BG63208B1 - Бициклични тахикининови антагонисти, тяхното приготовляване и използуване в фармацевтични състави - Google Patents
Бициклични тахикининови антагонисти, тяхното приготовляване и използуване в фармацевтични състави Download PDFInfo
- Publication number
- BG63208B1 BG63208B1 BG101849A BG10184997A BG63208B1 BG 63208 B1 BG63208 B1 BG 63208B1 BG 101849 A BG101849 A BG 101849A BG 10184997 A BG10184997 A BG 10184997A BG 63208 B1 BG63208 B1 BG 63208B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- cyclo
- dap
- seq
- leu
- asp
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 86
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 81
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 54
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 51
- -1 imidazolyl-2-yl Chemical group 0.000 claims description 39
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 37
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 23
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 14
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=COC=1 ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- PNIWLNAGKUGXDO-LNCRCTFVSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r)-5-amino-4,6-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 PNIWLNAGKUGXDO-LNCRCTFVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N D-Acosamin Natural products CC1OC(O)CC(N)C1O BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N D-allulose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 2
- OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N D-glycero-D-gluco-heptitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)CO OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N L-DAPA Natural products [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 claims description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- OXQKEKGBFMQTML-WAHCGKIUSA-N Perseitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)C(O)[C@H](O)[C@H](O)CO OXQKEKGBFMQTML-WAHCGKIUSA-N 0.000 claims description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N acosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-VAYJURFESA-N aldehydo-L-arabinose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-VAYJURFESA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 claims description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002453 idose derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 claims description 2
- OXQKEKGBFMQTML-BIVRFLNRSA-N perseitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OXQKEKGBFMQTML-BIVRFLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 4
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims 2
- VVDBQHCKPZBJPG-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(furan-2-ylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CO1 VVDBQHCKPZBJPG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003319 D-arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBMYYTXUDRARHD-SFYZADRCSA-N arginine ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(=O)OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N QBMYYTXUDRARHD-SFYZADRCSA-N 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N Asn-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- CXEFNHOVIIDHFU-IHPCNDPISA-N Asp-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CXEFNHOVIIDHFU-IHPCNDPISA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- HTFVKMHFUBCIMH-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triiodo-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound IN1C(=O)N(I)C(=O)N(I)C1=O HTFVKMHFUBCIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 4
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- PFHYDUYJTYHOMY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminopentan-3-one Chemical class CCC(=O)CC(N)N PFHYDUYJTYHOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PKAUMAVONPSDRW-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 PKAUMAVONPSDRW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CO1 RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]am Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010010478 neurokinin A(4-10) Proteins 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови съединения с формула и до фармацевтични състави, които ги съдържат.
Description
Изобретението се отнася до нови бициклични съединения, предназначени за използване във фармацевтични състави като тахикининови антагонисти, и до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения.
Предшестващо състояние на техниката
NK2 рецепторът на тахикинините се проявява широко в периферната нервна система на бозайниците. Един от различните ефекти, предизвикани чрез селективното стимулиране на NKj рецептора е свиването на гладките мускули. Следователно антагонистите на NK2 рецептора могат да бъдат разглеждани като агенти, способни да контролират хиперконтракцията на гладките мускули при всяко паталогично състояние, при което освобождаването на тахикинините допринася за повишаване на съответното разстройство. В частност, асматичен бронхоспастичен компонент, кашлица, белодробни възпалания и локални спазми на пикочния мехур и на уретера по време на цистити, инфекции и бъбречни колики, могат да бъдат разглеждани като състояния, при които предписването на антагонисти на NK2 рецептора може да бъде ефикасно (A. L. Magnan и др., Neuropeptides, 1993, 24, 199). Съединения, които действат като антагонисти на тахикинините и по-специално на неврокинина А, са известни от литературата. Сред тях, цикличните съединения (BJ.Williams и др., Сп. Med. Chem., 1993, 36, 2) са от особен интерес. Липофилността е определена като същественно изискване, за да се постигне интензивна антагонистична активност към NKj рецептора на тахикинините от поредица циклични псевдопептиди (L. Quartara и др., Сп. Med.Chem., 1994, 27) и особено в случая на бицикличните хексапептиди (WO/93/21227). Открито е, че продукти, структурно подобни на описаните по горе, но в които присъства поне една хидрофилна група не само запазват техния висок афинитет in vitro, но също така показват повишаване на фармакологичната активност in vivo в сравнение със съединенията, които не съдържат никаква хидрофилна група.
Още повече, че моноцикличните пептиди, притежаващи антагонистични свойства, които са подобни на тези на тахикинините, не показват никакво повишаване при фармакологичната активност, когато в структурата на пръстена са внесени хидрофилни групи (Int.J. Peptide Protein Res. (1984), 44:2, 105-111).
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединения с обща формула
| R1 \> СН—х2 | 5 —СН — Хз I | 2 —С | Ζ н | ||
| 1 (СН2)„ I | |||||
| х | 1 Υ | | X | 4 | ||
| (CH2)m | I | ||||
| ,сн | -Хб- | _ СН _х5 | _СН | ||
| Ζ< | 5 | ||||
| R4 | R3 |
в която Хр Х2, Х3, Х4, X, и Х6 са еднакви или различни един от друг, представляват NR’CO - или -CONR’-група, в която R’ е Н или С|3 алкил, Y е група, избрана от - NRCO -, CONR -, или - SS -, където R е Н или С13 алкил, поне една от RpR2,R3h R4 групите, които са еднакви или различни една от друга, е хидрофилна, а останалите групи са хидрофобни, m и η , са цели числа, еднакви или различни едно от друго и всяко едно заема стойност от 1 до 4; и до съдържащи ги фармацевтични състави.
Изобретението се отнася до нови съединения с обща формула
R1 /2 \ι 5 2 /
СН--Х2 —СН — Хз —СН
I (СН2)п
I
Х1 γХ4
СН Хб СН Х5 СН
Ζ ♦ 5J \
R4R3 в която групите Хр Х2, Х3, Х4, Х3, Х6, Υ,
R,, Rj, R3, R4, m и n групите са, както са дефинирани по-горе, методи за приготвяне на посочените съединенията и фармацевтични състави, които ги съдържат.
Формула (I) дава най-добра представа за реалната пространствена стуктура на бицикличния пептид съгласно изобретението. Формула (1а) ,чийто химически израз е идентичен с формула (I), е дадена, за да се улесни разбирането на съединенията, описани в примерите с тяхното химическо наименование, в частност, доколкото засягат групите Х|4 и Y.
R4 R3 R2 R1 (СН2)ш (СН2)п
Групите Х^ и Y са дефинирани в съотвествие с аминокиселинната последовтелност от формалната N - към С - краен на пептида, както са представени в линейната структура. Следователно, четейки формула (1а), не възниква проблем в разбирането на линейната структура, докладвана в примерите.
Както може да се види, съединенията с формула (I) представляват оптично асиметрични центрове и следователно изобретението се отнася и до различните енантиомери (антични антиподи - бел. пр.).
