BG62810B1 - Метод за диастереоселективно получаване на нуклеозиднианалози - Google Patents
Метод за диастереоселективно получаване на нуклеозиднианалози Download PDFInfo
- Publication number
- BG62810B1 BG62810B1 BG100916A BG10091696A BG62810B1 BG 62810 B1 BG62810 B1 BG 62810B1 BG 100916 A BG100916 A BG 100916A BG 10091696 A BG10091696 A BG 10091696A BG 62810 B1 BG62810 B1 BG 62810B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- isomers
- formula
- formulas
- group
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 20
- -1 1-menthyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims description 8
- ILYXXUBAZBRPLA-UHFFFAOYSA-N [O-]C([S+]1OCCC1)=O Chemical compound [O-]C([S+]1OCCC1)=O ILYXXUBAZBRPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N (+)-norephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetaldehyde Chemical compound SCC=O FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZSGYKUKMIFHP-UOERWJHTSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 GFZSGYKUKMIFHP-UOERWJHTSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YUOMOPSUTYSFBA-UHFFFAOYSA-N dithiane-3,3-diol Chemical compound OC1(O)CCCSS1 YUOMOPSUTYSFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Изобретението се отнася до метод за диастереоселективно получаване на оптически активни цис-нуклеозидни аналози и техни производни.
Нуклеозидите и техните аналози и производни са важен клас терапевтично активни средства. Така например голям брой нуклеозидни аналози са показали антивирусна активност срещу ретровируси като вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV), хепатит В вирус (HBV), човешки Т-лимфотррпен вирус (HTLV) (WO 89/04662, ЕР 0349242 А2).
По-специално е описано съединението 4-амино-1 - (2Е-хидроксиметил- [1,3] оксатиолан-55-ил)-1 Н-пиримидин-2-он, което може да се представи с формула
носн^......о
S—' (което е известно и под наименованията ЗТС™ или ламивудин) и неговите известни фармацевтично приемливи производни (WO 91/17159), които имат антивирусна активност, по-специално срещу ретровируси, като вирус на човешка имунна недостатъчност (H1V), агенти, причиняващи СПИН (WO 91/17159) и хепатит В вирус (HBV) (ЕР 0474119).
Повечето нуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни съдържат най-малко два хирални центъра (показани със знака * във формула А) и съществуват под формата на оптичните изомери от две части (т.е. две в цис-конфигурация и две в транс-конфигурация). Обикновено само цис-изомерите имат полезна биологична активност. Затова предимно стереоселективният синтез на циснуклеозидни аналози е една важна задача.
А
Различните енантиомерни форми на едни и същи цис-нуклеозидни аналози могат обаче да имат много различни антивирусни свойства (М.М. Mansuri et al. “Preparation of The Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T As Potential Anti-HIV Agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1 (1), vol. 65-68 1991). Затова е необходимо да се създаде икономически изгоден метод за стереоселективно получаване на енантиомери на биологично активни цис-нуклеозидни аналози.
Известен е диастереоселективен метод (WO 92/20669) за получаване на оптически активни цис-нуклеозидни аналози и производни с формула
в която W означава S, S=O, SO, или О, X е S, S е О, SO, или О, R, е водород или ацил и R, е желаната пуринова или пиримидинова база или неин аналог или производно.
Методът съдържа етап на взаимодействие на желаната пуринова или пиримидинова база или неин аналог с междинно съединение с формула Па или ПЬ
където R3 е заместен карбонил или карбонилно производно и L означава отцепваща се група, като се използва люисова киселина с формула R6 R5 R8 Ill R7 в която R5, R6 и R, са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, С[ алкил, в даден случай заместен с флуоро, бромо, хлоро, йодо; С, 6 алкокси или С6 ,0 арилокси; С, ,0 аралкил, в даден случай заместен с халоген, С алкил или С алкокси, С арил, в даден случай заместен с флуоро, бромо, хлоро, йодо, С алкил или 20 алкокси; триалкилсилил; флуоро; бромо; хлоро или йодо, Rg е избран от група, състояща се от флуоро, бромо, хлоро, йодо; С, 20 сулфонатестери, в даден случай заместени с флуоро, бромо, хлоро или йодо; С, алкилестери, в даден случай заместени с флуоро, бромо, хлоро или йодо, поливалентни халогениди; тризаместени силилни групи с обща формула (R5) (R6) (R?) Si (където Rj R6 и R? имат значенията, посочени по-горе); заместен или незаместен селененил С6 20 арил; заместен или незаместен С6 арилсулфенил; заместен или незаместен С6 20 алкоксиалкил; и триалкилсилокси.
Съгласно този метод се получават стереоконтролирано рацемични циснуклеозидни аналози от еквимоларни смеси на съединения с формули Па и ПЬ и на даден енантиомер на желани цис-нуклеозидни аналози с висока оптическа активност в случай, че изходният материал с формула Па или ПЬ е оптически чист. По метода се използват люисови киселини с формула III.
Недостатъци, свързани с използването на люисова киселини, са, че те са високореактивни и нестабилни съединения и съществува опасност при тяхното използване. Освен това са скъпи и имат значителни токсични ефекти. Това е особено важно при широкомащабно получаване на нуклеозидните аналози в промишлени условия.
Установено е, че чрез подходящ подбор на отцепващата се група L в междинните съединения с формули Па и ПЬ, взаимодействието с пуриновата или пиримидиновата база или техни аналози може да протече успешно без прибавяне на люисова киселина като катализатор, по-специално без прибавяне на люисова киселина с формула III.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е осигурен стереоселективен метод за получаване на цис-нуклеозидни аналози и производни с формула
ЩОСН2 Rz I в която W е S, SeO, SO2 или Ο, X е S, S е О, SO2 или О, R, е водород или ацил и R2 е пуринова или пиримидинова база или неин аналог.
