[go: up one dir, main page]

BG63631B1 - Нов метод за получаване на аморфна калциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси- 5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н- пирол-1-хептанова киселина (2:1) - Google Patents

Нов метод за получаване на аморфна калциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси- 5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н- пирол-1-хептанова киселина (2:1) Download PDF

Info

Publication number
BG63631B1
BG63631B1 BG102188A BG10218898A BG63631B1 BG 63631 B1 BG63631 B1 BG 63631B1 BG 102188 A BG102188 A BG 102188A BG 10218898 A BG10218898 A BG 10218898A BG 63631 B1 BG63631 B1 BG 63631B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
atorvastatin
solvent
methylethyl
fluorophenyl
phenylamino
Prior art date
Application number
BG102188A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102188A (bg
Inventor
Dieter Schweiss
Min Lin
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696097&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63631(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG102188A publication Critical patent/BG102188A/bg
Publication of BG63631B1 publication Critical patent/BG63631B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на аморфен аторвастатин, при който кристална форма I на аторвастатин се разтваря в нехидроксилен разтворител и след отстраняване на разтворителя се получава посоченото съединение.

Description

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на аморфен аторвастатин, известен с химическото наименование [R-(R*,R*)]-2-(4флуорофенил)- β, Δ -дихидрокси-5-(1-метилетил) -З-фенил-4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1-хептанова киселина, хемикалциева сол, който се използва като фармацевтично средство. Аторвастатинът намира приложение като инхибитор на ензима З-хидрокси-З-метилглутарил-коензим А редуктаза (HMG-CoA редуктаза) и оттук е полезен като хиполипидемично и хипохолестеринемично средство.
В US 4 681 893 са описани някои транс-6[2-(3- или 4-карбоксамидо заместен-пирол-1-ил)алкил] -4-хидрокси-пиран-2-они, включително тра нс (±) -5- (4-флуорофенил) -2- (1 -метилетил) 1У,4-дифенил-1 - [ (2-тетрахидро-4-хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) етил] -1 Н-пирол-З-карбоксамид.
В US 5 273 995 е описан енантиомер, притежаващ R-формата на киселината с отворен пръстен на транс-5-(4-флуорофенил)-2-(1-метилетил) -1Ч,4-дифенил-1- [ (2-тетрахидро-4-хидрокси6-оксо-2Н-пиран-2-ил)етил] -1 Н-пирол-З-карбоксамид, т.е. [И-Щ*,И*)]-2-(4-флуорофенил)-3, Δдихидрокси-5- (1 -метилетил-З-фенил-4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина.
В US 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482, 5 149 837, 5 155 251, 5 216 174, 5 245 047, 5 248 793, 5 280 126, 5 397 792 и 5 342 952 са описани различни методи и ключови междинни съединения за получаване на аторвастатин.
Аторвастатин се получава под формата на калциевата му сол, т.е. калциева сол на [R^*^*)]-2-(4-флуорофенил)-Р, Δдихидрокси-5(1 -метилетил) -З-фенил-4- [ (фениламино) карбонил]-! Н-пирол-1-хептанова киселина (2:1). Получаването на калциевата сол е желателно, тъй като тя позволява удобното формулиране на аторвастатина в например таблетки, капсули, таблетки със захарно покритие, прахове и други подобни форми за орално приложение.
В едновременно подадени заявки за патент в САЩ с наименования “Кристална калциева сол на [R-(R*, R*)]-2-(4-флуорофенил)-β, Δ-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -З-фенил-4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина (2:1) и “Кристална форма III на калциева сол на [R- (R*, R*) ] -2- (4-флуорофенил) -а, β-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -З-фенил-4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина (2:1)”, общо притежание, се описват различни нови кристални форми на аторвастатин, обозначени като форма I, форма И, форма III и форма IV.