По-специално, хидрофобните групи могат да бъдат отделно подбрани от следните групи:
а/ групи Ο,,Η^ρ където п=0, 1-4;
Ь/ линейни или разклонени алкилгрупи, съответстващи на CnH2o-U-W, където п=1-4; U=0, COO, CONH, S и \У“алкил-, арил- или алкиларилгрупа, съдържаща от 1 до 15 въглеродни атома;
с/ (СН2)п - С6Н3-А-В, където п=-0, 1-3; А и В, поставени на всяка от позициите орто, мета или пара, еднакви или различни едно от друго, представляват Н, халоген, OR, NHR, NRj, СН3, SR, в които R е алкил-, арил- или алкиларил- група с по-малко от 10 С атома;
d/ (CH2)n - C6H10R’, където η - 0, 1-3 и R’ » Н, Сьз алкил;
е/ (СН2)п - хетероцикъл, където η·0, 13, а за хетероцикъл е предназначен: имидазолил-2-ил, индолил-3-ил, фуранил-3-ил, пиридил3-ил, имидазолил-3-ил;
f/ (CH2)s група, в която s» 3, 4, евентуално ОН-заместена или кондензирана с ароматична група, която образува пръстен с една от двете съседни Хм групи, за да се създаде страничната верига от пролин, хидроксипролин, октахидроиндол-2-карбоксилова киселина, тетрахидроизохинолинова киселина;
g/ страничната верига от природна хидрофобна аминокиселина;
h/ страничната верига от природна хидрофилна аминокиселина, подходящо заместена, за да се превърне в хидрофобна;
i/ страничната верига от неприродни хидрофобни аминокиселини, подбрани от групата, състояща се от: норлевцин, норвалин, алоизолевцин, циклохексилглицин (Chg), α-амино-пбутирова киселина (Aba), циклохексилаланин (Cha), аминофенилбутирова киселина (РЬа), фенилаланини, моно- и дизаместени на орто, мета и пара позициите в бензеновия пръстен с една или повече от следващите групи: С110 ал- ..... кил, С,.1О алкокси, халоген, β-2-тиенилаланин, β-3-тиенилаланин, β-2-фуранилаланин, β-3-фуранилаланин, β-2-пиридилаланин, β-3-пиридилаланин, β-4-пиридилаланин, β- (1 -нафтил) аланин, 3-(2-нафтил)аланин, 0-алкилирани серинтреонин-тирозин-производни, S-алкилцистеин, Sалкилхомоцистеин, N-алкиллизин, N-алкилорнитин, N-алкил 2,3 диаминопропионова киселина.
По-специално, страничната верига на хидрофобна аминокиселина в съотвествие с параграф (g) е страничната верига на аминокиселина, избрана от групата, състояща се от глицин, аланин, валин, левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, хистидин, аспарагин, глутамин.
Страничната верига от хидрофилна аминокиселина, заместена подходящо, за да я превърне в хидрофобна в съотвествие с параграф (h), е веригата на аминокиселина, избрана от групата, състояща се от: серин, треонин, цистеин, аспарагинова киселина, глутаминова киселина, t-карбоксиглутаминова киселина, аргинин,орнитин, лизин.
За предпочитане хидрофилните групи са избрани от L-Q група, в която L е химична връзка или линеен или разклонен
С) 6 -алкилов остатък, a Q е хидрофилна група. За предпочитане Q е избрана от групата, състояща се от: гванидин, амин, М, ОМ, CO-NH-M, -NH-CO-M, ароматна група, която е била моно-, ди- или тризаместена в орто, мета, пара позиции с М или ОМ групи, където М е хидрофилна група.
Терминът “хидрофилна група” за Q и М за предпочитане означава:
i) евентуално заместени моно-, ди-, трикликозидни остатъци;
ii) С(.б линейни или циклични алкилови вериги, съдържащи една или повече полярни групи;
iii) хидроксил, амин, гванидин, карбоксил, сулфат, фосфонат, фосфат;
iv) остатъци, носещи заместени хидрофилни групи, които в биологична среда са хидролизирани, възстановявайки хидрофилната функция.
Според определението съгласно параграф (i) за предпочитане са означени следващите структури:
хексози или пентози от редове D или L в а- или β-конфигурация, избрани от групата, в която всички С атоми носят свободна или защитена хидроксилна група;
един или повече хидроксила са заместени с водород, амино- или ациламиногрупа;
С6 на хексози и С5 на пентози са част от карбоксилна група; и, където евентуално, присъствуват 2 или 3 гликозидни единици са свързани чрез гликозидна връзка в а- или β-конфигурация.
Пимери за гликозидни групи, както са дефинирани по-горе, са: D или L рибоза, D или L арабиноза, D или L ксилоза, D или L ликсоза, D или L алоза, D или L алтроза, D или L глюкоза, D или L маноза, D или L гулоза, D или L идоза, D или L галактоза, D или L талоза, D или L алулоза, D или L фруктоза, D или L сорбоза, D или L тагатоза; 5-дезокси-О или L-арабиноза, 2-дезокси-Б или L-глюкоза, 2-дезокси-О или L-галактоза, 2-дезокси-О или L-арабиноза, 2-дезокси-О или L-рибоза, D или L фукоза, D или L рамноза; D-глюкозамин, Dманозамин, D-галактозамин, даунозамин, акозамин и N-ацилирани с по-нискомастни киселини производни от същите, т.е. имащи N-ocтатък от мравчена, оцетна, пропионова, маслена киселина; глюкуронова киселина, галактуронова киселина, целобиоза, лактоза, мал тоза, D-лактозамин, целотриоза, малтотриоза и защитени производни от тях.
Дефиницията съгласно параграф (ii) се прилага към вериги, произхождащи от остатък от многовалентен алкохол, като три(хидроксиметил)метил, D или L арабитол, D или L еритрол, D или L галактитол, мезоинозитол, D или L манитол, D или L персеитол, D или L рибитол, D или L сорбитол, D или L ксилитол; или онези, произхождащи от остатъка на винена киселина, глюкаринова киселина, клюконова киселина, бицин, хинова киселина, лигава киселина, глюкозаминова киселина.
От продуктите с формула (I) се предпочитат по-специално тези, в които, ако едната или двете R, и R4 групи са хидрофилни, двете Rj и R3 групи са хидрофобни, и обратно.
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението могат да бъдат синтезирани чрез различните техники, известни от литературата, например M.Bodansky, “Peptide Chemistry”, Springer-Veriag, 1988.
Посредством синтезата в разтвор на линейната пептидна верига през последващо свързване на подходящо активирани N-защитени аминокиселини към аминокиселина или към С-защитена пептидна верига, с изолиране на междинните продукти, последващо избирателно отблокиране на С- и N-крайните вериги, циклизация в полярни органични разтворители в разреден разтвор след избирателно отблокиране на страничната верига и поне една циклизация на същата в полярни органични разтворители в разреден разтвор. Хидрофилният остатък може да бъде въведен, както като защитена аминокиселина, производна по време на синтезата на пептидната верига, така и посредством съединяване към вече образувания пептид, както е описано в литературата. По аналогичен начин, за получаване на синтеза в твърда фаза на пептидната верига от Скрайно до N-крайно върху неразтворим полимерен носител може да бъде използвана циклизация в твърда фаза между предварително депротектираните странични вериги, последващо отделяне от полимерния носител посредством хидролиза в безводна флуороводородна киселина, съдържаща подходящи акцептори, или в трифлуорацетна киселина, съдържаща подходящите акцептори, или във водни разтвори на основи и циклизация на моноцикличния пептид в полярни органични разтворители в разреден разтвор. Хидрофилният остатък се въвежда в съответствие с описаните по-горе указания. В съответствие с един специфичен метод за получаване, желаният продукт може да бъде получен в твърда фаза, като се използва 2-хлоротритилова смола (Barlos et al., Int.