Методът съдържа етап на гликолизиране на пуриновата или пиримидиновата база или неин аналог, или производно с междинно съединение с формула IVa или IVb
R,1.......G R·}’·--/ G
IV. ’ IVb където R3 е заместен карбонил или карбонилно производно и G означава халоген, циано или R’SO2-, където R’ е алкил, в даден случай заместен с един или повече халогенни атома, или в даден случай заместен фенил. Гликозилирането се осъществява без прибавяне на люисова киселина като катализатор.
В едно предпочитано изпълнение съгласно изобретението се осигурява стереоселективен метод за получаване на цис-нуклеозидни аналози и производни с формула I, както са дефинирани по-горе, който съдържа етап на гликозилиране на пуринова или пиримидинова база или техни аналози, или производни с междинен продукт с формула IVa или IVb, характеризиращ се с това, че гликозилирането се осъществява без прибавяне на люисова киселина с формула III _ι6_ R5 S' R8 Ill R7 в която Rs, R6 и R7 са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, С( 20 алкил, в даден случай заместен с флуоро, бромо, хлоро, йодо, С, 6 алкокси или С арилокси; С7 аралкил, в даден случай заместен с халоген, С алкил или С120 алкокси, С6 20 арил, в даден случай заместен с флуоро, бромо, хлоро, йодо, С, 20 алкил или С, 20 алкокси; триалкилсилил; флуоро; бромо; хлоро или йодо; и R8 е избран от група, състояща се от флуоро, бромо, хлоро, йодо; С, 2() сулфонатестери, в даден случай заместени с флуоро, бромо, хлоро или йодо; С( 20 алкилестери, в даден случай заместени с флуоро, бромо, хлоро или йодо, поливалентни халогениди; тризаместени силилни групи с обща формула (R5) (R6) (R?) Si (където RJ( R6 и R? имат посочените значения); заместен или незаместен селененил С6 арил; заместен или незаместен С6 20 арилсулфенил; заместен или незаместен С6 20 алкоксиалкил, и триалкилсилокси.
Ако етапът на гликозилиране се осъществява при използване на еквимоларна смес от междинните съединения с формули IVa и IVb се получава рацемична смес на цис-нуклеозидни аналози. Обаче се предпочита гликозилирането да се проведе при използване на оптически чисти съединения с формула IVa или IVb, при което се получава желаният цис-нуклеозиден аналог с висока оптическа активност.
Под понятието “нуклеозиди” се разбира всяко съединение, което се състои от пуринова или пиримидинова база, присъединена към пентозна захар.
Използваното понятие “нуклеозиден аналог или производно” включва съединение, съдържащо 1,3-оксатиолан, 1,3-диоксолан или 1,3-дитиолан, присъединен към пуринова или пиримидинова база или техен аналог, който може да бъде модифициран по всеки от следните начини или комбинации от тях: модифициране на базата като присъединяване на заместител (напр. 5-флуороцитозин) или замяна на една група с изостерична група (като 7-деазааденин); модификации на захарта, например заместване на хидроксилните групи с всеки един заместител, или промяна на мястото на присъединяването на захарта към базата (например пиримидиновите бази, които обикновено са присъединени към захарта на Ν-l място, могат например да се присъединят на N-З или С-6 място и пурините, които обикновено са присъединени на N-9 място, могат например да се присъединят на N-7 място).
Под пуринови или пиримидинови бази се разбират пуринова или пиримидинова бази, намерени в природно срещащите се нуклеозиди. Техни аналози са бази, които наподобяват структурата (вида на атомите и тяхното подреждане) на такива природно срещащи се бази и подреждането в тази част на структурата им е подобно на това на природно срещащите се бази, но при тях може да присъства или да отсъства някоя допълнителна функционална група. Такива аналози включват производни, при които СН-групата е заменена с азотен атом (например 5-азапиримидини като 5-азацитозин) или обратно (например 7-деазапурини като 7-деазааденин или 7-деазагуанин) или и двата вида замяна (например деаза, 8-азапурини). Под производни на тези бази или аналози се разбират такива бази, при които заместителите на пръстена са включени, отстранени или модифицирани с обичайни познати за специалиста в тази област заместители, например халоген, хидроксил, амино, С( 6 алкил. Такива пуринови или пиримидинови бази, аналози и производни са добре познати на специалистите в тази област.
Както се използва в описанието халоген означава бром, хлор, флуор или йод.
Понятието алкил, използвано тук, включва прави, разклонени или циклични наситени въглеводородни групи или смеси от тях, ако не е посочено нещо различно.
В даден случай, заместен фенил означава незаместен фенил или фенил, заместен с една или повече С, 6 алкил, нитро, амино, халоген или цианогрупи.
R2 за предпочитане е пиримидинова база, като по-предпочитано значение на R2 е цитозин или 5-флуороцитозин.
R3 е карбонил, свързан с водород, хидроксил, триалкилсилил, триалкилсилокси, Cj 30 алкил, С7 30 аралкил, С| 30 алкокси, С, 30 алкиламин (вторичен или третичен), С( 30 алкилтио, С6 20 арил, С2 20 алкенил, С2 20 алкинил, или R3 е 1,2-дикарбонил, например о о и и сн3- с - с в даден случай заместен с С( 6 алкил или С6 20 арил; или R3 е анхидрид, например 0 0 и и сн3- с - о - с в даден случай заместен с С, 6 алкил или С6 20 арил, или R3 е азометин, свързан при азота с водород, С, 20 алкил или С| |0 алкокси, или С120 диалкиламино или азометин, свързан при въглерода с водород, С, 2θ алкил или С, 20 алкокси, или R3 е тиокарбонил (C=S), заместен с хидроксил, С( 20 алкокси или С 20 тиол, R3 означава за предпочитане групата -C(=O)OR4, където R4 е в даден случай заместена алкилова група.