Аторвастатинът, описан в посочените патенти на САЩ, е аморфно твърдо вещество. Установено е, че след като се получи кристален аторвастатин, получаването на аморфен аторвастатин по посочените методи не следва логично.
Известно е, че аморфните форми в редица лекарства имат различни характеристики на разтваряне и в някои случаи различни проявления на биологична наличност в сравнение с кристалната форма (Коппо Т., Chem, Pharm. Bull., 1990; 38:2003-2007). За някои терапевтични индикации дадена биологична наличност може да се предпочита пред друга. Затова е необходимо да се разполага с метод за превръщане на кристалната форма на лекарството в аморфна форма.
Изобретението се отнася до метод, подходящ за едромащабно производство, за превръщане на кристална форма I на аторвастатин в аморфен аторвастатин.
Неочаквано и изненадващо е установено, че от разтвори на аторвастатин в нехидроксилен разт-ворител след отстраняване на разтворителя се получава аморфен аторвастатин.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на аморфен аторвастатин и негови хидрати, който включва:
а) разтваряне на кристална форма I на аторвастатин в нехидроксилен разтворител; и
б) отстраняване на разтворителя, при което се получава аморфен аторвастатин.
В предпочитан вариант на изобретението нехидроксилният разтворител е избран от групата, включваща тетрахидрофуран и смеси на тетрахидрофуран и толуен.
Съгласно друг предпочитан вариант на изобретението разтворителят се отстранява във вакуумна сушилня.
Описание на приложените фигури
Изобретението се пояснява със следващите неограничаващи примери, които се позовават на приложените фигури, от които: 5 фигура 1 представлява дифрактограма на форма I на аторвастатин, смлян в продължение на 2 min (оста Y = 0 до максимален интензитет 3767.50 импулса в секунда (cps)).
фигура 2 - дифрактограма на аморфен аторвастатин (оста Y = О до максимален интензитет 1455.00 cps).
фигура 3 - спектър на 13С ядрено-магнитен резонанс в твърдо състояние със странични ивици от въртене, обозначени със звездичка за форма I на аторвастатин.
Описание на изобретението
Кристалната форма I на аторвастатин може да се характеризира чрез рентгенограма от прахова дифракция и/или чрез спектър на ядрено-магнитен резонанс на твърда форма ( ЯМР).
Рентгенова прахова дифракция
Аморфна форма и форма I на аторвастатин.
Аморфната форма и форма I на аторвастатин се характеризират със съответните рентгенограми от прахова дифракция. За целта рентгенограмите от праховата дифракция на аморфен или на форма I аторвастатин се получават с дифрактометър Siemens D-500 с излъчване от СиКа.
Апаратура. Siemens D-500 дифрактометъркристалофлекс с IBM-съвместим интерфейс, софтуер - DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
Излъчване от CuKa(20 mA, 40 kV, λ =
1.5406 А); процепи I и II при 1; електронно филтриране с Kevex Psi Peltier Cooled Silicon; (Si(Li)J детектор (процепи:П1 при 1° и IV при 0.15°).
Методология. Силиконовият стандарт се използва всеки ден за проверка на настройката на рентгеновата тръба.
Непрекъснато Θ/2Θ сканиране на свързването: 4.00“ до 40.00° в 2Θ, скорост на сканиране 6°/ min: 0.4 s/0.04° стъпало (скорост на сканиране 3°/min: 0.8 s/0.04 стъпало за аморфен аторвастатин) .
Пробата се изважда от ампула и се притиска върху нулев кварцов фон в алуминиев държател. Широчина на пробата 13-15 mm (широчина на пробата от аморфен аторвастатин - 16 mm).
Пробите се съхраняват и изпитват при стайна температура.
