Утаената твърда фаза се събира чрез филтруване на вакуум, промива се с диетилов етер и се суши върху филтъра. Получава се 1.806 g (83%) от желаното съединение като бяло твърдо вещество:
MS (ESP+) 208.9; ТСХ (100% етилацетат) Rf= 0.30;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm):7.84 (br, t, 1H),
7.89 - 7.74 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H),
3.65 (m,2H), 3.24 (s,3H).
D. По начина, описан за получаването на ВХ47, етап В, съединението от етап С по-горе (0.50 g, 2.402 mmol), етилакрилат (0.39 ml, 3.60 mmol), безводен CsF (0.401 g, 2.642 mmol) и тетраетилортосиликат (0.54 ml, 2.40 mmol) взаимодействат в тетрахидрофуран (8 ml) при стайна температура под азот в продължение на 18 h. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография (100% метиленхлорид до 10%етилацегат/метиленхлорид),задасеполучи0.51 g (69%) чисто съединение като бяло твърдо вещество;
MS (ESP+) 309.2; ТСХ (10% диетилов етер/ метил енхлорид), Rj=0.30;
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm):7.83 - 7.78 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.15 Hz),3.98 (Bor AB, 1H,J= 14.91 Hz),3.87-3.80 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J =
7.20 Hz).
E. По начина, описан за получаването на ВХ47, етап С, съединението от етап D по-горе (0.51 g, 1.68 mmol) взаимодейства с димяща азотна киселина (3 ml) в продължение на 18 h. Получава се 0.49 g (83%) от суровото желано съединение като шуплесто вещество:
MS (ESP+) 354.0; ТСХ (100% диетилов етер) Rf=0.25;
'НЯМР (CDC13, 300 MHz, ppm): 8.61 (d, 1Н, J=
8.34 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 11.83 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 11 Hz), 4.02 (s, 2H), 3.88 (t, 2H, J=6.63 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.80 2.57 (m, 2H), 1.23 (ζ ЗН, J = 7.21 Hz).
F. По начина, описан за получаване на ВХ47, етап D, съединението от етап Е по-горе (035 g, 0.991 mmol), железен прах (0.166 g, 2.97 mmol) и ледена оцетна киселина (0.11 ml, 1.98 mmol) се кипят в 2:1 етанол/вода (10 ml) под азот за 3 h. Получава се 0.302 g (94%) от суровото желано съединение под формата на масло;
MS (ESP+) 324.0; ТСХ (100 % етилацетат) Rf= 0.53;
'НЯМР (CDC13,300 MHz, ppm):7.32(d, 1Н, J= 9.41 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 4.51 (br s, 1H), 4.15 4.00 (m, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.78 - 2.60 (m,2H), 1.26-1.20 (m,3H).
G. Съединението от етап F (0.30 g, 0.93 mmol), 4-нитрофенилоцетна киселина (0.169 g, 0.93 mmol) и EDC (0.269 g, 1.40 mmol) се разтварят в безводен диметилформамид и се бърка при стайна температура под азот. След 18 h реакцията се счита за приключила, за което се съди по ТСХ и диметилформамидът се отстранява чрез ротационно изпаряване под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат/вода, слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода (1 х) и с 5% натриев хидроген карбонат (1 х). Събраните водни слоеве се екстрахират с етилацетат (2х). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор (1 х) и се сушат над магнезиев сулфат. След филтруване, изпаряване и флаш хроматография (100% хлороформ до 40% тетрахидрофуран/хлороформ) се получава 0.279 g (61 %) от чистото желано съединение като шуплесто вещество.
MS (ESP+) 486.6; ТСХ (1:1 тетрахидрофуран/ хлороформ) Rf = 0.53;
'НЯМР (CDC13 300 MHz, ppm): 8.54 (d, 2H, J =
8.64 Hz), 8.22 (dd, 1H, J = 11.79 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.13 Hz), 4.01 (A or AB, 1H, J = 14.98 Hz), 3.87 (s, 2H), 3.92 3.77 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J=7.13Hz).
H. По начина, описан в етап F по-горе, съединението от етап G (0.28 g, 0.574 mmol), железен прах (0.096 g, 1.722 mmol) и ледена оцетна киселина (66 μΐ) се кипят в 2:1 етанол/вода (6 ml) под азот за 2 h. Получава се 0.208 g (78%) суровото желано съединение като шуплесто вещество:
MS (ESP+) 457.3; ТСХ (1:1 тетрахидрофуран/ хлороформ) Rr= 0.38;
'НЯМР (CDC13,300 MHz, ppm): 8.54(d, 1H, J=
8.64 Hz), 7.53 (br s, 1H), 7.07 (d, 2H, J=8.24 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 11.70 Hz), 6.73 (d, 2H, J=8.06 Hz), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.99 (A or AB, 1H, J = 14.92 Hz), 3.88 - 3.72 (m, 3H),
3.64 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 1.25-1.20 (m,3H).
I. Разтвор на съединението от етап Н (0.21 g, 0.456 mmol) и о-толуил изоцианат (0.11 ml, 0.89 mmol) в етилацетат (4.5 ml) се кипи в атмосфера на азот 2 h до приключване на реакцията, проследена чрез ТСХ анализ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура. Получената утайка се събира чрез филтруване на вакуум, промива се с етилацетат и се суши върху филтъра, за да се получи 0.159 g (59%) чист продукт като белезникаво бяло вещество:
MS (ESP+) 590.2; ТСХ (1:1 тетрахидрофуран/ хлороформ) Rf = 0.50;
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm): 10.07 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=8.77 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=7.96 Hz), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.23 (d, 2H, J = 8.46 Hz), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J=7.33 Hz), 4.08 - 3.98 (m, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H),
3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.14t,(3H, J = 7.11 Hz).
J. В леко кипяща суспензия на съединението от етап 1 (0.100 g, 0.170 mmol) в безводен тетрахидрофуран (17 ml) под азот се прибавя натриев триметилсиланолат (0.68 ml, 1.0 М разтвор в метиленхлорид, 0.678 mmol). Отстранява се загряването и реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура. Получената утайка се събира чрез филтруване с вакуум, промива се с тетрахидрофуран и се суши над филтъра. Суровото съединение се разтваря в ледена оцетна киселина (1 ml), прибавя се диетилов етер (1 ml) и енергично се бърка една нощ. Получената утайка се събира, промива с 1:1 диетилов етер/оцетна киселина и се суши върху филтъра. Получават се 0.059 g (62%) ВХ41 като белезникаво бяло твърдо вещество:
MS (ESP+) 584.0 (M+Na);
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm): 10.07 (s, 1H),9.O3 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.71 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=7.91 Hz), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, J = 8.36 Hz), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 7.32 Hz), 4.05 (А от AB, 1H, J = 15.1 Hz), 3.83 (В от AB, 1H, J = 15.1 Hz), 3.72 - 3.66 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m,
2Н), 2.23 (s, ЗН).
Получаване на ВХ67
A. По начина, описан при синтезата на ВХ41, етап D, 1-метил-1,4-бензодиазепин-2,5-дион (5.00 g, 26.29 mmol), безводен CFS (4.393 g, 28.92 mmol), етилкротонат (4.90 ml, 39.44 ml) и тетраетил ортосиликат (5.86 ml, 26.29 mmol) взаимодействат в безводен тетрахидрофуран (88 ml) при стайна температура и в среда на азот за 72 h. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография (100% метиленхлорид до 25% диетилов егер/метиленхлорид), за да даде 4.04 g (50%) от чистото желано съединение като бяло твърдо вещество:
MS (ESP+) 305.4; т.т. 84-86°С; ТСХ (1:1 диетилов етер/метиленхлорид) Rf= 0.51;
Ή ЯМР (CDCL,, 300 MHz, ppm, ротамери): 7.87
- 7.79 (m, Ш), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.717 - 7.14 (m, 1H), 5.31 - 5.22 и 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.13
- 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.85 - 2.77 и 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.33 и 1.28 (d, 2H, J=6.9 Hz), 1.24
- 1.16(m,3H).
B. По начина, описан при синтезата на ВХ41, етап Е, съединението от етап А по-горе (4.04 g, 13.27 mmol) взаимодейства с димяща азотна киселина (26 ml) за 2 h. Суровият продукт се стрива с диетилов етер (45 ml) при -20°С, за да даде твърд продукт, който се натрошава с шпатула. След това суспензията се бърка енергично при стайна температура 18 h. Утайката се събира чрез нучване, промива се с диетилов етер и се суши над филтъра. Получават се 4.061 g (88%) от чистото съединение като бледожълт прах;
MS (ESP+) 350.3; т.т. 104 -106° С; ТСХ (100% етилацетат) Rf= 0.76;
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm, ротамери): 8.75 -8.70(m, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H),5.24
- 5.06 (m, 1H), 4.15 -4.03 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.85 - 2.76 и 2.63 - 2.47 (m, 2H), 1.35 и 1.30 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.27-1.17(m,3H).
C. Суспензия от съединението от етап В (4.06 g, 11.62 mmol), железен прах (1.95 g, 34.87 mmol) и ледена оцетна киселина (1.33 g, 23.24 mmol) в 2:1 етанол/вода (120 ml) се кипи под азот 3 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (40 ml) и се филтрува през Целит. Колбата и утайката се промиват с етилацетат (4 х 100 ml). Във втора фуния събраните филтрати се промиват с 5% натриев хидроген карбонат (2 х 100 ml). Събраните водни промивки се екстрахират с етилацетат (1 х 100 ml) и събраните органични фази се промиват със солев разтвор (1 х 100 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране се получава суровото съединение като шуплесто вещество. То се пречиства чрез стриване с диетилов етер, първоначално при -20°С и след това при кипене 2 h. След охлаждане до стайна температура утайката се събира след филтруване на вакуум, промива се с диетилов етер и се суши върху филтъра. Получават се 3.09 g (83%) от чистия продукт като прасковено оцветено твърдо вещество:
MS (ESP+) 320.0; т.т. 116- 118°С;ТСХ(100% етилацетат) Rf=0.35;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm, ротамери): 7.15
- 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 5.27
- 5.05 (m, 1H), 5.27 (br s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.84 3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.81 - 2.73 и 2,56 0 2,42 (m, 2H), 1.30 -1.24 (d, 3H, J=6.9 Hz), 1.22 -1.14 (m, 3H).
D. По начина описан при получаването на ВХ41, етап G, съединението от етап С (3.09 g, 9.66 mmol) се кондензира с 4-нитрофенилоцетна киселина (2.10 g, 11.59 mmol) в присъствието на EDC (2.78 g, 14.49 mmol) в безводен диметилформамид (50 ml) при стайна температура под азот за 18 h. Суровото съединение се пречиства чрез стриване с диетилов етер при стайна температура. Утайката се събира чрез нучване, промива се с диетилов етер (100 ml) и се суши върху филтъра. Получават се 4.30 g (92%) от желаното съединение като бледожълт прах:
MS (ESP+) 483.3; т.т. 118 - 120°С; ТСХ (100% етилацетат) Rf=0.45;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm, ротамери): 8.77 и 8.32 (s, 1Н), 8.25, (dd, 1H, J=2.54,8.99 Hz), 8.19 и 8.17 (d, 2H, J=8.67 и 8.64 Hz, съответно), 7.69 и 7.59 (d, 1H, J=2.60 и 2.56 Hz, съответно), 7.50 и 7.49 (d, 2H, J=8.73 и 8.68 Hz, съответно), 7.15 (d, 1H, J = 8.98 Hz), 5.28 -
5.13 (m, 1H), 4.09 и 3.98 (q, 2H, J = 7.12 и 7.13 Hz съответно), 3.87 - 3.73 (m, 4H), 3.35 и 3.32 (s, 3H), 2.84 - 2.75 и 2.54 - 2.47 (m, 2H), 1.32 и 1.25 (d, 3H, 6.93 и 6.86, съответно), 1.21 и 1.15 (t, ЗН, J=7.23 и 7.12, съответно).