R4 означава за предпочитане спомагателна хирална група.
Терминът “спомагателна хирална група” означава асиметрична молекула, която се използва за осъществяване на химическо разделяне на рацемични смеси. Такива спомагателни хирални групи могат да съдържат един хирален център, например а-метилбензиламин или няколко хирални центъра като ментол. Целта на спомагателната хирална група, която е вградена в изходния материал, е да осигури лесно разделяне на получените диастереомерни смеси. Виж напр. J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, vol. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981).
За предпочитане спомагателната хирална група R4 е избрана от Щ)-ментил, (1)ментил, Щ)-8-фенилментил, (1)-8-фенилментил, (+)-норефедрин и (-)-норефедрин. По-предпочитани значения на R4 са (1)-ментил или (Ц)-ментил като най-предпочитан е (1)-ментил.
За предпочитане W е О.
За предпочитане X е S.
За предпочитане G означава халоген като хлор, бром или йод, като по-предпочитаното значение е хлор.
Междинните съединения с формули IVa и IVb могат да се изолират или обикновено да се получат in situ.
Подходящо е получаването на междинните съединения с формули IVa и IVb от съответните транс-алкохоли с формули Va и Vb
където R3, W и X имат посочените значения, или от епимерните цис-алкохоли с формули Vc и Vd
при взаимодействие с реагент, който е в състояние да въведе групата G.
Подходящи реагенти за въвеждане на групата G могат лесно да се подберат от 5 специалистите в тази област и включват халогениращи реагенти, например оксалилбромид. Предпочитани халогениращи реагенти са съединения от типа на реагентите на Vilsmeier, които обикновено се получават in 10 situ при взаимодействие на Ν,Ν-дизаместени амиди като диметилформамид (DMF) и халогениращ реагент като оксалил халогенид, например оксалилхлорид, тионилхалогенид, например тионилхлорид, фосфорен халогенид, 15 например фосфорен трихлорид или фосфорен оксихлорид, алкил или фенилсулфонилхалогенид или анхидрид. Реакцията на халогениране се провежда по подходящ начин при обичайните условия.
Междинните съединения с формула IVa или IVb взаимодействат със силилирана пуринова или пиримидинова база, обичайно в подходящ органичен разтворител като въглеводород, например толуен, халогениран 25 въглеводород като дихлорметан, нитрил като ацетонитрил, амид като диметилформамид, естер, като етилацетат, етер, например тетрахидрофуран, или кетон като ацетон, или смес от тях, за предпочитане при повишена тем30 пература, например при температура на кипене на избрания разтворител.
Силилирана пуринова или пиримидинова база може да се получи по начина, известен от WO 92/20669, например при 35 взаимодействие на пуринова или пиримидинова база със силилиращи реагенти като t-бутилдиметилсилилтрифлат, 1,1,1,3,3,3хексаметилдисилазан, триметилсилилтрифлат или триметилсилилхлорид, с катализатор 40 киселина или база, както е подходящо. Подходящи методи са описани подробно в примерите по-долу.
Цис-нуклеозидните аналози, получени при взаимодействие на съединението с 45 формула I с пуринова или с пиримидинова база или техни аналози, могат след това да се редуцират до получаване на специфични стереоизомери с формула 1. Подходящи редуциращи реагенти могат лесно да бъдат 50 подбрани от специалистите в тази област и включват например хидридни редуциращи реагенти като литиево-алуминиев хидрид, литиев борохидрид или натриев борохидрид. Сега е установено, че стереостабилността се запазва като се използва редуциращ реагент на натриев борохидрид в присъствие на фосфатен или боратен буфер, например дикалиев хидрогенфосфат.
По метода съгласно изобретението, както и при известния метод (WO 92/20669), крайният продукт обикновено се получава във вид на разтвор в полярен разтворител, например воден разтворител. Това представлява практически проблем, тъй като съединенията с формула I имат висока разтворимост в полярна среда, което прави тяхното ефективно изолиране от тази среда трудно. Установено е, че съединенията с формула I могат ефективно да бъдат изолирани от разтвор в полярни разтворители чрез образуване на сол, която има ниска разтворимост във вода. Ако се желае, неразтворимата във вода сол може след това да се превърне в свободна база или в друга различаваща се нейна сол по познатите методи. Сега е установено също, че салицилатната сол е особено подходяща за тази цел.
Съгласно изобретението методът освен това съдържа етап на изолиране на съединението с формула I като водонеразтворима сол, по-специално като салицилатна сол.
Салицилатните соли на съединенията с формула I са в обхвата на фармацевтично приемливите производни, описани в ЕР 0382526 и WO 91/17159, но не са специално разкрити там. Поради това тези соли са нови и представляват един друг аспект на настоящото изобретение.
В друг или алтернативен аспект настоящото изобретение осигурява салицилатни соли на съединенията с формула 1 или техни хидрати.
По-специално, установено е, че образуването на салицилатната сол на 4-амино-1(2К-хидроксиметил- [1,3] оксатиолан-55-ил)1Н-пиримидин-2-он (ламивудин, ЗТС™) води до значителни предимства при изолирането на това съединение от полярни разтворители.
