BG63862B1 - Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на моноаминоксидаза в - Google Patents
Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на моноаминоксидаза в Download PDFInfo
- Publication number
- BG63862B1 BG63862B1 BG101937A BG10193797A BG63862B1 BG 63862 B1 BG63862 B1 BG 63862B1 BG 101937 A BG101937 A BG 101937A BG 10193797 A BG10193797 A BG 10193797A BG 63862 B1 BG63862 B1 BG 63862B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- composition according
- selegiline
- active ingredient
- monoamine oxidase
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229940086616 Monoamine oxidase B inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 69
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 66
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 28
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- -1 fluoromethylene Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 42
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 42
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 10
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 10
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 10
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 10
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N Norselegiline Chemical compound C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNSVKSSCLHOSW-TWGQIWQCSA-N (e)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-fluoroprop-2-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(\CN)=C/F)C=C1OC HLNSVKSSCLHOSW-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010073032 Grain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N levmetamfetamine Chemical compound CN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJRQAPHWCGEATR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-ynylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)N(C)CC#C CJRQAPHWCGEATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNWMBHBPLPDNI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-ynylpentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N(C)CC#C BSNWMBHBPLPDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940016341 selegiline hydrochloride 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Фармацевтичният състав е приложим орално и съдържа носител, а като активен ингредиент инхибитор на моноаминоксидаза В. Той е формулиран така, че стимулира предстомашната абсорбция на инхибитора на моноаминоксидаза В. Изобретението се отнася още до метод за получаване на състава и до приложението мупри лечение на Паркинсонова болест и за лечение и/или профилактика на депресия и на Алцхаймерова болест.
Description
Област на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, метод за неговото получаване и до използването му за лечение на Паркинсонова болест, на депресия и за лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че селегилинът ((-)-N, α-диметил-М-2-пропинил-фенетиламин) се използва за лечение на Паркинсонова болест. Механизмът на действие на селегилина не е разкрит напълно. Но, селегилинът е силен инхибитор на моноаминоксидаза, с по-голям афинитет към В-формата на ензима. Знае се, че моноаминоксидазата играе важна роля при разграждането на биологични амини, като допамин, норадреналин и 5-хидрокситриптамин (серотонин) в мозъка. Счита се, инхибирането на моноаминоксидаза тип В (МАО-В) може да доведе до усилване на действието на допамина и фенилетиламина в мозъка на пациенти, страдащи от Паркинсонова болест, което води до подобрено контролиране на движението (виж Gaal и Hermez, и глава 4 в Inhibitors of Monoamine
Oxidase B, Pharmacology and Clinical Use in Neurodegenerative Disorders, под редакцията на I. Szelenyi, (1993), Birkhduser Verlag Basel, Switzerland, оттук - нататък ще се споменава като Szelenyi).
Селегилинът се прилага орално под формата на обичайните таблетки, предназначени да бъдат преглъщани цели или на дозирано количество от обичайните сиропи, предназна10 чени за бързо преглъщане. Селегилинът, приет по този начин, се абсорбира от стомашно-чревния тракт, т.е., от стомаха, тънкото черво и проксималното дебело черво (колона) в порталната система на черния дроб, преди да стиг15 не до големия кръг на кръвообращението. Знае се, че черният дроб е основното място за превръщане на активния селегилин в метаболити, някои от които са нежелани. Ето защо, това първо преминаване на абсорбирания селегилин през 20 черния дроб води до усилен метаболизъм на лекарството и значителна част от абсорбираната доза непроменен селегилин не достига големия кръг на кръвообращението, а следователно и до мозъка. Това явление е известно 25 като ефект на първо преминаване и води до намаляване на биологичната наличност на селегилина, приложен по този начин (виж, Heinonen et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics, том 56, N 6 (1994) стр.742-749). 30 Освен това е известно, че селегилинът метаболизира до N-десметилселегилин, метамфетамин и амфетамин по следния метаболитен път:
L-(-)-метамфетамин
L-(-)-амфетамин
L-(-)-десметилселегилин
Въпреки че се предполага, че N-десметилселегилинът може да допринася за желаното инхибиране на моноаминоксидазата (виж, Heinonen et al. (1993) в глава 10 на Szelenyi), метамфетаминът и амфетаминът не влияят положително върху Паркинсоновата болест. В действителност, тъй като метамфетаминът и амфетаминът са стимуланти на централната нервна система и на сърцето, тяхното присъствие води до нежелани странични ефекти, като безсъние и сърдечна аритмия. За да се сведе до минимум стимулиращото действие върху централната нервна система, сега произвежданите дозирани форми на селегилина трябва дг( се приемат не по-късно от обяд, така че нежеланото стимулиращо действие да престане преди пациентът да пожелае да спи в края на деня. Очевидно, това положение далече не е задоволително.
Пара-флуороселегилинът е аналог на селегилина и е също инхибитор на моноаминоксидаза В, като проява фармакологична активност, много подобна на тази на селегилина.
Много други съединения, които често не са химически сродни на селегилина, също инхибират моноамиксидаза В и редица от тях се прилагат за лечение на Паркинсоновата болест, на депресия и/или за лечение, и/или профилактика на Алцхаймеровата болест. От тези МАО-В инхибитори могат да се споменат следните: лазабемид [Ь1-(2-аминоетил)-5-хлоропиридин-2-карбоксамид хидохлорид]; расагилин [2,3-дихидро-М-2-пропинил-1Н-инден-1-амин]; 2-BUMP [№(2-бутил)-Г^-метилпропаргиламин]; М-2-РР [М-метил-1Ч-(2-пентил)пропаргиламин]; MDL-72145 [β-(флуорометилен)-3,4-диметоксибензенетанамин] и мофегилин ((Е)-4-флуороβ - (флуорометилен) бензенбутанамин хидрохлорид].
Клиничните изследвания показват, че до 82% от пациентите с Паркинсонова болест имат проблеми с преглъщането и много пациенти имат склонност да отделят обилно слюнка. Ето защо особено се предпочитат бързо диспергиращи се дозирани форми, тъй като те се разпадат бързо в устата, при което посочените проблеми се свеждат до минимум. Очаква се такива бързодиспергиращи се дозирани форми да бъдат по-удобни за приемане от пациентите и да улеснят при прилагането им.
Пример за бързодиспергираща се дозирана форма е описан в патент US 4 855 326, в който стопен, годен за изтегляне носител като захар се смесва с активната съставка и получената смес се изтегля подобно на захарна нишка. Изтегленият като захарна нишка продукт се пресова в бързодиспергираща се силно порьозна твърда дозирана форма.
