RU2309141C2 - АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2309141C2 RU2309141C2 RU2004126965/15A RU2004126965A RU2309141C2 RU 2309141 C2 RU2309141 C2 RU 2309141C2 RU 2004126965/15 A RU2004126965/15 A RU 2004126965/15A RU 2004126965 A RU2004126965 A RU 2004126965A RU 2309141 C2 RU2309141 C2 RU 2309141C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amorphous
- hmg
- particle size
- atorvastatin
- coa reductase
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 18
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 14
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 claims description 9
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract 3
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 9
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с заданным размером частиц, включающему: (а) растворение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу; (b) удаление растворителя посредством сублимационной сушки. Изобретение обеспечивает получение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с использованием процедуры, которая, в свою очередь, может быть масштабирована до промышленных размеров. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу получения аморфных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы) с заданным размером частиц.
Уровень техники
Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, флувастатин и церивастатин, производные и аналоги вышеназванных веществ известны как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и используются в качестве антигиперхолестеринемических средств. Большая часть их готовится посредством ферментации с использованием микроорганизмов различных видов, идентифицируемых как принадлежащие к роду Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor или Penicillium, некоторые получают обработкой продуктов ферментации при помощи методов химического синтеза или они непосредственно являются продуктами.
Данное изобретение касается аморфных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые пригодны в качестве фармацевтических субстанций, способа их производства и выделения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые используются для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, оба из которых являются факторами риска для развития артериосклероза и коронарной сердечной недостаточности.
В патенте США 5273995 описано, что R-форма кислотной формы с открытым кольцом ингибирует биосинтез холестерина. В литературе обсуждается аторвастатин в форме его кальциевой соли, т.е. аморфная [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (2:1).
Разнообразные патенты США, в частности 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5248793, 5280126, 5342952, содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки, описывают различные процессы и ключевые промежуточные вещества для получения аторвастатина кальция.
Процесс, упомянутый в вышеуказанных патентах, не позволяет производить единообразно аторвастатин кальций в его аморфной форме. Часто получается смесь кристаллической и аморфной форм, которая не подходит для фильтрации и высушивания, и, следовательно, этот процесс нежелателен для крупномасштабного производства.
В заявке РСТ WO 97/03959 раскрыты новые кристаллические формы аторвастатина кальция, обозначенные как Форма I, Форма II и Форма IV, и способы их производства. Заявка РСТ WO 97/03960 описывает процедуру перевода кристаллической формы аторвастатина в аморфную.
Способ, описанный в вышеупомянутом патенте, включает растворение кристаллического аторвастатина (Форма I) в растворителе, не содержащем гидроксильную группу, таком как тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и толуола, с последующим удалением растворителя при высокой температуре (около 90°С) и высоком вакууме (около 5 мм). Этот способ может быть непригодным для крупномасштабного производства, так как условия, используемые для высушивания, могут привести к разрушению продукта.
В заявке РСТ WO 00/71116 заявлен способ получения аморфного аторвастатина кальция, в котором кристаллическую форму растворяют в растворителе, не содержащем гидроксильную группу, обрабатывают неполярным углеводородным высаливателем, с последующим удалением растворителя.
Правастатин впервые был раскрыт как метаболит компактина в патенте США 4346227. В WO 01/43723 описаны определенные новые формы правастатина, которые охарактеризованы посредством рентгенограмм.
Раскрытие изобретения
Существует потребность в способе, посредством которого обеспечивалось бы получение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с использованием процедуры, которая, в свою очередь, может быть легко масштабирована до промышленных размеров. Данное изобретение раскрывает способ, который идеален для крупномасштабного производства аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
В настоящем изобретении представлен способ получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и его гидратов с заданным размером частиц, который включает:
(I) растворение гетерогенной смеси ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу, и
(II) удаление растворителя с получением аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Данный способ дополнительно может включать:
(III) измельчение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Растворитель удаляют посредством сублимационной сушки или распылительной сушки.
Аморфный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы имеет размер частиц от 1 до 150 мкм.
Растворитель, содержащий гидроксильную группу, используемый на стадии (i), - это метанол.
Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - это статин, предпочтительно аторвастатин или правастатин, имеющий размер частиц от 1 до 150 мкм.
Главными преимуществами данного изобретения по сравнению со способами, уже известными в технике, являются:
I. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы производится единообразно.
II. Окончательный продукт имеет заданный размер частиц.
III. Исключается необходимость в удалении растворителя.
IV. Более простая и быстрая фильтрация.
V. Легкость работы в крупном масштабе.
VI. Исключается использование углеводородов.
Таким образом, данное изобретение предлагает простой и новый способ получения аморфного аторвастатина кальция и его гидратов. Первоначальный материал, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь аморфной и кристаллической форм, в дальнейшем именуемую гетерогенной смесью.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 является дифрактограммой аморфного аторвастатина кальция. Горизонтальная ось представляет 2θ, а вертикальная ось соответствует интенсивности пика.