При предпочитано изпълнение на изобретението се осигурява 4-амино-1-(2К-хидроксиметил- [ 1,3] оксатиолан-58-ил)-1 Н-пиримидин-2-он салицилат или негови хидрати.
Салицилатната сол на ламивудина е фармацевтично приемлива сол и като такава тя и нейните хидрати може да се използват като антивирусни средства, както е описано в WO 91/17159.
Салицилатната сол на ламивудина или негови хидрати могат да се приготвят като фармацевтични състави по начина, описан в WO 91/17159.
Салицилатните соли на съединения с формула I могат да се получат при обработване на разтвор, съдържащ съединение с формула 1, със салицилова киселина. Подходящи разтворители включват, например вода или полярни органични разтворители като етери, например тетрахидрофуран или диоксан, или алкохоли, например метанол и етанол, или cs'.ecH от разтворители, в частност смеси, съдържащи органичен разтворител и вода.
Салицилатните соли обикновено се превръщат при желание в съответните сзободни бази чрез третиране с база, найподходящо с третични амини, например триетиламин.
Други подходящи водонеразтворими соли и методи за тяхното получаване и превръщането им до свободните бази може лесно да се определят от специалистите в тази област.
Междинните алкохоли Va и Vb и епимерните цис-алкохоли Vc и Vd могат да се получат по методите, описани в WO 92/20669, например чрез редукция на съответните карбонилни съединения или чрез кондензация на алдехид с формула R3-CHO или на негово производно с хидроксиацеталдехид, или меркаптоацеталдехид, или техни подходящи производни. Следващи подробности за получаването на такива алкохоли могат да са описани в примерите по-долу.
Съединенията с формули Va и Vb са ключови съединения за получаване на енантиомерно чисти цис-нуклеозидни аналози или производни по метода съгласно изобретението. Абсолютната стереохимия на групите R3, W и X в съединенията с формули Va или Vb се запазва в крайните цис-нуклеозидни аналози или производни с формула I.
Реакциите за получаване на алкохоли с формули Va и Vb и на техните цис-епимери с формули Vc и Vd обичайно водят до получаване на смеси от изомери. Когато съединенията с формули Va или Vb се изолират чрез кристализация от смесите, съдържащи техните енантиомери и/или цисстереоизомери, добивът може да се определи от съотношението на желаните изомери с формули Va или Vb, намиращи се в разтвора.
Сега е установено, че кристализацията на транс-изомерите с формули Va и Vb протича с преимущество в сравнение с кристализацията на съответните цис-изомери с формули Vc и Vd. Когато R3 не е хирална група, от смеси на цис- и транс-изомери с формули Va, Vb, Vc и Vd може да кристализира смес в съотношение 1:1 от транс-изомерите с формули Va и Vb.
Съответно, настоящото изобретение осигурява в друг алтернативен аспект метод за повишаване на добива на транс-изомерите с формули Va или Vb от смеси на цис- и транс-изомери, който метод се състои в обработка на смес от транс- и цис-изомери, които са най-малко частично в разтвор, с реагент, който е в състояние да предизвика взаимно превръщане на изомерите, без пълно потискане на кристализацията на трансизомерите.
Освен това е установено, че когато R3 е хирална група, отделен транс-енантиомер с формула Va или Vb може селективно да кристализира из сместа на стереоизомери.
Например съединение с фирмула Va, в което R3 е -C(=O)R4, където R4 е 1-ментил, може селективно да кристализира из смес на стереоизомери, по-специално смес, съдържаща алкохолите с формули Va, Vb и епимерните цис-алкохоли Vc и Vd.
По подобен начин съединение с формула Vb, в което R3 е -C(=O)R4, където R4 е d-ментил, може селективно да кристализира из смес на стереоизомери, по-специално смес, съдържаща алкохолите с формули Va, Vb и епимерните цис-алкохоли Vc и Vd.
Освен това, в един предпочитан аспект, методът за повишаване на добива на отделните енантиомери с формула Va или Vb от смес на изомери се състои в това, че смес от изомери, най-малко частично в разтвор, се обработва с реагент, който е в състояние да предизвика взаимно превръщане на изомерите без напълно потискане на кристализацията на желания отделен енантиомер с формула Va или Vb.
Реагенти, които са в състояние да предизвикат взаимно превръщане на изомерите без пълно потискане на кристализацията на транс-изомерите, включват например алкохоли като метанол, етанол, п-пропанол, изопропанол, n-бутанол, изобутанол, трет,бутанол и органични бази, по-специално третични амини, например пиридин и триетиламин и база на Hunig. Предпочитан реагент е триетиламинът.
Взаимното превръщане на изомерите може да се проведе във всеки подходящ разтворител или смес от разтворители, които не могат да реагират по друг начин с алкохолите с формула Va или Vb или с техните цис-изомери, при условията като концентрация и температура, които позволяват кристализация на желания изомер или изомери и които не трябва да предизвикват забележимо разграждане на желания изомер или изомери. Подходящи разтворители могат да включват например алифатни или ароматни въглеводороди, етери, естери и хлорирани въглеводороди. Взаимното превръщане се извършва за предпочитане при температури от -20 до 120°С, за предпочитане от -10 до 80°С, например от 0 до 50°С.
На специалистите в тази област трябва да е ясно, че подборът на разтворител, температура, реагент за взаимното превръщане, по-специално количеството на реагента, найдобре се подбират като една цялостна задача в зависимост от природата на групите R3, X и W, налични в изомерите. Обаче, когато се използва органична база като реагент за взаимното превръщане, предпочитаното количество е значително по-малко от два молеквивалента спрямо общото количество на присъстващите изомери с формули Va и Vb.
