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KR20240171516A - 미라베그론 서방정 - Google Patents

미라베그론 서방정 Download PDF

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KR20240171516A
KR20240171516A KR1020230069572A KR20230069572A KR20240171516A KR 20240171516 A KR20240171516 A KR 20240171516A KR 1020230069572 A KR1020230069572 A KR 1020230069572A KR 20230069572 A KR20230069572 A KR 20230069572A KR 20240171516 A KR20240171516 A KR 20240171516A
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KR
South Korea
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sustained
release tablet
polyethylene oxide
million
mirabegron
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020230069572A
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English (en)
Inventor
최남희
최두형
Original Assignee
주식회사 디앤아이바이오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to KR1020230069572A priority Critical patent/KR20240171516A/ko
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Abstract

본 발명은 미라베그론을 포함하는 서방성 정제에 관한 것으로, 활성성분으로 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 서방성 기제로 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만을 포함하는 것을 특징으로 하는 1일 1회 투여용 서방성 정제이다.

Description

미라베그론 서방정{Sustained-release tablet comprising mirabegron}
본 발명은 활성성분으로 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 서방화기제로 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만을 포함하는 서방성 정제에 관한 것이다.
미라베그론은 화학명 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트아닐리드로 지칭되는 화합물을 말한다. 미라베그론은 국제공개 WO2004/041276호에 개시된 바와 같이, 과활동 방광의 치료제로 사용될 수 있다. 미라베그론은 방광의 베타-3 교감신경 수용체에 선택적으로 작용하여 방광 배뇨근을 이완시켜 방광의 용적을 증가시킴으로써, 전립선 비대에 따른 과활동 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료제로서 유용한 효과를 보인다. 한국에서 베타미가서방정®의 제품명으로 시판되고 있다.
미라베그론은 경구 투여시 빠른 흡수 속도로 인하여 작용시간이 짧고 체내 농도 변화가 크게 나타나므로 환자에게 큰 불편을 야기하며, 식이에 의해 약물 동태가 변동하는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 문제를 최소화하기 위해 미라베그론을 포함하는 약학적 조성물의 서방화에 대한 지속적인 요구가 있었고, 이에 본 발명자들은 안정적인 방출을 제공하는 미라베그론 서방정을 개발하고자 하였다.
국제특허공개공보 제WO2004/041276호
본 발명의 목적은 활성성분으로 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 서방화기제로 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만을 포함하는 서방성 정제를 제공하기 위한 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 주어진 수치 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 더욱 바람직하게는 1% 이내를 의미한다.
본 발명은 활성성분으로 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 서방화기제로 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만을 포함하는 서방성 정제를 제공한다.
본 발명에서 상기 미라베그론은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 말한다.
[화학식 1]
미라베그론은 베타-3 작용제 (beta-3 adrenergic receptor agonist) 계열의 약물로, 방광 배뇨근을 이완시켜 방광의 용적을 증가시킴으로써 과민성 방광 증상을 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 서방성 정제에서 미라베그론은 유리 염기 또는 염 형태, 용매화물, 또는 무수물 형태일 수 있다.
본 발명의 미라베그론은 "약제학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 미라베그론의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 서방성 정제는 서방화기제로 폴리에틸렌옥사이드를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 폴리에틸렌옥사이드는 상업적으로 입수 가능하다.
바람직하게, 본 발명의 상기 폴리에틸렌옥사이드는 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 보다 바람직하게, 본 발명에서 서방화 기제로 포함되는 폴리에틸렌옥사이드는 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만의 혼합물 또는 조합물일 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 상기 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만의 중량비는 약 1:5 내지 약 1:10일 수 있다.
또한 보다 바람직하게, 본 발명의 상기 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만의 중량비는 약 1:5.8 내지 약 1:9일 수 있다.
또한 가장 바람직하게, 본 발명의 상기 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만의 중량비는 약 1:6.5 내지 약 1:9일 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 서방성 정제가 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만을 약 1:6.5 내지 약 1:9의 중량비로 포함하는 경우, 붕해제를 미포함할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 서방성 정제가 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만을 약 1:5.8의 중량비로 포함하는 경우, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨을 포함할 수 있다.