E. По начина описан, в етап С по-горе, съединението от етап D (4.30 g, 8.91 mmol) се кипи в 2:1 етанол/вода (90 ml). След обработване с вода се получават 3.98 g (99%) от суровото съединение като трошлив шуплест продукт:
MS (ESP+) 453.5; ТСХ (100% етилацетат) Rf= 0.30;
’HRMPiCDCl,, 300 MHz, ppm, ротамери): 8.09 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 4.13 -4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.31 и 3.30 (s, 3H), 2.82 - 2.74 и 2.53 -
2.46 (m, 2H), 1.34 -1.15 (m, 6H).
F. По начина, описан при получаването на ВХ41, етап I, съединението от етап Е (3.98 g, 8.8 mmol) се кипи в етилацетат 90 ml) с о-толуил изоцианат (2.18 ml, 17.6 mmol) 3 h. Реакционната смес се охлаж да до стайна температура и се концентрира до приблизително една трета от първоначалния си обем. Утаената твърда фаза се отделя чрез филтруване на вакуум, промива се с етилацетат (1 х 25 ml) и се суши върху филтъра. Получават се 3.77 g (73%) от желаното съединение като белезникав прах:
MS (ESP+) 586.4; т.т. 164- 166°С;ТСХ (1:1 тетрахидрофуран/ хлороформ) Rf = 0.45;
Ή ЯМР (CDCL,, 300 MHz, ppm, ротамери): 9.02 и 8.90 (br s, 1Н), 7.96 и 7.92 (br s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 8H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.26 и 3.23 (s, 3H), 2.79
- 2.70 и 2.51 -2.44 (m, 2H), 2.06 (s, ЗН), 1.30 и 1.22 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.17-1.11 (m,3H).
G. Към мътен разтвор на съединението от eranF(1.00g, 1.71 mmol) в метиленхлорид (7 ml) постепенно се прибавя при стайна температура натриев триметилсиланолат (10.25 ml от 1.0 М разтвор в метиленхлорид, 10.25 mmol). След като се бърка една нощ при стайна температура, реакционната смес се концентрира и към твърдият остатък се прибавя 1 N НС1 до pH 2 - 3. Вискозната смес се разрежда с вода (50 ml) и се екстрахира с 20% диетилов етер/ тетрахидрофуран (1 х 100 ml). Органичният екстракт се промива с вода (1x25 ml) и със солев разтвор (2 х 25 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След филтруване и изпаряване се получават 0.93 g сурово съединение, което се прекристализира от метилцианид (25 ml), за да даде 0.657 g (69%) ВХ67 като бежов прах:
MS (ESP+) 558.2; т.т. 237 - 239°С; ТСХ (3:1 теграхидрофуран/хлороформ) Rf = 0.37;
Ή ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz, ppm, ротамери): 10.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.50 Hz), 7.177.07 (m,2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.03- 4.90 (m, 1H),3.84
- 3.71 (Abq, 2H), 2.56 (s, 2H), 3.24 и 3.22 (s, 2H), 2.56 2.40 (m, 2H), 2.22 (s, ЗН), 1.17 и 1.14 (d, 3H, J=7.0 и 6.80 Hz, съответно).
Получаване на МХЗ
А. Към разтвор на Z-Asp(OtBu) (1.00 g, 3.09 mmol) в безводен DME (8 ml) при -20°С в атмосфера на азот се прибавят последователно N-метилморфолин (0.34 ml, 3.09 mmol) и изобутил хлороформиат (0.40 ml, 3.09 mmol). След 5 min реакционната смес се филтрува през стъклена вата, за да се отстрани твърдата фаза. Към филтрата се прибавя етерен CH2N2 (около 4.64 mmol) при 0°С. След 30 min излишният CH2N2 се отстранява чрез барботиране на поток от сух азот през реакционната смес в продължение на 10 min Реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря в метанол (16 ml), към който се прибавя разтвор на сребърен бензоат (0.14 g, 0.62 mmol) в триетиламин (1.55 ml) при стайна температура. След бъркане в продължение на 30 min реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в етилацетат и този разтвор се пропуска през тампон от SiO2. Филтратът се промива с 5% натриев бикарбонат (Зх), с вода (1х), с 5% лимонена киселина (Зх) и със солев разтвор (2х). Суши се над магнезиев сулфат. След филтруване и изпаряване се получава суровото съединение като масло (0.70 g, 64%):
MS (FAB) 348; ТСХ (20% етилацетат/хексан) Rf=0.30;
>НЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm): 7.35 - 7.27 (m, 5H), 5.72 и 5.58 (br d, 1H, 8.9 Hz), 5.10 и 5.06 (s, 2H), 4.60 - 4.51 и 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.73 и 3.64 (s, 3H), 2.75 - 2.47 (m,4H), 1.40 (s,9H).
B. Разтвор на горното съединение (0.70 g, 1.99 mmol) в метанол (3 ml) взаимодейства с IN натриев хидроксид (3 ml) при стайна температура. След като се бърка 1 h, реакцията приключва, като се проследява чрез ТСХ анализ. Метанолът се отстранява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с диетилов етер (Зх). Тези екстракти се изхвърлят. Водната фаза се подкислява (pH 4) чрез прибавяне на 1М натриев хидроген сулфат и се екстрахират с етилацетат (Зх). Събраните етилацетатни екстракти се промиват с вода (1х), със солев разтвор (1х) и се сушат над магнезиев сулфат. Съединението се получава като масло (0.52 g, 77%):
MS (FAB) 338 (Μ+Η), 360 (Μ+Na); ТСХ (1:1 етилацетат/хл ороформ) Rf = 0.13;
Ή ЯМР (CDClj 300 MHz, ppm): 7.33 - 7.28 (m, 5H), 5.77 и 5.63 (d, 1H, J=8.7 Hz), 5.11 и 5.07 (s, 2H), 4.63 -4.58 и 4.37-4.30 (m, 1H), 2.78 -2.50 (m,4H), 1.40(s,9H).
C. Смес от ACC (1.85 g, 8.95 mmol) и HOBT (1.37 g, 8.95 mmol) в етилацетат (55 ml) се бърка при стайна температура 20 min, докато стане хомогенна. Съединението от етап В (3.02 g, 8.95 mmol), 4-метоксибензиламин (1.17 ml, 8.95 mmol) HN-метилморфолин (1.97 ml, 17.9 mmol) се прибавят. След като се бърка една нощ, реакционната смес се филтрува, за да се отстрани твърдата фаза и утайката се промива с пресен етилацетат (50 ml). Филтратът се промива с вода (2х), с 5% лимонена киселина (1 х), с 5% натриев хидроген карбонат (1х) и със солев разтвор (1х), след което се суши върху магнезиев сулфат. Флаш колонна хроматография върху SiO2 и елуиране с 100% хлороформ, последвано от 10% етилацетат/хлороформ, дава съединението като бяло твърдо вещество (3.41 g, 83%)ст.т. 100-102°С;
MS (FAB) 457; TCX (9:1 хлороформ/метанол) Rf=0.71;
Ή ЯМР (CDC13,300 MHz, ppm): 7.33 - 7.2 (, 5H), 7.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.06 (br s, 1H), 5.89 (br d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.31 (d, 2H, J=5.6 Hz), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.68 - 2.44 (m, 4H), 1.39 (s,9H).
D. Суспензия на това съединение (0.50 g, 1.1 mmol) и Degussatype El01NE/W10% паладий върху въглен (0.117 g) в метанол (20 ml) се хидрират под налягане 25 фунт/инч2 водород в продължение на 18 h. Реакционната смес се филтрува през Целит, промива се с метанол. Филтратът се изпарява до сухо. Съединението се получава като безцветно масло (0.36 g, 100%):
MS (FAB) 323; TCX (9:1 хлороформ/метанол) Rf=0.30;
Ή ЯМР (CDCL,, 300 MHz, ppm): 7.58 (brs, 1H),
7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.30 (d, 2H, J=6.50Hz), 3.74 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.15 (brs, 2H),
2.46 - 2.29 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
E. Съединението от етап D (0.36 g, 1.1 mmol) и солта на Eschenmoser (0.204 g, 1.1 mmol) се кипят в метилцианид (10 ml) в инертна атмосфера 42 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изпарява до сухо. Остатъкът се разрежда с 5% натриев хидроген карбонат и се екстрахира с етилацетат (Зх). Събраните органични екстракти се промиват с 5% натриев хидроген карбонат (1х), с вода (1х) и със солев разтвор (1х) и се сушат над магнезиев сулфат. Флаш колонна хроматография с градиент хлороформ/етилацетат дава съединението като масло (0.19 g, 51%):
MS (FAB) 335; TCX (1:1етилацетат/хлороформ)Яг=0.22;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm): 7.16 (d, 2H, J =
8.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.64 (А от AB, 1H, J =
14.6 Hz), 4.27 (В от Abq 1H, J = 14.6 Hz), 4.10 (Abq, 2H, J = 11.7 Hz), 2.37 (AB от ABX, 2H, J = 15.8 Hz), 2.24 (dd, 1H, J= 11.2,17.2 Hz), 1.99 (brs, 1H), 1.40(s,9H).
F. Смес от о-толуилуреидофенилоцетна киселина (3.53 g, 12.4 mmol), H-Leu-OtBu.HCl (2.78 g,
12.4 mmol), TBTU (3.98 g, 12.4 mmol) и iPr2NEt (4.32 ml,
24.8 mmol) в диметилформамид (25 ml) се бърка една нощ при стайна температура. Съединението се утаява чрез прибавянето на вода (10 ml). Утайката се събира чрез филтруване върху стъклен филтър, промива се с 2:1 диметилформамид/ вода (35 ml), с вода (25 ml) и с диетилов етер (2 х 25 ml) и се суши върху филтъра (4.18 g, 74%). Цялото количество продукт се суспендира в метиленхлорид (16 ml) и се прибавя трифлуороцетна киселина (16 ml), като се бърка при стайна температура 2 h. Реакционната смес се концентрира до сироп, който се изпарява от метиленхлорид (2 х 20 ml). Остатъкът се стрива с диетилов етер (100 ml) при стайна температура 2 h. Твърдата фаза се събира чрез филтруване върху стъклен филтър, промива се с диетилов етер (50 ml) и се суши върху филтъра (3.40 g, 93%); MS (FAB) 398.
Н. Съединението от етап G (0.66 g, 1.96 mmol), съединението от етап F (0.78 g, 1.96 mmol) и EDC (0.410 g, 2.14 mmol) се бъркат в NMP (4 ml) при стайна температура 48 h. Реакционната смес се излива в етилацетат (60 ml), промива се с вода (8x6 ml), със солев разтвор (1х) и се суши върху магнезиев сулфат. Желаният диастереомер се изолира, като се пречиства чрез повтаряща се флаш колонна хроматография, като се използва 1:1 етилацетат/метиленхлорид за елуент (0.34 g, 24%);
MS (ESP+) 714.3; TCX (100% етилацетат) Rf= 0.53;
Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz, ppm): 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.00 (m, 9H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.45 - 6.33 (m, 1H),5.31 - 4.58 (m,4H), 4.21 -4.00(m, lH),3.73(s,3H), 3.41 (s, 2H), 2.74 - 2.35 (m, 4H), 2.14 (s, ЗН), 1.36 (s, 9H),
1.56 -1.05 (m, 3H), 0.88,0.82,0.68,0.63 (4d, 6H общо, J = 6,17,6.32,6.46,6.37 Hz, съответно).
G. Това съединение (0.34 g, 0.476 mmol) се бърка в трифлуороцетна киселина (3 ml) при стайна температура 3 h. Реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се изпарява от метиленхлорид (3x3 ml). Суровото съединение се стрива с диетилов етер при стайна температура, отделя се чрез филтруване и се суши върху филтъра. Съединението МХЗ се получава като бледожълто твърдо вещество (0.263 g, 84%):
MS (ESP+) 680.2 (М+Na);
Ή ЯМР (DMSO-d6,300 MHz, ppm) съответства на структурата и свидетелства за ротамери.
За специалистите от областта ще е ясно, че могат да се правят различни модификации и вариации на методите и съставите от изобретението, без да се излиза от обхвата му. Има се предвид настоящото изобретение да обхваща всички тези модификации и вариации при условие, че те попадат в обхвата на приложените претенции и техните еквиваленти.