Други указания за предпочитаните условия за осъществяване на реакцията могат да се видят от посочените по-долу примери.
Взаимното превръщане на изомерите може да се проведе отделно от получаването на изомерната смес, обаче обичайно то се провежда едновременно с получаването.
Начинът за провеждане на взаимното превръщане може да се използва също за повишаване на изомерната чистота на изолираните изомери с формула Va или Vb.
Чрез процеса на взаимно превръщане добивът на изолираните желани изомери с формула Va или Vb може да се повиши до по-висок от 50% теоретични (спрямо всички образувани стереоизомери), обичайно от 60 до 90% теоретични, но не е изключено да се постигнат и добиви, приближаващи се до 100% теоретични. 5
Особено предпочитано изпълнение на метода съгласно изобретението при използ ване на 1-ментол като хирална спомагателна група е представено на Схема 1 и е описано с подробности в посочените по-долу примери, които трябва да се разглеждат като илюстративни и не трябва да ограничават обхвата на изобретението.
Схема 1
Изобретението се илюстрира по-подробно със следващите неограничаващи примери. Всички температури са дадени в градуси по Целзий. DMSO означава диметилсулфоксид.
Пример 1. 4-амино-1-(2К-хидроксиметил-]1,3]оксатиолан-58-ил)-1Н-пиримидин-2-он (а) (2R,5R) -5-хидрокси- [1,3] оксатиолан-2-карбоксилна киселина, 28-изопропил5R-MeTHa-l R-циклохексилестер
Смес от 1-ментилглиоксилат хидрат (25 g) и оцетна киселина (2,5 ml) в толуен (125 ml) се разбърква и се нагрява до кипене под обратен хладник. Водата се отстранява чрез азеотропна дестилация с помощта на апарат на Dean-Stark. Полученият разтвор на 1ментилглиоксилат се концентрира чрез дестилация при понижено налягане, при което се събират около 70 ml дестилат и тогава се охлажда до 20-25°С. Обемът се нагласява до 75 ml чрез добавяне на около 15 ml толуен, след което се прибавя дитиандиол (8,25 g) и сместа се нагрява при кипене в продължение на около 1 h. Сместа се охлажда до около 80°С, след което се пречиства. Филтратът се охлажда до 0-5“С и към него се прибавя в продължение на 1 h и 25 min при 0-5°С разтвор на триетиламин (1,5 ml) в хексан (150 ml). Получената суспензия се бърка при 0-5°С в продължение на около 6 h, след което продуктът се изолира чрез филтриране. Продуктът се промива със смес от толуен и хексан (1:3, 2 х 50 ml) и се суши във вакуум при 40-45°С до постоянно тегло.
(б) (2R,5R) -5-(4-амино-2-оксо-2Нпиримидин-1 -ил) -[1,3] оксатиолан-2-карбоксилна киселина, 28-изопропил-5И-метил-1 Rциклохексилестер
Разтвор на (2R,5S)-5-xaopo-[1,3] оксатиолан-2-карбоксилна киселина, 2S-H3onpoпил-5К-метил-1 R-циклохексилестер се получава по следния начин.
Разтвор на (2R,5R)-5-хидрокси-[1,3] оксатиолан-2-карбоксилна киселина, 2S-M3onpoпил-5Р-метил-1 R-циклохексилестер (300 g) в дихлорметан (3000 ml), съдържащ метансулфонова киселина (0,7 ml), се обработва с диметилформамид (85 ml), охлажда се до около 8°С и в продължение на около 10 min се прибавя тионилхлорид (80 ml). Полученият разтвор се бърка при 10-15°С в продължение на около час и половина, след което се концентрира чрез дестилация под атмосферно налягане (в продължение на повече от около час и половина), като се събира около 2,1 L дестилат. Разтворът се охлажда до 20-25°С.
Разтвор на силилцитозин се приготвя по следния начин.
Суспензия от цитозин (115,5 g), метансулфонова киселина (0,7 ml) и хексаметилдисилазан (242 ml) се нагрява в толуен (290 ml) при кипене до получаване на бистър разтвор (около час и половина).
Разтворът на силилцитозин се обработва с триетиламин (145 ml) и се прибавя разтвор на (2И,55)-5-хлоро-[1,3]оксатиолан2-карбоксилна киселина, 25-изопропил-5Рметил-1 R-циклохексилестер при внимателно поддържане на кипенето, промивайки с дихлорметан (300 ml). Получената смес се нагрява при кипене в продължение на 4 h и се прибавя към смес от триетиламин (73 ml) и вода (1200 ml), като се задържа при температура 30-35°С в продължение на около час и половина. Получената суспензия се бърка в продължение на около 45 min, след което се прибавя хексан (1200 ml) в продължение на 10 min при 30-35°. Суспензията се бърка при стайна температура в продължение на една нощ и се филтрира. Твърдото вещество се промива с вода (2 х 600 ml) и изопропилацетат (2 х 600 ml), след което се суши във вакуум при 40-45°С до постоянно тегло.