Смилане. Смилането се използва, за да се сведат до минимум колебанията на интензитета в дифрактограмата на форма 1 на аторвастатин, описана тук. Но, ако смилането промени значително дифрактограмата или повиши аморфното съдържание на пробата, тогава се използва дифрактограмата на несмляната проба.
В таблица 1 са изброени 2 Θ, d- разстоянията и относителните интензитети на всички линии на несмляната проба с относителен интензитет >20% за кристална форма 1 на аторвастатина. В таблица 1 са дадени и относителните интензитети на същите линии в дифрактограма, измерени след 2 min смилане. Интензитетите на пробата, подложена на смилане 2 min, са по-представителни за дифракционната картина без предпочитана ориентация. Следва да се отбележи, че в таблицата са дадени получени с компютър, незакръглени числа.
Таблица 1. Интензитети и положение на пикове на всички дифракционни линии с относителен интензитет, по-голям от 20% за форма I на аторвастатин отн. интензитет отн. интензитет
2Θ d (>20%) без смилане (>20%)’ смилане 2 min.
9.150 9.6565 37.42 42.60
9.470 9.3311 46.81 41.94
10.266 8.6098 75.61 55.67
10.560 8.3705 24.03 29.33
11.853 7.4601 55.16 41.74
12.195 7.2518 20.03 24.62
17.075 5.1887 25.95 60.12
19.485 4.5520 89 93 73.59
21.626 4.10Б9 100.00 100.00
21.960 4.0442 58.64 49.44
22.748 3.9059 36.95 45.85
23.335 3.8088 31.76 44.72
23.734 3.7457 87.55 63.04
24.438 3.6394 23.14 21.10
28.915 3.0853 21.59 23.42
29.234 3.0524 20.45 23.36
* Втората колона с относителен интензитет дава относителните интензитети на дифракционните линии върху изходната дифрактограма след 2 min смилане.
Ядрено-магнитен резонанс на твърда форма Методология. Всички измервания на |3С ЯМР на твърда форма се правят с ЯМР спектрометър Bruker АХ-250, 250 MHz. Спектри с висока разделителна способност се получават, като се използва високоенергетично протонно разцепване и крос-поляризация (КП) с магичен ъгъл на въртене (MAS) при приблизително 5 kHz. Магичният ъгъл се регулира, като се използва сигналът на Вг от КВг чрез откриване на страничните ивици, както е описано от Frye и Maciel (Frye J.S. и Maciel G.E., J.Mag. Res., 1982;48:125). За всеки опит се използват 300 до 450 mg проба, с която се запълва контейнер-ротор. Химичните отмествания са по отношение на външен тетракис (триметилсилил)силан (метилов сигнал при 3.50 ppm) (Muntean J.V. и Stock L.M., J.Mag. Res., 1988; 76:54).
В таблица 2 е даден спектърът за кристална форма I на аторвастатин.
но !
о
К
12-0Саг+
Определяне на въглеродния атом и химично
ТАБЛИЦА 2, отместване за форма 1 на аторвастатин
определяне на: (7 kHz) химично отместване
С12 или С25 182.8
С12 или С25 178.4
С16 166.7 (ШИРОКО)
- и 159.3
ароматни въглвроди
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 137.0 134.9 131.1 129.5 127.6 123.5 120.9
118.2 113.8
С8, С10 73.1 70.5 68.1 84.9
метиленови въглероди С6, С7, С9, С11 47.4 41.9 40.2
СЗЗ 26.4 25.2
С34 21.3
Аморфният аторвастатин съгласно изобретението може да съществува в безводни и в хидратни форми. По принцип хидратните форми са еквивалентни на безводните форми и също се включват в обхвата на изобретението.
Както беше споменато, аморфният аторвастатин е полезен като инхибитор на ензима HMGСоА редуктаза, поради което се използва като хиполипидемично и хипохолестеринемично средство.
Обект на изобретението е и метод за получаване на търговски продукт - аморфен аторвастатин.