또한 바람직하게, 본 발명의 상기 폴리에틸렌옥사이드 200만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 약 5 내지 12 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 30만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 약 57 내지 64 중량%로 포함될 수 있다.
또한 보다 바람직하게, 본 발명의 상기 폴리에틸렌옥사이드 200만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 약 6 내지 11 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 30만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 약 60 내지 63 중량%로 포함될 수 있다.
또한 가장 바람직하게, 본 발명의 상기 폴리에틸렌옥사이드 200만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 약 6 내지 10 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 30만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 약 60 내지 63 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 서방성 정제는 폴리에틸렌옥사이드를 상술한 바와 같은 중량비 또는 함량으로 포함함으로써, 1일 1회 투여에 적합한 지속적인 약물 방출을 나타낸다.
본 발명의 서방성 정제는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며 예를 들어, 부형제, 가용화제, 결합제, 항산화제, 활택제, 붕해제, 코팅제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 약제학적 첨가제가 더 포함될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 서방성 정제는 결합제, 항산화제, 활택제 및 붕해제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 부형제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 부형제일 수 있고, 예를 들어, 유당, 무수유당, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 경질무수규산, 콜로이드성 이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘, 전젤리틴화 전분, 옥수수 전분, 감자전분, 백당, 덱스트린, 침강탄산칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 가용화제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 가용화제일 수 있고, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴록사머 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며 이에 한정되는 것이 아니다.
상기 결합제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 결합제일 수 있다. 바람직하게 상기 결합제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈 및 코포비돈으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 항산화제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 항산화제일 수 있고, BHT (Butylated hydroxytoluene), BHA (Butylated hydroxyanisole) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 활택제일 수 있고, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 실리콘 디옥사이드, 콜로이드성 이산화규소 200 (Aerosil 200), 탈크, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 옥수수 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게, 본 발명의 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨일 수 있다.
상기 코팅제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 산화철 등이나 상품명 오파드라이®(Opadry®)를 함유할 수 있다.
본 발명의 서방성 정제는 일반적인 정제이거나, 또는 미니정제의 형태로 캡슐에 포함될 수 있으며, 필요에 따라 필름으로 코팅된 필름코팅정일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 서방성 정제는 미라베그론을 포함하는 1일 1회 경구투여용 정제이다.
바람직하게 본 발명의 서방성 정제는 대한약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라, pH 6.8 완충액, 50 rpm으로 용출시험시, 미라베그론이 2시간에서 5 내지 25 %, 5시간에서 40 내지 60 %, 및 12시간에서 85 % 이상의 용출률을 나타내는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 미라베그론, 서방화기제로 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만, 결합제 및 용매를 혼합하는 제1단계;
제1단계의 혼합물을 건조 후 정립하는 제2단계;
제2단계의 정립물에 항산화제, 활택제 등의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 타정하여 나정을 제조하는 제3단계를 포함하는 미라베그론 서방성 정제의 제조방법을 제공한다.
상기 미라베그론 서방성 정제의 제조방법의 상세는 본 발명의 서방성 정제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다. 구체적으로 미라베그론, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 30만, 결합제, 항산화제, 및 활택제는 앞서 설명한 바와 같다.
상기 제1단계의 용매는 예를 들어 에탄올일 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법은 상기 제3단계 이후, 필요에 따라 정제를 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 정제 제조방법에 사용되는 혼합물의 제조나, 혼합물의 건조, 정립, 수득한 정립물의 타정은 당업계에 공지된 임의의 통상적인 수단 및 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 서방성 정제는 베타미가 서방정과 동등한 수준의 용출률을 나타내어 1일 1회 투여만으로 충분한 안전성 및 유효성을 확보할 수 있다.
도 1은 미라베그론 서방정 제조공정 흐름을 도식화한 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 5 및 대조약 베타미가 서방정의 pH 6.8 용출시험액에서의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 물, pH 1.2 용출시험액, pH 4.0 용출시험액 및 pH 6.8 용출시험액에서 실시예 2 및 대조약 베타미가 서방정의 용출 시험 결과를 비교한 그래프이다.