Ή NMR (D6-DMSO)5H 0,75 (ЗН, d); 0,89 (d), 0,9 (m), 0,91 (d), 1,0-1,2 (m) (9H); (9H, m); 1,43, 1,50 (2H, m); 1,67 (2H, m); 1,9-2,0 (2H, m); 3,14 (1H, dd); 3,55 (1H, dd), 4,69 (1H, dt); 5,70 (1H, s); 5,80 (1H, d), 6,36 (1H, dd), 7,28 (brs), 7,33 (brs) (2H); 7,97 (1H, d).
c) 4-амино-l-(2R-xидpoκcимeτил- [1,3] оксатиолан-58-ил)-1Н-пиримидин-2-он моносалицилат
Разтвор на дикалиев хидрогенфосфат (137 g) във вода (150 ml) се бърка при около 20“С и се прибавя (2R,5R)-5-(4-aMHHO-2-OKCO2Н-пиримидин-1-ил)-[1,3] оксатиолан-2карбоксилна киселина, 28-изопропил-5Иметил-1 R-циклохексилестер (100 g). Прибавя ce IMS (750 ml) и суспензията се бърка 10 min. Разтвор на натриев борохидрид (20 g) във вода (200 ml), съдържаща разтвор на натриев хидроксид, 25% тегл./тегл. (2 ml) се прибавя в продължение на 70 min, при което 5 температурата се поддържа от 15 до 30“С. Фунията за прибавяне се проплаква с вода (50 ml) и сместа се бърка при 15-30°С, докато реакцията протече докрай (следи се чрез високоефективна течна хроматография) (150 10 min). Сместа се оставя да се утаи и долният воден слой се отстранява. Стойността на pH на останалата органична фаза се нагласява до 4-4,5 с концентрирана солна киселина (27 ml), като температурата се запазва в граници 15 20-25“С. Фунията за прибавяне се проплаква с вода (20 ml) и тогава pH на разтвора се нагласява на 6,8-7,2 с 2М разтвор на натриев хидроксид (110 ml). Фунията за прибавяне се проплаква с вода (20 ml) и тогава реак- 20 ционната смес се прехвърля в съд за дестилация, промива се с вода (50 ml) и разтворът се загрява до кипене. Разтворът се концентрира до обем около 6,45 vol при атмосферно налягане, след което се охлажда до 20-25°С. 25
Ментолът се отстранява чрез екстракция с толуен (500 ml, 2 х 200 ml), водната фаза се разрежда с вода (255 ml), след което се обработва със салицилова киселина (36 g) и се промива с вода (40 ml). Сместа се нагрява 30 до получаване на разтвор (при 71 °C), след което се охлажда до 58“С. Разтворът се обработва с кристални зародиши от автентичен ламивудин салицилат, след което се охлажда до 5-101)С в продължение на около 4 h. Сус- 35 пензията се бърка при тази температура още 1 h, след което се филтрира. Продуктът се промива с вода (1 х 100 ml, 2 х 200 ml) и се суши във вакуум при 45-50“С до постоянно тегло. 40
Ή NMR (D6-DMSO)5H 3,11 (dd), 3,45 (dd) (2H); 3,77 (2H, m); 5,20 (1H, m); 5,82 (1H, d); 6,22 (1H, m); 6,91 (2H, m); 7,48 (1H, m); 7,62 (2H, br); 7,80 (1H, dd); 7,92 (1H, d). 45 d) 4-амино-1 -(2И-хидроксиметил-[ 1,3 ] оксатиолан-58-ил)-1 Н-пиримидин-2-он Моносалицилат на 4-амино-1-(2И-хидроксиметил- [ 1,3] оксатиолан-58-ил) -1 Н-пиримидин-2-он (66,7 g) се бърка с IMS (470 ml) 50 и се нагрява до 70-75° до получаване на разтвор. Разтворът се пречиства в кристализацио нен съд, който се промива с още 170 ml IMS. Прибавя се триетиламин (26 ml) и разтворът се дестилира до получаване на 280 ml остатък. Разтворът се охлажда до 70° в продължение на 20 min, обработва се със зародишни кристали, след което се прибавя изопропилацетат с температура 60°С (600 ml) в продължение на 2,25 h, като температурата се поддържа над 55°С. Сместа се охлажда до стайна температура в продължение на една нощ, след което се охлажда до 8-10°С и се бърка в продължение на 1 h. Продуктът се изолира чрез филтриране (прехвърля се върху филтъра с 30 ml изопропилацетат), промива се с изопропилацетат (2 х 130) и се суши зъв вакуум при 40-45°С до постоянно тегло.
Ή NMR (D6-DMSO)5H 3,10 (1Н, dd), 3.39 (1H, dd); 3,72 (2H, m); 5,15 (1H, t); 5,29 <IH, t); 5,72 (1H, d); 6,19 (lH,dd);7,17 (1H, brs); 7,22 (1H, brs); 7,80 (1H, d).
Claims (20)
- Патентни претенции1. Стереоселективен метод за получазане на съединения с формула в която W е S, S=O, SO2 или Ο; X е S, S=O, SO2 или О; Rj е водород или ацил, и R2 е пуринова или пиримидинова база или неин аналог или производно, който метод съдържа етап на взаимодействие на пуриновата или пиримидинова база или неин аналог с междинно съединение с формула IVa или IVb R 3........G V G !V. M ™ където R3 е заместен карбонил или карбонилно производно и G означава халоген, циано или R’SO2-, където R’ е алкил, в даден случай заместен с един или повече халогенни атоми или в даден случай заместен фенил, характеризиращ се с това, че взаимодействието с пуриновата или пиримидиновата база или неин аналог се провежда без прибавяне на люисова киселина като катализатор.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително етап на редуциране на групата R3 до групата R1OCH2.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че редуцирането се провежда при използване на натриев борохидрид в присъствие на боратен или фосфатен буфер.
- 4. Метод съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че R2 е пиримидинова база.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че R2 е цитозин или 5флуороцитозин.
