BG63451B1 - Фармацевтични форми със забавено освобождаване съдържащи мизоластин - Google Patents
Фармацевтични форми със забавено освобождаване съдържащи мизоластин Download PDFInfo
- Publication number
- BG63451B1 BG63451B1 BG102692A BG10269298A BG63451B1 BG 63451 B1 BG63451 B1 BG 63451B1 BG 102692 A BG102692 A BG 102692A BG 10269298 A BG10269298 A BG 10269298A BG 63451 B1 BG63451 B1 BG 63451B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- sustained release
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- release pharmaceutical
- misolastin
- Prior art date
Links
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTBWIUBCJLMAN-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]methylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC=NC(NCC2CCN(CC2)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 AVTBWIUBCJLMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- -1 Methylhydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Формата се състои от ядро, образувано от таблета със забавено освобождаване, която съдържа мизоластин, комбинирана е с маслена матрица и органична киселина е обвита.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови фармацевтични форми със забавено освобождаване, съдържащи като активен компонент 2-[[1[ 1 - [ (4-флуорофенил) метил] -1 Н-бензимидазол— 2-ил] пиперидин-4-ил] метиламино] пиримидин-4ол или 2- [ [ 1 - [ 1 - [ (4-флуорофенил) метил] -1Нбензимидазол-2-ил] пиперидин-4-ил] метиламино] пиримидин-4-(1Н)-он, или мизоластин.
Предшестващо състояние на техниката
Мизоластинът е описан в ЕР 0217700.
Мизоластинът се свързва с хистаминовия рецептор Н, и инхибира дегранулацията на мастоцитите in vitro и in vivo. Следователно той може да бъде използван за лечение на алергии на дихателните пътища, кожни или очни алергии и различни алергични прояви.
През време на прилагане на лекарствени форми по орален път с незабавно освобождаване, съдържащи мизоластин, са установени нежелателни седативни ефекти, свързани със съществуването на повишен плазмен пик. Необходимо е да се намерят лекарствени форми за прилагане по орален път, които показват профил на освобождаване на активния принцип такъв, че да позволява да се получи понисък плазмен пик, без да се намали биодостьпността.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението изследванията за такива лекарствени форми се базират върху изучаване на кинетиката на разтваряне на мизоластина. Мизоластинът е слаба основа (рК 5,6), малко разтворима във вода (13 mg/Ι при неутрално pH), но много по-разтворима в кисело pH (11 g/Ι при pH 3); първите желатинови капсули освобождават 100% от мизоластина за 30 min в среда за разтваряне с pH 2, докато само 40% се разтварят при pH 6,8.
Освобождаването на мизоластина, като се излиза от фармацевтична форма със забавено освобождаване съгласно изобретението, не би трябвало да се повлиява от разликите в pH в областта на стомашно-чревния път.
Целта на настоящото изобретение е да предложи лекарствена форма, съдържаща мизоластин. със следния профил на разтваряне:
- около 30 до 70% от мизоластина да се разтваря за 1 h;
- 100% от мизоластина да се разтваря за 3 до 5 h: и
- профилът да е независим от pH.
Съгласно изобретението е показано, че таблети, съдържащи ядро, образувано от таблета със забавено освобождаване, съдържаща мизоластин. комбинирана с мастна матрица и с органична киселина, като тази таблета е обвита, за да се избегне разпадане на продукта от светлината, отговаря превъзходно на условието.
Таблетите съгласно изобретението съдържат от 1 до 25 mg мизоластин. Тези дози отговарят на концентрации от 0,5 до 12% тегл. мизоластин.
Мастната матрица се осъществява с хидрогенирано рициново масло или с хидрогенирани лецитини или мастни киселини с дълга верига, например с С|2-С2,, като бехеновата киселина или триглицериди, естерифицирани с мастни киселини със средна верига, например мастни киселини с Cg-C18.
Органичната киселина, чието рК е за предпочитане равно или по-високо от 2, се избира между киселините малеинова, винена, ябълчна. фумарова, млечна, лимонена, адипинова, янтарна, под формата на рацемати или изомери. Съгласно изобретението особено предпочитана киселина е L-винената киселина.
Тегловното съотношение между мизоластина и органичната киселина трябва да бъде между 0,3 и 1. С помощта на L-винена киселина това съотношение за предпочитане е равно на 0,5.
Таблетите се приготвят чрез гранулиране, като се излиза от активния принцип, конституиращото средство за мастната матрица, органичната киселина и други помощни вещества, например лактоза, манитол и захари или захарноалкохолни аналози, микрокристална целулоза, нишесте, калциеви фосфати и сулфати, поливинилпиролидон, заместени целулози като хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилнелулоза или метилцелулоза.