В US патент 5 120 549 се описва бързодиспергираща се матрична маса, която се получава чрез първоначално втвърдяване на образуващата матрица система, диспергирана в първи разтворител, и следващ контакт на втвърдената матрица с втори разтворител, който е смесим с първия разтворител при температура, по-ниска от температурата на втвърдяване на първия разтворител, като образуващите матрицата елементи и активната съставка се по същество неразтворими във втория разтворител, при което първият разтворител се отстранява в по-голямата си част, за да се получи бързодиспергираща се матрица.
В US патент 5 079 018 се описва бързодиспергираща се дозирана форма, която включва порьозна (шуплеста) структура на водоразтворим, способен да се хидратира гелобразуващ и пенообразуващ материал, който се хидратира с вода, втвърдява се в хидратирано състояние с втвърдител и се дихидратира с течен органичен разтворител при температура около 0°С или по-ниска, като остават свободни пространства вместо хидратиращата течност.
В публикувана международна заявка за патент WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) се описват бързодиспергиращи се дозирани форми с много ниска плътност, получени чрез желиране с агар, водни системи, съдържащи образуващи матрица елементи и активна съставка и следващо отделяне на водата чрез сгъстен въздух или вакуумно сушене.
В US патент 5 298 261 се описват бързодиспергиращи се дозирани форми, които съдържат частично разрушена матрична мрежа, която се подлага на вакуумно сушене при температура над тази на разрушаване на матрицата. За предпочитане матрицата се суши поне частично при температура под равновесната точка на замразяване на матрицата.
В публикувана международна заявка за патент WO 91/04757 (PCT/US90/05206) се описват бързодиспергиращи се дозирани форми, които съдържат пенещ се дезинтегратор, предназначен да предизвиква разпенване при контакт със слюнката, като осигурява бързо разпадане на дозираната форма и диспергиране на активната съставка в устната кухина.
От клинична гледна точка е желателно да се намери начин на приложение на тези 5 МАО-В инхибитори, при които да се подобри биологичната наличност на активната съставка и вследствие инхибиторите на моноаминоксидаза В да имат по-бързо първоначално действие и то да е по-продължително. 10
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за орално приложение, съдържащ 15 носител и като активна съставка - инхибитор на моноаминоксидаза В, характеризиращ се с това, че съставът е твърда, бързодиспергираща се дозираща форма, предназначена за бързо освобождаване на активната съставка в орал- 20 ната кухина, за да предизвика предстомашно абсорбирането на моноаминния оксидазен В инхибитор.
Терминът предстомашно абсорбиране се отнася до абсорбиране на активната съставка 25 от тази част на хранителния канал, която е преди стомаха, и включва абсорбция от устната кухина, подезичието, мезофаринкса и езофагела.
Степента на предстомашна абсорбция на 30 състави, съдържащи инхибитори на МАО-В, може да се прецени, като се използва методът, описан за селегилина в пример 3, по-долу. Този тест е подобен на тест за абсорбция през устата, който е споменат от Harris и Robinson 35 в обзорна статия (J.Pharm. Sci.,1992, Vol 81, рр. 1-10) като известен и признат метод за преценяване на абсорбцията на лекарства през устата. Изследваният състав, съдържащ клинично ефективна доза от инхибитора на МОА-В, 40 се задържа в устата 1 min, след което се изплюва. След това устата се изплаква трикратно с по 25 ml вода, която също не се поглъща. Определя се общото количество от инхибитора на МАО-В в изплютите промивни води, ка- 45 то се използва подходящ аналитичен метод като високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) и установеното количество от инхибитора на МАО-В се изважда от количеството на лекарството, поставено първоначално в устата, за 50 да се определи предстомашно абсорбираното количество. За значителна устна абсорбция се счита, когато най-малко 5% от инхибитора на МАО-В са абсорбирани за 1 min при този опит, по-добре е ако ей абсорбирани над 10% и в най-добрия случай - над 15% от инхибитора на МАО-В трябва да са абсорибрани за 1 min.
Предвижда се предстомашната абсорбция да настъпи първоначално през мукозните мембрани в устата, фаринкса и хранопровода. Следователно за предпочитане съставът от изобретението се формулира така, че да благоприятства абсорбцията на активното средство през устната, подезичната (сублингвалната), фарингеалната и/или езофагеалната мукозна мембрана.
Ето защо се предпочита съставът съгласно изобретението да бъде във форма, която поддържа активната съставка в контакт с устната подезична, фарингеалната и/или езофагеалната мукозна мембрана.
Предпочита се съставът от изобретението да е твърда, бързодиспергираща се дозираща форма, предназначена за бързо освобождаване на активната съставка - контролирано . в слюнката или в устната кухина, чрез фарингеалната и/или езофагеалната мукозна мембрана, или да е биосвързана система.
Терминът биосвързана система се отнася до твърда дозирана форма, която при телесна температура осигурява контрилано ос- / вобождаване или има биосвързващи характеристики. Примери за такива биосвързващи системи са посочени в патент на US 5 055 303.
Терминът бързо диспергиращата се дозирана форма включва всички типове дозирани форми, описани в предходните параграфи. Като особено се предпочита бързо диспергиращата се дозирана форма от типа, описан в патент GB N 1,548, 022, т.е., твърда бързо диспергираща се дозирана форма, съдържаща мрежа от активен ингредиент и водоразтворим или вододиспергируем носител, който е инертен по отношение на активния ингредиент, като мрежата е получена чрез сублимиране на разтворителя от състава в твърдо състояние, който състав съдържа активния ингредиент и разтвор на носителя в разтворител.
Предпочита се съставът съгласно изобретението да се разпада за 1 до 10 s, по-специално за 2 до 8 s, след поставянето им в устната кухина.
При предпочитания тип бързо диспергираща се дозирана форма, описана по-горе, съставът за предпочитане съдържа заедно с активния ингредиент средства, образуващи матрица и второстепенни (спомагателни) компоненти. Средствата, образуващи матрицата, които са подходящи за целите на изобретението, включват материали, получени от животински или растителни протеини, като желатините, декстрини и соя, протеини от пшенични зърна; гуми, като гуми арабика, гуарова, агарова и ксантанова; полизахариди; алгинати; карбоксиметилцелулози; карагенини; декстрани; пектини; синтетични полимери, като поливинилпиролидон; и полипептид/протеинови или полизахаридни комплекси, като комплекс от желатин-гумиарабика.
Други подходящи средства за получаване на матрица съгласно изобретението са захари, като манитол, декстроза, лактоза, галактоза и трехалоза; циклични захари, като циклодекстрин; неорганични соли, като натриев фосфат, натриев хлорид и алуминиеви силикати; и аминокиселини с от 2 до 12 въглеродни атома, като глицин, L-аланин, L-acnapгинова киселина, L-глутаминова киселина, Lхидроксипролинова, L-изолевцин, L-левцин и L-фенилаланин.