- 6. Метод съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че R3 означава групата -C(=O)OR4, където R4 е в даден случай заместена алкилова група.
- 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че R4 означава спомагателна хирална група.
- 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че R4 е избрана от (d)ментил, (1)-ментил, Щ)-8-фенилментил, (I)8-фенилментил, (+)-норефедрин и (-)норефедрин.
- 9. Метод съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че W е О и X е S.
- 10. Метод съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че G означава хлор, бром или йод.
- 11. Метод съгласно претенции от 1 до10, характеризиращ се с това, че съединението с формула I се изолира като водонеразтворима сол.
- 12. Метод съгласно претенции от 1 до11, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-амино-1 -(2И-хидроксиметил- [1,3] оксатиолан-55-ил) -1 Н-пиримидин-2-он или негова салицилатна сол.
- 13. Метод съгласно претенции от 1 до12, характеризиращ се с това, че междинните съединения с формули IVa и IVb се получават от съответните транс-алкохоли с формули Va и Vb където R3, W и X имат посочените в претенция 1 значения, или от епимерните цис-алкохоли при взаимодействие с реагент, способен да въведе групата G.
- 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че междинните съединения с формули IVa и IVb се получават in situ.
- 15. Метод за повишаване добива на транс-изомерите с формули Va и Vb от смеси на транс- и цис-изомери, характеризиращ се с това, че смес от транс- и цис-изомери, които са най-малко частично в разтвор, се обработват с реагент, който е в състояние да предизвика взаимно превръщане на изомерите без пълно потискане на кристализацията на транс-изомерите.
- 16. Метод за повишаване на добива на отделните енантиомери с формула Va и Vb от смес на изомери, характеризиращ се с това, че смес от изомери, най-малко частично в разтвор, се обработва с реагент, който е в състояние да предизвика взаимно превръщане на изомерите без напълно потискане на кристализацията на желания отделен енантиомер с формула Va или Vb.
- 17. Метод за селективна кристализация съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че кристализацията на съединение с формула Va, в което R3 е групата -C(=O)R4, където R4 е 1-ментил се провежда из смес на стереоизомери, съдържаща алкохоли с формули Va, Vb и епимерните цис-алкохоли.
- 18. Метод за селективна кристализация съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че кристализацията на съединение с формула Vb, в което R3 е групата -C(=O)R4, където R4 е d-ментил, се осъществява из смес на стереоизомери, съдържаща алкохоли с формули Va, Vb и епимерните цис-алкохоли.
- 19. Метод за селективна кристализация съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че кристализира (2R,5R)-5-xHflpoKCH[1,3]оксатиолан-2-карбоксилна киселина, 2Sизoπpoπил-5R-мeτил-1 R-циклохексилестер.
- 20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че реагентът, който е в състояние да предизвика взаимно превръщане на изомерите без напълно потискане на кристализацията на желания отделен енантиомер, е триетиламин.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408103A GB9408103D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Chemical compounds |
| GB9408112A GB9408112D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Process |
| GB9408091A GB9408091D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Process |
| PCT/EP1995/001503 WO1995029174A1 (en) | 1994-04-23 | 1995-04-21 | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100916A BG100916A (bg) | 1997-07-31 |
| BG62810B1 true BG62810B1 (bg) | 2000-08-31 |
Family
ID=27267157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100916A BG62810B1 (bg) | 1994-04-23 | 1996-10-16 | Метод за диастереоселективно получаване на нуклеозиднианалози |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6051709A (bg) |
| EP (1) | EP0757684B1 (bg) |
| JP (2) | JP4056558B2 (bg) |
| KR (1) | KR100241842B1 (bg) |
| CN (2) | CN1151146C (bg) |
| AP (1) | AP704A (bg) |
| AT (1) | ATE181326T1 (bg) |
| AU (1) | AU696612B2 (bg) |
| BG (1) | BG62810B1 (bg) |
| BR (1) | BR9507499A (bg) |
| CZ (1) | CZ293827B6 (bg) |
| DE (1) | DE69510347T2 (bg) |
| DK (1) | DK0757684T3 (bg) |
| EE (1) | EE03442B1 (bg) |
| ES (1) | ES2133769T3 (bg) |
| FI (1) | FI120401B (bg) |
| GR (1) | GR3031043T3 (bg) |
| HU (1) | HU218044B (bg) |
| IL (1) | IL113432A (bg) |
| IS (1) | IS1844B (bg) |
| NO (2) | NO307179B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ285396A (bg) |
| PL (1) | PL180090B1 (bg) |
| RO (2) | RO117916B1 (bg) |
| RU (1) | RU2158736C2 (bg) |
| SK (1) | SK281327B6 (bg) |
| TW (1) | TW487704B (bg) |
| UA (1) | UA43362C2 (bg) |
| WO (1) | WO1995029174A1 (bg) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684164A (en) * | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| AU3710395A (en) * | 1994-10-22 | 1996-05-15 | Chong Kun Dang Corporation | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| PT1104415E (pt) * | 1998-08-12 | 2005-03-31 | Univ Emory | Metodo de preparacao de nucleosidos de 1,3-oxatiolano |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| KR20040002871A (ko) * | 2001-03-01 | 2004-01-07 | 트라이앵글 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형 |
| US6600044B2 (en) | 2001-06-18 | 2003-07-29 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| WO2003027106A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Cadila Healthcar Limited | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine |
| ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
| US20050187913A1 (en) | 2003-05-06 | 2005-08-25 | Yoram Nelken | Web-based customer service interface |
| CN101307048B (zh) * | 2007-05-18 | 2011-03-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 立体选择性制备拉米夫定的方法 |
| US20100190982A1 (en) * | 2007-09-17 | 2010-07-29 | Janardhana Rao Vascuri | Process for the preparation of lamivudine form i |
| EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