J. Peptide Protein Res., 37, 513-520, 1991) заместена c защитена аминокиселина, която има Fmoc група в N-завършващия край; аминокиселината директно свързана със смолата, за предпочитане е онази, която има R, или R3 странична верига. След като бъдат въведени и останалите аминокиселини в последовтелността, пептидът се отделя от смолата с разредена оцетна киселина и се извършва първа циклизация между свободния С-завършващ и Nзавършващ край посредством традиционните класически методи за синтеза. Впоследствие страничните вериги на аминокиселината се отблокират в позиции 5 и 6, например с трифлуороцетна киселина, и се дава ход на втората циклизация.
Възможни са и други начини за синтеза, които са описани в литературата.
Съединенията с формула (I), както е указано по-горе, се проявяват като мощни антагонисти на NK2 рецептора на тахикинините и следователно могат да бъдат давани в дози не по-високи от онези, изисквани при известните продукти.
Следователно те могат да бъдат използвани за лечение на артрити, астма, възпаления, туморен растеж, стомашно-чревна хипермоторика, болест на Huntington, неврити, невралгия, хемикрания, хипертония, незадържане на урина, уртикария, симптоми за карциномна болест, грип и простуди.
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението са подходящи за парантерално, орално, инхалаторно и приемане под езика, за терапевтични цели по отношение на висши животни и хора, като се постигат фармакологични ефекти в съотвествие с описаните по-горе признаци. При парантерално приемане (интравенозно, интрамускулно и подкожно) се използват стерилни разтвори или лиофилизирани химични препарати. При приемане през носа, чрез инхалация и под езика, в съответствие с конкретния случай, се използват водни разтвори, аерозолни препарати или капсули.
Дозите на активната съставна част в посочените състави могат да бъдат между 0.1 и шг/кг телесно тегло.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Приготовляване на цикло ([Asn (β -D-Glc) - Asp-Trp-Phe - Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No.l), съединение c формула (I), в която: Y = Х1=Х2 ЯХ3“Х4ШХ3Я Х6“ CO-NH-, R, = -CH2-CH(CH3)2; R2 - -CH2C6H3; R3 и -СН2-индолил-3-ил; R4 = -CH2-COΝΉ-ίβ-D-Glc); m=n=l и въглеродните атоми Cp C2, C3, C4, C3, C6, имат L конфигурация ].
а/ Синтез на линейния пептид H-Asn [ (Ас4О) -β-D-Glc] -Asp(OtBu) -Trp-Phe-Dap (Boc)-Leu-OH.
Функционализира се 1 g 2-хлортритилова смола (1.6 mmol/g, Novabiochem) с FmocLeu-OH (0.6 екв.ч.), както е описано от Barlos и др., Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 513520. Степента на заместване на смолата се определя чрез дозиране на Fmoc-групата и е равна на 0.364 мекв.ч./g. Последващите 4 аминокиселини са съединени като свободни киселини, използващи излишък 3 от аминокиселина, и HOBt (4 екв.ч.) и DCC (3 екв.ч.), като активатори с реакционни времена от 1 час. Добавят се в следния ред: Fmoc-Dap(Boc)-OH, FmocPhe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Последната аминокиселина е съединена, като Fmoc-Asn [ (Αε4Ο)-β-D-Glc] -OPfp (ChristiansenBrams и др., J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1993, 1461 - 1471), 2 екв.ч., c HOBt (2 екв.ч.) като активатор за 3 часа.
След отблокиране на Fmoc-групата се извършва отделянето от смолата, като се суспендира в 10 ml смес от АсОН, TFE, DCM (1/ 1/8, об.ч.) при стайна температура за 0,5 часа. След това разтворителят се изпарява под вакуум при 30°С, отново се смесва с вода и се лиофилизира. Добив на суров продукт: 405 mg (90%). HPLC: 70%, FAB - MS: [Μ + H]+ = 1266; tr: 14.7 min.
Ь/ Синтез на двупръстенния продукт цикло ([Asn((Ac4O)^D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β - 5 β)) (съединение 2).
Суровият линеен продукт се циклизира в 1 тМ разтвор в DMF, при 4 С° с 1 екв.ч. от РуВОР и 1.2 екв.ч. от DIEA за 1 час. Сместа се изсушава и пречиства в HPLC, като се получава 156 mg от чистия продукт /добив 39%/. HPLC : > 99 %, FAB - MS: [Μ + Η]+ - 1248; tr : 18.4 min.
Моноцикличният продукт се отблокира чрез разтварянето му в 15 ml TFA, съдържащ вода до 10 %. След 0.5 часа сместа се разрежда във вода и се лиофилизира. Остатъкът се разтваря в 1 mM разтвор в DMF, разтворът се довежда до 0С° и се добавят 1 екв.ч. РуВОР и 1.2 екв.ч. DIEA. След 5 часа се изсушава и пречиства в HPLC. Добив 45% /70 mg/. HPLC > 99 %. FAB - MS: [Μ + H]+ = 1074; tr:l3,5 min.
с/ Синтез на бицикличен продукт цикло ([Asn (β-D-Glc) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)).
Разтварят се 70 mg тетраацетилиран продукт в безводен метанол в 5 mM разтвор.Разтворът се довежда до - 20 С° и се добавя 1 mM разтвор на натриев метилат в метанол, за да се достигне рН=11. След 10 min. се прибавя оцетна киселина, за да се достигне неутрално pH, следват голямо разреждане с вода и лиофилизация. Добив 60%. HPLC: 98%. FAB MS: [Μ + Н]+ = 906; tr : 9.3 min.
Пример 2. Приготвяне на цикло ([ Ser (β-D-Glc) -Asp-Trp-Phe- Dap-Leu] цикло (2β5β)) (SEQ ID No. 2) [съединениеc формула (I), в която: Υ = χ-χ-χ-χ-χ- Х6 =-CO-NH-; R =-СН2-СН(СН3)2; R2“-CH2-C6H5; R 3=-CH2индолил-3-ил; R4=-CH2-O-(β-D-Glc); m=n=l и Cp C2, C3, C4, C3, С6въглеродни атоми имат Lконфигурация] а/ Синтез на линейния пептид НSer [ (Bz4O) -β-D-Glc] -Asp (OtBu) -Trp-Phe-Dap (Boc)-Leu-OH.
Прилага се процедурата от пример 1, параграф а/, до прибавянето на последната аминокиселина, която се свързва като FmocSer [ (Bz4O)-β-D - Glc]-Opfp (получена по процедура, описана от Vargas - Berenguel и др., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 2615, 2619).
Отделянето настъпва, както е описано в пример 1. Добив на суров продукт: 450 mg (83 %). HPLC: 93 % . FAB - MS: (Μ + H]+ -1487; tr: 20.8 min.
Ь/ Синтез на двупръстенния продукт цикло ([Ser [ (Βζ4Ο) -β -D-Glc] - Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β - 5β)). Линейният суров продукт се циклизира в 1 mM разтвора в DMF при 4С° с 1 екв ч. РуВОР и 1.2 екв.ч. DIEA за 1 час. Сместа се изсушава и пречиства в HPLC, като се получава 0,16 g чист продукт (добив 35%). HPLC: >99%. FAB - MS: [Μ + HR-1469; tr: 25.3 min.
Моноцикличният продукт се отблокира чрез разтваряне в 10 ml TFA, съдържащ вода до 10%. След 5 часа сместта се разрежда във вода и се лиофилизира. Остатъкът се разтваря в 1 mM разтвор в DMF, разтворът се довежда 5 до 0С° и се добавят 1 екв.ч. РуВОР и 1.2 екв.ч.