Фиг.2 является дифрактограммой аморфного правастатина. Горизонтальная ось представляет 2θ, а вертикальная ось соответствует интенсивности пика.
Осуществление изобретения
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые предназначены для ограничения действующих границ объема притязаний.
Главными преимуществами данного изобретения по сравнению со способами, уже известными в технике, являются:
I. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы производится единообразно.
II. Окончательный продукт имеет заданный размер частиц.
III. Исключается необходимость в удалении растворителя.
IV. Более простая и быстрая фильтрация.
V. Легкость работы в крупном масштабе.
VI. Исключается использование углеводородов.
Таким образом, данное изобретение предлагает простой и новый способ получения аморфного аторвастатина кальция и его гидратов. Первоначальный материал, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь аморфной и кристаллической форм, в дальнейшем именуемую гетерогенной смесью.
Хотя данное изобретение было описано в терминах частных вариантов его осуществления, но включает также определенные модификации и эквиваленты, которые будут очевидны квалифицированным лицам и находятся в рамках данного изобретения.
Пример 1
[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (аморфный аторвастатин кальций)
Гетерогенная смесь аторвастатина (5 г) была добавлена в метанол (100 мл), и получившаяся реакционная смесь была подвергнута сублимационной сушке, давая в итоге аморфный аторвастатин.
Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
D10 3 мкм
D50 9 мкм
D90 16 мкм
Пример 2
[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8B(R*)8aα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)
Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий.
Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
D10 3 мкм
D50 11 мкм
D90 19 мкм
Пример 3
[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8В(R*)8аα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)
Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в воду (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий. Полученный таким путем правастатин натрий был затем измельчен с использованием воздухоструйной мельницы. Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
D10 2 мкм
D50 4 мкм
D90 10 мкм
Пример 4
[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (аморфный аторвастатин кальций)
Гетерогенная смесь аторвастатина (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный аторвастатин.
Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
D10 1 мкм
D50 6 мкм
D90 11 мкм
Пример 5
[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8В(R*)8аα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)
Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута сублимационной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий. Полученный таким путем правастатин натрий был затем измельчен с использованием воздухоструйной мельницы. Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:
D10 2 мкм
D50 8 мкм
D90 16 мкм
Порошковые дифракционные рентгенограммы (как показано на сопроводительных Фиг.1 и Фиг.2) демонстрируют аморфную природу продукта.
Claims (4)
1. Способ получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, отличающийся тем, что растворяют гетерогенную смесь аморфной и кристаллической формы аторвастатина или правастатина в растворителе, содержащем гидроксильные группы, после чего осуществляют выделение целевого продукта сублимационной или распылительной сушкой с размером частиц 1-150 мкм.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что аморфный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы дополнительно измельчают.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель, содержащий гидроксильные группы, представляет собой метанол.
4. Аморфная форма аторвастатина или правастатина, представляющая собой частицы с размером 1-150 мкм и полученная по способу по п.1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004126965/15A RU2309141C2 (ru) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004126965/15A RU2309141C2 (ru) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004126965A RU2004126965A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2309141C2 true RU2309141C2 (ru) | 2007-10-27 |
Family
ID=35834268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004126965/15A RU2309141C2 (ru) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2309141C2 (ru) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003960A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
| WO1997003958A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| RU2114912C1 (ru) * | 1993-06-08 | 1998-07-10 | КРКА Товарна Здравил, П.О. | Способ выделения ловастатина |
| WO2000010813A1 (en) * | 1998-08-25 | 2000-03-02 | Kikuchi, Yoshie | Light-emitting medium for ornament |
| WO2000053923A1 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Vind- Och Vattenturbiner | Rotor |
| WO2001028999A1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-26 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2001042209A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin |
-
2002
- 2002-03-18 RU RU2004126965/15A patent/RU2309141C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2114912C1 (ru) * | 1993-06-08 | 1998-07-10 | КРКА Товарна Здравил, П.О. | Способ выделения ловастатина |
| WO1997003960A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
| WO1997003958A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| WO2000010813A1 (en) * | 1998-08-25 | 2000-03-02 | Kikuchi, Yoshie | Light-emitting medium for ornament |
| WO2000053923A1 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Vind- Och Vattenturbiner | Rotor |
| WO2001028999A1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-26 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2001042209A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004126965A (ru) | 2005-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL187261A0 (en) | Crystals of the sodium salt of pravastatin | |
| AU2002324715B2 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| CA2348988A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor | |
| US20030114685A1 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| AU2002324715A1 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| EP1466886A3 (en) | New salts of HMG-CoA reductase inhibitors | |
| KR100828653B1 (ko) | 목적하는 입자 크기를 갖는 비 결정성 Ｈｍｇ－ＣｏＡ리덕타제 억제제 | |
| WO2002057228A1 (en) | Atorvastatin calcium | |
| RU2309141C2 (ru) | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| PL208890B1 (pl) | Sposób wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny i prowastatyny jako inhibitorów reduktazy HMG-CoA |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130319 |