도 4는 pH 6.8 용출시험액 및 pH 1.2 용출시험액에서 실시예 2 및 대조약 베타미가 서방정의 물리적 특성 (mass loss)을 비교한 그래프이다.
도 5는 실시예 2 및 대조약 베타미가 서방정의 혈중 미라베그론의 농도 양상을 비교하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예 및 실험예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1 내지 5: 미라베그론 서방정의 제조
하기 표 1의 성분과 조성비에 따라, 도 1의 제조공정 흐름도와 같이 하기의 방법으로 미라베그론 서방성 정제를 제조하였다.
구체적으로 미라베그론, 폴리에틸렌옥사이드 200만, 폴리에틸렌옥사이드 30만, 히드록시프로필셀룰로오스 및 붕해제(크로스카멜로오스나트륨 또는 크로스포비돈, 첨가되는 경우)를 에탄올을 사용하여 임펠러 (impeller) 100 rpm, 쵸퍼 (chopper) 500 rpm, L/S ratio 10 % 조건에서 혼합하고 50 ℃에서 건조하였다. 건조된 과립을 20 mesh 체로 정립하고 부틸히드록시톨루엔, 콜로이드성 이산화규소 200 (Aerosil 200)을 추가하여 후혼합한 후 추가로 스테아르산마그네슘을 20 mesh 표준체망에 사과하여 투입한 후 최종 혼합물을 제조하였다. 이후 혼합물을 타정기 (Styl'one)로 타정을 하였다. 타정시 1정당 약 216 mg/1정 정제 질량과 14 내지 16 kp의 경도가 되도록 조정하여 실시예 1 내지 5의 정제를 제조하였다.
[표 1]
실험예 1: pH 6.8 용출 시험
실시예 1 내지 5에서 제조된 정제 및 대조약으로 현재 시판 중인 미라베그론 서방정인 베타미가 서방정을 사용하여, pH 6.8에서 용출 시험을 수행하였다. 용출시험은 대한민국약전 일반시험법의 용출시험법 제2법, 50 rpm, pH 6.8 완충액으로 수행하였다.
<용출시험 분석조건>
- 검출기: 자외부흡광광도계(측정파장: 280 nm)
- 칼럼: C18 5 um 4.6 mm X 150 mm 또는 이와 동등한 칼럼
- 주입량: 50 μl
- 유량: 1.0 mL / 분
- 칼럼온도: 35 ℃ 부근의 일정온도
- 샘플온도: 25 ℃ 부근의 일정온도
- 이동상: 10 mM (0.77 g/L) 아세트산암모늄: 아세토니트릴 = 65 : 35
결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 5의 제제는 미라베그론의 용출이 대조약인 베타미가 서방정과 비교하여 동등 또는 유사한 수준으로 나타나 미라베그론 1일 1회 투여 제형에 바람직한 용출률을 나타냄을 확인하였다.
실험예 2: pH 1.2 / pH 4.0 / pH 6.8 용출 시험
물, pH 1.2 용출시험액, pH 4.0 용출시험액 및 pH 6.8 용출시험액에서 실시예 2와 대조약인 베타미가 서방정의 용출률을 비교하였다. 용출시험은 대한민국약전 일반시험법의 용출시험법 제2법, 50 rpm, pH 1.2 완충액, pH 4.0 완충액 및 pH 6.8 완충액으로 앞서 수행한 분석조건과 동일하게 수행하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 2의 정제는 물, pH 1.2 용출시험액, pH 4.0 용출시험액 및 pH 6.8 용출시험액으로 용출 시험을 수행하였을 때, 대조약인 베타미가정과 비교하여 동등한 수준의 용출률을 나타낸다.