Едно или повече средства, образуващи матрица, могат да бъдат включени в разтвора или суспензията преди втвърдяването. Средството, образуващо матрица, може да присъства заедно с или без повърхностно активно вещество. Предназначението на средството, образуващо матрица, може да бъде, освен да образува матрица и да поддържа всяко активно вещество, диспергирано в разтвора или суспензията. Това е особено полезно в случаите, когато активните вещества не са достатъчно разтворими във вода и трябва по-скоро да се суспендират, отколкото да се разтворят.
В състава могат да се включат също спомагателни компоненти, като консерванти, антиокислители, повърхностно активни вещества, сгъстители, оцветители, вкусови вещества, рНрегулатори, подсладители или маскиращи вкуса добавки. Подходящи оцветители са: червени, черни или жълти железни оксиди и FD & С бои, като FD & С синьо N 2 и FD & С червено N 40, продукти на Fllis & Everard. Подходящи вкусови вещества са: мента, малина, сладник. портокал, лимон, грейпфрут, карамел, ванилия, череша и грозде или комбинация от тях. Подходящи рН-регулатори са лимонена кисе лина, винена киселина, фосфорна киселина, солна киселина и малеинова киселина. Подходящи подсладители са аспартам, ацесулфам К и таиматин. Подходящи средства за маскиране на вкуса са натриев бикарбонат, йонообменни смоли, съединения, съдържащи циклодекстрин, адсорбати или микрокапсулирани активни вещества.
Предпочитаните състави съгласно изобретението включват като активен инхибитор на МАО-В съединение с обща формула
Или негова присъединителна с киселина сол, като в горната формула X означава водороден атом или за предпочитане, метилова група, a Y означава флуорен или за предпочитане водороден атом. Особен интерес представлява съединението, в което X е метил, a Y е водород, т.е., селегилинът.
Селегилинът или пара-флуороселегилинът, които се абсорбират чрез посредстомашна абсорбция от състава съгласно изобретението, преминават направо в големия кръг на кръвообращението, при което се избягва метаболизмът при първо преминаване в черния дроб. Съответно първоначалното бързо получаване на нежелани метаболити намалява и се повишава биологичната наличност на активния селегилин или пара-флуороселегилин. Това води до редица предимства. Така например повишената биологична наличност на селегилин или пара-флуороселегилин означава, че дозата от селегилин или пара-флуороселегилин може да бъде по-ниска, като се запазва желаното положително действие. Това ще доведе до следващо намаляване на получаването на нежелани метаболити и при селегилина - до съответно ограничаване на стимулиращото действие на метамфетамина и амфетамина върху централната нервна система и сърцето. Следователно, няма ограничения при определянето на дозата на съставите съгласно изобретението.
Когато се използва селегилин и негови аналози с формула I, по-горе, активният ингредиент за предпочитане участва в състава в количество от 1 до 30%, за предпочитане от 1 до 20%, от теглото на състава. Предпочита се също активният ингредиент да участва в състава в количество от 0.25 до 30 mg, по-добре е, когато е в границите от 0.5 до 10 mg и найдобре е да бъде от 1 до 5 mg.
Когато се използват други инхибитори на МАО-В, те също се включват в концентрации, които са клинично ефективни.
Съгласно друг аспект на изобретението се предлага метод за получаване на фармацевтичен състав, както е определен по-горе, който включва смесване на носителя с инхибитора на МАО-В.
Изобретението се отнася и до използване на състава, както е определен по-горе, за лечение на Паркинсонова болест.
Както вече беше казано селегилинът и пара-флуороселегилинът са инхибитори на моноаминоксидаза В. Предпочитаният субстрат за моноаминоксидаза В е фенилетиламин - вещество, което се намира в мозъка. Фенилетиламинът е структурно много тясно свързан с амфетамина и последните изследвания показват,че фенилетиламиньт може да действа като невромодулатор, способстващ повишеното настроение. Известно е, че пациенти, страдащи от депресия, имат по-ниски от нормалните нива на фенилетиламин в мозъка.
Поради това се предполага, че инхибитори на моноаминоксидаза В, като селегилин, могат да се използват за лечение и на депресия, тъй като инхибирането на моноаминоксидаза В води до повишаване нивото на фенилетиламина. Но, на практика е установено, че са необходими високи дози селегилин, обикновено, 30-60 mg дневно, прилагани продължително време (например 6 седмици), за да се повиши настроението на депресирани пациенти. Такива високи дози са свързани с неспецифично инхибиране както на моноаминоксидаза А, така и на моноаминоксидаза В, като селективното инхибиране на моноаминоксидаза В е присъщо на ниски дози (от 10 mg или по-ниски) селегилин. Въпреки че моноаминоксидаза А има много слабо виляние върху метаболизма на фенилетиламина се предполага, че инхибирането на моноаминоксидаза А може да предизвика антидепресивно действие чрез инхибиране на деаминирането на норепинефрин и 5-хидрокситриптамин (серотонин), чийто дефицит също е свързан с появата на депресия. Въпреки това, инхибирането на моноаминоксидаза А може да причини нежелани сърдечносъдови смущения и предизвикани от тирамин хипертензивни кризи (така наречения cheese effect).
Следователно използването на такива високи дози селегилин или други инхибитори на МАОВ за преодоляване на депресия не е задоволително.
Като алтернатива може да се прилага по-ниска доза селегилин (10 mg) заедно с фенилаланин (250 mg), който е диетичен прекурсор на фенилетиламина. В тази комбинация селегилинът инхибира получаването на моноаминоксидаза В, при което инхибира деаминирането на фенилетиламина, а фенилаланинът стимулира синтеза на фенилетиламин. Това води до повишаване нивата на фенилетиламин в мозъка и следователно съпътства повишаването на настроението. Независимо от прилагането на двете вещества, настъпването на антидепресивното действие е все още бавно.
Не е установено стабилно антидепресивно действие при използване на ниски дози селегилин самостоятелно. Но ако селегилинът или друго съединение, инхибиращо МАО-В, се формулира в състав съгласно изобретението, в тялото се повишава количеството на фенилетиламина, при което може да се постигне добър ** антидепресивен ефект при дози, свързани със селективното инхибиране на моноаминоксида- 4 за В. Освен това е възможно да се постигне по-рано настъпване на действието, отколкото със съществуващите форми. Когато се използва селегилин, ниските дози водят до по-ниски стойности на нежелани метаболити и следователно до редуциране на свързаните с тях странични ефекти.
Друг аспект на изобретението обхваща използването на състав, както е дефиниран погоре, за получаване на лекарство за лечение и/или профилактика на депресия.