TAIUlHUA 2
ТАБЛИЦА
Тлвлицп 3
ΝβΓΠΚ ΑΎ56 |Aci;D-&0&С-С-7 'μίμ: AV59 ;AicL· IKWP ^Namo: ΑΎΘ0|ДсЯ:<1.0(К*%3
ΤΑΙλΊΗΟΑ 5
:аигсн| wl ^iu«M| ϊΟΓι'ϋ W1 SLAO
t WKfsvi· ·.
a f a π & a z ft £ § ЗГ т а Έ S
. c 40 π Π3 HI г
gg B s “V τ д |
is κί 00 % 1 £
§i Oft fib N δ 18 « а
Φ X J z ρ·
[ X j г ч 3 Ζ
Q Q zx < . ъ ъ а О
o—/ □ \ M * 1 fw> } T xz |-0 A <?—+* $7/1 § 8 с я а
> % СЧ zx ί 4O o 0
-p> X2 zz^ zz >* ST 3Z >O “X Qή“ лГ
ό Q Q 4 г I &
<_ r V^0 a1 Q. ta
Л_/ 3 4. . . >_ \=o t e чех as *o 3 д х<-< ь S a с S i
Σ Ε> a 1 1 Marek
m Ri
V Ί3
2 СЛ
Е Й
ш
X
ζ-ι Q A
L
04
x Д
S=°
ZZ
I=^ *4)
-V “)=o -Q ?=« >o
zz XX
0 0-5*
1 J >=o
4 0-4^
£ J t o w
s S’
tit B CJ] Й
£ B 8 (П
P t
I xz fcz J 3
4?1 4 Ь
Q-
'Чх £ )=° 4 A
5
A £ zz A
-------------------------------------------------------------------------------------------------------] . I tMBUK ™ ί ™ a s • *t 3 3 S ® X 3 1 3 s ar s Q <0 * Й δ сл s I / S8^\ ?
§ 1 o> a m TP Λ 8 Й V SE o CO e Ю v« m ab 3 ? я k • xz z
/ EX a toa «Φ V X Ц Q г xz <. o
9~ ZE <4 f A Φ Q- 21 <4 £ £ Hi Φ X -p xz =>=o c 1 Q~ EX *=< X ί “ τΓ I 1 -9 s 2Z П J=XJ I / ?-< dw h 3ξ
s <D »r ₽t 3 ® s o S w *< ί“τ=»Ί n 3 fr ·< o a £ □ ® s ¢3 5 £? £
G) a 4 p *u c — »4 §~
Й QD <n g 55 0» «7» Й ss 0» h »g ?. E Ξ
X J-?! ? χ x J XaZ z £ ъ £
I D > s M z V ?
£ w p \ 0 > ДУ ft a Q ft ? £ ft “P ?ф E «
O*k= =O o*^x -9 « >O °4x <5
$ % 0»
ХЯ в Ά ί
*0 >D xz ) O D a X £* I Q ft c Ъ Й, 5
Γττ= = F ft o X* 3 ω £ Ώ. ft <η I ? CD Я ft g P P г S (A 5 n ft ft Ш Tt 3 ft ft
EZ (0 c co s. Q g g s o
α> i IV Сй * Й β Ο to § to s s w 10 e ο to rv
ί 3 ο 0 ъ X N
O’/ $ η D ъ o~p * \ -! t xs <л X K >XO >0 .8 X J /£ 4>
Q- ”Υ ~P Xz ><? xz -ρ № -p XI )=° Qгх °Sx Y a <4 2X
P 0
< t } >50 ОЦ Ώ,
4 o m X 1 xz b X 1Я □ . 1 Ъ
Π Η и 8 a Jr ® £5 8 F at » Φ 9 s’ § g
c v> ffl m
£ a E w» Ю 8 И T ϋι § £
& hi K ffi ш 8
HN a· '4 32 Чл % e>
X \ * o · } z
£ ? Ϊ ?
-9 ttt -9 ~P
>C st )=O )=^ » >0
4 3ZL %
fl tj** Ъг v * <° a*O
’± « lw as s M X ξ
Ш1Ъ
ο ш § § £ t nJ til J*? § 1 3 Qi to in 1·? ? «to HI
s o «> e N 5 n § CD § CD o 40 Ul
§ A X ill J? rf
©A f Js A
<λ ¥ 4 Q‘ °=< £ o-X” Я2С
A « ъ £ X A
100
ηι 3! c 'Ξ’ № Ξ I Ell Lilly w И a O ГЖ CD Ш 3 * ?
m X m U m X 5 o
<0» 8 - s 01 K £ TV M 1 ® g o β
z V / 33 X M / ZZ *y» rO* n % A ZE ?
8 N Z « 8 M Z £ a u 4
Q- sx Q=< Q- Q- aa -p -p
Ah °=< aa xz >-o >=° 3Z
£ $ » 0 4
.i $ Γ A AT n o <? 3Z D X
i s X ь
101
& a s &* 3 s Ϊ β 8 o g .
m <5 m P § §
32E 3Ϊ8 0 1 £
A E £ 8 V
V J3 z %
>-O 3 zx 33 $° & c 33
Г n a Г o o < ί
Qc <£ 0e=< O*Z
0 >= £ )-0
n7 & $ f a- Σ2 i
102

Claims (5)

    Патентни претенции
  1. (1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4] диазепин-4-ил} -оцетна киселина (ВХ 1);
    [ 1 -(4-метокси-бензил)-3-(4-метил-2- {2-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -пентаноил)-
    6- оксо-хексахидро-пиримидин-4-ил]-оцетна киселина (MX 3);
    (7- {2-[4-(2-хидрокси-фенилетинил)-фенил]ацетиламино} -1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил)оцетна киселина (RX 30);
    (1 - {2-метансулфониламино-3-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-пропионил}-пиперидин2-ил)-оцетна киселина (SX12);
    №-[1-(3,4-диметокси-фенил)-3-хщцюкси-бут-
    1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ57);
    1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ54);
    1.2.3.5- тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ43);
    1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ68);
    1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)- пропионова киселина (BY84);
    (1- {3 -(4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропионил} -пиперидин-2-ил)-оцетна киселина (SY58);
    1. Инхибитори на клетъчна адхезиясформула(1) А-В © в която А включва VLА-4 специфична детерминанта, която не предава значителна ПЬ/Ша актив ност и В включва един интегринов скелет, получен от съединение, притежаващо IIb/Ша активност.
  2. 2.5- диоксо-1 ,23,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин4-ил} -пропионова киселина (ВХ 11).
    32. Използване съгласно претенция 27, при което А е подбрана между алкил, алифатен ацил, евентуално заместен с N-алкил- или N-ариламидо; ароил; хетероциклоил; алкил- или арилсулфонил; аралкилкарбонил, еветуално заместен с арил; хетероциклоалкилкарбонил,алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, евентуално кондензиран с арил; хетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, евентуално заместен с бис(алкилсулфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил; алкилсулфонил; аралкилсулфонил; арилсулфонил, циклоалкилсулфонил, евентуално кондензиран с арил; хетероциклилсулфонил; хетероциклилалкилсулфонил; аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; хетероциклилоксикарбонил; хетероциклилалкоксикарбонил; моно- или ди-алкиламинокарбонил, евентуално заместен с арил; (алкил) (аралкил )аминокарбонил; монокли ди-аралкиламинокарбонил; моно- или ди-ариламинокарбонил; (арил) (алкил )аминокарбонил; моно- или ди-циклоалкиламинокарбонил; хетероциклиламинокарбонил; хетероциклилалкиламинокарбонил;(алкил)(хетероциклил)аминокарбонил; (алкил) (хетероциклилалкил) аминокарбонил; (аралкил) (хетероциклил) аминокарбонил; (аралкил) (хетероциклилалкил) аминокарбонил; алкеноил евентуал но заместен с арил; алкенилсулфонил, евентуално заместен с арил; алкиноил, евентуално заместен с арил; алкинилсулфонил, евентуално заместен с арил; циклоалкенилкарбонил; циклоалкенилсулфонил; циклоалкилалканоил; циклоалкилалкилсулфонил, арилароил, биарилсулфонил, алкоксисулфонил; аралкоксисулфонил; алкиламиносулфонил; арилоксисулфонил; ариламиносулфонил; N-арилуреа-заместен алканоил; N-арилуреа-заместен алкилсулфонил; циклоалкенил-заместен карбонил; циклоалкенил-заместен сулфонил; алкеноксикарбонил, евентуално заместен с арил; алкеноксисулфонил, евентуално заместен с арил; алкиноксикарбонил, евентуално заместен с арил; алкиноксисулфонил, евентуално заместен с арил; алкенил- или алкинил-аминокарбонил, евентуално заместен с арил; алкенилили алкинил-аминосулфонил, евентуално заместен с арил; ациламино-заместен алканоил; ациламинозаместен алкилсулфонил; аминокарбонил-заместен алканоил; карбамоил-заместен алканоил; карбамоил-заместен алкилсулфонил; хетероциклилалканоил; хетероциклиламиносулфонил; карбоксиалкил-заместен аралкоил; карбоксиалкил-заместен аралкилсулфонил; оксокарбоциклил-кондензиран ароил; оксокарбоциклил-кондензиран арилсулфонил; хетероциклилалканоил; Ν’,Ν’-алкил, арилхидразинокарбонил; арилокси-заместен алканоил и хетероциклил алкил сулфонил; алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил-кондензиран циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил (“аралкил”), арил-заместен алкенил или алкинил, циклоалкил-заместен алкил, циклоалкенил-заместен циклоалкил, биарил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арил-заместен алкокси (“аралкокси”), арил-заместен алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арилзаместен алкиламино, арил-заместен алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, N-алкилуреа-заместен алкил, N-арилуреа-заместен алкил, алкилкарбониламино-заместен алкил, аминокарбонил-заместен алкил, хетероциклил, хетероциклил-заместен алкил, хетероциклил-заместен амино, карбоксиалкил заместен аралкил, оксокарбоциклилкондензиран арил и хетероциклилалкил.
    33. Използване съгласно претенция 32, при което А означава алкил, алифатен ацил, евентуално заместен с N-алкил или N-ариламидо, ароил, хетероциклоил, алкил или арилсулфонил; аралкилкарбонил, евентуално заместен с арил; хетероциклоалкилкарбонил; алкоксикарбонил; аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил евентуално кондензиран с арил; хетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил; ариламинокарбонил и аралкиламинокар
    120 бонил, евентуално заместен с бис(алкилсулфонил) амино, алкоксикарбониламино или алкенил.
    34. Използване съгласно претенции 33, при което А означава алифатен ацил, ароил, аралкилкарбонил, хетероциклоил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и хетероциклоалкилкарбонил.
    35. Използване съгласно претенция 34, при което А означава (1Ч-Аг=-уреа)-пара-заместен аралкилкарбонил, (N-Ar=-ypea)-napa- заместен аралкил или (М-Аг=-уреа)-пара-заместен арил.
    36. Използване съгласно претенция 35, при което А означава (М-Аг=-уреа)-пара-заместен фенилметилкарбонил, (М-Аг=-уреа)-пара-заместен фенилметил и (М-Аг=-уреа)-пара-заместен фенил.