실험예 3: 용출액별 물리적 특성 비교 시험
실시예 2에서 제조된 정제 및 대조약으로 현재 시판 중인 미라베그론 서방정인 베타미가 서방정을 사용하여, pH 6.8 용출시험액 및 pH 1.2 용출시험액에서 시간 경과에 따른 Mass loss(%) 정도를 저울로 측정하여 시험하였고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, pH 6.8 용출시험액 및 pH 1.2 용출시험액에서 실시예 2는 대조약 베타미가 서방정과 비교하여 동등, 유사한 수준의 질량 손실 (mass loss)를 나타내며, 용출 시작 2시간 후 30 내지 50%, 4시간 후 50 내지 70 %, 6시간 후 80 % 이상의 질량 손실을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 약물동태 평가
생물학적동등성을 추정하기 위하여 비글견에 약제를 경구투여하여 약물동태를 평가하였다. 동물실험은 3x3 교차시험을 적용하였다. 결과는 표 2 및 도 5에 나타내었다.
[표 2]
구체적으로 대조약(Reference)으로 베타미가 서방정 및 실시예 2(Test)의 정제를 경구투여하였을 때, 미라베그론은 평균적으로 4시간 내외에 최고혈중농도에 도달하였다. 최고혈중농도도달시간(Tmax)은 대조약에서 4.19±1.56, 실시예 2에서 4.42±1.62 시간이었으며, 최고혈중농도(Cmax)는 대조약에서 0.35±0.13, 실시예 2에서 0.34±0.13 μg/mL로 산출되었다. 최고혈중농도 도달 시점 이후 미라베그론의 혈중농도는 분포상과 소실상을 나타내었으며, 경구투여 후 대략 96 시점에 최저정량한계미만(BLOQ)로 감소하였다. 소실상에서 관측된 미라베그론의 소실속도 반감기(t1/2)는 대조약에서 16.72±2.45, 실시예 2에서 17.23±4.43 시간으로 산출되었다. 마지막 혈중농도 관찰 시점까지 혈중동도-시간 곡선하면적(AUClast)은 대조군에서 2.18±0.57, 실시예 2에서 2.29±0.75 μg/mL로 산출되었으며 무한대 시간까지 혈중농도를 외삽하여 산출된 혈중농도-시간 곡선하면적(AUCinfinity)은 각각 대조군에서 2.23±0.56, 실시예 2에서 2.34±0.74 μg/mL로 산출되었다. 이와 같이 산출된 파라미터의 군 간 차이를 검정하기 위하여 일원배치분산분석을 적용하였으며, 대조군과 실시예 2 간의 모든 약동학적 파라미터는 통계적으로 유의적인 차이를 나타내지 않음을 확인하였다. 이를 통해 본 발명의 서방성 정제가 베타미가 서방정(대조약)과 비교하여 생물학적 동등성이 있음을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 활성성분으로 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 서방화기제로 폴리에틸렌옥사이드 200만 및 폴리에틸렌옥사이드 30만을 포함하는 서방성 정제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 200만과 폴리에틸렌옥사이드 30만의 중량비는 1:5 내지 1:10인 서방성 정제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 200만과 폴리에틸렌옥사이드 30만의 중량비는 1:5.8 내지 1:9인 서방성 정제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 200만과 폴리에틸렌옥사이드 30만의 중량비는 1:6.5 내지 1:9인 서방성 정제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 서방성 정제는 붕해제를 미포함하는 서방성 정제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 200만과 폴리에틸렌옥사이드 30만의 중량비는 1:5.8이고, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨을 포함하는 서방성 정제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 200만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 5 내지 12 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 30만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 57 내지 64 중량%로 포함되는 서방성 정제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 200만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 6 내지 11 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 30만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 60 내지 63 중량%로 포함되는 서방성 정제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드 200만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 6 내지 10 중량%, 폴리에틸렌옥사이드 30만은 서방성 정제 총 중량에 대하여 60 내지 63 중량%로 포함되는 서방성 정제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    결합제, 항산화제, 활택제 및 붕해제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 더 포함하는 서방성 정제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 서방성 정제는 대한민국약전 일반시험법 용출시험 제2법에 따라, pH 6.8 완충액, 50 rpm으로 용출시험시, 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용출률이 2 시간에서 5 내지 25 %, 5 시간에서 40 내지 60 %, 12 시간에서 85 % 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
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