Последните изследвания показват, че селегилинът и други инхибитори на МАО-В имат положителен ефект при лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест, тъй като това състояние е свързано също със забележимо повишаване на нивата на моноаминоксидаза В мозъка, когато се сравнява с контроли на същата възраст. Следователно, тъй като е намерено, че при формулирането на селегилин и по подразбиране - на други инхибитори на МАО-В, в състав съгласно изобретението се повишава биологичната наличност на активния ингредиент, като такива състави могат да бъдат особено ефикасни при лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест, като се свеждат до минимум нежеланите метаболити и свързаните с тях странични ефекти.
Изобретението се отнася и до използване на състава, както е дефиниран по-горе, за получаване на лекарството за лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест.
Тъй като е добре известно, че пациенти с напреднала Алцхаймерова болест не могат да се оплачат от режима на лечение, не могат да съдействат и дори изплюват таблетките, бързо диспергиращите се дозирани форми съгласно изобретението са особено предпочитани, не само защото те се разпадат бързо в устата, при което се ограничава възможността за изхвърляне на цялата дозирана форма, но и защото е установено, че от тази дозирана форма значителна част от активния ингредиент се абсорбира в тялото, дори ако една част се изплюе.
Изобретението се илюстрира със следващите примери.
Примерни изпълнения на изобретението
Пример 1. Получаване на бързо диспергираща се дозирана форма на селгилин
a) Получаване на 2.0% дисперсия на селегилин
Желатин (720 mg) и манитол (540 mg) се диспергират в порция пречистена вода (15.73 kg) чрез пълно смесване в резервоара на вакуумсмесител. Останалата вода (1.5 1) се добавя под вакуум, като за смесването се използва котвообразна бъркалка. Сместа се загрява до 40оС ± 2оС и се хомогенизира 10 min. След това сместа се охлажда до стайна температура. След като се охлади, порция от 4500 g от тази смес се отделя в съд от неръждаема стомана и към тази порция се прибавят последователно при хомогенизиране с хомогенизатор: глицин (360 g). аспартам (90 g), грейпфрутов аромат (54 g). Opatint жълто (54g), лимонена киселина (90g) и селегилин хидрохлорид (360 g). Остатъкът от сместа се прехвърля във втори съд от неръждаема стомана. Сместа се хомогенизира 10 min, като се използва хомогенизатор за разтваряне на лекарството. След като завърши диспергирането на оцветителя, хомогенизираната порция сммес от първия съд се връща в резервоара на смесителя заедно със сместа от втория съд. Събраните смеси след това се смесват най-малко 20 min. Дисперсната маса се хомогенизира, за да се осигури пълно смесване.
b) Получаване на селегилин хидрохлорид 5 mg единици
250 mg селегилин хидрохлорид, 2.0% дисперсия, получена в а), се дозират във всяко от серия предварително формовани блистерни гнезда с диаметър на гнездото 12 mm. Блистерният ламинат съдържа 200 gm РVC/30 m PE/PVDC 90 g на квадратен метър. Продуктът се замразява веднага в тръба за замразяване с течен азот. Замразеният продукт се съхранява при температура под - 20°С в продължение на най-малко 24 h, преди да бъде подложен на сушене чрез сублимация в сушилна камера за такова сушене, като се използва температура на сушене +20°С и налягане в камерата 0.5 mbar. Изсушените сублимационно единици се проверяват за наличие на критични дефекти и остатъкът от партидата се запечатва с покривно фолио, състоящо се от хартия/фолиен ламинат (20 gm алуминий). Всеки блистер се маркира с партиден номер и се обвива в предварително формовано саше, като блистерът се поставя в сашето и отвореният край на сашето се запечатва напълно. Всяко саше се маркира с наименованието на продукта, партидния номер, датата на производство и името на доставчика.
Всяка единична дозирана форма има следния състав:
| Ингредиент | Тегло (mg) | Тегл.% от състава |
| Пречистена вода | ||
| USP/EP* | 218.500 | 87.4 |
| Селегилин хидрохлорид | 1 5.000 | 2.0 |
| Желатин EP/USNF | 10.000 | 4.0 |
| Манитол BP/USP | 7.500 | 3.0 |
| Аспартам EP/USN | 1.250 | 0.5 |
| Грейпфрутов аромат | ||
| 502.106/А | 0.750 | 0.3 |
| Глицин USP | 5.000 | 2.0 |
| Лимонена киселина | ||
| EP/USP | 1.250 | 0.5 |
| Opatint AD-22901 | 0.750 | 0.3 |
| 250.000 | 100.0 |
* Означава отстранени при лиофилизацията.
Пример 2. Сравнителни фармакокинетични изследвания
Целта на този опит е да се сравни биологичната наличност на лекарствена форма, съдържа селегилин хидрохлорид, получена съгласно пример 1, с търговски продукт - таблетки селегилин хидрохлорид, продавани с търговски продукт - таблетки селегилин хидро хлорид, продавани с търговска марка Movergan от Asta Medica AG, Weismullerstrasse 45, 6000 Frankfurt am Main, Germany.
Провежда се отворено изследване със случайно подбрани доброволци, чиито изход- 5 ни данни се засичат по два начина. Двадесет и четири индивида от двата пола, на възраст между 45 и 71 години, които дават писмено информационно съгласие, се подлагат на пълно медицинско изследване, за да се установи 10 тяхната способност да участват в изследването. Хората се подлагат на лечение в реда, предварително определен от произволна схема. На изследваните се дава или форма, приготвена съгласно пример 1, или формата Movergan. 15 Вземат се кръвни проби за определяне на фармакокинетичните параметри в самото начало (непосредствено преди приемане на лекарството) и след това след 0.25, 0.5, 0.75, 1,5. 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 и 96 h. Опитната 20 процедура се повтаря две седмици по-късно, когато на изследваните трябва да с приложи за втори път лекарството. Селегилин хидрохлоридът се прилага в еднократни дози от 10 mg (получени от 2 х 5 mg таблетки). пригот- 25 вени съгласно пример 1 или както продаваната форма Movergan.
Правят се анализи, за да се определят концентрациите на селегилин, N-десметилселегилин, метамфетамин и амфетамин във всяка проба кръвна плазма. Определят се следните фармакокинетични параметри за четирите анализирани вещества: биологична наличност (измерена, като площ под кривата (AUC) на зависимостта концентрация на лекарството/време), С (достигнатата максимална плазмена max концентрация) и Тлих (моментът, в който се наблюдава С ).
max
Резултатите са представени в графична форма на фигури 1 до 4, като всяка фигура е графика на концентрацията на конкретното съединение в пробата от кръвна плазма по отношение на времето, в което е взета пробата за лекарството съгласно пример (пример 1) и за таблетките Movergan (Movergan). На фигура 1 съединението е селегилин. На фигура 2, съединението е N-десметилселегилин. На фигура 3 съединението е метамфетамин, а на фигура 4 съединението е амфетамин.