    37. Използване съгласно претенция 27, при което В означава структура с формули IVa, IVb или IVc:
    в които:
    А4 означава (CR'R2),,, О, S, NR1, SO2NR', CONR1, CH2NR, NR'SO2, СН2О, CH2NCOR и CHjCONR1;
    п = 0до5;
    m= 1 до 4;
    W е подбран от групата, състояща се от COjH, SOjH, PO4Hj, тетразол и Н;
    Z означава CO или (CR‘R2)n
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R4 означава водород, OR1, SR1, NR'R2; алкил, NZR'.NSOjR hjihCO2R';
    R5 и R6 означават независимо един от друг водород, OR1, халоген, алкил или NR'R2;
    R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
    38. Използване съгласно претенция 27, при което В означава структура с формули Va или Vb:
    R8
    N— PA’(CR’R’)^« 0 * Vb в които
    А3 означава NR1,0, S или (CR'R2)r;
    А5 означава SOjR, COR7 или (CR’R2)n R7;
    п = 0до5;
    m= 1 до 4;
    г=0или 1
    W е подбран от групата, състояща се от COjH, SOjH, PO4Hj, тетразол и Н;
    Р означава CO или SO2;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R7 означава водород; арил; заместен арил; аралкил; алкил; алкенил; алкил, евентуално заместен с хетероциклил, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкокси или халоген;
    когато R8 означава водород, тогава R’ означава R7; или R8 и R’, взети заедно, могат да означават 47 членен пръстен, евентуално заместен с хидроксил, OR1 ,N'R'R2, SR1, SO2R, SOR;
    R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероцикъл и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хид121 рокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
    39. Използване съгласно претенция 27, при което състоянието, свързано с клетъчна адхезия, е астма или респираторен дистрес синдром при възрастни.
    40. Използване съгласно претенция 27, при което състоянието, свързано с клетъчна адхезия, е множествена склероза.
    41. Използване съгласно претенция 27, при което състоянието, свързано с клетъчна адхезия, е диабет.
    2.5- диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин4-ил}-пропионова киселина (ВХ 9);
    2- метил-4- {3-[2-(4-о-толуилетинил-фенил)ацетиламино]-фенокси}-маслена киселина (RX 29);
    2-(3-карбокси-пропокси)-4- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-бензоена киселина (RX17);
    2- мешл-4-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уревдо)-фенил]ацетиламино}-фенокси)-маслена киселина (RX 6);
    2-(триметиламониев)-етилов естер на 3- {(3метокси-бензоил)-[((3-метал-бутил)- {[4-(3-о-толуилуре идо)-фенилкарбамоил ]-метил} -карбамоил )-метил]-амино}-пропионова киселина, сол натрифлуороцетната киселина (АХЗ 1);
    116
    2-морфолин-4-ил-етилов естер на 3-{(3-метокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино}- пропионова киселина (АХЗО);
    (2- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -фенокси)-оцетна киселина (UX2);
    2.5- диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-
    2- (диетиламино)-етилов естер на 3-( 1 -метил-
    2-метил-3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ50);
    2- (диметиламониев)-етилов естер на 3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (ВХ45);
    2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино) -12,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин4-ил)-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (ВХ24);
    2- морфолин-4-ил-етилов естер на 3-( 1 -метил-
    2- (триметиламониев)-етилов естер на 3- {(3метокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)-{(4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (ZX2);
    6-оксо-б- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -хексанова киселина (СХ1);
    2- диметиламино-етилов естер на 3-{(3-метокси-бензоил)-[((3-метил-бугил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]амино} -пропионова киселина (АХ40);
    2- (1-(2 -карбокси-етил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-янтарна киселина (ВХ62);
    метилов естер на 2-(4-(2-карбокси-етил)-2,5диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -2,3,4,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4] диазепин-1 ил)-3-метил-маслена киселина (ВХ63);
    2- диетиламино-етилов естер на 3-{(3-метокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метил]амино}-пропионова киселина (AY45);
    2. Инхибитор на клетъчна адхезия съгласно претенция 1, при който В се избира от групата, със5 тоящасеотП-а,П-Ьи11-с:
    в които: 25
    А1 е подбран между NR1, 0, S, (CR'R2)r и NKCR’R^CYJA2^]; А2 е подбран между О, NR2, S H(CR’R2)r
    AJ е подбран между NR1,0, S и (CR‘R2)r
    Хе подбран от групата СН2,0 и S; jq
    Y означава Н2 или О;
    г=Оили 1;
    п = 0до5;
    m= 1 до 4;
    W е подбран от групата, състояща се от 35 СОЩ, SO3H, РО4Н2, тетразол и Н;
    Z означава CO или (CR‘R2)o;
    U означава COR12, (CR'R2)mR12 и SO2R;
    R' и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил, алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксид, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид.
    R3 означава R' или аминокиселинни странични вериги;
    R5 и R6 означават независимо един от друг водород, OR1, халоген, алкил, SR’, NZR12 или NR'R2;
    R11 означава алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хид роксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид и
    R12 означава водород, алкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, хетероциклил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамид и аралкокси.
  3. 3-(7- {2- [4-(2-1Н-индол-3-ил-ацетиламино)-фенил]-ацетиламино)-фенил]-ацетиламино} -1 -метил-
    3- {7-[(цинолин-4-карбонил)-амино]-1 -метил-
    3-[(3-метокси-бензоил)-( {(3-метил-бутил)-[(9оксо-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-бензоциклохептен-2-илкарбамоил)-метил]-карбамоил}-метил)-амино]пропионова киселина (ВХ 7);
    3-{7-[( 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дихидро-1 Н-пиразол-4-карбонил)-амино]-1 -метил-2,5-диоксо-1^3,5-теграхидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил}пропионова киселина (ВХ 6);
    3-{7-[2-(3-бензоил-фенил)-пропиониламино]-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил} -пропионова киселина (ВХ 5);
    3-{ 1-метил-2,5-диоксо-7-[(2-пиперидин-1-ил
    119 хинолин-4-карбонил)-амино]-1,2,3,5-тетрахидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил}-пропионова киселина (ВХ4);
    3- [ {[ {[4-(2-флуоро-фенилетинил-фенилкарбамоил]-метил}-(3-метил-бутил)-карбамоил]-метил} -(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (СХ14);
    3- [ацетил-(2-(2-етоксикарбонил-етиламино)-
    5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} бензил)-амино]-пропионова киселина (RX 25);
    3 -(3 - {2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил ] -ацетил амино} -фенокси)-пропионова киселина (RX19);
    6-оксо-5-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]ацетил амино) -бензил)-хептанова киселина (RX 20);
    3- [бензоил-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетил амино} -бензил)-амино]-пропионова киселина (RX18);
    3- (3- {2-(4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацеп1ламино}-фениламино)-пропионова киселина (RX 15);
    3- [(3-фенил-пропионил)-(3- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -бензил )-амино]-пропионова киселина (RX12);
    [3-( {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-метил)-фенокси]-оцетна киселина (RX 11);
    (3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацегиламино} -бензил окси)-оцетна киселина (RX 9);
    3- [фенилацетил-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенил]-ацетиламино}-бензил)-амино]-пропионова киселина (RX 8);
    3- (3- {2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил ] -ацетиламино} -бензенсулфониламино)-пропионова киселина (RX 5);
    (3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-оцетна киселина (RX 3);
    5- (3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетил амино} -фенокси)-пентанова киселина (RX 4);
    3-(3-(2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетил амино}-бензенсулфаниламино)-маслена киселина (RX 2);
    3- {[2-(4-метокси-бензилкарбамоил)-циклопент-1 -енкарбонил]-амино} -3-(4-метокси-фенил)пропионова киселина (МХ2);
    3-(( 1 - {2-[4 -(3 -о-толуил-уреидо)-фенил ] -ацетил} -пиперидин-3 -карбонил)-амино]-пропионова киселина (MX 1);
    118
    3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(4-метил-2-{[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 56);
    3- {3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-хекс-5-еновакиселина(8Х 55);
    3- {2-метил-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -хекс-5-енова киселина (SX 54);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{2-метил-3-[4-(3фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SX 53);
    3- {2-метил-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -маслена киселина (SX52);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3-[5 -(3 -фенилуреидо)-пиридин-2-илкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина, трифлуороцетна киселина (SX 51);
    3-(4-метил-2-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-пентаноиламино)-маслена киселина (SX 50);
    3-(4-метокси-фенил)-8-метил-5-оксо-6-{[4-(3о-толуил-уреидо)-бензилкарбамоил]-метил} -нонанова киселина (SX 49);
    3-(3- {метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]карбамоил} -пропионипамино)-маслена киселина (SX48);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(2-метансулфониламино-3- {метил- [4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]карбамоил} -пропиониламино)-пропионова киселина (SX 47);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-ме1ил-2-( {4-(3-(3мегил-пиридин-2-ил)-уреидо]-фенилкарбамоил}-метил)-пентаноиламино]-пропионова киселина (SX 46);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3-[3-хидрокси-4(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SX 45);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2-{[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 44);
    3- {З-^-О-фенил-уреидо^фенилкарбамоиг^пропиониламино} -маслена киселина (SX 43);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3 -(4-метил-2 -({4- [3 -(2 -о-толуил-сулфамоил)-уреидо]-фенилкарбамоил} -метил )-пентаноиламино]-пропионова киселина (SX42);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3 -(6-(3 -фенил уреидо)-пиридин-3-илкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина, трифлуороцетна киселина (SX41);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2- {[4-(2о-толуил-винил)-фенилкарбамоил]- метил}-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 40);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2- {[4-(2о-толуил-етил)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 39);.
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {2-хидрокси-3-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SX 38);
    3- {3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SX 36);
    3- {3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]- пропиониламино}-маслена киселина (SX 35);
    3-бензо[ 1,3]диоксол-5-ил-3-(5-метил-3- {метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-бензил]-карбамоил}-хексаноиламино)-пропионова киселина (SX 34);
    3- (3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2- {[4-(2о-толуилсулфанил-етил)-фенилкарбамоил]- метил}пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 32);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {4-метил-2-[(4-толуилоксиметил-фенилкарбамоил)-метил]-пентаноиламино} -пропионова киселина (SX 31);
    3-бензо[1,3]диоксал-5-ил-3-[3-(4-метокси-бензилкарбамоил)-5-метил-хексаноиламино]-пропионова киселина (SX 30);
    3- {2-[(4-бензилсулфанилметил-фенилкарбамоил)-метил]-4-метил-пентаноиламино} -3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионова киселина (SX 29);
    3-[2-(бензилкарбамоил-метил)-4-метил-пентаноиламино]-3-(4-метокси-фенил)-пропионова киселина (SX 28);
    3 -бензо [ 1,3 ] диоксол-5-ил-3-{3-[4 -(3 -фенил-уреидо)-фенилкарбамоил ] -пропиониламино}пропионова киселина (SX 27);
    3 -(2 - {2-оксо-1 - [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -пиролидин-З -ил} -ацетиламино)-маслена киселина (SX 26);
    3-бензо[ 13]диоксол-5-ил-3-( {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]- циклопропанкарбонил}амино)-пропионова киселина (SX 25);
    3-(4-метокси-фенил)-3-(4-метил-2-{[4-(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 23);
    метилов естер на 3-(3,4-диметокси-фенил)-3{2-метил-3-[4-{3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]пропиониламино} - пропионова киселина (SX 24);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2- {[4-(3
    117 фенил-пропенил)-фенилкарбамоил]- метил}-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 22);
    3 -(2 - {2-OKCO-1 - [4 -(3 -о-толуил-уреидо)-бензил] -пиролидин-3 -ил} -ацетиламино)-маслена киселина (SX 21);
    3-[2-амино-3-(4-о-толуилсулфанилметил-фенилкарбамоил)-пропиониламино]-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионова киселина (SX 20);
    3- {2-амино-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионова киселина (SX19);
    3- {2-амино-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионова киселина (SX 17);
    3-(4-метокси-фенил)-3-(2- {[2-(4-метокси-фенил)-етилкарбамоил]-метил} -4-метил-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 16);
    3-{2-[(4-карбамоил-фенилкарбамоил)-метил]-4-метил-пентаноиламино}-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионова киселина (SX15);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3 -(4-метил-2- {[4-(3 -фенил-пропил)-фенилкарбамоил]-метил} -пенганоиламино)-пропионова киселина (SX14);
    3-(4-метокси-фенил)-3-(4-ме1ил-2- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]- метил}-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX13);
    3- {2-[(2-метокси-бензилкарбамоил)-метил]4-метил-пентаноиламино}-3-(4-метокси-фенил)пропионова киселина (SX10);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{2-метал-3-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропионил амино} -пропионова киселина (SX 9);
    3-(4-метил-2- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-пентаноиламино)-маслена киселина (SX 8);
    3-(4-метил-2-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -пентаноиламино)-4-морфолин-
    3- {2-[(бензил-метил-карбамоил)-метил]-4метил-пентаноиламино}-3-(4-метокси-фенил)-пропионова киселина (SX6);
    3- {[2-(4-метокси-бензилкарбамоил)-циклохекс-1 -енкарбонил]-амино} -3-(4-метокси-фенил)пропионова киселина (SX5);
    3- енил]-144-[4-(5-метокси-пиримидин-2-илсулфамоил)-фенил]-2-пропил сукцинамид (SX4);
    3- метил-5-оксо-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1-ил}-пентанова киселина (СХ10);
    3-метил-6-оксо-6- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -хексанова киселина (СХ9);
    3-( (2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -карбонил} -амино)-пропионова киселина (СХ7);
    5- оксо-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1-ил}-пентанова киселина (СХ8);
    3- амино-4-оксо-4- (2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1-ил}-маслена киселина, сол на трифлуороцетната киселина (СХ5);
    3- {бензоил-[((2-карбокси-етил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)метил]-амино} -пропионова киселина (АХ38);
    3-[[((3-метил-бутил)-{[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-(морфолин-4-карбонил)-амино]-пропионова киселина (АХ37);
    3- {(2-бромо-ацетил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АХ36);
    3-[бензоил-(2-оксо-2- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1-ил}-етил)-амино]-пропионова киселина (АХ35);
    3-[[((3-метил-бутил)-{[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-(2-фенокси-ацетил)-амино]-пропионова киселина (АХ34);
    3 - {бензоил- [((3 -метил-бутил)- {[4-(3 -о-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)метил]-амино}- пропионова киселина (АХЗЗ);
    3- {(4-метокси-бензенсулфонил)-[((3-метилбутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]метил} -карбамоил)-метил]-амино} - пропионова киселина (АХ32);
    3- {циклохексанкарбонил-[((3-метил-бутил){[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АХ29);
    3- {бензоил-[(изобутил- {[4-(3-фенил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино}- пропионова киселина (АХ28);
    3- {бензоил-[((3-метилсулфанил-пропил)- {[4(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метал] -амино} -пропионова киселина (АХ27);
    3-[{[({4-[(1Н-индол-3-карбонил)-амино]-фенилкарбамоил}-метил)-(3-метил-бутил)-карбамоил]-метил} -(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ26);
    3- [ [((3 -метил-бутил)- {[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил] -метил} -карбамоил)-метил](2-фенилсулфанил-ацетил)-амино]-пропионова киселина (АХ25);
    3-{[(изобутил- {[4-(3 -фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил) -карбамоил)-метил]-фенилацетил-амино} -пропионова киселина (АХ24);
    3-[ {[({4-[2-(2-хлоро-фенилкарбамоил)-ацетил]-фенилкарбамоил}-метил)-(3-метил-бутил)-карбамоил]-метил}-(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ23);
    3-[[((3-метил-бутил)-{[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-(2-пиперидин-1 -ил-ацетил)-амино]-пропионова киселина (АХ22);
    3-[{[({4-[2-(2,3-дихидро)-индоил-1-ил)-2-оксоетил]-фенилкарбамоил}-метил)-(3-метил-бутил)карбамоил]-метил}-(3-метокси-бензоил)-амино]пропионова киселина (АХ21);
    3- {бензоил-[(метил- {[4-(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино}пропионова киселина (АХ20);
    3-[(3-метокси-бензоил)-( {(3-метил-бутил)-[(4фенилкарбамоилметокси-фенилкарбамо-ил)-метил]-карбамоил}-метил)-амино]-пропионова киселина (АХ19);
    3-((3-метокси-бензоил)- {[(3-метил-бутил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил ] -метил} -амино)пропионова киселина (АХ 18);
    3-[ {[({4- [(изохинолин-3 -карбонил)-амино]фенилкарбамоил} -метил)-(3-метил-бутил)-карбамоил]-метил } -(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ 16);
    етилов естер на 3- {(3-метокси-бензоил)-[((3метил-бутил)-[[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил ]-метил} -карбамоил )-метил ]-амино} -пропионова киселина (АХ17);
    3-((3-метокси-бензоил)-{[(3-метил-бутил)-({4[2-тиазол-2-илкарбамоил)-ацетил]-фенилкарбамоил}-метил)-карбамоил]-метил}-амино)-пропионова киселина (АХ 15);
    3-((2-метокси-бензоил)- {[(3-метил-бутил)фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил} -амино)пропионова киселина (АХ14);
    3- {(3-мегокси-бензоил)-[((3-метил-бутал)- {[3(2-фенокси-етокси)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АХ 13);
    3-(бензоил-{[(3-метил-бутил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил}-амино)-пропионова киселина (АХ 12);
    3-((4-амино-бензоил)- {[(З-метил-бутил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил} -амино)пропионова киселина (АХ 11);
    3-[(3-мегокси-бензоил)-( {(3-метил-бутил)-[(4морфолин-4-ил-фенилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-метил )-амино]-пропионова киселина (АХ9);
    {[(изобутил-{[4-(3-фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил )-метил]-фенил-амино} оцетна киселина (АХ 10);
    3- {(3-метокси-бензоил)-[((3-метил-бу1ил)- {[4(5-метилсулфанил-[ 1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенилкарбамоил] -метил} -карбамоил )-метил] -амино} пропионова киселина (АХ8);
    3-((4-метокси-бензоил)-{[(3-метил-бутил)фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил} -амино)пропионова киселина (АХ7);
    3-(бензоил- {[(З-метил сулфанил-пропил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил]-метил}-амино)пропионова киселина (АХ6);
    3- {(3-метокси-бензоил)-[((3-ме1ил-бу1ил)- {[4(5-фенил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)-фенилкарбамоил] -метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (АХ5);
    3-[(3-метокси-бензоил)-( {(3-метил-бутал)-[(9оксо-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-бензоциклохептен-2-илкарбамоил)-метил]-карбамоил}-метил)-амино]пропионова киселина (АХЗ);
    Н {[ {[4-(4,5-дихлоро-имидазол-1 -ил)-фенилкарбамоил]-метил} -(З-метил-бутил)-карбамоил]метил}-(3-метокси-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ4);
    3-((фуран-2-карбонил)-{[(3-метил-бутил)-фенилкарбамоилметил-карбамоил]метил} -амино)пропионова киселина (АХ2);
    115
    3-[ {[(3-метил-бутил)-фенилкарбамоилметилкарбамоил]метил} -(4-нитро-бензоил)-амино]-пропионова киселина (АХ 1);
    3-(2-{2- [4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино} -фенокси)-пропионова киселина (UX1);
    3-( 1 -(2-етоксикарбонил-егил)-3-оксо-7- {2-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ72);
    3-(4-(2-карбокси-етил)-3-оксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-2,3,4,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)-пропионова киселина (ВХ71);
    3-(1-(3-меггокси-пропил)-3-оксо-7-{2-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бенз°[е] [1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ70);
    3-( 1 -(2-морфолин-4-ил-етил)-3-оксо-7- {2-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ69);
    3-( 1 -бензил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ58);
    [8-(2-{4-[3-(2-флуоро-фенил)-уреидо]-фенил}-ацетиламино)-4-метил-3-оксо-23,4,5-тетрахидро-1 Н-бензо[е] [ 1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (ВХ59);
    3-( 1 -метоксикарбонилметил-2,5-диоксо-7- {2[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-
    3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-хексанова киселина (ВХ56);
    3-(2,5-диоксо-1 -(тетрахидро-фуран-2-илметил)-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)пропионова киселина (ВХ55);
    3-( 1 -(2-метокси-1 -метил-етил)-2,5-диоксо-7{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-
    3-( 1 -изобугил-2 Л-ДИОКсо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ53);
    3- (2,5-диоксо-1 -фенетил-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]- ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидробензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ52);
    3-( 1 -втор.-бутил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ49);
    3-(1-(4-флуоро-бензил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ48);
    3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ47);
    3- (1-циклопропилметил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ46);
    3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {3-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-уреидо} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ44);
    3-(1-(1 -бензил-пиперидин-4-ил)-2,5-диоксо-7{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-
    3-(4-метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-2,3,4,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4] диазепин-1 -ил)-пропионова киселина (ВХ42);
    3-(8-флуоро-1-метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ41);
    3-( 1 -циклохексил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ40);
    114
    3-( 1 -<2-карбокси-етил)-2,5-диоксо-7- {2-(4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-12,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ39);
    3-(1,3-диметил-2,5-диоксо-7-{2-(4-(3-о-талуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ38);
    3-(8-хлоро-1-меп1л-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХЗ 7);
    {3-оксо-8-[4-[3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (ВХ36);
    3-[7-(2-{4-[3-(2-бромо-фенил)-уреидо]-фенил}-ацетиламино)-1-мегил-2,5-диоксо-12,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ35);
    3-[7-(2-{4-[3-(2-хлоро-фенил)-уреидо]-фенил}-ацегиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ34);
    3-(1 -метил-2,5-диоксо-7- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХЗЗ);
    3-( 1 -метал-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ32);
    3-(1-ме1ил-2,5-диоксо-7-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-бензоиламино]-метил}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ29);
    етилов естер на 3-{ 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)- пропионова киселина (ВХЗО);
    3- {2-карбоксиметил-3-оксо-8-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-1,2,3,5-теграхидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ28);
    3- (7-(2- {4-(3-(2-флуоро-фенил )-уреидо]-фенил}-ацетиламино)- 1-метил-2,5-диоксо-12,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ25);
    метилов естер на {4-метил-8-[4-(3-метал-5-оксо-4,5-дихидро-пиразол-1 -ил)-бензоиламино]-3-ок со-2,3,4,5-тетрахидро- 1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-( ил} -оцетна киселина (ВХ27);
    3-[1-метил-7-(метил-{2-(4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетил}-амино)-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил]-пропионова киселина (ВХ23);
    3- (3-изобутил-3-фенилкарбамоилметил-уреидо)-3-фенил-пропионова киселина (СХЗ);
    3- [[((3-метал-бутал)-{[4-(3-о-толуил-уревдо)фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-(2морфолин-4-ил-ацетил)-амино]-пропионова киселина (АХ42);
    етилов естер на 3-{[((3-метил-бутил)-{[4-(3-отолуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (ZX1);
    3- {ацетил-[((3-метил-бугил)- {[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (АХ41);
    3-(бензоил-(2-оксо-2- [4-[4-(3-о-толил-уреидо)-фенилкарбамоил]-тиазолидин-3-ил} -етил)-амино]-пропионова киселина (АХ39);
    3- {2,5-диоксо-7-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-1 Д,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил})-пропионова киселина (ВХ17);
    3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7-( {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -метил)-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ16);
    3-(7-(2 {4-((1 Н-индол-2-карбонил)-амино] фенил} -ацетиламино)-1 -метил-2,5-диоксо-1,2,3,5тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ14);
    5-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пентанова киселина (ВХ15);
    3-{1 -метил-7-[4-(3-метил-5-окса4,5-дихидропиразол-1-ил)-бензоил амино] -2,5 -диоксо-1,2,3,5 тетрахидро-бензо [е] [ 1,4] диазепин-4-ил} -пропионова киселина (ВХ13);
    3- [7 -(2 {4- [(фуран-2-карбонил)-амино]-фенил} -ацетиламино)-1 -метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ12);
    3-(1-(2-(3,4-диметокси-фенил)-етил]-3-оксо-7{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-
    3-(1 -метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидробензо(е][1,4]циазепин-4-ил)-маслена киселина (ВХ67);
    3-( 1 -(2-карбоксиетил)-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -13,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-сукцинамова киселина (ВХ66);
    3-[8-(2-{4-[3-(2-бромо-фенил)-уреидо]-фенил} -ацетиламино)-4-мегил-3-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-пропионова киселина (ВХ65);
    3- (7-(2- (4-((1 Н-индол-3-карбонил)-амино]фенил}-ацетиламино)- 1-метил-2,5-диоксо-1,23,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ64);
    3-(1-(2-метокси-етил)-3-оксо-7-{2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е] [1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (ВХ61);
    3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидробензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-маслена киселина (ВХ60);
    3-метил-5-((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуилуреидо)-фенилкарбамоил]-метил} -карбамоил)-пентанова киселина (CY18).