DIEA. След 24 часа се изсушава и пречиства в HPLC. Добив 63 mg (45%). HPLC:>99%. FAB - MS: [Μ + H]+ -1295; tr: 21.6 min.
с/ Синтез на двупръстенния продукт цик10 ло( [Ser(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]цикло (2β-5β)).
Разтварят се 20 мг тетрабензоилиран продукт в безводен метанол в 5 mM разтвор. Разтворът се довежда до -20 С° и се добавя 1тМ 15 разтвор на натриев метилат в метанол, за да се достигне рН=11. След 1.5 часа се добавя оцетна киселина, за да се достигне неутрално pH, след което следва голямо разреждане с вода и лиофилизация. Добив: 6.5 mg (48%). HPLC: 20 >99%. FAB-MS: [Μ + Н]+ =878; tr: 9.6 min.
По подобни процедури са получени и следните съединения.
Пример 3. Цикло ([Asn (р-О-2-дезокси-2aMHHO-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu] цикло (2β 25 5β)) (SEQ ID No. 3) [съединение c формула (I), в която R4 —CH2-CO-NH- (β-Ο-2-дезокси2-aMHHo-Glc), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 4. Цикло ([Азпф-О-2-дезокси30 2-ацетамидо-С1с)-Asp-Trp-Phe- Dap-Leu] цикло (2β - 5β)) (SEQ ID No. 4) [съединение c формула (I), в която R4—-CH2-CO-NH-(P-D-2дезокси-2- ацетамидо-Glc) и другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 5. Цикло ([Nle-Asp-Trp-Phe-DapАяпф-О-2-дезокси-2-ацетамидо-С1с] цикло (2β5β)) (SEQ ID No. 5) [съединение c формула (I), в която Rj --CH2-CO-NH-(β-Ο-2-дезокси2-ацетамидо-О1с), R4 - -(CH2)3-CH3 и другите 40 заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 6. Цикло ([Asn (β-0-рибофуранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 6) [ съединение c формула (I), в 45 която R4 - -CH2-CO-NH- (β-О-рибофуранозил) и другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 7. Цикло ([Ser (β-0-рибофуранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) 50 (SEQ ID No. 7) [ съединение c формула (I), в която R4 = -СН2-О-(β-О-рибофуранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 8. Цикло( [ Азпф-Ь-арабинофуранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β 5β)) (SEQ ID No. 8) [ съединение c формула (I), в която R4 = -СН2-СО-КН-ф-Ь-арабинофуранозил), а другите заместители са както са дефинирани в пример 1].
Пример 9. Цикло ([ 8егф-Ь-арабинофуранозил) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β - 5β)) (SEQ ID No. 9) [ съединение c формула (I), в която R4 = -CHj-O-ф-Ь-арабинофуранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 10. Цикло ([Asn(β-D- манопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β - 5β>) (SEQ ID No. 10) [ съединение c формула (I), в която R4 “ -СН2-СО-ИН-ф-О-манопиранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 11. Цикло ([8егф-О-манопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) [SEQ ID No.ll) [съединение c формула (I), в която R4 »-СН2-0-^0-манопиранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 12. Цикло ([ Asn ф-О-галактопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло <2β - 5β)) (SEQ ID No. 12) [съединение c формула (I),в която R4 “ -СН2~СО^Н-ф-О-галактопиранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 13. Цикло ([8егф-О-галактопиразонил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β) (SEQ ID No. 13) [ съединение c формула (I), в която R4 - -СН2-0-ф-0-галактопиранозил), a другите заместители са, както са дефинирани в ример 1].
Пример 14. Цикло ([Авпф-О-глюкуронопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло(2$ 5β)) (SEQ ID No. 14) [ съединение c формула (I), в която R4- -CH2-CO-NH-$-D-rniokypoнопиранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 15. Цикло ([ 8егф-О-глюкуронопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β 5β)) (SEQ ID No. 15) [съединение c формула (I), в която R4 -СН2-О-ф-О-глюкуронопиранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 16. Цикло ([AsnU-дезокси-сорбитол-1-ил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β5β)) (SEQ ID No. 16) [съединение c формула (I), в която R4 - -CH2-CO-NH- (1-дезокси-сорбитол-1-ил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 17. Цикло ([Asn [4-0-(a-D-Glc) β-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 17) [съединение c формула (I), в която R4 = -CH2-CO-NH- [4-O-(a-D-Glc)-3-DGlc) ], а другите заместители са,както са дефинирани в пример 1].
Пример 18. Цикло ([Asn[4-O-(a-D-iwiakтопиранозил) -β-D-Glc] -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ΠΗ1υιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 18) [съединение c формула (I), в която R4 “-CH2-CO-NH- [4-0 ф-О-галактопиранозил)ф-О-С1с)], а другите заместители са, както са дефинирани в пример
1].
Пример 19. Цикло ([Asn[O-a-D-Glc-(l-
4) -O-a-D-Glc- (1 -4) -a-D-Glc] -Asp-Trp-Phe-DapLeu] 4Η1υιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 19) [съединение c формула (I), в която R4 - -CH2-CO-NH[O-a-D-Glc-(l -4)-O-a-D-Glc-( 1-4) -a-D-Glc), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 20. Цикло ([Авп(П-2-дезоксиглюкопираноз-2-ил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No.20) [съединение c формула (I), в която R4 - -CH2-CO-NH- (D-2-дезокси-глюкопираноз-2-ил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример1].
Пример 21. Цикло ([Dap[D(-)-XHHna] Asp-Tip-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 21) [съединение c формула (I), в която R4« -CH2-NH- [D(-)-xhhwi] , а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 22. Цикло ([Dap [D-глюконил] Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β~5β)) (SEQ ID No.22) [съединение c формула (I), в която R4« -CHj-NH-(D-глюконил), а останалите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 23. Цикло ([DaplD-глюкурил]Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No.23) [съединение c формула (I), в която R4 “ -CH2-NH-(D-raiokypwi), а останалите заместители са, както са дефинирани в пример 1 ].
Пример 24. Цикло ([Оар(2-сулфо-бензоил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β) (SEQ ID No.24) [съединение c формула (I), в която R4“-CH2-NH-CO-C6H4-SO3H, а другите заместители са, като са дефинирани в пример 1].
Пример 25. Цикло ([Asn (4-сулфо-феΗΗπ)-Αδρ-ΤΓρ-Ρ1ιβ-θ3ρ-ΐΛΗ]μΗ1υιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 25) [съединение c формула (I), в която
R4 = -CH2-CO-NH-C6H4-SO3H, а останалите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 26. Цикло ([Asn (β-L-Glc)-AspTrp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 26) [съединение c формула (I), в която R4 = -CH2CO-NH-(p-L-Glc), а останалите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 27. Цикло ([Азп(Р-О-2-дезокCH-EJiiokonHpaHO3-2-iui)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β) (SEQ ID No. 27) [съединение c формула (I), в която R4 = -CH2-CO-NH-(P-D2-дезокси-глюкопираноз-2-ил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 28. Цикло ([Asn (D-2-дезоксиманопираноз-2-ил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 28) [съединение c формула (I), в която R4 = -CH2-CO-NH- (D-2-дезокси-манопираноз-2-ил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 29. Цикло ([Asn (D-2-дезоксигалактопираноз-2-ил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 29) [съединение c формула (I), в която R4 = -CH2-CO-NH-(D-2дезокси-галактопираноз-2-ил), а останалите заместители са, както са дефинирани в пример И.