Резултатите са представени в цифрови стойности в таблица 1, по-долу. В тази таблица под N-десметилселегилин, метамфетамин и амфетамин трябва да се разбират L- (-) -изомерите на тези съединения.
| селегилин | N-десметилселегилин | метамфетамин | амфетамин | |
| AUC | ||||
| пример 1 | 6.93 | 36.58 | 215.43 | 104.85 |
| Movergan | 0.83 | 35.60 | 234.91 | 108.01 |
| С Ml | ||||
| пример 1 | 5.17 | 14.47 | 8.90 | 3.01 |
| Movergan | 0.86 | 17.36 | 10.59 | 3.54 |
| Т ММ | ||||
| пример 1 | 0.33 | 0.71 | 2.40 | 5.40 |
| Movergan | 0.58 | 0.72 | 2.16 | 4.16 |
| легенда | AUC | глсв под к&квата плазмена конц./време (ng.h/ml) | ||
| с— | максимална плазмена концентрация (ng/ml) | |||
| Т„. | време, в ксето се наблюдава Сш (h) |
От фигури 1 до 4 и таблица 1 се вижда, че биологичната наличност на селегилин от формата, приготвена съгласно пример 1, е повече от осем пъти по-висока от тази на селегилина от формата Movergan, независимо от факта , че и двете лекарствени форми съдържат едно и също количество активен ингредиент. Освен това биологичната наличност на Nдесметилселегилина е много сходна с тази на двете форми. Биологичните наличности на метамфетамина и амфетамина, за които е известно, че не допринасят за лечебно действие, са много сходни с тези на формата от пример 1 и тази на Movergan”. Но, предвид на много повисоката биологична наличност на селегилина от формата, получена съгласно пример 1, се приема, че дозата от селегилин може да бъде намалена значително, с което се ограничава значително и количеството на нежеланите метаболити, стимулиращи централната нервна система и сърцето. Ограничават се и нежеланите странични ефекти, причинени от последните, като същевременно се достигат желаните плазмени нива на селегилина и вследствие желаното терапевтично действие, свързано с инхибирането на моноаминоксидаза В.
В таблица 1 съотношението между площта под кривата плазмена концентрация - време (AUC) за селегилина и AUC за N-десметилселегилина е 0.0233. Това показва ясно повишения метаболизъм на селегилина, когато се прилага в съществуващата дозирана форма. Съответната AUC стойност за пример 1 в таблица 1 е 0.1894. Това показва, че предстомашната абсорбция на селегилина води до абсорбиране на по-голяма част от приложената доза в неметаболизирала форма. Освен това AUC съотношението селегилин: N-десметилселегилин може да се използва като друг индикатор за степента на предстомашна абсорбция при съдържащите селегилин състави съгласно изобретението. Предпочита се, съотношението между AUC за селегилина и AUC за N-десметилселегилина да бъде над 0.05, по-добре над 0.075 и в най-добрия случай - над 0.10.
Пример 3. Изследване на предстомашната абсорбция
Целта на това изследване е да се прецени подезичното (сублингвалното) абсорбиране на формата, съдържаща селегилин, хидрохлорид, получена съгласно пример 1. Фармакоки нетичният профил на селегилин хидрохлорид от продаваните американски таблетки на пазара с търговската марка Eldepryl от Somerset Pharmaceuticals Inc. 777 South Harbour Island Boulevard, Suite 880, Tampa, Florida 33602, служи като контрола при определяне на степента на стомашночревната абсорбция на селегилин. Освен това изследването е предназначено да сравни отделените с урината фенилетиламин и 5-хидроксииндолоцетна киселина (5-HIAA) ЗА 24 h от изследвани хора, на които са дадени такива лекарства.
Изследването е отворено и се провежда със случайно избрани доброволци, чиито изходни данни се засичат по три начина.
Единадесет субекта от двата пола, на възраст между 45 и 62 години, които са дали писмено информационно съгласие, се подлагат на пълно медицинско изследване, за да се установи тяхната способност да участват в изследването. Субектите се подлагат на следващите лечения в ред, предварително определен от произволна схема:
1. 2 х 5 mg таблетки елдеприл се приемат със 150 ml вода (елдеприл (10 mg)).
2. 2 х 5 mg таблетки селегилин, получени съгласно пример 1, се държат в устата 1 min, след което се изплюват и устата се изплаква с 3 х 25 ml вода, която също се изплюва (пример 1 (2.96 mg)).
3. 2 х 5 mg селегилин таблетки, получени съгласно пример 1, се държат в устата 1 min, след което се преглъщат (пример 1 (10 mg)).
Вземат се кръвни проби за определяне на фармакокинетични параметри в самото начало (непосредствено преди приемане на лекарството) и след това след 0.08, 0.16, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6 и 12 h. Пробите от урина се вземат непосредствено преди приемане на лекарството и през периодите от 0-2 h, 2-4 h, 4-6 h, 6-12 h и 12-24 h.
Опити се провеждат, за да се определи концентрацията на селегилин във всяка от пробите кръвна плазма и урина и концентрацията на фенилетиламин и 5-хидроксииндолоцетна киселина (5-HIAA) се измерва във всяка от пробите урина. Измерва ес селегилинът и в слюнката и промивните води от устата.
Фенилетиламинът е предпочитаният субстрат за моноаминоксидаза В (МАО-В), поради което неговото отделяне нараства, когато се инхибира моноаминоксидаза В. 5-HIAA е продукт на разграждане, получен под действието на МАО-А върху 5-хидрокситриптамин (серотонин). Когато се инхибира МАО-А, количеството на отделената 5-HIAA спада. 5
Резултатите от изследването са представени графично на фигури 5, 6 и 7. Когато таблетките, получени съгласно пример 1, се държат в устата 1 min и слюнката се изплюе, се измерва средна концентрация, еквивалентна на 7.04 mg селегилин хидрохлорид, в промивните води от устата. При това третиране средно 2.96 mg селегилин хидрохлорид се абсорбират предстомашно. Ето защо, на субектите се да- . ват 2.96 mg или 10 mg селегилин хидрохлорид от 10-милиграмовата форма, получена съгласно пример 1, и 10 mg селегилин от елдеприла.
На фигура 5 е дадена графичната зависимост между концентрацията на селегилин в 20 проба кръвна плазма и времето, в което е взета пробата както за изплютите, така и за преглътнатите лекарствени форми, получени съгласно пример 1 (пример 1 (еквивалент на 2.96 mg) и пример 1 (10mg),съответно) и 10-милиграмови- 25 те таблетки, продавани с търговската марка Eldepryl. На фигура 6 е показано кумулативното отделяне на 5-хидроксииндолоцетна киселина в урината за 24 h, а на фигура 7 е показано кумулативното отделяне на фенил- 50 етиламин в урината за 24 h.