    31. Използване съгласно претенция 27, при което съединението е подбрано от групата, състояща се от:
    3-метил-6-оксо-6- (2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -хексанова киселина (CY16,CY17);
    3- метил-4-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-маслена киселина (RY28);
    3-[7-(2- {4-[(индол-1 -карбонил)-амино]-фенил}-ацетиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,23,5-тетрахидро-бензо[е] [1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (В Y85);
    3-(1-(2-етоксикарбонил-етил)-23-диоксо-7-{2[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-
    3-( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[3-(тиофен-2-карбонил)-фенил]-пропиониламино} -1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионова киселина (BY83);
    3-[1-метил-23-Диоксо-7-(2-{4-[(4-оксо-4, 5,6,7тетрахидро-бензофуран-2-карбонил)-амино]-фенил-ацетиламино)-1,2,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4] диазепин-4-ил)-пропионова киселина (BY82);
    3-(1-(2 -етоксикарбонил -етил)-2,5 -диоксо-7 - {2 - [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-
    13,3,5-тетрахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-4-ил)-маслена киселина (BY79);
    метилов естер на 3-(4-(2-карбокси-етил)-3-оксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетилами
    112 но}-23,43*тетрахидро-бензо(е][1,4]диазепин-1-ил}-3оксо-пропионова киселина (BY80);
    3-(1-(2-карбокси-етил)-2,5 -диоксо-7- {2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетиламино}-1,2,3,5-тетрахидро-бензо(е](1,4]диазепин-4-ил)-маслена киселина (В Y76);
    3-( 1 -(2-карбокси-етил)-2,5-диоксо-7- {2-(4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -13,3,5-тетрахидро-бензо[е] [ 1,4]диазепин-4-ил)-сукцинаминова киселина (BY70);
    [8-(2-{4-[3-(2-хлоро-фенил)-уреидо]-фенил}ацегиламино)-4-метил-3-оксо-23,4,5-те1рахидро-1 Нбензо[е][ 1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (BY75);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[2-метил-( {4-(3-(2флуоро-фенил)-уреидо]-3-метокси-фенилкарбамоил} -метил)-4-метил-пентаноиламино]-пропионова киселина (SY66);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-метил-2-( {метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]карбамоил} -метил)-пентаноиламино]-пропионова киселина (SY 65);
    3-(бензо[ 1,3] диоксол-5-ил-З- {2-метил-3-[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SY63);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {2-мегил-3-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SY 62);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2- {(5-(3о-толуил-уреидо)-пиридин-2-илкарбамоил]-метил}пентаноиламино)-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (SY61);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3 - {3 -[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}пропионова киселина (SY60);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(3- {метил-[4-(3-отолуил-уреидо)-фенил]-карбамоил}-пропиониламино)-пропионова киселина (SY 59);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {2-метансулфониламино-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]пропиониламино}-пропионова киселина (SY 57);
    3-{(2,5-диметокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-ме тил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY65);
    3- {(2,4-диметокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (AY64);
    3-Ц((3-мепил-бутил)-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамовд]-метил}-карбамоил)-метил]-(3,4,5-триметокси-бензоил)-амино]-пропионовакиселина(АУ63);
    3 - {(2,3 -диметокси-бензоил)- [((3 -метил-бутил)- {[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY62);
    3 - {(3,4-диметокси-бензоил)-[((3 -метил-бутил)- {[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY61);
    3-{(3,5-диметокси-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (AY60);
    3- {(4-ацетиламино-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (AY59);
    3- {(3-ацетил-бензоил)-[((3-метил-бутил)- {[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (AY58);
    3- {бензенсулфонил-[((3-метил-бутил)- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (AY57);
    3- {(бензо[ 1,3]диоксол-5-карбонил)-[((3-метил-бутил)-{[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} -карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY 56);
    3- {(2-метокси-бензоил)-[((3-метил-бу1ил)- {[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина (AY55);
    3- {(бутан-1 -сулфонил)-[((3-метал-бу1ил)- {[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино}-пропионова киселина(АУ54)
    3- {(3-флуоро-бензоил)-[((3-мегил-бутил)- {[4(3-о-толуил-урецдо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-мегил]-амино}-пропионова киселина(AY53);
    3- {(4-метокси-бензил)-[((3-метил-бутил)- {[4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил}-карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY 52);
    3-{(3-метокси-пропионил)-[((3-метил-бутил){[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} карбамоил)-метил]-амино} -пропионова киселина (AY44);
    111
    3- {бензоил-[2-((3-метилсулфанил-пропил){[4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил-метил} амино)-етил]-амино} -пропионова киселина (AY43);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3- {2-метил-3-[4-(3фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропионил амино }-пропионова киселина (SX 53).
    8. Инхибитор съгласно претенция 1, в който А е подбран между алкил; алифатен ацил, евентуално заместен с N-алкил- или N-ариламидо; ароил; хетероциклоил; алкил- или арилсулфонил; аралкилкарбонил, евентуално заместен с арил; хетероциклоалкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, евентуално кондензиран с арил; хетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, евентуално заместен с бис(алкилсулфонил) амино, алкоксикарбониламино или алкенил; алкилсулфонил; аралкилсулфонил; арилсулфонил, циклоалкилсулфонил, евентуално кондензиран с арил; хетероциклилсулфонил; хетероциклилалкилсулфонил; аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; хетероциклилоксикарбонил; хетероциклилалкоксикарбонил; моно- или ди-алкиламинокарбонил, евентуално заместен с арил; (алкил) (аралкил)аминокарбонил; моно- или ди-арапкиламинокарбонил; моно- или ди-ариламинокарбонил; (арил) (алкил)аминокарбонил; моно- или ди-циклоалкиламинокарбонил; хетероциклиламинокарбонил; хетероциклилалкиламинокарбонил; (алкилХхетероциклил)аминокарбонил; (алкил) (хетероциклилалкил) аминокарбонил; (аралкил) (хетероциклил) аминокарбонил; (аралкил) (хетероциклилалкил) аминокарбонил; алкеноил евентуално заместен с арил; алкенилсулфонил евентуално заместен с арил; алкиноил, евентуално заместен с арил; алкинилсулфонил, евентуално заместен с арил; циклоалкенилкарбонил; циклоалкенилсулфонил; циклоалкилалканоил; циклоалкилаалкилсулфонил, арилароил, биарилсулфонил, алкоксисулфонил; аралкоксисулфонил; алкиламиносулфонил; арилоксисулфонил; ариламиносулфонил; N-арилуреа-заместен алканоил;
    106
    N-арилуреа-заместен алкилсулфонил; циклоалкенил-заместен карбонил; циклоалкенил-заместен сулфонил; алкеноксикарбонил, евентуално заместен с арил; алкеноксисулфонил, евентуално заместен с арил; алкиноксикарбонил, евентуално заместен с арил; алкиноксисулфонил, евентуално заместен с арил; алкенил- или алкинил-аминокарбонил, евентуално заместен с арил; алкенил- или алкинил-аминосулфонил, евентуално заместен с арил; ациламино-заместен алканоил; ациламино-заместен алкилсулфонил; аминокарбонил-заместен алканоил; карбамоил-заместен алканоил; карбамоил-заместен алкилсулфонил; хетероциклилалканоил; хетероциклиламиносулфонил; карбоксиалкил-заместен аралкоил; карбоксиалкил-заместен аралкилсулфонил; оксокарбоциклил-кондензиран ароил оксокарбоциклил-кондензиран арилсулфонил;
    хетероциклилалканоил;ЬГ,ЬГ-алкил, арилхидразинокарбонил; арилокси-заместен алканоил и хетероциклилалкилсулфонил; алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил-кондензиран циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил (“аралкил”), арил-заместен алкенил или алкинил, циклоалкил-заместен алкил, циклоалкенил-заместен циклоалкил, биарил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арил-заместен алкокси (“аралкокси”), арил-заместен алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арил-заместен алкиламино, арил-заместен алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, N-алкилуреа-заместен алкил, N-арилуреа-заместен алкил, алкилкарбониламино-замес тен алкил, аминокарбонил-заместен алкил, хетероциклил, хетероциклил-заместен алкил, хетероциклил-заместен амино, карбоксиалкил- заместен аралкил, оксокарбоциклил-кондензиран арил и хетероциклилалкил.
    9. Инхибитор съгласно претенция 8, в който А означава алкил, алифатен ацил, евентуално заместен с N-алкил или N-ариламидо, ароил, хетероциклоил, алкил- или арилсулфонил, аралкилкарбонил евентуално заместен с арил; хетероциклоалкилкарбонил; алкоксикарбонил; аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил евентуално кондензиран с арил; хетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил; ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, евентуално заместен с бис(алкилсулфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил.
    10. Инхибитор съгласно претенция 9, в който А означава алифатен ацил, ароил, аралкилкарбонил, хетероциклоил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и хетероциклоалкилкарбонил.
    11. Инхибитор съгласно претенция 10, в който А означава (К-Аг=-уреа)-пара-заместен аралкилкарбонил, (Ь4-Аг=-уреа)-пара-заместен аралкил или (М-Аг=-уреа)-пара-заместен арил.
    12. Инхибитор съгласно претенция 11, в който А означава (Ь4-Аг=-уреа)-пара-заместен фенилметилкарбонил, (М-Аг=-уреа)-пара-заместен фенилметил и (1Ч-Аг=-уреа)-пара-заместен фенил.
    13. Инхибитор съгласно претенция 12, при който В е подбран от групата, състояща се от формули И-а, П-b или II-с в които
    107
    А1 е подбран между NR1, О, S, (CR'R2)r и NRCR^JCYjA’R·];
    А2 е подбран между O, NR2, S и (CR'R2) ;
    А3 е подбран между NR1,0, S и (CR'R2)r;
    X е подбран от групата CH2,0 и S;
    У означава Н2 или О;
    г = 0или 1;
    п=0до5;
    m= 1 до 4;
    W е подбран от групата, състояща се от COjH, SO3H, PO4Hj, тетразол и Н;
    Z означава CO или (CR‘R2)n,
    U означава COR12, (CR'R2)nR12 и SO2R;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил, алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид.
    R3 означава R1 или аминокиселинни странични вериги;
    R5 и R6 означават независимо един от друг водород, OR1, халоген, алкил, SR1, NZR12 или NR'R2;
    R11 означава алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид и
    R12 означава водород, алкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, хетероциклил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамид и аралкокси.
    14. Инхибитор съгласно претенция 11, в който В означава структура с формули Ш-а, Ш-b или Ш-с:
    в които m= 1 до 4;
    q = 1 или 2; г=0или 1
    У означава Н2 или О;
    W е подбран от групата, състояща се от СО2Н, SO3H, РО4Н2,тетразол иН;
    Z означава CO или (CR'R2)n;
    η=0-5;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R7 означава водород, арил; заместен арил; аралкил, алкил; алкенил; алкил, евентуално заместен с хетероцикъл, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкокси или халоген;
    R10 означава R2, NHSO2R, NH2, OR2 или NHZR12;
    R12 означава водород; алкил; циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, хетероциклил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиамид или аралкокси;
    R13 означава водород или -CHj(CHj)mCH2-;
    R2 и R7 могат да означават заедно -(СН^-; R и R10 могат да означават заедно -(СН2)т-;
    R11 означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероцикъл и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид;
    Q означава (CR’R2)r или NR12.