Гранулирането може да се осъществи във влажна фаза, например в присъствие на вода
-63451 или алкохол или да се извърши чрез стапяне или пресоване. Етапът на гранулиране в даден случай може да бъде премахнат и таблетите да се направят чрез директно таблетиране на сместа от мизоластин и помощни вещества.
Към получените гранули се прибавя безводен колоидален силиций и магнезиев стеарат и сместа се таблетира. След това таблетите се обвиват с покривен филм чрез напръскване с покриващ разтвор-в апарат с кипящ слой или турбина за обвиване.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващият пример илюстрира изобретението, без да го ограничава:
| Таблети | % (тегловни) |
| Мизоластин | 4,8 |
| Хидрогенирано рициново масло | 12,0 |
| Лактоза | 60,0 |
| Микрокристална целулоза | 9,6 |
| L-винена киселина | 9,6 |
| Поливидон | 2,9 |
| Безводен колоидален силиций | 0,2 |
| Магнезиев стеарат | 0,9 |
| Пречистена вода | q.s. |
| Общо | 100.0 |
| Покритие Метилхидроксипропилцелулоза | 74,0 |
| Титанов диоксид (Е 171) | 18,5 |
| Пропиленгликол | 7,5 |
| Пречистена вода | q.s. |
| Общо | 100,0 |
Профилът на разтваряне, получен с лекарствена форма съгласно изобретението, е даден на фигура 1.
Този профил показва около 50% от продукта, разтворен за 1 h, 100% от продукта, разтворен за 3 до 5 h, и е независим от pH.
Профилът на разтваряне, получен с лекарствена форма, идентична на тази от изобретението, но несъдържаща L-винена киселина, е показан на фигура 2.
Плазмената кинетика на една фармацевтична форма съгласно изобретението, съдържаща 10 mg мизоластин, е изследвана при здрави доброволци след еднократно приложение по орален път, в сравнение със стандартна капсу5 ла с незабавно освобождаване, съдържаща 10 mg мизоластин.
Таблица 1 представя кинетичните параметри и фиг. 3 - кривите на плазмената кинетика, получени респективно с всяка форма;
плазмената кинетика, получена с фармацевтичната форма съгласно изобретението, позволява да се избегне плазменият пик, без да се губи от биодостъпността.
Плазмената кинетика на фармацевтична 15 форма съгласно изобретението е изучена също в сравнение със същата форма без L-винена киселина. Проучването е направено при 12 здрави доброволци след еднократно приемане по орален път на една таблета съгласно изоб20 ретението, съдържаща 10 mg мизоластин, или от същата таблета без L-винена киселина.
Таблица 2 показва, че биодостъпността на формата, несъдържаща L-винена киселина, представлява само 43% от тази, наблюдавана 25 с формата съгласно изобретението, съдържаща L-зинена киселина. Стойностите Стах и AUC (0-») са респективно 1,5 и 2 пъти по-високи за формата, съдържаща L-винена киселина, отколкото стойностите за тази, която не я съдър30 жа.
Освен това за формата с L-винена киселина индексите на вариране min-max са много по-слаби, което подсказва в голяма степен равномерност в освобождаването.
Като цяло резултатите показват, че лекарствените форми съгласно изобретението представят:
- профил на разтваряне, независим от pH;
- освобождаване in vivo, което избягва плазмените пикове;
- бионаличност, която не се намалява спрямо лекарствена форма с незабавно освобождаване;
- по-слаба изменчивост на резултатите от плазмената кинетика.
ТАБЛИЦА 1
| Форма | Т max (h) | С max (ng/ml) | t 1/2β (h) | AUC (0--) (ng.ml'.h) | Освобождаване |
| Желатинова капсула | 0,9 | 398,4+22,7 | 14,8=1,5 | 1481196 | |
| Min-Max | 0,5-1,5 | 202-529 | 6,7-33,1 | 1092-2717 | |
| Таблета | 1,4 | 234,2113,7 | 14,5±1,2 | 1406,11119 | 0,962 |
| Min-Max | 0,5-2,5 | 154-393 | 6,7-25,4 | 775-2458 | |
| Статистическо сравнение | NS | р<0,001 | NS | NS |
ТАБЛИЦА 2
| Форма | Т max (h) | C max (ng/mi) | t 1/28 (h) | AUC (0-t) ng.mP’.h | AUC (0-) (ng.ml'* .h) | Освобождаване |
| C L-винена киселина | 1,00 | 243,7112,7 | 13,111,2 | 13471117 | 14441125 | |
| Min-Max | 0,75-2,5 | 166,5-314,1 | 5,9-19,4 | 734-1878 | 773-2011 | |
| Без L-винена киселина | 0,75 | 147,0128,8 | 12,9+1,1 | 6011134 | 6351139 | 0,4310,08 |
| Min-Max | 0,5-2,5 | 4,5-285,4 | 5,1-17,6 | 27-1347 | 38-1397 | 0,03-0,87 |
| Статистическо сравнение | NS | p<0,05 | NS | p<0,01 | p<0,01 |
Патентни претенции
Claims (7)
1. Фармацевтична форма със забавено освобождаване, съдържаща мизоластин, характеризираща се с това, че съдържа ядро, образувано от таблета със забавено освобождаване, съдържаща мизоластин, комбинирана с маслена матрица и с органична киселина, като таблетата е обвита.