Пример 30. Цикло ([Asn^-D-kcwionnранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 30) [съединение c формула (I), в която R4 = -С^-СО^Н-^О-ксилопиранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 31. Цикло ([Asn (3-сулфо-пропионил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло-(2β-5β)) (SEQ ID No.31) [съединение c формула (I), в която R4 - -CHj-CO-NH- (3-сулфо-пропионил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 32. Цикло ([ИарШизил)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu] цикло (2β-5β) (SEQ ID No. 32) [съединение c формула (I), в която R4 = -СН2CO-NH-(Лизил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 33. Цикло ([Dap(Аргинил)-AspTrp-Phe-Dap-Leu] 4Η1υιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 33) [съединение c формула (I), в която R4 = -CH2CO-NH-(Аргинил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 34. Цикло ([Dap(4-O^-D-nuiakтопиранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β5β)) (SEQ ID No. 34) [съединение c формула (I), в която R4 = -CH2-CO-NH-(4-O^-D-raлактопиранозил), а другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Пример 35. Цикло ([Авп(2-дезокси-2трифлуорацетамидо^О-Ис) -Asp-Trp-Phe-DapLeu] πΗ^ιο(2β-5β) (SEQ ID No. 35) [съединение c формула (I), в която R4 = -CH2-C0-NH(2-дезокси-2-трифлуорацетамидо^-О-С1с), a другите заместители са, както са дефинирани в пример 1].
Биологична активност
Способността на съединенията съгласно изобретението да взаимодействуват като агонисти или антагонисти с неврокинин A (NKA) рецептора се оценява в in vitro тест, като се използва белодробната артерия на заек (RPA) (Rovero et al., Neuropeptides, 1989, 13, 263270) и тяхната активност се определя като рКв (антилогаритъм на дисоциационната константа), както е описано в Jenkinson et al., TiPS, 12, 53-56, 1991. Примерно, съединение 2 показва рКв = 8.67.
Способността на продуктите съгласно изобретението да взаимодействат като агонисти или антагонисти с NKA-рецептор се оценява in vivo като способност, след интравенозно предписание да се инхибира агонист [betaAla8] NKA (4-10)-предизвикани контракции на пикочния мехур в упоена мишка, както е описано в Maggi и др., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 1172. Съдинение 1, наример, при доза от 10 nmol/kg инх. об.ч причинява 50-70% инхибиращ ефект, оценяван при различни времена. Действието трае повече от 3 часа.
Използвани съкращения
Asn (β-D-Glc): Ν· -(-D -глюкопиранозил)L-аспарагин;
Asn [(Ас4О)-β-D-Glc]: N* - (2,3,4,6-тетраО-ацетил^-О-глюкопиранозил)-Е-аспарагин;
Fmoc-Asn [ (Ac4O) -β-D-Glc] -OPfp: N‘(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-глюкопиранозил) № (флуорен-9-илметоксикарбонил)-Е-аспарагин пентафлуорфенил естер;
Ser (β-D-Glc): О»-^О-глюкопиранозил)L-серин;
Ser [(Bz4O)-β-D-Glc]: О‘ - (2,3,4,6-тетраО-бензоил^О-глюкопиранозил) -L-серин;
Fmoc-Ser [ (Bz4O) -β-D-Glc] -OPfp:O«(2,3,4,6-тетра-0-бензоил-Р-0-глюкопиранозил) Ν· -(флуорен-9 илметоксикарбонил )-L-серин пента флуорфенил естер;
Glc: глюкопиранозил.
ОПИС НА ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТТА (1) ОБЩА ИНФОРМАЦИЯ:
(i) ЗАЯВИТЕЛ:
(A) ИМЕ: A. MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE FIUNITE Sri (B) УЛИЦА: Via Sette Santi, 3 (C) ГРАД: Firenze (D) ЩАТ: Firenze (E) СТРАНА: Италия (F) ПОЩЕНСКИ КОД (ZIP): 50131 (G) ТЕЛЕФОН: 055-56801 (H) ФАКС: 055-5680615 (ii) НАИМЕНОВАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО:
Бициклични съединения, тяхното приготовляване и използване в фармацевтични състави (iii) БРОЙ СЕРИИ: 35 (iv) КОМПЮТЪРНО ЧИТАЕМА ФОРМА:
(A) ТИП СРЕДА: гъвкав диск (B) КОМПЮТЪР: IBM съвместим персонален компютър (C) ОПЕРАЦИОННА СИСТЕМА: PC-DOS/MS-DOS (D) СОФТУЕР: Издание Patentin #1.0, Версия #1.25 (ЕПВ) (ν) ДАТА НА ПРЕДШЕСТВАЩАТА ЗАЯВКА:
(A) НОМЕР НА ЗАЯВКАТА: IT FI 95 A 000044 (B) ДАТА НА ПОДАВАНЕ: 13 март 1995 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID Ν: 1:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ НА СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ / КЛЮЧ: Модифициран - местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn(P-D-Glc), където Glc е глюкопиранозил (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 1:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 2:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser е Ser(P-D-Glc), където Glc е глюкопиранозил (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 2:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 3:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn(3-D-2-fle3OkcH-2-aMHHO-Glc), където Glc е глюкопиранозил (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 3:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 4:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е А5пф-0-2-дезокси-2-асетамидо-&с), където Glc е глюкопиранозил (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 4:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 5:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(А) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (И) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Nle, т.е. норлевцин (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и А5п(3-О-2-дезокси-2-ацетамидо-&с), където Glc е глюкопиранозил;
(ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Nle и Asn са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 5:
Хаа Asp Trp Phe Хаа Asn
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID Ν: 6:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (И) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Ахпф-О-рибофуранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА CEPH4TA:SEQ ID No: 6:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 7:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser е БегфО-рибофуранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 7:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 8:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Авпф-Е-арабинофуранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 8:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 9:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser е Ser(P-L- арабинофуранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС12
ТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No. 9:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 10:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Азп(Р-О-манопиранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран
- местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 10:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 11:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (И) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser е Зегф-О-манопиранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА:
| SEQ ID No: 11: | (А) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини | |
| Ser Asp Trp Phe Xaa Leu | (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен | |
| 1 5 | (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна | |
| 5 | (И) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид | |
| (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 12: | (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- | |
| (i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯ- | ТИКА: | |
| ТА: | (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - | |
| (А) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини | местоположение | |
| (В) ТИП: аминокиселина | 10 | (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 |
| (С) КЛОН: единствен | (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа | |
| (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна | е Dap, т.е. диаминопропионов | |
| (И) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид | (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- | |
| (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- | ТИКА: | |
| ТИКА: | 15 | (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - |
| (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - | местоположение | |
| местоположение | (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 | |
| (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 | (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser | |
| (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа | е 5егф-0-галактопиранозил) | |
| е Dap, т.е. диаминопропионов | 20 | (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- |
| (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- | ТИКА: | |
| ТИКА: | (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - | |
| (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - | местоположение | |
| местоположение | (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 | |
| (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 | 25 | (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser |
| (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn | и Leu са свързани заедно, за да образуват пър- | |
| е Авпф-О-галактопиранозил) | ви пръстен | |
| (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- | (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- | |
| ТИКА: | ТИКА: | |
| (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - | 30 | (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - |
| местоположение | местоположение | |
| (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 | (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 | |
| (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn | (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp | |
| и Leu са свързани заедно, за да образуват пър- | и Dap са свързани заедно, за да образуват | |
| ви пръстен | 35 | втори пръстен |
| (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- | (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: | |
| ТИКА: | SEQ ID No. 13: | |
| (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - | ||
| местоположение | Ser Asp Trp Phe Xaa Leu | |
| (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 | 40 | 1 5 |