    15. Инхибитор съгласно претенция 11, в който В означава структура с формули IVa, IVb или IVc
    Re
    108
    А4 означава (CR'R2)n, O, S, NR1, SO2NR’, CONR, CHjNR11, NR’SO2,°CH2O, CH2NCOR и C^CONR1;
    n = 0 до 5;
    т=1до4;
    W е подбран от групата, състояща се от СО2Н, SO3H, PO4Hj, тетразол и Н;
    Z означава CO или (CR‘R2)0
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R4 означава водород, OR1, SR1, NR‘R2; алкил, NZR'.NSO^11 илиСО^1;
    R5 и R6 означават независимо един от друг водород, OR1, халоген, алкил или NR'R2;
    R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген,аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
    16. Инхибитор съгласно претенция 11, в който В означава структура с формули Va или Vb:
    R« в които
    А3 означава NR1,0, S или (CR‘R2)r; А5 означава SO2R, COR7 или (CR'R2)nR7; п = 0до5;
    т=1до4; г=0или 1
    W е подбран от групата, състояща се от COjH, SOjH, PO4Hj, тетразол и Н;
    Р означава CO или SO2;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R7 означава водород; арил; заместен арил; аралкил; алкил; алкенил; алкил, евентуално заместен с хетероциклил, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкокси или халоген;
    когато R8 означава водород, тогава R9 означава R7; или R8 и R9 взети заедно могат да означават пролин, тиопролин или пипекоринов пръстен;
    R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероцикъл и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
    17. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа инхибитор на клетъчна адхезия съгласно претенция 1 в количество, ефективно за предпазване, инхибиране или потискане на клетъчната адхезия и фармацевтично приемлив носител.
    18. Инхибитор съгласно претенция 1, при което инхибиторът има IC50 στ около 1 рМ до около 10 мкМ, измерена чрез опита за VLA-4 директно свързване.
    19. Инхибитор съгласно претенция 18, при което инхибиторът има lC^ от около 1 рМ до около 100 нМ.
    20. Инхибитор съгласно претенция 19, при което този инхибитор има 1CW от около 1 рМ до около 10 нМ.
    21. Метод за превръщане на едно първо съединение, притежаващо ПЬ/Ша инхибираща активност, което включва ПЬ/Ша специфична детерминанта, която специфична детерминанта включва фениламидна част или базична функционалност и интегринов скелет, характеризиращ се с това, че споменатото първо съединение се превръща във второ, различно съединение, което е способно да взаимодейства с VLA-4 клетъчна адхезия в бозайник без
    109 значително да инхибира ПЬ/Ша базирана клетъчна адхезия, и който метод включва етапите на:
    а) идентифициране на фениламидната част в специфичната детерминанта на първото съединение, или ако няма такава, превръщане на базична 5 функционалност в специфичната детерминанта във фантомна фениламидинова част чрез създаване на фантомни връзки с пара ориентация и отстраняване на ненужните връзки;
    б) отстраняване на фениламидиновата част, 10 идентифицирана в етап а), и заместване на тази част с VLA-4 специфична детерминанта, при което се създава второто съединение.
    22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че включва освен това етапа на 15 въвеждане на допълнителна група на мястото на или в съседство до специфичната детерминанта, за да предаде желани характеристики на второто съединение.
    23. Метод съгласно претенция 22, характери- 20 зиращ се с това, че допълнителната група е метален.
    24. Метод съгласно претенция 23, характери- зиращ се с това, че включва етап на модифициране на второто съединение, за да се промени VLA-4 активността на това съединение. 25
    25. Метод за получаване на фармацевтични състави за лечение на състояние, свързано с клетъчна адхезия^ характеризиращ се с това, че включва етапите:
    а) осигуряване на първо съединение, притежаващо ПЬ/Ша инхибираща активност, при което това първо съединение включва (I) ПЬ/Ша специфична детерминанта, която специфична детерминанта включва фениламидна част или базична азотна функционалност и (II) интегринов скелет;
    б) отстраняване на ПЬ/Ша специфичната детерминанта, и заместването й с VLA-4 специфична детерминанта, при което се създава второ съединение, притежаващо VLA-4 инхибираща активност и
    в) комбиниране на второто съединение с фар мацевтично приемлив носител, за да се получи фар мацевтичен състав.
    26. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че е получен съгласно метода от претенция 25.
    27. Използване на съединение с формула (I) А-В съгласно претенция 1, в метод за производство на лекарствено средство за лечение на свързани с клетъчната адхезия състояния при бозайници.
    28. Използване съгласно претенция 27, в което В означава съединение, подбрано от групата на формула П-а, П-b и П-с
    110 в които:
    А* е подбран между NR1, О, S, (CR*R2)r и N[(CR'R^(CY)A4l·];
    А2 е подбран между О, NR2, S и (CR'R2)t;
    А3 е подбран между NR1,0, S и (CR‘R2)r;
    X е подбран от групата СН2,0 и S;
    У означава Н2 или О г=0или 1;
    п = 0до5; ш=1до4;
    W е подбран от групата,състояща се от COjH, SOjH, РОД,, тетразол и Н;
    Ζ означава CO или (CR'R2)n;
    U означава COR12, (CR'R2)nR12 и SO2R;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид.
    R3 означава R1 или аминокиселинни странични вериги;
    R5 и R6 означават независимо един от друг водород, OR1, халоген, алкил, SR1, NZR12 или NR'R2;
    R означава алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген,аралкокси, тиоалкокси,карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид и
    R12 означава водород, алкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил; алкил, евентуално заместен с циклоалкил, хетероциклил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамид и аралкокси.
    29. Използване съгласно претенция 27, при което В е съединение, подбрано между формули Ш-а, Ш-b и Шс:
    в които т=1до4;
    q= 1 или 2; г=0или 1 Y означава Н2 или О;
    W е подбран от групата, състояща се от СОД, SO 3Н, POJ-L, тетразол и Η
    Ζ означава CO или (CR’R2)n;
    η=0-5;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R7 означава водород, арил; заместен арил; аралкил, алкил; алкенил; алкил, евентуално заместен с хетероцикъл, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкокси или халоген;
    R'° означава R2, NHSO2R, NH2, OR2 или NHZR12;
    R12 означава водород; алкил; циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, хетероциклил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиамид или аралкокси;
    R13 означава водород или -CH/CH^CHj-;
    R2 и R7 могат да означават заедно -(СН2)т-; R2 и R10 могат да означават заедно -(СН2)т;
    R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероцикъл и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид;
    Q означава (CR'R2)r или NR12.
    30. Използване съгласно претенция 27, при което инхибиторът е подбран от групата, състояща се от:
    3- {2-метил-3-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -маслена киселина (SX52)h
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-{3-[5-(3-фенилуреидо)-пиридин-2-илкарбамоил]-пропионил амино}-пропионова киселина (SX 51);
    3-(4-метил-2- {[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил } -пентаноиламино)-маслена киселина (SX 50);
    3-(4-метокси-фенил)-8-метил-5-оксо-6-{[4-(3о-толуил-уреидо)-бензилкарбамоил]-метил}-нонанова киселина (SX 49);
    3-(3- {метил-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил] карбамоил} -пропиониламино)-маслена киселина (SX48);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-метил-2-( {4-[3(З-метил-пиридин-2-ил)—уреидо]-фенилкарбамоил} -метил)-пентаноиламино]-пропионова киселина (SX46);
    3-(3,4-димегокси-фенил)-3- {3 -[3 -хидрокси4-(3 -фенил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино} -пропионова киселина (SX 45);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4-метил-2- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-метил}-пентаноиламино)-пропионова киселина (SX 44);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-метил-2-( {4-[3(2-о-толуил-сулфамоил)-уреидо]-фенилкарбамоил}-3-метил)-пентаноиламино]-пропионова киселина (SX 42);
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(2-{[3-метокси-4(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]метил} -3-метил-бутириламино)-пропионова киселина (SY 66).
    7. Инхибитор, подбран от групата, състояща се от следните съединения:
    3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(3-метил-2- {[4-(3о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]метил} -бутириламино)-пропионова киселина (S Y 64) и
    3-бензо[ 13 ] диоксол-5 -ил-3- {2-мегил-З - [4(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пропиониламино}-пропионова киселина (SY 63);
    3. Инхибитор съгласно претенция 1, при който В включва скелет, подбран от група, състояща се от формули Ш-а, Ш-b и Ш-с:
    104 в които п = 0до5; ш=1до4;
    q = 1 или 2; г=0или 1 Y означава Н2 или О;
    W е подбран от групата, състояща се от СО2Н, SO3H, РО4Н2, тетразол и Н;
    Z означава CO или (CR1 R2)n;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R7 означава водород, арил; заместен арил; аралкил, алкил; алкенил; алкил, евентуално заместен с хетероцикъл, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкокси или халоген;
    R10 означава R2, NHS02R, NH2, OR2 или NHZR12;
    R12 означава водород; алкил; циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, хетероциклил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиамид или аралкокси;
    R13 означава водород или -CH/CH^CHj-; R2 и R7 могат да означават заедно -(СН2)т-; R2 и R” могат да означават заедно -(СН2)т-; R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероцикъл и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
  4. {4-метил-3-оксо-8-[(4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбонил)-амино]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил}-оцетна киселина (ВХ 10) и
    4- ( 1 -метил-2,5-диоксо-7- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино} -1,2,3,5-тетрахидробензо [е] [ 1,4] диазепин-4-ил} -маслена киселина (ВХЗ);
    {4-метил-3-оксо-8-[2-(4-о-толуилетинил-фенил)-ацетиламино]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бен3°[β] [ 1,4]диазепин-2-ил} -оцетна киселина (ВХ 73);
    {4-метил-3-оксо-8-[2-(4-о-толуилетинил-фенил)-ацетиламино]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил}-оцетна киселина (QX1);
    4-(3-етокси-5-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]ацетиламино} -фенокси)-маслена киселина (RX 27);
    4- (3-мепжси-5-{2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]аце1иламино}-фенокси)-маслена киселина (RX 26);
    4-(2 -метил)-5-{2- [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетил амино} -фенокси)-маслена киселина (RX24);
    4-(3- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-маслена киселина (RX 23);
    4-(3-(3-метоксикарбонил-пропокси)-5- {2-[4(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-маслена киселина (RX 22);
    4- (3 - {2- [4—(3 -о-толуил-уреидо)-фенил] -ацетил амино} -фенокси)-бут-2-енова киселина (RX 21);
    4- (3-(3-метил-бутокси)-5- {2-[4-(3-о-толуилуреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-маслена киселина (RX16);
    4-(3-( {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацеталамино}-метил)-фенокси]-маслена киселина (RX14);
    4- (3-{3-(4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенил]-уреидо} -феноксиокси)-маслена киселина (RX13);
    4- (4 -изопропил-3- {2-[4 -(3 -о-толуил-уреидо)фенил] -ацетиламино} -фенокси)-маслена киселина (RX 10);
    4- [2-метокси-5-(2- {4-[3-(3-метил-пиридин-2ил)-уреидо]-фенил} -ацегиламино)-фенокси]-маслена киселина (RX 7);
    4- [ацетил-(2-(2-метоксикарбонил-етиламино}-5- {2-[4-(3-о-толуил уреидо)-фенил]-ацетиламино} -бензил )-амино]-пропионова киселина (ТХ 3);
    етилов естер на 4-[2-метокси-5-(2- {4-[3-(3-метил-пиридин-2-ил)-уреидо]-фенил} -ацетиламино)фенокси]-маслена киселина (RX1);
    4- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-оцетна киселина (ТХ 2);
    4- (4- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-маслена киселина (ТХ1);
    4- морфолин-4-ил-3- {3 - [4-(3 -о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил ] -пропиониламино}-маслена киселина, трифлуороцетна киселина (SX 33);
    4- ил-маслена киселина (SX 7);
    4- метил-6-оксо-6- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -хексанова киселина (СХ11);
    6- оксо-б- {4-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-тиазолидин-3-ил} -хексанова киселина (СХ12);
    5- ((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-пентанова киселина (СХ13);
    И4-(4-бензоиламино-фенил)-№ - [ 1 -(3,4-диметокси-фенил)-3 -хидрокси-бут-3-енил]-2-изобутил- N ‘-метил сукцинамид (SX3);
    4- ((3-метил-бутил)- {[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-метил }-карбамоил)-маслена киселина (СХ6);
    4- амино-5-оксо-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенилкарбамоил]-пиролидин-1-ил}-пентанова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (СХ4);
    4-ил)-пропионова киселина, сол на трифлуороцетната киселина (ВХ51);
    {4-метил-3-оксо-7-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-бензо[е][ 1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (ВХЗ1);
    4- ( {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -карбонил} -амино)-маслена киселина (СХ2);
    (4-метил-3-оксо-7- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенил]-ацетиламино} -2,3,4,5-тетрахидро- 1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил)-оцетна киселина (ВХ22);
    {4-метил-3-оксо-7-[4-(3-о-толуил-уреидо)бензилкарбамоил]-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бен
    113 зо[е][ 1,4]диазепин-2-ил}-оцетна киселина (ВХ 18); метилов естер на (4-метил-3-оксо-8-{2-(4-(3о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино} -2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-ил}-оцетна киселина (ВХ 19);
    4-(2-метокси-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино}-фенокси)-3-метил-маслена киселина (RY3O);
    6-оксо-б- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин- 1-ил} -хексанова киселина (CY14);
    33-Диметил-6-оксо-6- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенилкарбамоил]-пиролидин-1 -ил} -хексанова киселина (CY15);
    4- (2-метокси-5- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)-фенил]-ацетиламино-фенокси)-маслена киселина (RY29);
    (4-метил-3-оксо-8- {2-[4-(3-о-толуил-уреидо)фенил]-ацетиламино}-2,3,4,5-тетр ахидро-бензо[е][ 1,4]диазепин-2-ил)-оцегна киселина (BY81);
    {4-метил-[8-[4-(3-метил-5-оксо-4,5-дихидропиразол-1 -ил)-бензоиламино]-3-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-безо[е] [ 1,4]диазепин-2-ил)-оцегна киселина (BY78);
    4. Инхибитор съгласно претенция 1, при който В включва скелет, подбран от група, състояща се от формули IVa, IVb или IVc:
    А4 означава (CR'R2)n,O, S, NR1, SO2NR„ CONR1, CH2NR, NR'SOj, CH2O, CH2NCOR и CHjCONR1;
    п = 0до5;
    т=1до4;
    W е подбран от групата, състояща се от СО2Н, SOjH, РО.Д,, тетразол иН;
    Z означава CO или (CR’R2)n;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R4 означава водород, OR1, SR1, NR’R2; алкил, NZR’.NSOjR11 илиСОД;
    R5 и R* означават независимо един от друг водород, OR1, халоген, алкил или NR'R2;
    R означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероцикъл и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
    5. Инхибитор съгласно претенция 1, при който В включва скелет с формули Va или Vb:
    R6 ^A4(CRlR2)n(CHCH)mW
    R8 в които
    А3 означава NR1,0, S или (CR'R2)μ
    А5 означава SOjR11, COR7 или (CR1 R2)nR7; п=0до5;
    m= 1 до 4;
    г = 0или 1
    105
    W е подбран от групата, състояща се от СО2Н, SO3H, РО4Н2, тетразол и Н;
    Р означава CO или SO2;
    R1 и R2 означават независимо един от друг водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидроксил, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид;
    R7 означава водород; арил; заместен арил; аралкил; алкил; алкенил; алкил, евентуално заместен с хетероцикъл, тиоалкокси, карбокси, алкокси карбонил, алкокси или халоген;
    когато R8 означава водород, тогава R9 означава R7; или R8 и R’, взети заедно, могат да означават 47 членен пръстен, евентуално заместен с хидроксил, OR'.N'R'R2, SR', SO2R, SOR;
    K означава алкил; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкенил; арил; аралкил; хетероциклил и алкил, евентуално заместен с циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил, алкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, халоген, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонил или карбоксамид.