От фигура 5 се вижда, че биологичната наличност на селегилина, както от 2.96 mg (изплюти) еквивалентни, така и от 10 mg (преглътнати) дози, получени съгласно пример 1, е много по-висока, отколкото тази на селегилина от елдеприла, независимо от факта, че едната форма (пример 1 (10 mg преглътнати)) съдържа същото количество активен ингредиент, което съдържа и формата на елдеприла, и че изплютото съдържа по-малко от една трета от количеството на активния ингредиент. в сравнение с това на елдеприла. Освен това, от фигура 7 се вижда, че това повишаване на био- 45 логичната наличност е свързано със зависимото от дозата повишено отделяне на фенилетиламин в урината. Това е неочакван резултат, тъй като повишеното отделяне на фенилетиламин е причинено от инхибиране на моноами- 50 ноксидаза В и досега се е смятало, че 10 mg селегилин в стандартна таблетка (например, в елдеприл) е достатъчен, за да предизвика максимално инхибиране на моноаминоксидаза В през първите 24 h. Освен това, по-високата степен на отделяне на фенилетиламин (показана на фигура 7) за пример 1 (10 mg преглътнати) и пример 1 (2.96 mg изплюти) в сравнение с тази на елдеприла, показва по-бързо инхибиране на моноаминоксидаза В, от-колкото с известните състави, и следователно - възможност за по-ранно купиране на симптомите на Паркинсоновата болест, Алцхаймеровата болест и потиснатото настроение, отколкото с формите на елдеприла.
Липсата на инхибиране на моноаминоксидаза А при третирането съгласно пример 1 (10 mg погълнати) и пример 1 (2.96 mg изплюти) се потвърждава чрез анализ на проби от урина за концентрация на 5-хидроксииндолоцетна киселина, която е метаболит на 5хидрокситриптамин (серотонин), който е основен субстрат за моноаминоксидаза А (виж фигура 6). Концентрациите на 5-хидроксииндолоцетната киселина в урината са сходни за пример 1 ( 10 mg погълнати) и пример 1 (2.96 mg изплюти) и за стандартната таблетка елдеприл, което показва, че формите, съдържащи селегилин и получени съгласно пример 1, не причиняват по-силно инхибиране на МАО-А, отколкото стандартните таблетки, независимо от много повишената биологична наличност на селегилина.
От гледна точка на по-високата биологична наличност на формите, съдържащи селегилин и получени съгласно пример 1 (10 mg погълнати) и пример 1 (2.96 mg изплюти), се приема че дозата на селегилина може да бъде значително намалена, при което значително се намалява количеството на нежелани метаболити и се ограничават свързаните с тях странични ефекти, като същевременно се достигат желаните терапевтични ефекти, свързани с инхибирането на моноаминоксидаза В.
Следващите примери илюстрират лекарствените форми, които могат да бъдат получени, като се използва методът, описан в пример 1, чрез който се улеснява предстомашната абсорбция на селегилина и на други инхибитори на МАО-В.
Пример 4.
| Ингредиент | Тегло (mg) | Тегл.% от състава |
| Пречистена вода EP/USP* | 221.625 | 88.65 |
| Селегилин хидрохлорид | 5.000 | 2.00 |
| Желатин EP/USNF | 11.250 | 4.50 |
| Манитол EP/USP | 8.125 | 3.25 |
| Аспартам EP/USNF | 1.250 | 0.50 |
| Грейпфрутен аромат | ||
| 502.106А | 0.750 | 0.30 |
| Лимонена киселина | ||
| EP/USP | 1.250 | 0.50 |
| Opatint AD-22901 жълто | 0.750 | 0.30 |
| Общо | 250.000 | 100.00 |
♦ означава отделяне по време на лиофилизацията.
Пример 5.
| Ингредиент | Тегло (mg) | Тегл. % от състава |
| Пречистена вода EP/USP* | 224.125 | 89.65 |
| Селегилин хидрохлорид | 5.000 | 2.00 |
| Желатин EP/USNF | 9.375 | 3.75 |
| Манитол EP/USP | 7.500 | 3.00 |
| Ацесулфам К | 1.250 | 0.50 |
| Грейпфрутен аромат | ||
| 502.106/А | 0.750 | 0.30 |
| Лимонена киселина | ||
| EP/USP | 1.250 | 0.50 |
| Opatint AD-22901 жълто | 0.750 | 0.30 |
| Общо | 250.000 | 100.00 |
* означава отделяне по време на лиофилизацията.
Пример 6.
| Ингредиент | Тегло (mg) | Тегл.% от състава |
| Пречиства вода EP/USP* | 219.500 | 87.80 |
| Селегилин хидрохлорид | 5.000 | 2.00 |
| Желатин EP/USNF | 10.000 | 4.00 |
| Манитол EP/USP | 7.500 | 3.00 |
| Аспартам EP/USNF | 1.000 | 0.40 |
| Lemon lime 59.15/АР | 2.500 | 1.00 |
| Лимонена киселина EP/USP | 1.250 | 0.50 |
| Opatint AD-22901 жълто | 0.750 | 0.30 |
| Общо | 250.000 | 100.00 |
* означава отделяне по време на лиофилизацията.
Пример 7.
Ингредиент
Тегло (mg)
Пречистена вода EP/USP*
223.625
Тегл.% от състава
89.45
| Селегилин хидрохлорид | 5.000 | 2.00 |
| Желатин EP/USNF | 10.000 | 4.00 |
| Манитол EP/USP | 7.500 | 3.00 |
| Аспартам EP/USNF | 0.750 | 0.30 |
| Грейпфрутен аромат | ||
| 502.106/А | 0.750 | 0.30 |
| Лимонена киселина | ||
| EP/USP | 1.250 | 0.50 |
| Opatint AD-22901 жълто | 0.750 | 0.30 |
| Натриеви метилпарабени | ||
| EP/USNF | 0.250 | 0.10 |
| Натриеви пропилпарабени | ||
| EP/USNF | 0.125 | 0.05 |
Общо 250.000 100.00 * означава отделяне по време на лиофилизацията.