Кристална форма I на аторвастатин се разтваря в нехидроксилен разтворител, например тетрахидрофуран, смеси от тетрахидорфуран и толуен и подобните с концентрация от около 25 до около 40%. За предпочитане кристална форма I на аторвастатин се разтваря в тетрахидрофуран с концентрация от около 25 до около 40%, съдържащ до около 50% толун като съразтворител. Разтворителят се отстранява, като се използва например сушене, като вакуумно сушене, сушене чрез пулверизиране и други подобни. За предпочитане при сушенето се използва сушилня с бъркал ка, например Comber Turbodry Vertical Рап Dryer и подобни. Първоначално сушенето се провежда при около 20 до 40°С и след това при около 70 до 90°С под вакуум от 5 до 25 mm Hg, в продължение на 3 до 5 дни. За предпочитане първоначално сушенето се провежда при около 3>5С и след това при около 85°С, под вакуум около 5 до 25 mm Hg, в продължение на 5 дни. Изходният разтвор се суши до получаване на крехка пяна, която се разрушава чрез механично разбъркване, при което се получава аморфен аторвастатин.
Следващите неограничаващи примери илюстрират предпочитаните методи за получаване на съединенията съгласно изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. [И-(к*,И*)]-2-(4-флуорофенил)- β, А-дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина, хемикалциева сол (форма I на аторвастатин)
Смес от (2И-транс)-5-(4-флуорофенил)-2(1 -метилетил) -М,4-дифенил-1 - [2- (тетрахидро-45 хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) етил] -1 Н-пирол-
3- карбоксамид (аторвастатин лактон) (US 5 273 995) (75 kg), метил третичен-бутилов етер (МТВЕ) (308 kg) и метанол (1901) взаимодейства с воден разтвор на натриев хидроксид (5.72 kg в 950 1) при 48-58°С в продължение на 40 до 60 min, като се образува натриевата сол с отворен пръстен. След охлаждане до 25-35°С органичният слой се отстранява и водният слой се екстрахира отново с МТВЕ (230 kg) . Органичният слой се отстранява и МТВЕ наситеният воден разтвор на натриевата сол се загрява до 47-52°С. Към разтвор се добавя разтвор на калциев ацетат полухидрат (11.94 kg) във вода (4101) в продължение на най-малко 30 min. Към сместа се прибавят зародишни кристали чрез добавяне на суспензия на кристална форма I на аторвастатин (1.1 kg в 11 1 вода и 5 1 метанол) веднага след добавяне на разтвора на калциевия ацетат. След това сместа се загрява до 51 -57°С в продължение на най-малко 10 min, след което се охлажда до 15-40°С. Сместа се филтрира, промива се първоначално с разтвор на вода (3001) и метанол (150 1) и след това с вода (4501). Твърдото вещество се суши при 60-70°С под вакуум 3-4 дни, при което се получава кристална форма I на аторвастатин (72.2 kg).
Пример 2. [1?-(1?*,К*)]-2-(4-флуорофенил)- β, Д-дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-
4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина, хемикалциева сол (аморфен аторвастатин)
Кристална форма I аторвастатин (пример 1) (30 kg) се разтваря с разбъркване в тетрахидрофуран (75 1) при стайна температура под азотна атмосфера. Добавя се бавно толуен (49.4 1) до получаване на разтвор. Разтворът се прехвърля през 0.45 - микронов филтър на Pall в 200-литрова Comber Turbodry Vertical Pan Dryer. Системата за прехвърляне се изплаква с допълнително количество тетрахидрофуран (4.51). Прилага се абсолютен вакуум и разтворът се концентрира при 35°С и при слабо разбъркване. Към края на процеса на концентриране бъркалката се повдига. Продуктът се превръща в крехка лъскава пяна. Бъркалката постепенно се спуска надолу, като пяната се разрушава и се получава свободно изтичащ прах. Последният се разбърква и температурата се повишава до 85°С под вакуум (6 до 8 mm Hg), за да се понижи количеството на остатъчния разтворител.
След 4 дни сушене се постига желаното количество остатъчен разтворител - 0.01 % тетрахидрофуран и 0.29% толуен. Свободно изтичащият бял прах (27.2 kg) се разтоварва от сушилнята. Рентгенова прахова дифракция показва, че продуктът е аморфен.