| (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp | ||
| и Dap са свързани заедно, за да образуват | (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 14: | |
| втори пръстен | (i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯ- | |
| (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: | ТА: | |
| SEQ ID No: 12: | 45 | (А) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини |
| Asn Asp Trp Phe Xaa Leu | (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен | |
| 1 5 | (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна | |
| (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 13: | 50 | (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИС- |
| (i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯ- | ТИКА: | |
| ТА: | (А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран - |
местоположение (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Азпф-О-глюкуронопиранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 14:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 15:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser е Бегф-О-глюкуронопиранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Ser и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 15:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 16:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn (1 -дезокси-сорбитол-1 -ил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 16:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 17:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn [4-O-(a-D-Glc)-P-D-Glc], където Glc е глюкопиранозил (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 17:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID N: 18:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран
- местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn( 4-О-(₽-О-галактопиранозил-Р-О-С1с] (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 18:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 19:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА
ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn [O-a-D-Glc- (1-4) -Ο-α-D-Glc- (1 -4) -a-DGlc], където Glc е глюкопиранозил (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 19:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 20: (i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е А5п(0-2-дезокси-глюкопираноз-2-ил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 20:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 21:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа e Dap [О(-)-хинил] (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Dap [D(-)-xhhwi] и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран
- местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 21:
Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 22:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ\КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap [D-глюконил] (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Dap [D-глюконил] и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 22:
Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 23:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap [D-глюкурил] (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Dap [D-глюкурил] и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SRQ ID No: 23:
Хаа Asp Тгр Phe Хаа Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 24:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ НА СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Оар(сулфо-бензоил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Оар(сулфо-бензоил) и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 24:
Хаа Asp Тгр Phe Хаа Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 25:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ НА СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn( 4-сулфо-фенил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 25:
Asn Asp Trp Phe Хаа Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 26:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯ19
ТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn(P-L-Glc), където Glc е глюкопиранозил (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 26:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 27:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА
ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn ф-О-2-дезокси-глюкопираноз-2-ил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА
ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА CEPH4TA:SEQ ID No: 27:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 28:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Азп(О-2-дезокси-манопираноз-2-ил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 28:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 29:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Азп(О-2-дезокси-галактопираноз-2-ил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(А) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 29:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 30:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Азпф-О-ксилопиранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(А) ИМЕ / КЛЮЧ: Модифициран местоположение (В) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 30:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 31:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Ахп(З-сулфо-пропионил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 31:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 32:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е йар(Лизил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Оар(Лизил) и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 32:
Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 33:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Оар(Аргинил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Оар(Аргинил) и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран
- местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 33:
Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 34:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Оар(4-Оф-О-галактопиранозил) (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Оар(4-О-[3-О-галактопиранозил) и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 34:
Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID No: 35:
(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ HA СЕРИЯ-
ТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 6-аминокиселини (B) ТИП: аминокиселина (C) КЛОН: единствен (D) ТОПОЛОГИЯ: двупръстенна (ii) ТИП МОЛЕКУЛА: пептид (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn е Asn (2-дезокси-2-трифлуороацетоамидоф-ОGlc), където Glc е глюкопиранозил (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Хаа е Dap, т.е. диаминопропионов (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu са свързани заедно, за да образуват първи пръстен (ix) ОТЛИЧИТЕЛНА ХАРАКТЕРИСТИКА:
(A) ИМЕ/КЛЮЧ: Модифициран местоположение (B) РАЗПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap са свързани заедно, за да образуват втори пръстен (xi) ОПИСАНИЕ НА СЕРИЯТА: SEQ ID No: 35:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
Claims (14)
- Патентни претенции1. Бициклични съединения с обща формула R1 1 /2 сн--Х2 —СН — Хз —СН iV«2)n
X Y х | 4 (СН2)т I СН__Х6__сн __Х5 __сн Λ L· \ R4 R3 в която X,, Х2, 5 4, Xs и Х6 са еднакви или различни един от друг и представляват NR’CO- или -CONR’- група, където R’ е Н или С13 алкил, Y е група, избрана от -NRCO-, -CONR- или -SS- , в която R е Н или С13 алкил, най-малко една от групите Rp R2, R3 и R4, които са еднакви или различни една от друга, е хидрофилна група, а останалите са хидрофобни, “т” и “п” са цели числа еднакви или различни едно от друго, всяко от които заема стойност от 1 до 4. - 2. Съединения съгласно претенция 1, при които хидрофобните групи могат да бъдат разделно подбрани измежду следващите групи:а) групи с обща формула Со Н2п+|, в които n=0, 1 -4;б) линейни или разклонени алкилни групи с обща формула CoH2n -U-W, в които п=15 4, U=0, COO. CONH, S и W означават алкил-, арил- или алкиларил група, съдържаща от 1 до 15 С атома;в) групи с обща формула (СН2)п - С6Н3 - А - В, където п=0, 1-3, А и В могат да заемат10 която и да е от позициите орто, мета или пара, са еднакви или различни една от друга и представляват Н, халоген, OR, NHR, NR2, СН3, SR, в които R е алкил-, арил- или алкиларил група с по-малко от 10 С атома;15 г) групи с обща формула (СН2) - С6 Н10R’, където п=0, 1-3, a R’=H, С13 алкил;д) групи с обща формула (СН2)п - хетероцикъл, където п=Ю, 1-3, а чрез термина хетероцикъл са означени имидазолил-2-ил, индо20 лил-3-ил, фуранил-3-ил, пиридил-3-ил, имидазолил-3-ил;е) групи с обща формула -(СН2), -група, в която s= 3, 4, евентуално ОН-заместена или кондензирана с ароматна група, която об25 разува пръстен с една от двете съседни Хм групи, за да създаде странична верига от пролин, хидроксипролин, октахидроиндол-2-карбоксилова киселина, тетрахидроизохинолинова киселина;30 ж) страничната верига на природна хидрофобна аминокиселина;з) страничната верига на природна хидрофилна аминокиселина, подходящо заместена, за да се превърне в хидрофобна;35 и) страничната верига на неприродни аминокиселини, подбрани от групата, състояща се от норлевцин, норвалин, алоизолевцин, циклохексилглицин, α-амино-п-бутирова киселина, циклохексилаланин, аминофенилбутиро40 ва киселина, фенилаланини, моно- и дизаместени на орто, мета и пара местоположения в бензеновия пръстен с една или повече от следващите групи: С110 алкил, С,.1О алкокси, халоген, β-2-тиенилаланин, β-3-тиенилаланин, β-245 фуранилаланин, β-3-фуранилаланин, β-2-пиридилаланин, β-3-пиридилаланин, β-4-пиридилаланин, β-(1-нафтил) аланин, β-(2-нафтил Baroni, О-алкилирани серин-треонин-тирозинпроизводни, S-алкилцистеин, S-алкилхомоцистеин,50 N-алкиллизин, N-алкилорнитин, N-алкил 2, 3 диаминопропионова киселина.