Пример 8.
| Ингредиент | Тегло (mg) | Тегл.% от състава |
| Пречистена вода EP/USP* | 219.125 | 87.65 |
| Селегилин хидрохлорид | 5.000 | 2.00 |
| Желатин EP/USNF | 10.625 | 4.25 |
| Манитол EP/USP | 6.875 | 2.75 |
| Аспартам ЕР /USNF | 1.250 | 0.50 |
| Глицин USP | 5.000 | 2.00 |
| Грейпфрутен аромат | ||
| 502.106А | 0.750 | 0.30 |
| Лимонена киселина | ||
| EP/USP | 0.625 | 0.25 |
| Opatint AD-22901 жълто | 0.750 | 0.30 |
| Общо | 250.000 | 100.00 |
| * означава отделяне по време на лиофилизацията. | ||
| Пример 9. | ||
| Ингредиент | Тегло (mg) | Тегл.% от състава |
| Пречистена вода EP/USP* | 216.750 | 86.70 |
| Селегилин хидрохлорид | 5.000 | 2.00 |
| Желатин EP/USNF | 10.000 | 4.00 |
| Манитол EP/USP | 7.500 | 3.00 |
| Аспартам EP/USNF | 1.250 | 0.50 |
| Глицин USP | 3.750 | 1.50 |
| Лимонена киселина | ||
| EP/USP | 1.250 | 0.50 |
| Opatint AD-22901 жълто | 0.750 | 0.30 |
| Ацесулфам К | 1.250 | 0.50 |
| Lemon lime 59.15/АР | 2.500 | 1.00 |
| Общо | 250.000 | 100.00 |
| * означава отделяне по време на лиофилизацията. |
Пример 10.
| Ингредиент | Тегло (mg) | Тегл. % от състава |
| Пречистена вода EP/USP* | 215.875 | 86.35 |
| Мофегилин | 12.800 | 4.80 |
| Желатин EP/USNF | 10.000 | 4.00 |
| Манитол EP/USP | 8.125 | 3.25 |
| Аспартам EP/USNF | 1.250 | 0.50 |
| Грейпфрутен аромат | ||
| 502.106А | 0.750 | 0.30 |
| Глицин USP | 1.250 | 0.50 |
| Opatint AD-22901 жълто | 0.750 | 0.30 |
| Общо | 250.000 | 100.00 |
* означава отделяне по време на лиофилизацията.
Пример 11.
| Ингредиент | Тегло (mg) | Тегл.% от състава |
| Пречистена вода EP/USP* | 797.500 | 79.75 |
| Лазабемид | 100.000 | 10.00 |
| Желатин EP/USNF | 45.000 | 4.50 |
| Манитол EP/USP | 35.000 | 3.50 |
| Аспартам EP/USNF | 7.500 | 0.75 |
| Lemon Lime 59.15/АР | 5.000 | 0.50 |
| Глицин USP | 10.000 | 1.00 |
| Общо | 1000.000 | 100.00 |
* означава отделяне по време на лиофилизацията.
Claims (18)
1. Фармацевтичен състав за орално приложение, съдържащ носител и като активна съставка инхибитор на моноаминоксидаза В, характеризиращ се с това, че съставът е твърда, бързодиспергираща се дозираща форма, предназначена за бързо освобождаване на активната съставка в оралната кухина, за да предизвика предстомашно абсорбиране на моноаминния оксидазен В инхибитор.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че предизвиква абсорбция на инхибитора на моноаминоксидаза В през устната, сублингвалната, фарингеалната и/или езофагиалната мукозна мембрана.
3. Състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че над 5%, за предпочитане над 10% и най-добре над 15% от инхибитора на моноаминоксидаза В се абсорбира за 1 min при тест за абсорбция през устата, отразен в описанието.
4. Състав съгласно всяка от предходни- те претенции, характеризиращ се с това, че инхибиторът на моноаминоксидаза В е избран от мофегилин, расагилин, лазабемид, [N-(2-6yrwi)-Nметилпропаргиламин], [1Ч-метил-Ь1-(2-пентил)пропаргиламин, [β- (флуорометилен) -3,4-диметоксибензенетанамин], съединения с формула:
в която X означава водороден атом или метилова група, a Υ означава флуорен или водороден атом, и фармацевтично приемливи соли на тези инхибитори на моноаминоксидаза В.
5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че инхибиторът на моноаминоксидаза В е съединение с обща формула в която X и Υ имат значенията, посоче13 ни в претенция 4.
6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че X означава метилова група, a Y е водороден атом.
7. Състав съгласно претенция 5 или 6, характеризиращ се с това, че количеството на активната съставка е от 1 до 30 тегл.% от състава.
8. Състав съгласно всяка от претенциите от 5 до 7, характеризиращ се с това, че количеството на активната съставка е от 0.25 до 30 mg.
9. Състав съгласно претенция 6 или 7, или 8, когато е подчинена на претенция 6, характеризиращ се с това, че съотношението между площта под кривата плазмена концентрация - време на селегилина и тази за Nдесметилселегилина е над 0.05, за предпочитане над 0.075 и най-добре - над 0.10.
10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че твърдата бързодиспергираща се дозираща форма съдържа мрежа от активната съставка и водоразтворим и вододиспергируем носител, който е инертен към активната съставка, а мрежата е получена чрез сублимиране на разтворител от състав в твърдо състояние, съдържащ активната съставка и разтвор на носителя в разредител.
11. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се разпада при поставяне в устната кухина за време от 1 до 10 s.
12. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съдържа мрежа от селегилин и водоразтворим и вододиспергируем носител, който е инертен към селегилина, разпада се при поставяне в устната кухина за време от 1 до 10 s, а мрежата е получена чрез сублимиране на разтворител от състав в твърдо състояние, съдържащ активната съставка и разтвор на носителя в разредител.
13. Използване на състав съгласно пре-
5 тенциите от 1 до 12 за лечение на Паркинсонова болест.
14. Използване на състава съгласно претенциите от 1 до 12 за получаване на лекарството за лечение и/или профилактика на депресия.
10
15. Използване на състав съгласно претенциите от 1 до 12 за получаване на лекарство за лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест.
16. Използване на състав съгласно пре15 тенциите от 1 до 12, за получаване на лекарство за повишаване на нивата на фенилетиламина в тялото.
17. Използване на състав съгласно претенциите от 1 до 12 за получаване на лекар-
20 ство за лечение на заболяване, свързано с поднормални нива на фенилетиламина.
18. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това,
25 че включва контакт между носителя и активната съставка.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9504235.4A GB9504235D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-03-02 | Pharmaceutical compositon |
| GBGB9517063.5A GB9517063D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-08-18 | Pharmaceutical composition |
| PCT/GB1996/000484 WO1996026720A1 (en) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Pharmaceutical compositions comprising monoamine oxidase b inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101937A BG101937A (bg) | 1998-07-31 |
| BG63862B1 true BG63862B1 (bg) | 2003-04-30 |
Family
ID=26306612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101937A BG63862B1 (bg) | 1995-03-02 | 1997-10-01 | Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на моноаминоксидаза в |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20010021722A1 (bg) |
| EP (1) | EP0814789B2 (bg) |
| JP (1) | JP3273141B2 (bg) |
| CN (1) | CN1171586C (bg) |
| AT (1) | ATE241346T1 (bg) |
| AU (1) | AU702161B2 (bg) |
| BG (1) | BG63862B1 (bg) |
| BR (1) | BR9607057A (bg) |
| CA (1) | CA2214026C (bg) |
| CZ (1) | CZ297382B6 (bg) |
| DE (1) | DE69628415T3 (bg) |
| DK (1) | DK0814789T4 (bg) |
| EE (1) | EE04039B1 (bg) |
| ES (1) | ES2199283T5 (bg) |
| GE (1) | GEP20012374B (bg) |
| HU (1) | HU228852B1 (bg) |
| IS (1) | IS2789B (bg) |
| MX (1) | MX9706647A (bg) |
| NO (1) | NO316804B1 (bg) |
| NZ (2) | NZ329471A (bg) |
| PL (1) | PL183266B1 (bg) |
| PT (1) | PT814789E (bg) |
| SI (1) | SI0814789T2 (bg) |
| SK (1) | SK284383B6 (bg) |
| TR (1) | TR199700878T1 (bg) |
| WO (1) | WO1996026720A1 (bg) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744500A (en) | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| WO1996024346A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-08-15 | The University Of Toronto Innovations Foundation | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| IL115357A (en) * | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
| CA2236368C (en) * | 1995-11-06 | 2001-10-23 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
| GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
| GB9717770D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-29 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| GB9802088D0 (en) * | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
| EP1171146B1 (en) * | 1999-04-21 | 2004-06-23 | Yuyu Inc. | Pharmaceutical compositions containing selegiline and ginkgo biloba extract useful for treating dementia |
| US20050089502A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-04-28 | Todd Schansberg | Effervescent delivery system |
| ES2371883T3 (es) * | 2004-11-24 | 2012-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Composiciones de rasagilina de disgregación oral. |
| WO2006057912A2 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline orally disintegrating compositions |
| US7956220B2 (en) | 2005-07-01 | 2011-06-07 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| CN1911211B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-04-14 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 雷沙吉兰口服固体制剂 |
| EP1897543A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US20070190187A1 (en) * | 2006-09-07 | 2007-08-16 | Kneller Bruce W | Formulation for enhanced delivery of phenethylamine |
| EP2053033A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| US20120058962A1 (en) * | 2009-05-20 | 2012-03-08 | Lingual Conseqna Pty Ltd. | Buccal and/or sublingual therapeutic formulation |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| CN102048717B (zh) * | 2009-10-29 | 2014-02-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的雷沙吉兰组合物 |
| EP2450332A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-05-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for use in Imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system (F-D2-Deprenyl) |
| WO2013175493A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-11-28 | Cadila Healthcare Limited | Stable oral pharmaceutical compositions |
| CN109152841A (zh) | 2016-03-26 | 2019-01-04 | 雷迪博士实验室有限公司 | N-炔丙胺衍生物的药物组合物 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| IE53696B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| DE3779500T2 (de) * | 1986-06-10 | 1993-01-21 | Chiesi Farma Spa | Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen. |
| HU197510B (en) * | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick |
| JP2660419B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-10-08 | 旭電化工業株式会社 | 安定化された合成樹脂組成物 |
| US4866046A (en) * | 1988-05-31 | 1989-09-12 | Top Laboratories, Inc. | Low-dosage sublingual aspirin |
| HU208484B (en) * | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5192550A (en) † | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
| GB9017610D0 (en) * | 1990-08-10 | 1990-09-26 | Erba Carlo Spa | Antiparkinson mao reversible inhibitor |
| NZ246091A (en) † | 1991-12-24 | 1995-08-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intrabuccally disintegrating preparation containing an active ingredient, agar, and lactose and/or mannitol |
| US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| WO1993025197A1 (en) † | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
| CA2236368C (en) † | 1995-11-06 | 2001-10-23 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
-
1996
- 1996-03-01 JP JP52610896A patent/JP3273141B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 TR TR97/00878T patent/TR199700878T1/xx unknown
- 1996-03-01 CN CNB961923032A patent/CN1171586C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 AT AT96904929T patent/ATE241346T1/de active
- 1996-03-01 DK DK96904929T patent/DK0814789T4/da active
- 1996-03-01 AU AU48846/96A patent/AU702161B2/en not_active Expired
- 1996-03-01 CZ CZ0270597A patent/CZ297382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 NZ NZ329471A patent/NZ329471A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 HU HU9801227A patent/HU228852B1/hu unknown
- 1996-03-01 EP EP96904929A patent/EP0814789B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 GE GEAP19963934A patent/GEP20012374B/en unknown
- 1996-03-01 EE EE9700187A patent/EE04039B1/xx unknown
- 1996-03-01 PL PL96322046A patent/PL183266B1/pl unknown
- 1996-03-01 SI SI9630617T patent/SI0814789T2/sl unknown
- 1996-03-01 NZ NZ302723A patent/NZ302723A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 SK SK1158-97A patent/SK284383B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 US US08/894,764 patent/US20010021722A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-01 BR BR9607057A patent/BR9607057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-01 WO PCT/GB1996/000484 patent/WO1996026720A1/en not_active Ceased
- 1996-03-01 CA CA002214026A patent/CA2214026C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 PT PT96904929T patent/PT814789E/pt unknown
- 1996-03-01 ES ES96904929T patent/ES2199283T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 DE DE69628415T patent/DE69628415T3/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-27 IS IS4553A patent/IS2789B/is unknown
- 1997-09-01 NO NO19974010A patent/NO316804B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 MX MX9706647A patent/MX9706647A/es unknown
- 1997-10-01 BG BG101937A patent/BG63862B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-01 US US10/610,613 patent/US20040091525A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-05 US US11/850,141 patent/US20080187573A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63862B1 (bg) | Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на моноаминоксидаза в | |
| CZ386099A3 (cs) | Regulované uvolňování léků podávaných subligválně nebo bukálně | |
| US9480661B2 (en) | Solid dosage formulations containing weight-loss drugs | |
| US20080125453A1 (en) | Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| CN1173701C (zh) | 含有米氮平的口内崩解组合物 | |
| US9820937B2 (en) | Pharmaceutical composition formulated for pre-gastric absorption of monoamine oxidase B inhibitors | |
| US20110028480A1 (en) | Orodispersable formulations of phosphodiesterase-5 (pde-5) inhibitors | |
| AU2012241189A1 (en) | Fast Dissolving Solid Dosage Form | |
| KR101244627B1 (ko) | 올란자핀을 함유하는 확산정 조성물 및 이에 의해 형성된 정제 | |
| WO1999003458A1 (en) | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy | |
| KR100418210B1 (ko) | 모노아민산화물b억제제로구성된제약학적조성물 | |
| KR20070081903A (ko) | 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| HK1081110A1 (zh) | 吡贝地尔的口腔分散药物组合物 | |
| HK1081110B (en) | Orally dispersible pharmaceutical piribedil composition |