    6. Инхибитор, подбран от групата, състояща се от следните съединения:
  5. 5 42. Използване съгласно претенция 27, при
BG103193A 1996-07-25 1999-02-22 Инхибитори на клетъчната адхезия, метод за превръщането им, използване, фармацевтичен състав и получаването му BG64470B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2289096P 1996-07-25 1996-07-25
US3278696P 1996-12-06 1996-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103193A BG103193A (bg) 1999-09-30
BG64470B1 true BG64470B1 (bg) 2005-04-30

Family

ID=26696476

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103193A BG64470B1 (bg) 1996-07-25 1999-02-22 Инхибитори на клетъчната адхезия, метод за превръщането им, използване, фармацевтичен състав и получаването му
BG108806A BG64902B1 (bg) 1996-07-25 1999-02-22 IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108806A BG64902B1 (bg) 1996-07-25 1999-02-22 IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0917462B1 (bg)
JP (1) JP2000516596A (bg)
KR (3) KR100637110B1 (bg)
CN (2) CN1230110A (bg)
AT (1) ATE339196T1 (bg)
AU (1) AU3738597A (bg)
BG (2) BG64470B1 (bg)
BR (1) BR9710570A (bg)
CA (1) CA2261848C (bg)
CZ (2) CZ298080B6 (bg)
DE (1) DE69736669T2 (bg)
EA (1) EA005526B1 (bg)
EE (1) EE04604B1 (bg)
ES (1) ES2271971T3 (bg)
IL (1) IL128221A (bg)
IS (1) IS4955A (bg)
NO (1) NO990338L (bg)
NZ (1) NZ333904A (bg)
PL (2) PL190866B1 (bg)
PT (2) PT914605E (bg)
SG (2) SG158733A1 (bg)
SK (1) SK8199A3 (bg)
TR (1) TR199900781T2 (bg)
WO (2) WO1998004247A1 (bg)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SK5462000A3 (en) * 1997-10-31 2001-02-12 Aventis Pharma Ltd Substituted anilides
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
BR9909625A (pt) * 1998-04-16 2002-01-15 Texas Biotechnology Corp Amidas n,n-di-substituìdas que inibem a ligação de integrinas a seus receptores
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MXPA00011774A (es) * 1998-05-28 2002-10-17 Biogen Inc Un nuevo inhibidor vla-4: ome pupa-v.
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000002903A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4707240B2 (ja) * 1999-05-05 2011-06-22 アベンティス・フアーマ・リミテッド 細胞接着調節剤としての尿素
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI20876B (sl) * 1999-05-07 2009-08-31 Texas Biotechnology Corp Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP3620577B2 (ja) * 1999-05-14 2005-02-16 栗田工業株式会社 超純水製造システムの洗浄方法
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
AU5826100A (en) * 1999-07-13 2001-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepinones and quinazolines
PT1265606E (pt) 1999-08-13 2007-01-31 Biogen Idec Inc Inibidores da adesão celular
EP1700606A1 (en) * 1999-09-14 2006-09-13 Biogen Idec MA, Inc. Therapies for chronic renal failure using one or more integrin antagonists
AU783266B2 (en) * 1999-09-14 2005-10-06 Biogen Ma Inc. Therapies for chronic renal failure using one or more integrin antagonists
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
EP1235793A2 (en) * 1999-12-07 2002-09-04 Novartis AG Vla-4 integrin antagonists
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
PL357109A1 (en) 1999-12-28 2004-07-12 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0001348D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
AU2001248553A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Celltech R And D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
GB0011817D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Pharmacia & Upjohn Spa Antagonists of integrin receptors
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
US6638950B2 (en) 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
CA2417059A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
GB2369357A (en) * 2000-10-09 2002-05-29 Bayer Ag Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists
RU2003114422A (ru) 2000-11-28 2004-11-20 Джинентех, Инк. (US) Соединения-антагонисты lfa-1
CN100471838C (zh) 2000-12-28 2009-03-25 第一制药株式会社 Vla-4抑制剂
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
DE60210944T3 (de) 2001-02-23 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2005511478A (ja) 2001-04-03 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
US7056917B2 (en) 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
ATE555106T1 (de) 2003-07-24 2012-05-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Cyclohexancarbonsäureverbindung
JPWO2005066124A1 (ja) * 2003-12-26 2007-12-20 第一三共株式会社 ピロリジン誘導体の製造法
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
GB0517292D0 (en) 2005-08-24 2005-10-05 Univ Dundee Cell migration modulating compounds
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
EP2124562B1 (en) 2007-03-09 2016-04-20 Second Genome, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
US8563690B2 (en) 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
PT2558499T (pt) 2010-04-16 2017-07-14 Biogen Ma Inc Anticorpos anti-vla-4
US20140094512A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Nikolas Gunkel Method of modulating the degree of adipose tissue deposited intramuscularly
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
CN112867394B9 (zh) 2018-06-04 2024-12-06 马萨诸塞州渤健公司 具有降低的效应功能的抗vla-4抗体
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
EP3873605B1 (en) 2018-10-30 2024-10-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin
JP7192139B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリン阻害剤としてのキノリン誘導体
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
HUT65361A (en) * 1989-12-29 1994-05-02 Univ Technologies Int Method for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5260277A (en) * 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
ZA924760B (en) * 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
WO1994018981A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994021602A1 (en) * 1993-03-15 1994-09-29 G.D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994022444A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Tricyclic compounds for inhibiting platelet aggregation
CA2159450C (en) * 1993-03-31 2002-01-08 Norman Anthony Abood 1-amidinophenyl-pyrrolidones piperidinones azetinones as platelet aggregation inhibitors
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE4341665A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Basf Ag Bicyclen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR100504449B1 (ko) 2005-07-29
PT917462E (pt) 2006-12-29
EA199900162A1 (ru) 1999-10-28
NO990338L (no) 1999-03-25
BG108806A (bg) 2005-04-30
KR100637110B1 (ko) 2006-10-23
CA2261848A1 (en) 1998-02-05
EA005526B1 (ru) 2005-04-28
BG103193A (bg) 1999-09-30
ATE339196T1 (de) 2006-10-15
SG124234A1 (en) 2006-08-30
CZ23299A3 (cs) 1999-06-16
ES2271971T3 (es) 2007-04-16
HK1020262A1 (en) 2000-04-07
NO990338D0 (no) 1999-01-25
CA2261848C (en) 2006-10-24
NZ333904A (en) 2000-06-23
BG64902B1 (bg) 2006-08-31
SG158733A1 (en) 2010-02-26
KR20050085979A (ko) 2005-08-29
PL331332A1 (en) 1999-07-05
CN1230110A (zh) 1999-09-29
AU3738697A (en) 1998-02-20
EE04604B1 (et) 2006-04-17
EP0917462B1 (en) 2006-09-13
PL191082B1 (pl) 2006-03-31
IL128221A0 (en) 1999-11-30
CZ298089B6 (cs) 2007-06-20
KR20040084945A (ko) 2004-10-06
AU737372B2 (en) 2001-08-16
CZ298080B6 (cs) 2007-06-13
PL190866B1 (pl) 2006-02-28
EE9900032A (et) 1999-08-16
AU3738597A (en) 1998-02-20
PT914605E (pt) 2007-08-07
BR9710570A (pt) 2005-06-28
WO1998004247A1 (en) 1998-02-05
IS4955A (is) 1999-01-25
DE69736669T2 (de) 2007-09-13
EP0917462A1 (en) 1999-05-26
TR199900781T2 (xx) 1999-07-21
JP2000516596A (ja) 2000-12-12
WO1998004913A1 (en) 1998-02-05
KR20000029538A (ko) 2000-05-25
DE69736669D1 (de) 2006-10-26
SK8199A3 (en) 2000-04-10
CN1478472A (zh) 2004-03-03
IL128221A (en) 2003-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64470B1 (bg) Инхибитори на клетъчната адхезия, метод за превръщането им, използване, фармацевтичен състав и получаването му
AU780610B2 (en) Cell adhesion inhibitors
EA003737B1 (ru) Ингибиторы адгезии клеток
SK283724B6 (sk) Inhibítory adhézie buniek, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
CZ296915B6 (cs) Slouceniny inhibující proteázy retroviru
EP1454627A1 (en) Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
US6686350B1 (en) Cell adhesion inhibitors
KR20060130123A (ko) 프로스타글란딘 ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 오르니틴유도체
AU759063B2 (en) Cell adhesion inhibitors
AU737372C (en) Cell adhesion inhibitors
HK1020262B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1051500B (en) Cell adhesion inhibitors
MXPA00001743A (es) Derivados de n-alcanoilfenilalanina
PL173030B1 (pl) Nowe sulfonamidokarboksamidy i sposób ich wytwarzania