- 3. Съединения съгласно претенция 2 под точка ж), при които страничната верига на хидрофобната аминокиселина е страничната верига на аминокиселина, избрана от групата, състояща се от глицин, аланин, валин, левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, хистидин, аспарагин, глутамин.
- 4. Съединения съгласно претенция 2 подточка з), при които страничната верига на хидрофилната аминокиселина, е страничната верига на аминокиселина, избрана от групата, състояща се от серин, треонин, цистеин, аспарагинова киселина, глутаминова киселина, t - карбоксиглутаминова киселина, аргинин, орнитин, лизин.
- 5. Съединения съгласно претенция 2, при които хидрофилните групи са избрани от групата L-Q, в която L е химична връзка или линейна или разклонена См алкилгрупа, a Q е избрана от групата, състояща се от:i) хидроксилна, амино, гванидинова, карбоксилна, сулфатна, фосфонатна, фосфатна група;ii) линейна, разклонена или циклична С1-4 алкил верига, съдържаща една или повече хидроксилни, амино-, гванидинови, карбоксилни, сулфатни, фосфатни групи;iii) ароматна група, моно-, ди- или тризаместена на орто-, мета-, пара-място с хидроксилна, амино-, гванидинова, карбоксилна, сулфатна, фосфатна група;iv) група М, ОМ, CONHM, NHCOM, в която М е хидрофилна група;ν) хидрофилна група съгласно точки i) - iv), защитена с групи, които, биологично хидролизирани, се преобразуват в хидрофилна група.
- 6. Съединения съгласно претенция 5, при които групата М е избрана от групата състояща се от:i) евентуално моно-, ди-, тризаместени гликозидни остатъци;ii) линейни, разклонени или циклични Cw алкилни вериги, съдържащи една или повече хидроксилни, амино-, гванидинови, карбоксилни, сулфатни, фосфонатни, фосфатни групи.
- 7. Съединения с формула (I) съгласно претенция 6, при които гликозидните остатъци са подбрани от групата, състояща се от: хексози или пентози от D или L редове в а- или βконфигурация, подбрани от групата, в която: всички С атоми носят свободна или защитена хидроксилна група, един или повече хидроксила са заместени с водород, амино- или ациламиногрупа, С6 на хексози и С3 на пентози са част от карбоксилна група, и където евентуално присъствуващите 2 или 3 гликозидни единици са свързани чрез гликозидна връзка в аили β-конфигурация.
- 8. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 7, подбрани от групата, състояща се от D или L рибоза, D или L арабиноза, D или L ксилоза, D или L ликсоза, D или L алоза, D или L алтроза, D или L глюкоза, D или L маноза, D или L гулоза, D или L идоза, D или L галактоза, D или L талоза, D или L алулоза, D или L фруктоза, D или L сорбоза, D или L тагатоза; 5-дезокси D или L-арабиноза, 2-дезокси-О или L-глюкоза, 2-дезокси-О или L-галактоза, 2-дезокси-О или L-арабиноза, 2дезокси-D или L-рибоза D или L фукоза, D или L рамноза; D-глюкозамин, D-манозамин, D-галактозамин, даунозамин, акозамин и Νапилирани с нисши мастни киселини техни производни, т.е. съдържащи N-остатък на мравчена, оцетна, пропионова, маслена, глюкуронова киселина, галактуронова киселина; целобиоза, лактоза, малтоза, D-лактозамин, целотриоза, малтотриоза; три(ходроксиметил) метил, D или L арабитол, D или L еритрол, D или L персеитол, D или L рибитол, D или L сорбитол, D или L ксилитол; или остатък на винена, глюкарова, глюконова, бицин, хинова, лигава, глюкозаминова киселина.
- 9. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 1, при които, ако една или двете R, и R4 групи са хидрофилни, двете R2 и R3 групи са хидрофобни или обратно.
- 10. Съединения съгласно претенция 1, които са:i) цикло ([Asn (β-D-Glc)-Asp-Trp-PheDap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 1) ii) цикло ((Ser(P-D-Glc)-Asp-Trp-PheDap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 2) iii) цикло ([Ахпф-О-2-дезокси-2-аминоGlc) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 3) iv) цикло ([Азп^О-2-дезокси-2-ацетамидо-Glc) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 4)v) цикло ([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn^0-2-дезокси-2-ацетамидо-О1с) ] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 5) vi) цикло ([Аяпф-О-рибофуранозил)25Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 6) vii) цикло ([Бегф-О-рибофуранозил)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 7) viii) цикло ([Азпф-Ь-арабинофуранозил)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 8) ix) цикло ([5егф-Ь-арабинофуранозил)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 9)x) цикло ([Asn ^О-манопиранозил)-AspTrp-Phe-Dap-Leu] ΐ|Η1υιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 10) xi) цикло ([Ser ^О-манопиранозил)-AspTrp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 11) xii) цикло ([Азпф-О-галактопиранозил)Asp-Trp-Phe-Dap- Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 12) xiii) цикло ([Бег^О-галактопиранозил)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 13) xiv) цикло ([Asn^D-nnokypoHonnpaHOзил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]φΰυιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 14) xv) цикло ([Бегф-О-глюкуронопиранозил) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 15) xvi) цикло ([Азп(1-дезокси-сорбитол-1ил)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ηπ1υιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 16) xvii) цикло ([Asn[(4-0-(a-D-Glc)^-DGlc) ] -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 17) xviii) цикло ([Asn[(4-0-(a-D-галактопиранозил) -β-D-Glc) ] -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 18) xix) цикло ([Asn[O-a-D-Glc-(l-4)-O-aD-Glc- (1 -4) -a-D-Glc] -Asp-Trp-Phe-DapLeu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 19) xx) цикло ([Азп(О-2-дезокси-глюкопираноз-2-ил) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло(2Р5β)) (SEQ ID No. 20) xxi) цикло ([Dap [D (-)- хинил]-Asp-TrpPhe-Dap -Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 21) xxii) цикло ([DapID-глюконил] -Asp-TrpPhe-Dap -Leu] цикло (2β-5β>) (SEQ ID No. 22) xxiii) цикло ([Dap [D-глюкурил]-Asp-TrpPhe-Dap -Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 23) xxiv) цикло ([Dap (2-сулфо-бензоил)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 24) xxv) цикло ([Азп(4-сулфо-фенил)-Азр-Trp-Phe-Dap -Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 25) xxvi) цикло ([Asn^L-Glc)-Asp-Trp-PheDap -Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 26) xxvii) цикло ([А8пф-0-2-дезокси-глюкопираноз-2-ил) - Asp-Trp-Phe-Dap -Leu] цикло (2β5β)) (SEQ ID No. 27) xxviii) цикло ([Азпф-О-2-дезокси-манопираноз-2-ил)-Asp-Trp-Phe-Dap -Leu] цикло (2β5β)) (SEQ ID No. 28) xxix) цикло ([А8п(О-2-дезокси-галактопираноз-2-ил) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β5β)) (SEQ ID No. 29) xxx) цикло ([Авпф-О-ксилопиранозил)Α3ρ-ΤΓρ-Ρ1ΐ6-θ3ρ-ΕβΗ]4Η1υιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 30) xxxi) цикло ([АяпО-сулфо-пропионил)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 31) xxxii) цикло ([Dap(Лизил)-Asp-Trp-PheDap-Leu] φΐ1υιο(2β-5β)) (SEQ ID No. 32) xxxiii) цикло ([Dap (Аргинил)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 33) xxxiv) цикло ([Оар(4-Оф-О-галактопиранозил) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 34) xxxv) цикло ([Азп(2-дезокси-2-трифлуоpoaueTaMHflo^-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] цикло (2β-5β)) (SEQ ID No. 35)
- 11. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат като активен компонент съединения с обща формула (I) съгласно претенция 1, заедно с подходящи носители.