Claims (8)

1. Метод за получаване на аморфен аторвастатин и негови хидрати, характеризиращ се с това, че включва:
а) разтваряне на кристална форма I на аторвастатин в нехидроксилен разтворител; и
б) отстраняване на разтворителя до получаване на аморфен аторвастатин.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че нехидроксилният разтворител в етап а) е избран от групата, включваща тетрахидрофуран и смеси от тетрахидрофуран и толуен.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че разтворителят е смес от тетрахидрофуран и толуен.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят в етап б) се отстранява чрез вакуумно сушене или чрез пулверизационно сушене.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че разтворителят в етап б) се отстранява чрез вакуумно сушене.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че вакуумното сушене се провежда първоначално при температура от около 20 до около 40 С и след това при температура от около 70 до около 90°С под вакуум от около 5 до около 25 mm Hg.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че вакуумното сушене се провежда първоначално при температура около 35°С и след това при температура около 85°С под вакуум от около 5 до около 25 mm Hg.
8. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че полученият продукт след сушене е крехка пяна, която се разрушава чрез механично разбъркване.
BG102188A 1995-07-17 1998-01-14 Нов метод за получаване на аморфна калциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси- 5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н- пирол-1-хептанова киселина (2:1) BG63631B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145395P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011807 WO1997003960A1 (en) 1995-07-17 1996-07-16 NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102188A BG102188A (bg) 1998-08-31
BG63631B1 true BG63631B1 (bg) 2002-07-31

Family

ID=21696097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102188A BG63631B1 (bg) 1995-07-17 1998-01-14 Нов метод за получаване на аморфна калциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси- 5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н- пирол-1-хептанова киселина (2:1)

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6274740B1 (bg)
EP (1) EP0839132B1 (bg)
JP (1) JP4064459B2 (bg)
KR (1) KR100400805B1 (bg)
CN (1) CN1087289C (bg)
AR (1) AR002849A1 (bg)
AT (1) ATE199542T1 (bg)
AU (1) AU700794B2 (bg)
BG (1) BG63631B1 (bg)
BR (1) BR9609714A (bg)
CA (1) CA2220455C (bg)
CO (1) CO4700441A1 (bg)
CZ (1) CZ289421B6 (bg)
DE (1) DE69611999T2 (bg)
DK (1) DK0839132T5 (bg)
EA (1) EA000625B1 (bg)
EE (1) EE03605B1 (bg)
ES (1) ES2156997T3 (bg)
GE (1) GEP20002027B (bg)
GR (1) GR3035859T3 (bg)
HR (1) HRP960312B1 (bg)
HU (1) HU220343B (bg)
IL (1) IL122161A (bg)
IN (1) IN185276B (bg)
MX (1) MX9708959A (bg)
NO (1) NO309322B1 (bg)
NZ (1) NZ313008A (bg)
PE (1) PE1698A1 (bg)
PL (1) PL191017B1 (bg)
PT (1) PT839132E (bg)
RO (1) RO120069B1 (bg)
SI (1) SI0839132T1 (bg)
SK (1) SK283204B6 (bg)
UA (1) UA50743C2 (bg)
UY (1) UY24286A1 (bg)
WO (1) WO1997003960A1 (bg)
ZA (1) ZA966043B (bg)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
IN191236B (bg) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
HU226640B1 (en) * 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
US6646133B1 (en) 2000-10-17 2003-11-11 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
CA2427255A1 (en) * 2000-11-16 2002-06-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CZ20032019A3 (cs) 2000-12-27 2003-10-15 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Krystalické formy Atorvastatinu
WO2002057228A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
IN190564B (bg) * 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
IL158790A0 (en) 2001-06-29 2004-05-12 Warner Lambert Co Crystalline forms of [r-(*,r*)]-2-(4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
EP1572638A4 (en) 2001-08-31 2010-05-05 Morepen Lab Ltd IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM SALT (2: 1)
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
IL164020A0 (en) * 2002-03-18 2005-12-18 Biocon Ltd A process for the preparation of amorphous hmg-coareductase inhibitors
RU2309141C2 (ru) * 2002-03-18 2007-10-27 Байокон Лимитид АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
WO2003099785A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
AU2002330735A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-29 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
WO2004089895A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin
US7232920B2 (en) 2003-04-22 2007-06-19 Biocon Process for stereoselective reduction of β-ketoesters
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
AU2003272080A1 (en) 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ298382B6 (cs) * 2004-03-10 2007-09-12 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace
EP1727795B1 (en) * 2004-03-17 2012-02-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
JP2007536373A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
US20080009540A1 (en) * 2004-09-30 2008-01-10 Srinivasulu Gudipati Amorphous Atorvastatin Calcium
EP1716114A1 (en) * 2004-10-18 2006-11-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium by dissolving the salt in an organic solvent which is a mixture of an alcohol and a ketone and/or an ester and removing the solvent
AU2005298383A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006054308A2 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
CA2640573A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Michael Pinchasov Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
WO2009007856A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
WO2010066846A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Dsm Ip Assets B.V. Method for the isolation of atorvastatin
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
WO2010069593A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Krka, D. D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
CZ294108B6 (cs) 1995-07-17 2004-10-13 Warner@Lambertácompany Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové

Also Published As

Publication number Publication date
ZA966043B (en) 1997-02-03
RO120069B1 (ro) 2005-08-30
SK5898A3 (en) 1998-08-05
GEP20002027B (en) 2000-04-10
CN1190956A (zh) 1998-08-19
PT839132E (pt) 2001-06-29
KR100400805B1 (ko) 2003-12-24
CZ289421B6 (cs) 2002-01-16
DE69611999D1 (de) 2001-04-12
HU220343B (hu) 2001-12-28
US6274740B1 (en) 2001-08-14
NO980209D0 (no) 1998-01-16
JPH11510486A (ja) 1999-09-14
PL324463A1 (en) 1998-05-25
BR9609714A (pt) 1999-02-23
MX9708959A (es) 1998-03-31
EA000625B1 (ru) 1999-12-29
DE69611999T2 (de) 2001-07-26
AU700794B2 (en) 1999-01-14
DK0839132T5 (da) 2006-03-20
UA50743C2 (uk) 2002-11-15
KR19990029045A (ko) 1999-04-15
EP0839132A1 (en) 1998-05-06
AR002849A1 (es) 1998-04-29
CA2220455A1 (en) 1997-02-06
EP0839132B1 (en) 2001-03-07
IL122161A0 (en) 1998-04-05
NO309322B1 (no) 2001-01-15
UY24286A1 (es) 1997-01-17
ATE199542T1 (de) 2001-03-15
CZ12298A3 (cs) 1998-12-16
DK0839132T3 (da) 2001-04-09
PE1698A1 (es) 1998-02-19
SK283204B6 (sk) 2003-03-04
EE9700369A (et) 1998-06-15
IL122161A (en) 1999-07-14
IN185276B (bg) 2000-12-16
HRP960312A2 (en) 1998-02-28
JP4064459B2 (ja) 2008-03-19
NO980209L (no) 1998-01-16
HK1018054A1 (en) 1999-12-10
CA2220455C (en) 2002-09-24
AU6497896A (en) 1997-02-18
EA199800128A1 (ru) 1998-08-27
NZ313008A (en) 2000-01-28
SI0839132T1 (bg) 2001-06-30
HUP9903017A3 (en) 2001-01-29
WO1997003960A1 (en) 1997-02-06
HRP960312B1 (en) 2001-10-31
BG102188A (bg) 1998-08-31
CO4700441A1 (es) 1998-12-29
ES2156997T3 (es) 2001-08-01
PL191017B1 (pl) 2006-03-31
CN1087289C (zh) 2002-07-10
GR3035859T3 (en) 2001-08-31
EE03605B1 (et) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63631B1 (bg) Нов метод за получаване на аморфна калциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси- 5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н- пирол-1-хептанова киселина (2:1)
US6087511A (en) Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
JP3296563B2 (ja) 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
KR100389518B1 (ko) 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
EP1423364A1 (en) Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
AU2002258092A1 (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-BETA, DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-Phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
JP2007505885A (ja) ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の結晶性形態
EP0848704A1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
HK1018054B (en) Novel process for the production of amorphous - [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）