| US20100311961A1 (en) * | 2007-11-29 | 2010-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process and intermediates for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes, especially lamivudine |
| AU2008331166B2 (en) * | 2007-11-29 | 2013-10-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes |
| AU2008331168A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form I of lamivudine and its preparation |
| US8350030B2 (en) * | 2007-12-07 | 2013-01-08 | Matrix Laboratories Limited | Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| CN101391997B (zh) * | 2008-09-18 | 2010-12-22 | 江苏科本医药化学有限公司 | 一种恩曲他滨中间体的合成方法 |
| CN101362752B (zh) * | 2008-09-18 | 2011-12-28 | 浙江教育学院 | 一种拉米夫定中间体的合成方法 |
| WO2010082128A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| KR101474570B1 (ko) | 2009-04-13 | 2014-12-19 | 주식회사 대희화학 | 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
| CN101544632B (zh) * | 2009-04-24 | 2011-09-07 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 拉米夫定非对映选择合成方法 |
| WO2011045815A2 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof |
| KR20170078868A (ko) | 2010-01-27 | 2017-07-07 | 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 | 항바이러스 치료 |
| US20120295930A1 (en) | 2010-02-03 | 2012-11-22 | Shankar Rama | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| CN102167696B (zh) | 2010-02-25 | 2013-09-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
| CA2792044A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| CN101830893A (zh) * | 2010-05-31 | 2010-09-15 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺 |
| CN102399213A (zh) * | 2010-09-08 | 2012-04-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法 |
| CN103221037A (zh) | 2010-11-12 | 2013-07-24 | 葛兰素惠尔康制造业私人有限公司 | 新药物组合物 |
| ES2729824T3 (es) | 2011-04-08 | 2019-11-06 | Laurus Labs Ltd | Formas sólidas de compuestos antirretrovirales, procedimiento para la preparación y composición farmacéutica de los mismos |
| CN102796088B (zh) * | 2012-05-21 | 2015-06-10 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种拉米夫定的制备方法 |
| CN103450166A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-18 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备核苷化合物的方法 |
| CN103864835A (zh) * | 2013-03-26 | 2014-06-18 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法 |
| CN103288806A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-11 | 山东大学 | 一种曲沙他滨的合成方法 |
| CN103694231A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 |
| US9571109B2 (en) * | 2015-03-27 | 2017-02-14 | International Business Machines Corporation | Voltage controlled oscillator runaway prevention |
| CN106146481A (zh) * | 2015-04-07 | 2016-11-23 | 江苏普信制药有限公司 | 一种核苷类似物的制备方法 |
| CN105037340B (zh) * | 2015-07-14 | 2018-08-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5684164A (en) * | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| WO1994014802A1 (en) * | 1989-02-08 | 1994-07-07 | Biochem Pharma Inc. | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| EP0513917B2 (en) | 1991-05-16 | 2001-03-07 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
-
1995
- 1995-04-20 IL IL11343295A patent/IL113432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 CZ CZ19963096A patent/CZ293827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 AU AU24471/95A patent/AU696612B2/en not_active Expired
- 1995-04-21 RO RO96-02034A patent/RO117916B1/ro unknown
- 1995-04-21 US US08/722,224 patent/US6051709A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 RO ROA200101248A patent/RO118714B1/ro unknown
- 1995-04-21 AP APAP/P/1996/000871A patent/AP704A/en active
- 1995-04-21 SK SK1355-96A patent/SK281327B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 DE DE69510347T patent/DE69510347T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 CN CNB95193466XA patent/CN1151146C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 HU HU9602925A patent/HU218044B/hu unknown
- 1995-04-21 ES ES95918579T patent/ES2133769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 WO PCT/EP1995/001503 patent/WO1995029174A1/en not_active Ceased
- 1995-04-21 NZ NZ285396A patent/NZ285396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 PL PL95316904A patent/PL180090B1/pl unknown
- 1995-04-21 JP JP52734995A patent/JP4056558B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 BR BR9507499A patent/BR9507499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-21 UA UA96103961A patent/UA43362C2/uk unknown
- 1995-04-21 CN CNB031452116A patent/CN1290841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 EE EE9600134A patent/EE03442B1/xx unknown
- 1995-04-21 RU RU96122244/04A patent/RU2158736C2/ru active
- 1995-04-21 AT AT95918579T patent/ATE181326T1/de active
- 1995-04-21 EP EP95918579A patent/EP0757684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 DK DK95918579T patent/DK0757684T3/da active
- 1995-04-21 KR KR1019960705918A patent/KR100241842B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 TW TW084104194A patent/TW487704B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-27 IS IS4366A patent/IS1844B/is unknown
- 1996-10-16 BG BG100916A patent/BG62810B1/bg unknown
- 1996-10-22 NO NO964487A patent/NO307179B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 FI FI964251A patent/FI120401B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-23 US US09/338,493 patent/US6329522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 GR GR990402121T patent/GR3031043T3/el unknown
- 1999-11-17 NO NO19995646A patent/NO313096B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-16 JP JP2007130607A patent/JP2007217425A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62810B1 (bg) | Метод за диастереоселективно получаване на нуклеозиднианалози | |
| JP3330972B2 (ja) | ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法 | |
| CZ293942B6 (cs) | Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů | |
| CA2188306C (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| MXPA96004880A (en) | Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs | |
| HK1004221B (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| KR20110081383A (ko) | 라미부딘의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 |