2. Фармацевтична форма със забавено освобождаване съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че тегловното съотношение на мизоластина и органичната киселина е между 0,3 и 1.
3. Фармацевтична форма със забавено освобождаване съгласно някоя от претенциите 1 и 2, характеризираща се с това, че маслената матрица се осъществява с хидрогенирано рициново масло или с хидрогенирани лецитини, или маслени киселини с дълга верига, или триглицериди, естерифицирани с мастни киселини със средна верига.
4. Фармацевтична форма със забавено освобождаване съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, характеризираща се с това, че органичната киселина се избира между киселините малеинова, винена, ябълчена, фумарова, млечна, лимонена, адипинова, янтарна, под формата на рацемати или изомери.
5. Фармацевтична форма със забавено освобождаване съгласно някоя от претенциите от 1 до 4, характеризираща се с това, че органичната киселина е L-винена киселина.
6. Фармацевтична форма със забавено освобождаване съгласно претенция 5, характе- 5 ризираща се с това, че съотношението между мизоластина и L-винената киселина е 0,5.
7. Форма съгласно някоя от претенциите от 1 до 6, характеризираща се с това, че съдържа от 1 до 25 mg мизоластин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9602662A FR2745500B1 (fr) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine |
| PCT/FR1997/000355 WO1997032584A1 (fr) | 1996-03-04 | 1997-02-28 | Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102692A BG102692A (bg) | 1999-04-30 |
| BG63451B1 true BG63451B1 (bg) | 2002-02-28 |
Family
ID=9489799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102692A BG63451B1 (bg) | 1996-03-04 | 1998-08-12 | Фармацевтични форми със забавено освобождаване съдържащи мизоластин |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6165507A (bg) |
| EP (1) | EP0906101B1 (bg) |
| JP (2) | JP2000512617A (bg) |
| KR (1) | KR100369888B1 (bg) |
| CN (1) | CN1112929C (bg) |
| AR (1) | AR006082A1 (bg) |
| AT (1) | ATE219365T1 (bg) |
| AU (1) | AU725494B2 (bg) |
| BG (1) | BG63451B1 (bg) |
| BR (1) | BR9707827A (bg) |
| CA (1) | CA2247405C (bg) |
| CO (1) | CO4780020A1 (bg) |
| CY (1) | CY2293B1 (bg) |
| CZ (1) | CZ291418B6 (bg) |
| DE (1) | DE69713505T2 (bg) |
| DK (1) | DK0906101T3 (bg) |
| EE (1) | EE03511B1 (bg) |
| ES (1) | ES2177942T3 (bg) |
| FR (1) | FR2745500B1 (bg) |
| HU (1) | HU227472B1 (bg) |
| IL (1) | IL126050A (bg) |
| IN (1) | IN187739B (bg) |
| NO (1) | NO315841B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ331947A (bg) |
| OA (1) | OA10854A (bg) |
| PL (1) | PL189813B1 (bg) |
| PT (1) | PT906101E (bg) |
| RU (1) | RU2173997C2 (bg) |
| SK (1) | SK282112B6 (bg) |
| TR (1) | TR199801574T2 (bg) |
| TW (1) | TW491711B (bg) |
| UA (1) | UA49004C2 (bg) |
| WO (1) | WO1997032584A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA971830B (bg) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10101564A (ja) * | 1996-09-27 | 1998-04-21 | Mitsubishi Chem Corp | 鼻炎予防及び／又は治療剤 |
| JP2002087960A (ja) * | 2000-07-14 | 2002-03-27 | Toyama Chem Co Ltd | 徐放性錠剤 |
| WO2002028181A1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Usv Limited | Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method of its production |
| US7052706B2 (en) | 2001-06-08 | 2006-05-30 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| CA2518442A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent |
| DE10337697A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
| UA103332C2 (ru) * | 2008-07-28 | 2013-10-10 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Фармацевтическая композиция, которая содержит непептидный активный агент с первичной или вторичной аминогруппой |
| JP5744412B2 (ja) * | 2010-03-26 | 2015-07-08 | テバ製薬株式会社 | フロセミド製剤 |
| US20140179712A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364945A (en) * | 1979-12-13 | 1982-12-21 | Whittle Barry J | Nasal composition for relieving nasal distress |
| US4421736A (en) * | 1982-05-20 | 1983-12-20 | Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. | Sustained release diethylpropion compositions |
| US4590062A (en) * | 1984-04-16 | 1986-05-20 | Tech Trade Corp. | Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms |
| FR2587029B1 (fr) * | 1985-09-11 | 1987-10-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH0776172B2 (ja) * | 1986-04-16 | 1995-08-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | マトリツクス錠 |