- 12. Фармацевтични състави съгласно претенция 11, характеризиращи се с това, че се използват като тахикининови антагонисти.
- 13. Фармацевтични състави съгласно претенция 12, характеризиращи се с това, че се прилагат за лечение на артрити, астма, възпаления, туморен растеж, стомашно-чревна хипермоторика, болест на Huntington, неврити, невралгия, хемикрания, хипертония, незадържане на урина, уртикария, симптоми на карциноиден синдром, грип и простуда.
- 14. Метод за лечение на артрити, астма, възпаления, туморен растеж, стомашно-чревна хипермоторика, болест на Huntington, неврити, невралгия, хемикрания, хипертония, незадържане на урина, уртикария, симптоми на карциноиден синдром, грип и простуда, характеризиращ се с това, че при споменатите със тояния предписваните на пациента препарати, съдържащи като активен компонент съединение с формула (I) съгласно претенция 1, са в дози между 0,1 и 10 mg/kg телесно тегло.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95FI000044A IT1277835B1 (it) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche |
| PCT/EP1996/001028 WO1996028467A1 (en) | 1995-03-13 | 1996-03-11 | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101849A BG101849A (bg) | 1998-04-30 |
| BG63208B1 true BG63208B1 (bg) | 2001-06-29 |
Family
ID=11351134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101849A BG63208B1 (bg) | 1995-03-13 | 1997-08-22 | Бициклични тахикининови антагонисти, тяхното приготовляване и използуване в фармацевтични състави |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150325A (bg) |
| EP (1) | EP0815126B1 (bg) |
| JP (1) | JP4618821B2 (bg) |
| KR (1) | KR100405009B1 (bg) |
| CN (1) | CN1189477C (bg) |
| AR (1) | AR004476A1 (bg) |
| AT (1) | ATE198481T1 (bg) |
| AU (1) | AU696528B2 (bg) |
| BG (1) | BG63208B1 (bg) |
| BR (1) | BR9607348A (bg) |
| CZ (1) | CZ287372B6 (bg) |
| DE (1) | DE69611438T2 (bg) |
| DK (1) | DK0815126T3 (bg) |
| EA (1) | EA000697B1 (bg) |
| EE (1) | EE03618B1 (bg) |
| ES (1) | ES2155187T3 (bg) |
| GE (1) | GEP20002271B (bg) |
| GR (1) | GR3035676T3 (bg) |
| HR (1) | HRP960117B1 (bg) |
| HU (1) | HU222051B1 (bg) |
| IL (1) | IL117395A (bg) |
| IT (1) | IT1277835B1 (bg) |
| MX (1) | MX9706927A (bg) |
| NO (1) | NO319290B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ303982A (bg) |
| PL (1) | PL184147B1 (bg) |
| PT (1) | PT815126E (bg) |
| RO (1) | RO118297B1 (bg) |
| SK (1) | SK281899B6 (bg) |
| TW (1) | TW565572B (bg) |
| UA (1) | UA48962C2 (bg) |
| WO (1) | WO1996028467A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA961983B (bg) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6017705A (en) * | 1995-03-14 | 2000-01-25 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleic acid molecules which are members of the MAGE-B family and uses thereof |
| IT1291776B1 (it) * | 1997-02-07 | 1999-01-21 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista |
| IT1304888B1 (it) * | 1998-08-05 | 2001-04-05 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono |
| DE60129562T2 (de) * | 2000-06-12 | 2008-04-17 | The University Of Rochester | Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten |
| EP1297826A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-02 | Menarini Ricerche S.p.A. | Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist |
| ITFI20020239A1 (it) * | 2002-12-06 | 2004-06-07 | Menarini Ricerche Spa | Processo per la preparazione di composti peptidici biciclici. |
| ITFI20040221A1 (it) * | 2004-10-27 | 2005-01-27 | Guidotti & C Spa | Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1262902B (it) * | 1992-04-15 | 1996-07-22 | Menarini Farma Ind | Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche. |
-
1995
- 1995-03-13 IT IT95FI000044A patent/IT1277835B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-01 AR ARP960101616A patent/AR004476A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-07 IL IL11739596A patent/IL117395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 HU HU9801835A patent/HU222051B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-11 MX MX9706927A patent/MX9706927A/es unknown
- 1996-03-11 EE EE9700230A patent/EE03618B1/xx unknown
- 1996-03-11 DE DE69611438T patent/DE69611438T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 AU AU51059/96A patent/AU696528B2/en not_active Expired
- 1996-03-11 ES ES96907421T patent/ES2155187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 CZ CZ19972862A patent/CZ287372B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 AT AT96907421T patent/ATE198481T1/de active
- 1996-03-11 EA EA199700223A patent/EA000697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 RO RO97-01700A patent/RO118297B1/ro unknown
- 1996-03-11 NZ NZ303982A patent/NZ303982A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 JP JP52726796A patent/JP4618821B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 EP EP96907421A patent/EP0815126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 UA UA97104990A patent/UA48962C2/uk unknown
- 1996-03-11 PT PT96907421T patent/PT815126E/pt unknown
- 1996-03-11 WO PCT/EP1996/001028 patent/WO1996028467A1/en not_active Ceased
- 1996-03-11 KR KR1019970706419A patent/KR100405009B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 DK DK96907421T patent/DK0815126T3/da active
- 1996-03-11 SK SK1212-97A patent/SK281899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 BR BR9607348A patent/BR9607348A/pt active IP Right Grant
- 1996-03-11 PL PL96322105A patent/PL184147B1/pl unknown
- 1996-03-11 CN CNB961937629A patent/CN1189477C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 GE GEAP19963873A patent/GEP20002271B/en unknown
- 1996-03-12 ZA ZA9601983A patent/ZA961983B/xx unknown
- 1996-03-13 TW TW085103008A patent/TW565572B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 HR HR960117A patent/HRP960117B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-22 BG BG101849A patent/BG63208B1/bg unknown
- 1997-09-03 NO NO19974057A patent/NO319290B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 US US08/929,215 patent/US6150325A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400526T patent/GR3035676T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5384342B2 (ja) | 癌のような変更された細胞遊走に関連する障害の治療のための薬理学的活性を有するペプチド | |
| JP3178835B2 (ja) | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤 | |
| BG63208B1 (bg) | Бициклични тахикининови антагонисти, тяхното приготовляване и използуване в фармацевтични състави | |
| US5731285A (en) | Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| CN109248324A (zh) | GnRH类似物－抗肿瘤药物偶联物、其制备方法及用途 | |
| AU671118B2 (en) | Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US6596692B1 (en) | Substance P analogs for the treatment of cancer | |
| CA2215372C (en) | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition | |
| TWI858016B (zh) | 血球凝集素結合肽 | |
| CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| CN117120459A (zh) | 抗感染双环肽配体 | |
| WO2015096725A1 (zh) | 端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方法及用途 | |
| EP1198478A1 (en) | Somatostatin analogs and their use for the treatment of cancer | |
| CN110669107A (zh) | 抗菌肽及其制备方法 | |
| CN111153960A (zh) | 一种a型肉毒毒素抑制剂及其制备方法与应用 |