| JPS62283926A (ja) * | 1986-06-02 | 1987-12-09 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 塩酸ニカルジピン持続性組成物 |
| JPS63141967A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-14 | エイ・エッチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド | 抗アレルギー薬として有用な１−アリールオキシー４−［（４−アリール）−１−ピペラジニル］−２−ブタノール |
| DE3812799A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
| JP3195391B2 (ja) * | 1991-11-14 | 2001-08-06 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性トラピジル錠 |
| RU2015975C1 (ru) * | 1992-02-13 | 1994-07-15 | Пятигорский фармацевтический институт | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью |
| US5686105A (en) * | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| IT1264696B1 (it) * | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
| JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
-
1996
- 1996-03-04 FR FR9602662A patent/FR2745500B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-27 IN IN358CA1997 patent/IN187739B/en unknown
- 1997-02-27 TW TW086102425A patent/TW491711B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 CN CN97192804A patent/CN1112929C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-28 EP EP97907145A patent/EP0906101B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-28 AU AU19300/97A patent/AU725494B2/en not_active Expired
- 1997-02-28 ES ES97907145T patent/ES2177942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-28 BR BR9707827A patent/BR9707827A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 EE EE9800275A patent/EE03511B1/xx unknown
- 1997-02-28 HU HU9902458A patent/HU227472B1/hu unknown
- 1997-02-28 TR TR1998/01574T patent/TR199801574T2/xx unknown
- 1997-02-28 UA UA98084447A patent/UA49004C2/uk unknown
- 1997-02-28 WO PCT/FR1997/000355 patent/WO1997032584A1/fr not_active Ceased
- 1997-02-28 CA CA002247405A patent/CA2247405C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-28 CZ CZ19982791A patent/CZ291418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 CO CO97010841A patent/CO4780020A1/es unknown
- 1997-02-28 PT PT97907145T patent/PT906101E/pt unknown
- 1997-02-28 IL IL12605097A patent/IL126050A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 SK SK1210-98A patent/SK282112B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 DK DK97907145T patent/DK0906101T3/da active
- 1997-02-28 JP JP09531506A patent/JP2000512617A/ja active Pending
- 1997-02-28 RU RU98118019/14A patent/RU2173997C2/ru active
- 1997-02-28 US US09/125,810 patent/US6165507A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-28 AT AT97907145T patent/ATE219365T1/de active
- 1997-02-28 DE DE69713505T patent/DE69713505T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-28 PL PL97328763A patent/PL189813B1/pl unknown
- 1997-02-28 KR KR10-1998-0706802A patent/KR100369888B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-03 ZA ZA9701830A patent/ZA971830B/xx unknown
- 1997-03-03 AR ARP970100839A patent/AR006082A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-12 BG BG102692A patent/BG63451B1/bg unknown
- 1998-09-02 NO NO19984035A patent/NO315841B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 OA OA9800160A patent/OA10854A/fr unknown
- 1998-09-18 NZ NZ331947A patent/NZ331947A/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-26 CY CY0200052A patent/CY2293B1/xx unknown
-
2005
- 2005-01-03 US US11/027,680 patent/US20050202089A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-05 JP JP2007054262A patent/JP2007182451A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6677342B2 (en) | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure | |
| JP2007182451A (ja) | ミゾラスチンを含有する徐放性医薬製剤 | |
| RU2423106C9 (ru) | Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств | |
| CA2451519C (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| US7226614B2 (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| US8105627B2 (en) | Extended release venlafaxine tablet formulation | |
| KR20240102908A (ko) | 아픽사반을 포함하는 서방성 정제 | |
| HK1017999B (en) | Slow-release pharmaceutical formulations containing mizolastin | |
| US20050171119A1 (en) | Pharmaceutical formulations with modified release | |
| KR20210012082A (ko) | 미라베그론 및 탐스로신을 포함하는 약학 조성물 | |
| KR20240171516A (ko) | 미라베그론 서방정 | |
| HK1130181A (en) | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |