BG108132A - Ацилирани производни на пиперидин като агонисти на меланокортин-4 рецептора - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до някои нови 4-заместени N-ацилирани производни на пиперидина, агонисти на човешкия(те) меланокортин рецептор(и) и по-специално, селективни агонисти на човешкия меланокортин-4 рецептор (MC-4R). Поради това те се използват за лечение, за контрол, или за предотвратяване на заболявания и смущения, реагиращи на активирането на MC-4R, например затлъстяване, диабет, сексуални смущения, като смущения в ерекцията и сексуални смущения при жени. а

Description

Настоящето изобретение се отнася до ацилирани производни на пиперидин, до тяхното синтезиране, и до тяхното използване като агонисти на меланокортин рецептор (MC-R). По-специално, съединенията съгласно настоящето изобретение са · селективни агонисти на меланокортин-4 рецептора (MC-4R), и поради това се използват за лечение на смущения, /реагиращи на активирането на MC-4R, такива като затлъстяване, диабет, сексуални смущения при мъжете, и сексуални смущения при жените.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

За про-опиомеланокортин (РОМС) производни пептиди е известно, че действат върху поемането на храната. Няколко линии от доказателства поддържат понятието, че G-протеиньт присъединява рецептори (GPCRs) от семейството на меланокортин рецептора (МС-R), някои от които се експресират в мозъка, са мишени за РОМС производни пептиди, включени в заместваща страница контролирането на поемането на храната и метаболизма. Специфични единични МС-R, които могат да са насочени към контролирането на затлъстяването, все още не са идентифицирани, въпреки че са представени доказателства, че MC-4R, сигнализирането е важно за медииране на поведение на хранене (S. Q. Giraudo et al., “Feeding effects of hypothalamic ingection of melanocortin-4 receptor ligands”, Brain Research, 80: 302-306 (1998)).

Доказателство за участието на MC-R's в затлъстяването включва: i) мишката agouti (А'⁷), която ектопично експресира антагонист на MC-1R, MC-3R и -4R е затлъстяла, показвайки, че блокирането на действието на тези три MC-R's може да веди до хиперфагия и метаболитни смущения; ii) MC-4R изтощени мишки (D. Huszar et al., Cell, 88:131-141 (1997)) повтарят фенотипа на мишките agouti, и тези мишки са затлъстяли; iii) цикличният хептапептид MT-II (не-селективен MC-1R, -3R, -4R и -5R агонист), инжектиран интрацеребровентрикулярно (ICV) в гризачи, намалява поемането на храна у няколко модели за хранене на животни (NPY, ob/ob, agouti, неприемали храна), докато ICV инжектиран SHU-9119 (MC-3R и -4R антагонист; ^w MC-1R, и -5R агонист) обръща обратно този ефект, и може да индуцира хиперфагия; iv) докладвано е, че хронично интраперитонеално лечение на дебели плъхове Zucker с a-NDP-MSH производно (НР228) активира МС-1R, -3R, -4R, и -5R, и намалява поемането на храна и повишаването на телесното тегло в продължение на 12-седмичен период (I. Corcos et al., “НР228 е мощен агонист на меланокортин рецептор-4 и значително намалява затлъстяването и диабета у дебели плъхове Zucker, Society for Neuroscience Abstracts, 23:673 (1997)).

заместваща страница

Пет различни MC-R’s са били идентифицирани така, и те са експресирани в различни тъкани. Първоначално MC-1R се характеризира чрез доминантно увеличаване на функционалните мутации в Extention locus, засягайки покривния цвят чрез контролиране конвертирането на феомеланина до еумеланин посредством контрол на тирозиназата. MC-1R се експресира главно в меланоцити. MC-2R се експресира Ъ надбъбречната жлеза и представлява АСТН рецептор. MC-3R се експресира в мозъка, червата, и в плацентата, и може да бъде въвлечен в контрола на приемането на храна, и термогенезиса. MC-4R w единствено се експресира в мозъка, и неговото инактивиране показва, че предизвиква затлъстяване (A. Kask, et al., Селективен антагонист за меланокортин-4 рецептора (HS014) повишава приемането на храна у плъхове на свободно хранене” Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:90-93 (1998)). MC-5R се експресира в много тъкани, включително бяла мазнина, плацента и екзокринни жлези. Ниско ниво на експресиране също така се наблюдава в мозъка. MC-5R изтощени мишки показват понижено продуциране на мазнини от мастните жлези (Chen et al., Cell, 91:789-798(1997)).

се означава ^w Със Смущение в ерекцията х медицинското състояние за неспособност да се осъществи ерекция на пениса, достатъчна за успешно сексуално сношение. Терминът “импотентност* често се използва, за да опише това преобладаващо състояние. Приблизително 140 милиона мъже в световен мащаб, и, съгласно National Institute of Helth study, приблизително 30 t милиона американци страдат от импотентност, или смущение в ерекцията. Изчислено е, че последният брой е достигнал до 47 милиона мъже за 2000 годинак Смущение в ерекцията може да възникне било от органични, било от психогенни причини, като заместваща страница приблизително 20 % от такива случаи имат чисто психогенен произход. < Смущението в ерекцията се увеличава ^{; от 40} % ^на 40 годишна възраст, до 67 % на 75 годищна възраст, с над 75 % настъпващо у мъжете след 50 годишна възраст. Въпреки честото явление на това състояние, само малък брой пациенти са получили лечение, понеже съществуващите алтернативи на лечение, такива като инжекционни терапии, имплантиране на протези в пениса, и вакуум помпи, са неприятни [за обсъждане виж АВС на сексуалното здраве - смущение в ерекцията’, Brit. Med. J. 318:387-390 (1999)]. Едва напоследак има по-жизнеспособни форми на лечение, станали способни, по-специално орално активни средства, такива като силденафил цитрат, предлаган на пазара от Pfizer под търговската марка

Viagra®. (Виж “ Emerging pharmacological therapies for erectile / dysfunction” Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1689-1696 (1999)№. Силденафил е селективен инхибитор на тип V фосфодиестераза (PDE-V), цикличен-вМР-специфична фосфодиестераза изозим [виж R. В. Moreland et al., “Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavemosum Smooth Muscle Cells”, Life Sci., 62: 309-318 (1998)]. Преди въвеждането на Viagra на пазара, по-малко от 10 % пациенти страдащи от смущение в ерекцията получаваха лечение. Силденафил също така е оценен в клиника за лечение на сексуални смущения при жени.

Регулаторното одобряване на Viagra® за орално лечение на сексуални смущения засили усилията за откриване даже на поефективни методи за лечение на смущения в ерекцията. Няколко допълнителни селективни PDE-V инхибитори са в клинично изследване. UK-114542 е подкрепа на силденафил от Pfizer с предполагаеми подобрени свойства. За тадалафил, или IC-351 заместваща страница (ICOS Corp.) има защита c претенция, че има по-голяма селективност за PDE-V до PDE-VI, отколкото силденафил. Други PDE-V инхибитори включват варденафил от Bayer, М-54033 и М-54018 от Mochida Pharmaceutical Co., и Е-4010 от Eisai Co., Ltd.

Други фармакологични опити за лечението на смущение в ерекцията са описани [виж, например, “Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction, Drug News & Perspectives, 9: 572-575 (1996); “Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction, Current Opinion in Urology, 7: 349-353 (1997)]. ПроX дуетът на клиничен етап от развитие от Zonagen е орална лекарствена форма на алфа-адреноцептор антагонист пентоламин мезилат под търговската марка. Vasomax®.

Vasomax® също така е окачествен за лечение на сексуални смущения при жените.

Лекарствата за лечение на смущение в ерекцията действат или периферно, или централно. Те също така се класифицират съгласно това дали те “инициират” сексуален отговор, или “улесняват сексуален отговор към предварително стимулиране [за обсъждането виж “A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary Imperative,” Int. Impotence Res., 9: 115-121 (1997)]. Докато силденафил и пентоламин действат периферно и се смятат че са “усилватели”, или улеснители” на сексуалния отговор за еротично стимулиране, изглежда че силденафил е ефикасен както при органично, така и при психогенно смущение в ерекцията. Силденафил има начало на действие на 30 - 60 минути след орално . дозиране, като ефекта остава траен приблизително 4 часа, като пентоламин изисква 5-30 минути за начало на действие, с продължителност 2 часа. Въпреки че силденафил е ефективен заместваща страница в по-голямата част пациенти, той изисква относително дълго време за съединението да покаже желаните ефекти. По-бързо действащият пентоламин изглежда че е по-малко ефективен, и има по-краткотрайно действие, отколкото силденафил. Орално приетият силденафил е ефективен в приблизително 70 % от мъжете, които го взимат, докато един адекватен отговор при пентоламина се наблюдава само у 35 - 40 % от пациентите. Двете съединения изискват еротично стимулиране за ефикасност. Тъй като силденафилът индиректно повишава кръвния поток в системното циркулиране чрез улесняване ефектите на релаксиране на гладката мускулатура от азотен оксид, той е противопоказан за пациенти с нестабилни състояния на сърцето, или сърдечносъдово заболяване, по-специално за пациенти, приемащи нитрати, такива като нитроглицерин, за лечение на ангина пекторис. Други вредни ефекти, свързани с клиничното използване на силденафил включват главоболие, прилив на кръв в лицето, диспепсия и “ненормално виждане”, последното като резултат от инхибиране на типа VI фосфодиестераза изозим (PDE-VI), цикличнна-СМР-специфична фосфодиестераw за, което се концентрира в ретината. “Ненормално виждане” се определя като мек и преходен “синкав” нюанс на виждане, но също така повишена чувствителност към светлина, или замъглено виждане.

За синтетични агонисти на рецептора на меланокортин (меланотропни пептиди) е установено, че инициират ерекции у мъже с психогенно смущение в ерекцията [виж Н. Wesells et al., *'* Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study”, J. Urol., 160: 389-393 (1998); Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)].

Активирането на рецептори на меланокортин в мозъка изглежда, че предизвиква нормално стимулиране на сексуална възбуда. В горното изследване, централно действащият аналог на α-меланоцит-стимулиращ хормон, меланотан-П (MT-II), показва 75 % скорост на отговор, подобна на резултати, получени с апоморфин, когато се инжектира интрамускулно, или подкожно на мъже с психогенно смущение в ерекцията. MT-II е синтетичен цикличен хептапептид, Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]NH₂, който съдържа област на свързване на рецептора на 4-10 меланокортин, обща за α-MSH и адренокортикотропин, но с лактамов мост. Той е селективен MC-1R, -3R, -4R, и -5R агонист (Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996). MT-II (също споменаван ' като PT-14) (Erectide®) понастоящем е в клинично изследване от Palatin Technologies, Inc. and Thera Tech, Inc. като подкожна лекарствена форма за инжектиране не-в пениса. То се смята че е “инициатор” на сексуален отговор. Времето до започване на ерекцията с това лекарство е относително кратко (10-20 минути) с продължителност на действието приблизително 2,5 часа. Неблагоприятни реакции, наблюдавани с MT-II включват гадене, зачервяване, липса на апетит, разтягане, и прозяване, и могат да бъдат в резултат на активирането на МС1R, -2R, -3R, и/или на MC-5R. MT-II трябва да се прилага парентерално, така както и по подкожен, интравенозен, или интрамускулен начин, тъй като той не се абсорбира в системното циркулиране, когато се приема през устата.

Еректогенните свойства на MT-II очевидно не се ограничават до случаи на психогенно смущение в ерекцията у такива мъже с различни фактори на органичен риск, развили ерекции на пениса след подкожно инжектиране на съединението; нещо повече, степента на сексуално желание е значително по-висока заместваща страница след прилагане на MT-II, отколкото след плацебо [виж Н. Wessells, ’’Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction”, Urology, 56: 641-646 (2000)].

Състави на меланотропни пептиди и методи за лечението на психогенно смущение в ерекцията са описани в U. S. Patent No. 5,576,290, assigned to Competitive Technologies. Методи за стимулиране на сексуален отговор у жени, използвайки меланотропни пептиди, са описани в U. S. Patent No. 6,051,555.

Производни на спиропиперидин и пиперидин са описани във WO 99/64002 (16 December 1999); WO 00/74679 (14 December 2000); WO 01/70708 (27 September 2001); WO 01/70337 (27 September 2001); и WO 01/91752 (6 December 2001) като агонисти на рецептор(и) на меланокортин и поспециално като селективни агонисти на MC-4R рецептора, и поради това полезен за лечението на заболявания и смущения, такива като затлъстяване, диабет, и сексуални смущения, включително смущение в ерекцията, и сексуални смущения у жените.

Поради неразрешените недостатъци на различните фар*** макологични средства, описани по-горе, има непрекъсната необходимост в областта на медицината от подобрени методи и състави за лечение на индивиди, страдащи от психогенно и/или органично сексуално смущение. Такива методи имат широко приложение, повишено удобство и лесно съгласие, късо време до началото на действие, разумно продължителност на действието, и минимално странични ефекти с малко противопоказания, в сравнение със средства, които сега се прилагат.

Поради това една цел на настоящето изобретение е да предостави ацилирани производни на пиперидина, които са агонисти на меланокортин рецептора, и поради това са полезни за лечението на затлъстяване, на диабет, на сексуални смущения при мъжете, и сексуални смущения при жените.

Друга цел на настоящето изобретение е да предостави ацилирани производни на пиперидина, които са селективни агонисти на меланокортин-4 (MC-4R) рецептора.

Друга цел на настоящето изобретение е да предостави фармацевтични състави, съдържащи агонисти на меланокортин рецептора съгласно настоящето изобретение с фармацевтично приемлив носител.

Друга цел на настоящето изобретение е да предостави методи за лечението, или за предотвратяването на смущения, заболявания, или състояния, реагиращи на . активирането на меланокортин-4 рецептора при бозайник, нуждаещ се от това, чрез прилагане на съединенията и фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение.

Друга цел на настоящето изобретение е да предостави методи за лечението, или за предотвратяването на затлъстя^w ване, диабет мелитус, сексуални смущения при мъжете, и сексуални смущения при жените, чрез прилагане на съединенията и фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение.

Друга цел на настоящето изобретение е да предостави методи за лечението на смущение в ерекцията, чрез прилагане на съединенията и фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение.

заместваща страница

Тези и други цели стават веднага по-ясни от подробното описание, което следва.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение се отнася до нови 4-заместени N-ацилирани пиперидини със структурна формула I:

Тези ацилирани пиперидинови производни са ефективни като агонисти на меланокортин рецептора, и по-специално са ефективни като селективни агонисти на меланокортин-4 рецептора (MC-4R). Поради това те са полезни за лечението и/или предотвратяването на смущения, реагиращи на активирането на MC-4R, такива като затлъстяване, диабет, а така както и сексуални смущения при мъжете и при жените, по-специално смущение в ерекцията при мъжете.

Настоящето изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи съединенията съгласно настоящето изобретение и фармацевтично приемлив носител.

Настоящето изобретение се отнася до методи за лечение, или за предотвратяване на смущения, на заболявания, или състояния, реагиращи на активирането на меланокортин-4 рецептора при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, чрез прилагане на съединенията и фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение.

заместваща страница

Настоящето изобретение също така се отнася до методи за лечението, или за предотвратяването на затлъстяване, диабетен мелитус, сексуални смущения при мъжете, и сексуални смущения при жените, чрез прилагане на съединенията и фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение.

Настоящето изобретение се отнася до методи за лечението на смущение в ерекцията, чрез прилагане на съединенията и фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение.

Настоящето изобретение се отнася до методи за лечението на смущение в ерекцията, чрез прилагане на съединенията и фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение в комбинация с терапевтично ефективно количество от друго известно средство, което се използва за лечение на това състояние.

Настоящето изобретение също така се отнася до методи за лечение, или за предотвратяване на затлъстяване, чрез прилагане на съединенията съгласно настоящето изобретение, в комбинация с терапевтично ефективно количество от друго средтво, известно че се използва за лечение на това състояние.

Настоящето изобретение също така се отнася до методи за лечение, или за предотвратяване на диабет, чрез прилагане на съединенията съгласно настоящето изобретение, в комбинация с терапевтично ефективно количество от друго средтво, известно че се използва за лечение на това състояние.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение се отнася до 4-заместени N-ацилирани пиперидинови производни, полезни като агонисти на меланокортин рецептора, по-специално, като селективни

MC-4R агонисти. Съединения съгласно настоящото изобретение са описани посредством структурна формула I:

или негова фармацевтично приемлива сол; в която:

s е 1;

η е 0,1, или 2;

R¹ е Смоалкил;

R² е фенил, който е незаместен или заместен с една до три групи, независимо избрани от R³;

X е (СН₂)_п-фенил, заместен с до три групи R³;

всяка R³ се избира независимо от групата, състояща се от:

С1-₆алкил, халоген, (CH₂)„NR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)„C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)„NR⁴C(O)R⁴, (CH₂)„CO₂R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)-xeTepoapvm, където хетероарилът е пиридазинил; и където който и да е метиленов (СН₂) въглероден атом в R³ е незаместен, или заместен с една до две групи алкил; или два заместителя, когато са в същата метиленова (СН₂) група са взети заедно с въглеродния атом, към който те са присъединени, като се образува циклопропилова група;

Заместваща страница

13-25

всеки R⁴ независимо се избира от групата, състояща се от:

водород,

Ci-6-алкил, (СН₂)_пС₃-7Циклоалкил, или две групи R⁴ заедно с атома, към който са присъединени, образуват 4- до 8-членна монопръстенна система.

Илюстриращи, но без да са ограничаващи примери за съединения съгласно настоящото изобретение, които са полезни като агонисти на меланокортин-4 рецептора, са следните:

Заместваща страница

W

или негова фармацевтично приемлива сол.

Също така илюстриращи настоящето изобретение са съединенията, избрани от групата, състояща се от:

или тяхна фармацевтично приемлива сол.

Съединенията със структурна формула I са ефективни като агонисти на меланокортин рецептора, и са особено ефективни като селективни агонисти на MC-4R. Поради това те са полезни за лечението и/или предотвратяването на смущения, реагиращи на активирането на MC-4R, такива като затлъстяване, диабет, така както и сексуални смущения при мъжете и/или сексуални заместваща страница смущения при жените, по-специално смущение в ерекцията, и също така по-специално, смущение в ерекцията при мъжете.

Друг аспект на настоящето изобретение предоставя метод за лечението, или за предотвратяването на затлъстяване, или диабет при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, който се състои в прилагане върху посочения бозайник на терапевтично, или на профилактично ефективно количество от съединение със структурна формула I.

Друг аспект на настоящето изобретение предоставя метод за лечението, или за предотвратяването на сексуални смущения при мъжете, или сексуални смущения при жените, включително смущение в ерекцията, който се състои в прилагане върху посочения бозайник, който се нуждае от такова лечение, или профилактика, на терапевтично, или на профилактично ефективно количество от съединение със структурна формула I.

Друг аспект на настоящето изобретение предоставя фармацевтичен състав, съдържащ съединение със структурна формула I и фармацевтично приемлив носител.

И още един друг аспект на настоящето изобретение предоставя метод за лечението, или за предотвратяването на сексуални смущения при мъжете, или сексуални смущения при жените, включително смущение в ерекцията, който се състои в прилагане върху бозайник, който се нуждае от такова лечение, или профилактика, на терапевтично, или на профилактично ефективно количество от съединение със структурна формула I, в комбинация с терапевтично ефективно количество от друго средство, за което се знае, че е полезно за лечението на тези състояния.

И още един друг аспект на настоящето изобретение предоставя метод за лечението, или за предотвратяването на затлъстяване, който се състои в прилагане върху бозайник, който се нуждае от такова лечение, или профилактика, на терапевтично, или на профилактично ефективно количество от съединение със структурна формула I, в комбинация с терапевтично ефективно количество от друго средство, за което се знае, че е полезно лечението на това състояние.

Навсякъде в настоящето описание, следващите термини имат посочените значения:

Специфицираните по-горе алкилови групи включват тези алкилови групи, на означената дължина било в правата, или в разклонената конфигурация. Примери за такива алкилови групи са метилова, етилова, пропилова, изопропилова, бутилова, секбутилова, третична бутилова, пентилова, изопентилова, хексилова, изохексилова, и други подобни.

Терминът “халоген” включва халогенните атоми флуор, хлор, бром и йод.

Терминът “См алкилиминоил” означава C₁.₃C(=NH)-.

Терминът “арил” включва фенил и нафтил.

Терминът “хетероарил” включва моно- и бициклени ароматни пръстени, съдържащи от 1 до 4 хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азот, кислород и сяра. “5-, или 6членен хетероарил” означава моноциклен хетероароматен пръстен; примерите за него включват тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пирол, имидазол, изоксазол, пиразол, триазол, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, и други подобни. Бициклени хетероароматни пръстени включват, без да се ограничават от, бензотиадиазол, индол, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензизоксазол, бензотиазол, хинолин, бензотриазол, бензоксазол, изохинолин, пурин, фуропиридин и тиенопиридин.

Терминът “5-, или 6-членен карбоцикъл” включва неароматни пръстени, съдържащи само въглеродни атоми, такива като циклопентил и циклохексил.

Терминът 5-, или 6-членен хетероцикъл” включва не-ароматни хетероцикли, съдържащи един до четири хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азот, кислород и сяра. Примерите за 5-, или 6-членен хетероцикъл включват пиперидин, морфолин, тиаморфолин, пиролидин, имидазолидин, тетрахидрофуран, пиперазин, и други подобни.

Някои от дефинираните по-горе термини могат да се появят повече от един път във формулата по-горе, и при такова появяване всеки термин се дефинира независимо от другия; така, например, NR⁴R⁴ може да представлява NH₂, NHCH₃, М(СНз)СН₂СН₃₁ и други подобни.

Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението изразът “бозайник, нуждаещ се от това” е “човек, нуждаещ се от това”, като посоченият човек е било мъж, било жена.

Терминът “състав”, както във фармацевтичен състав, обхваща продукт, съдържащ активната(ите) съставна(и) част(и), и инертния(те) съставна(и) част(и), който(които) съставлява^) носителя, така както и всеки продукт, който произтича, директно, или индиректно, от комбинация, комплексообразуване, или агрегиране на които и да са две, или повече съставни части, или от дисоциирането на една, или повече съставни части, или от други видове реакции, или взаимодействия на една, или на повече от съставните части. Съгласно това, фармацевтичният състав съгласно настоящето изобретение обхваща всеки състав, получен от смесването на съединение съгласно настоящето изобретение и фармацевтично приемлив носител.

“Смущение в ерекцията” е смущение, обхващащо неуспехът на мъжки бозайник да достигне до ерекция, еякулация, или и двете. Симптомите за смущение в ерекцията включват неспособност да се достигне до, или да се поддържа ерекция, неуспех за еякулация, преждевременна еякулация, или неспособност да се достигне оргазъм. Засилено смущение в ерекцията често се свързва с възрастта, и обикновенно се предизвиква от физическо заболяване, или като страничен ефект от медикаментозно лечение.

Чрез “агонист” на меланокортин рецептора се означава ендогенна, или лекарствена субстанция, или съединение, което може да взаимодейства с меланокортин рецептора, и да инициира фармакологимчен отговор, характерен за меланокортин рецептора. Чрез “антагонист” на меланокортин рецептора се означава лекарство, или съединение, което се противопоставя на отговорите, асоциирани с меланокортин рецептора, нормално индуцирани чрез друго биоактивно средство. “Агонистичните” свойства на съединенията съгласно настоящето изобретение се измерват чрез функционално изследване, описано по-долу. Функционалното изследване разграничава агонист на меланокортин рецептора от антагонист на меланокортин рецептора.

Чрез “афинитет на свързване” се означава способността на съединение/лекарство да се свързва към неговата биологична мишена, в настоящия случай, способността на съединение със структурна формула I да се свързва към меланокортин рецептор. Афинитетие на свързване за съединения съгласно настоящето изобретение се измерват в изследването за свързване, описано по-долу, и се представят като IC₅o's.

“Ефикасност” означава относителната сила, с която агонистите варират в отговора, който те излъчват даже когато те заемат един и същи брой рецептори, и със същия афинитет. Ефикасността е свойство, което дава възможност на лекарствата да предизвикат отговор. Свойствата на съединения/лекарства могат да се категоризират в две групи, тези, които ги карат да се асоциират с рецепторите (афинитет на свързване), и тези, които продуцирагстимули (ефикасност). Терминът “ефикасност” се използва, за да се охарактеризира нивото на максимални отговори, индуцирани от агонисти. Не всички агонисти на рецептора са способни да индуцират идентични нива на максимални отговори. Максималните отговори зависят от ефикасността на свързващия рецептор, което е, от каскадите на случаи, които, от свързването на лекарството до рецептора, води до желания биологичен ефект.

Функционалната активност, изразена като ЕС₅о и “ефикасност на агониста” за съединенията съгласно настоящето изобретение при определена концентрация, се измерва в изследването за функционалност, описано по-долу.

Оптични изомери - диастереомери - геометрични изомери тавтомери

Съединения със структурна формула I съдържат един, или . повече асиметрични центрове, и може да се появяват като рацемати и като рацемични смеси, единични енантиомери, диастереомерни смеси, и индивидуални диастереомери. Настоящето изобретение обхваща всички такива изомерни форми на съединенията със структурна формула I.

заместваща страница

Някои от съединенията, описани тук, съдържат олефинови двойни връзки, и освен в случаите, когато се посочва друго, включват както Е, така и Z геометричните изомери.

Някои от съединенията, описани тук, могат да съществуват като тавтомери, такива като кето-енолни тавтомери. Индивидуалните тавтомери, така както и техните смеси, се обхващат от съединенията със структурна формула I.

Съединенията със структурна формула I могат да се разделят на техните индивидуални диастереоизомери посредством, например, фракционно изкристализиране из позходящ разтворител, например, метанол, или етил ацетат, или смес от тях, или посредством хирална хроматография, използвайки оптично активна стационарна фаза. Абсолютна стереохимия може да се определи чрез рентгенова кристалография на кристални продукти, или кристални междинни съединения, на които се получават производни, ако е необходимо, с реактив, съдържащ асиметричен център на известна абсолютна конфигурация.

Алтернативно, всеки стереоизомер на съединение с общата формула I, Ila, lib, Illa, и lllb, може да се получи чрез стереоспецифично синтезиране, използвайки оптично чисти продукти, или реактиви с известна абсолютна конфигурация.

Соли

Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася до соли, получени от фармацевтично приемливи не-токсични основи, или киселини, включително минерални, или органични основи, и минерални, или органични киселини. Соли, производни на минерални основи включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни, фери, феро, литиеви, магнезиеви, манганови соли, манганови(Ш), манганови (II), калиеви, натриеви, цинкови,

и други подобни. Особено предпочитани са амониевите, калциевите, литиевите, магнезиевите, калиевите, и натриевите соли. Соли, производни на фармацевтично приемливи органични не-токсични основи включват соли на първични, вторични и третични амини, заместени амини, включващи природно срещащи се заместени амини, циклични амини, и йонообменни смоли с основни йони, такива като аргинин, бетаин, кафеин, холин, Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, диетиламин, 2-диетиламиноетанол, 2-диметиламиноетанол, етанол-амин, етилендиамин, N-етил-морфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминни смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, и други подобни.

Когато съединението съгласно настоящето произведение е основни, соли могат да се получат от фармацевтично приемливи не-токсични киселини, включително минерални и органични киселини. Такива киселини включват оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимонена, етансулфонова, мравчена, фумарова, глюконова, глутаминова, бромоводородна, хлороводородна, изетионова, млечна, малеинова, ябълчна, бадемова, метансулфонова, малонова, лигава киселина, азотна, памоена, пантотенова, фосфорна, пропионова, янтърна, сярна, винена, р-толуенсулфонова киселина, и други подобни. Особено предпочитани са лимонена, фумарова, бромоводородна, хлороводородна, малеинова, фосфорна, сярна, и винена киселина.

Трябва да се разбере, че както се използват тук, референциите за съединенията с формула I също така включват фармацевтично приемливи соли_: такива като хидрохлоридни соли.

Полезност

Съединенията с формула I са агонисти на рецептора меланокортин, и като такива се използват за лечението, за контролирането, или за предотвратяването на заболявания, на смущения, или на състояния, реагиращи на активирането на един, или на повече от рецепторите на меланокортин, включително, но без да се ограничава от, МС-1, МС-2, МС-3, МС-4, или МС-5. Такива заболявания, смущения, или състояния включват, без да се ограничава от, затлъстяване (чрез намаляване на апетита, повишаване метаболитната скорост, намаляване приемането на мазнини, или намаляване желанието за въглехидрати), диабет мелитус (чрез повишаване на глюкозния толеранс, понижаване на инсулиновата резистентното високо налягане, хиперлипидемия, остеоартрит, рак, заболявания на жлъчния мехур, сънна апнея (спиране на дишането при сън), депресия, безпокойство, натрапчиви мисли, невроза, безсъние/смущения със съня, зависимост от вещества, болка , сексуални смущения при мъжете и при жените (включително w импотентност, загуба на либидо и смущения в ерекцията), трес* _? ка, възпаление, имуномодулация, ревматоиден артрит, потъмняване на кожата, акне и други кожни смущения, невропротекция и повишаване на познавателните способности и на паметта, включително лечението на болест на Алцхаймер. Някои съединения, обхванати от формула I, показват висок селекти; I вен афинитет за рецептора на меланокортин-4 (MC-4R) спрямо MC-1R, MC-2R, MC-3R, и MC-5R, което ги прави особено полезни за предотвратяването и за лечението на заместваща страница затлъстяване, така както и за сексуални смущения при мъжете/или при жените, включително смущения в ерекцията.

“Сексуални смущения при мъжете” включва импотентност, загуба на либидо, и смущения в ерекцията.

“Смущения в ерекцията” е разстройство, включващо невъзможността на мъжки бозайник да достигне до ерекция, еякулация, или и до двете. Симптомите за смущения в ерекцията включват неспособност да се достигне, или да се поддържа ерекция, невъзможност за еякулация, преждевременно еякулиране, или неспособност за достигане на оргазъм. Повишаване на смущения в ерекцията и на сексуални смущения може да има множество скрити причини, включително, без да се ограничава от, (1) остаряване, (Ь) скрито физическо смущение, такова като травма, хирургическа намеса и заболяване на периферни съдове, и (3) странични ефекти, в резултат от медикаментозно лечение, депресия, и други CNS смущения (на централната нервна система).

“Сексуални смущения при жените” може да се посочи като резултат от множество компоненти, включително смущение в желанието, на сексуалната възбуда, на сексуалната възприемчивост, и на оргазъм, отнасящи се до увреждане на клитора, на вагината, напериуретралните жлези, и на други ключови точки за сексуални функции. По-специално, анатомично и функционално . модифициране на такива ключови точки може да намали силата на оргазма при пациентки с рак на гърдата и с гинекологично раково заболяване. Лечение на сексуални смущения при жените с агонист на рецептор на МС-4 може да доведе до подобряване на кръвообръщението, до подобряване на смазването, до подобряване на чувствителността, до улесняване невъзприемчивия достигането до оргазъм, до намаляване на период заместваща страница между оргазми, и до подобряване на възбуждането и на желанието. В по-широк смисъл, “сексуални смущения при жените” също така включва сексуална болка, преждевременно раждане, и дисменорея.

Приложение и обхват на дозиране

Който и да е подходящ начин за приложение може да се използва, за да се предостави на бозайниците, по-специално на човек, ефективна единична форма за еднократно дозиране от съединение съгласно настоящето изобретение. Например, орално, ректално, локално, парентерално, вътреочно, пулмо^w нарно, назално, и други подобни начини могат да се използват. Единичните форми за еднократно дозиране включват таблетки, дисперсии, суспензии, разтвори, капсули, кремове, балсами, аерозоли, и други подобни. За предпочитане съединенията с формула I се прилагат орално, или локално.

Ефективното дозиране на използваната активна съставна част може да варира в зависимост от специалните съединения, които са използвани, от начина на приложение, от състоянието, което трябва да се лекува, и от това колко тежко е състоянието, което трябва да се лекува. Такова дозиране може лесно да се прецени от специалистите в областта на техниката.

Когато се лекува затлъстяване, заедно с диабет и/или хипергликемия, или самостоятелно, обикновенно се получават задоволителни резултати, когато съединенията съгласно настоящето изобретение се прилагат при дневна доза от порядъка на приблизително от 0,001 милиграм до приблизително 100 милиграма на килограм животинско телесно тегло, за предпочитане давани като единична форма за еднократно дозиране, или в отделни дози два до шест пъти на ден, или като форма със забавено освобождаване. Когато се касае за възрастен човек 70 kg, общата дневна доза обикновенно трябва да е от приблизително 0,07 милиграма до приблизително 3,500 милиграма. Тази схема на дозиране може да се регулира така, че да предостави оптималния терапевтичен отговор.

Когато се лекува диабет , мелитус и/или хипергликемия, така както и други заболявания, или смущения, за които се използват съединения с формула I, обикновенно. се получават задоволителни резултати, когато съединенията съгласно настоящето изобретение се прилагат при дневна доза от порядъка w на приблизително от 0,001 милиграм до приблизително 100 милиграма на килограм животинско телесно тегло, за предпочитане давани като единична форма за еднократно дозиране, или в отделни дози два до шест пъти на ден, или като форма със забавено освобождаване. Когато се касае за възрастен човек 70 kg, общата дневна доза обикновенно трябва да е от приблизително 0,07 милиграма до приблизително 350 милиграма. Тази схема на дозиране може да се регулира така, че да предостави оптималния терапевтичен отговор.

За лечението на сексуални смущения, съединения съглас^w но настоящето изобретение се прилагат при доза от в границите от 0,001 милиграм до приблизително 100 милиграма на килограм телесно тегло, за предпочитане давани като единична форма за еднократно орално дозиране, или като назален спрей.

Комбинирана терапия

Съединения с формула I могат да се използват в комбинация с други лекарства, които се използват за лечението/предотвратяването/задържане, или подобрение на заболяванията, или на състоянията, за които се използват съединения с формула I. Такива други лекарства могат да се прилагат по начини заместваща страница

Я*и в количества, които обикновенно се използват за това, едновременно, или последователно със съединение с формула I. Когато съединение с формула I се използва едновременно с едно, или с повече лекарства, предпочита се фармацевтичен състав, съдържащ такива други лекарства като добавки към съединението с формула I. Съгласно това, фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение включват такива, които също така съдържат една, или повече други активни съставни части, добавени към съединение с формула I.

Примерите за други активни съставни части, които могат да се комбинират със съединение с формула I за лечението, или за предотвратяването на затлъстяване и/или диабет, които се прилагат или поотделно, или в едни и същи фармацевтични състави, включват, но без да се ограничават от:

(a) инсулинови сенсибилизатори вКЛЮЧВаЩИ (i) PPARy агОНИСТИ, такива като глитазон (например, троглитазон, пиоглитазон, енглитазон, МСС-555, BRL49653 и други подобни), и съединения, описани във WO97/27857, 97/28115, 97/28137 и 97/27837;

(ii) бигуаниди, такива като метформин и фенформин;

(b) инсулин, или инсулинови миметици . ;

(c) сулфонилуреи, такива като толбутамид и глипизид;

(d) инхибитори на α-глюкозидаза (такива като акарбоза), (e) средства понижаващи холестерола, такива като· (i) HMG-CoA редуктаза инхибитори (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, и други статини), повишаващи отделянето (ΐί) ~γ~ = (холестирамин, холестипол и диалкиламиноалкилови производни на декстран с напречни връзки), (ii) никотинил алкохол никотинова киселина, или нейна сол, (iii) пролифератор-активатор рецептор а агонисти, такива като производни на фенофибринова киселина (гемфиброзил, заместваща страница клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) (iv) инхибитори на абсорбираното на холестерол, например, бета-ситостерол и (ацил СоА:холестерол ацилтрансфераза) инхибитори, например, мелинамид, (ν) пробукол, (vi) витамин Е, и (vii) тиромиметици;

(f) PPAR6 агонисти, такива като тези, описани във WO97/28149;

(9) серотонинергични средства против затлъстяване, такива като фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, и сибутрамин;

(h) агонисти на рЗ-адренорецептор;

(i) инхибитори на панкреатична липаза, такива като орлистат;

(j) средства, модифициращи поведението на хранене, такива като антагонисти на невропептид Y1 HY5 като тези, описани във WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 01/14376, и U.S. Patent No. 6,191,160; меланин-концентриращ хормон (MCH) рецепторни антагонисти, такива като тези, описани във WO 01/21577 и WO 01/21169; и антагонисти на орексин-1 рецептора;

(k) PPARa агонисти, такива каквито се описват във WO 97/36579ОТ Glaxo;

(l) PPARy антагонисти, такива каквито се описват във WO 97/10813;

(т) инхибитори на обратното поемане на серотонин, такива като флуоксетин, пароксетин, и сертралин;

(П) (средство, повишаващо отделянето на растежен хормон, Такова като МК-0677;

(О) лиганди на канабиноидния рецептор, ТЗИИВа КЗТО КЗНЗбИНОИД CBi рецептор антагонисти, или обратни агонисти; и заместваща страница (р) протеин тирозин фосфатаза-1 (В (РТР-1В) инхибитори.

Примери за средства против затлъстяване, които могат да се използват в комбинация със съединение с формула I са описани в Patent focus on new anti-obesity agents Exp. Opin. Ther. Parents, 10:819-831 (2000); Novel anti-obesity drugsExp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000; и Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for .the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Parents, 11:1677-1692 (2001). Ролята на невропептида Y при затлъстяването се обсъжда в Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000). Лиганди на канабиноид рецептор се обсъждат в Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000)

Примери за други активни съставни части, които могат да се комбинират със съединение с формула I за лечението, или за предотвратяването на сексуални смущения при жените и при мъжете по-специално, смущения в ерекцията при мъжете, било чрез прилагане поотделно, било в едни и същи фармацевтични състави, включително, но без да се ограничават от, (a) тип V циклична-ОМР-специфична фосфодиестераза (PDEV) инхибитори, включително силденафил и (6R, 12aR)2,3,6,7,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',Г;6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1 -дион(1С-351);

(b) алфа-адренергичнирецепторни аНТЗГОНИСТИ, ВКЛЮЧИТвЛНО фентоламин и йохимбин, или фармацевтично приемливи негови соли; (с) агонисти на допамин рецептор; такива като апоморфин, или фармацевтично приемливи негови соли; и (d) азотен оксид (N0) донори.

Фармацевтични състави

Съгласно друг аспект, настоящото изобретение предоставя фармацевтични състави, които съдържат съединение с заместваща страница

Чй*»· формула I и фармацевтично приемлив носител. Фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение съдържат съединение с формула I като една активна съставна част, или фармацевтично приемлива негова сол, и могат, също така, да съдържат фармацевтично приемлив носител и по избор други терапевтични съставни части. Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася до соли, получени от фармацевтично приемливи не-токсични основи, или киселини, включително минерални основи, или киселини, и органични основи, или киселини.

Съставите включват състави, подходящи за орално, ректално, локално, парентерално (включително подкожно, интрамускулно и интравенозно), вътреочно (офталмологично), пулмонарно (назално, или инхалиране в устата), или назално (в носа) приложение, въпреки че най-подходящият начин за който и да е даден случай, зависи от характера и от това колко тежко е състоянието, което трябва да се лекува, и от природата на активната съставна част. Те могат удобно да се предоставят като единични форми за еднократно прилагане, и да се получат посредством който и да е от методите, които са добре известни в областта на техниката.

За по-специално използване, съединенията с формула I могат да се комбинират като активната съставна част се смеси хомогенно с фармацевтичен носител съгласно конвенционални фармацевтични техники за получаване на съединения. Носителят може да има голямо разнообразие от форми, в зависимост от формата на лекарствената форма, избрана за приложение, например, орална, парентерална (включително интравенозна). При получаването на състави за единична орална форма за еднократно дозиране, може да се използва която и да е от обичайните фармацевтични среди, такива като, например, вода, гликоли, масла, алкохоли, средства за подобряване на вкуса, консерванти, оцветитяващи средства и други подобни, в случай на орални течни лекарствени форми, такива като например, суспензии, еликсири и разтвори; или носители, такива като нишесте, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи средства, омазняващи средства, слепващи средства, дезинтегриращи средства, и други подобни, в случай на орални твърди лекарствени форми такива като, например, прахове, твърди и меки капсули и таблетки, като твърдите орални лекарствени форми се предпочитат пред течните лекарствени форми.

Поради лесното им приложение, таблетките и капсулите представляват най-благоприятната орална форма за еднократно дозиране, като в този случай очевидно се използват твърди фармацевтични носители. При желание, таблетките могат да се покрият посредством стандартни водни, или не-водни техники. Такива състави и лекарствени форми трябва да съдържат наймалко 0,1 процент активно съединение. Процентното съдържание на активното съединение в тези състави може, разбира се, да варира, и може удобно да е между приблизително 2 процента и приблизително 60 процента от теглото на единичната форма . Количеството на активното съединение такива терапевтично използвани състави е такова, че да се получи ефективно дозиране. Активните съединения могат също така да се прилагат интраназално, като, например, течни капки, или спрей.

Таблетките, капсулите, и други подобни, могат също така да съдържат слепващи средства, такива като трагакант, акация, царевично нишесте, или желатин; инертни пълнители, такива като дикалциев фосфат; дезинтегриращи средства, такива като царевично нишесте, картофено нишесте, алгинова киселина; омазняващи средства, такива като магнезиев стеарат; и подсладители, такива като захароза, лактоза, или захарин. Когато единичната форма за еднократно дозиране е капсула, тя може да съдържа, като добавка към продуктите от видовете по-горе, течен носител, такъв като мазнини.

Различни други продукти могат да присъстват като покриващи, или като модифициращи физическата форма на единичната форма за еднократно дозиране. Например, таблетките могат да се покрият със шеллак, захар, или и с двете. Сиропите, или еликсирите могат да съдържат, освен активната съставна част, захароза като подслаждащо средство, метил и пропилпарабени като консервани, оцветители и подобряващи вкуса средства, такива като вкусове на череша, или на портокал.

Съединенията с формула I могат, също така, да се прилагат парентерално. Разтвори, или суспензии с тези активни съединения могат да се получат във вода, подходящо смесени с повърхностно активни вещества, такива като хидроксипропилцелулоза. Дисперсии могат също така да се получат в глицерол, течни полиетиленгликоли и техни смеси в масла. При обикновенни условия на съхраняване и използване, тези лекарствени форми съдържат консервант, за предотвратяване растежа на микроорганизми.

Фармацевтичните форми, подходящи за инжектиране включват стерилни водни разтвори, или дисперсии и стерилни прахове за получаване екстемпора (в момента на прилагането) на стерилни разтвори за инжектиране, или дисперсии. При всички случаи, формата трябва да бъде стерилна, и трябва да е течна до степен, да има лесно взимане със спринцовка. Тя трябва да е стабилна в условията на получаването и на съхраняването на склад, и трябва да е предпазена срещу заразяването с микроорганизми, такива като бактерии и фунги. Носителят може да бъде разтваряща, или дисперсна среда, съдържащ, например, вода, етанол, полиол (например, глицерол, пропилен гликол и течен полиетилен гликол), техни подходящи смеси, и растителни масла.

Получаване на съединения съгласно изобретението

Съединенията със структурната формула I съгласно настоящето изобретение могат да се получат съгласно методиките на следващите схеми и примери, използвайки подходящи продукти, и след това се онагледяват посредством следващите специфични примери. Освен това, използвайки методиките, описани подробно в РСТ International Publications WO 99/64002 (16 December 1999) и WO 00/74679 (14 December 2000), които са включени за справка тук изцяло, заедно със съдържащото се тук описание, всеки специалист в областта на техниката може лесно да получи допълнителни съединения съгласно настоящето изобретение, които са защитени тук. Съединенията, посочени в примерите обаче, не представляват единствения източник, който се приема от изобретението. Примерите също така посочват подробности за получаването на съединения съгласно настоящето изобретение. Специалистите в областта на техниката разбират лесно, че за получаването на тези съединения могат да се използват познати вариации на условията и методите на следващите методики за получаване. Например, съединенията обикновенно се изолират под формата на техните фармацевтично приемливи соли, такива като тези, описани преди това тук по-горе. Свободните аминни бази, съответстващи на изолираните соли могат обикновенно да се неутрализи48 рат чрез подходящи основи, такива като воден разтвор на кисел натриев карбонат, натриев карбонат, натриева основа и калиева основа, и екстрахиране на освободената свободна амино база в органичен разтворител, последвано от изпаряване. Амино свободната база, изолирана по този начин, може след това да се конвертира в друга фармацевтично приемлива сол чрез разтваряне в органичен разтворител, последвано от прибавяне на подходяща киселина, и следващо изпаряване, утаяване, или изкристализиране. Всички температури са в градуси Целзий, освен когато се посочва друго. Мас спектрите (MS) се измерват чрез елктрон-спрей-йонна-мас спектроскопия.

Изразът “стандартни условия за реакция на свързване на пептид” означава свързване на карбоксилна киселина с амин, използвайки средство за активиране на киселината, такова като EDC, DCC, и ВОР, в инертен разтворител, такъв като дихлорметан в присъствие на катализатор, такъв като НОВТ. Използването на защитни групи за функционалните групи на амина и на карбоксилната киселина, за да се улесни желаната реакция, и да се сведат до минимум нежеланите реакции, е добре документирано. Условия, необходими за отстраняване на защитни групи могат да се намерят в стандартни ръководства, такива като Greene, Т, и Wuts, Р. G. М., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. CBZ и BOC са обичайно използвани защитни групи в органичния синтез, и условията за тяхното отстраняване са познати на специалистите в областта на техниката. Например, CBZ може да се отстрани чрез каталитично хидрогениране в присъствие на благороден метал, или негови оксиди, такъв като паладий върху активен въглен в протонен разтворител, такъв като метанол, или етанол. В случаите, когато каталитичното хидрогени49 ране е противопоказано, поради наличието на други потенциално реактивни функционални групи, отстраняването на групите CBZ може също така да се осъществи, като им се действа с разтвор на бромоводород в оцетна киселина, или като им се действа със смес от TFA и диметилсулфид. Отстраняването на защитните групи ВОС протича със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина, солна киселина, или газ хлороводород, в разтворител, такъв като метилен хлорид, метанол, или етил ацетат.

Съкращения, използвани в описанието за получаването на съединения съгласно настоящето изобретение:

ВОС (Ьос)	t-бутилоксикарбонил
ВОР	Бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат
Ви	Бутил
Calc.	Изчислено
CBZ(Cbz)	Бензилоксикарбонил
c-hex	Циклохексил
c-pen	Циклопентил
c-pro	Циклопропил
DEAD	Диетил азодикарбоксилат
DIEA	Диизопропилетиламин
DMAP	4-диметиламинопиридин
DMF	Ν,Ν-диметилформамид
EDC	1 -(З-диметиламинопропил)Зетилкарбодиимид HCI
eq.	Еквивалент(и)

ES-MS	Електрон спрей йонна-мас спектроскопия
Et	Етил
EtOAc	Етил ацетат
HATU	О-(7-азабензотриазол.1 .ил)- 1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат
HOAt	1 -хидрокси-7-азабензотриазол
HOBt	1-хидроксибензотриазол хидрат
HPLC	Високо ефективна течна хроматография
LDA	Литиев диизопропиламид
MC-XR	Меланокортин рецептор (брой х)
Me	Метил
MF	Молекулна формула
MS	Мас спектър
Ms	Метансулфонил
OTf	Т рифлуорметансулфонил
Ph	Фенил
Phe	Фенилаланин
Pr	Пропил
prep. PyBrop	Получен Бромо.трис-пиролидинофосфониев хексафлуорофосфат
r.t.	Стайна температура
TFA	Трифлуороцетна киселина
THF	Тетрахидрофуран
TLC	Тънкослойна хроматография

Реакционните схеми от А - L илюстрират методите, използвани в синтезирането на съединения съгласно настояще51

то изобретение със структурна формула I. Всички заместите-ли са дефинирани по-горе, освен когато се посочва друго.

Реакционната схема А илюстрира ключов етап в синтезирането на новите съединения с формула I съгласно настоящето изобретение. Както е показано в реакционната схема А, взаимодействието на 4-заместен пиперидин, или 4-заместен тетрахидропиридин от вид 1 с производно на карбоксилна киселина с формула 2 води до получаването на съединението съгласно заглавието, със структурна формула I. Реакцията на присъединяване на амидната връзка, показана на схема А протича в подходящ инертен разтворител, такъв като диметилформамид (DMF), метилен хлорид, или други подобни, и може да се осъществи с различни реактиви, подходящи за реакции на присъединяване на амиди, такива като О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев ексафлуорофосфат (HATU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC), или бензотриазол-1-илокситрипиролидин-фосфониев хексафлуорофосфат (РуВОР). Предпочитани условия за реакцията на присъединяване на амидната връзка, показани в реакционната схема А, са известни на специалистите в областта на органичния синтез. Такива модификации могат да включват, но без да се ограничават от, използването на основни реактиви, такива като триетиламин (TEA), или N-метилморфолин (NMM), или прибавянето на добавка, такава като 1-хидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), или 1-хидроксибензотриазол (HOBt). Алтернативно, на 4-заместени пиперидини, или

4-заместени тетрахидропиридини с формула 1 може да се действа с активен естер, или кисел хлорид, производно на карбоксилна киселина 2, при което също така се получават съединения със структурна формула I. Присъединяването на амидната връзка, показано в реакцията на схема А обикновенно протича при температури между 0°С и стайна температура, понякога при по-високи температури, и реакцията на присъединяване характерно протича за период от 1 до 24 часа.

Когато 1 е 4-заместени тетрахидропиридин, продукта от присъединяване на амидната връзка може да се редуцира до образуването на съответното пиперидиново производно (I) чрез хидрогениране в разтворител, такъв като етанол, етил ацетат, оцетна киселина, или техни смеси, използвайки метален катализатор върху активен въглен, такъв като платинов (IV) оксид, паладий-върху въглен, или паладиев хидроксид.

Ако е желателно получаването на съединение със структурна формула I, където R¹ е водород, N-ВОС защитените аналози със структурна формула I могат да се използват при синтезирането и при отнемането на защитата в кисели условия, например, използвайки трифлуороцетна киселина в разтворител подобен на метилен хлорид, или хлороводород в разтворител, такъв като етил ацетат при стайна температура.

Когато е желателно получаването на съединение със структурна формула I, където R¹ не е водород, съединенията с обща формула I (R¹ = Н) може след това да се модифицира, използвайки методиката, описана по-долу в реакционна схема М.

H₂,Pt₂O/C

EtOH.AcOH (ако се изисква)

Реакционни схеми В - I илюстрират методи за синтезирането на карбоксилните киселини с обща формула 2, които се използват в реакцията на присъединяване на амидната връзка, показани в реакционната схема А. Реакционни схеми J - L илюстрират допълнителни методи за синтезирането на

4-заместени пиперидини с обща формула 1, които се използват в същия този етап.

Реакционната схема В илюстрира метод за синтезирането на съединения с обща формула 2, където г е 2, a s е 1, такива в които полученият хетероцикъл е производно 10 на З-арил-4пиперидин карбоксилна киселина. Синтезирането на 10 започва с достъпният посредством търговската мрежа β-кето естер, такъв като 3. Обикновенно, първоначално се осъществява взаимозаместването на защитна група N-BOC с N-бензилна група. Този β-кето естер с формула 3 се подлага на дебензилиране чрез хидрогенолизис, използвайки катализатор паладий-върху ваглен в разтворител, такъв като 1:1 етанол-вода, във водородна атмосфера. Полученият пиперидон 4 след това се защитава под формата на неговия трет-бутил карбамат, използвайки ВОС анхидрид в присъствие на основа, и подходящ разтворител. Например, това може да се осъществи в смес от две фази от хлороформ и воден разтвор на натриев бикарбонат, както е показано. Вкарването на 3-арил заместител след това се осъществява в две фази. Първо, β-кето естерната група се конвертира до съответния винил трифлат 6, използвайки трифлуорометансулфонов анхидрид и органична основа, като Ν,Ν-диизопропилетиламин в непротонен разтворител, такъв като метилен хлорид. Полученият винил трифлат 6 след това се подлага на катализирана от паладий реакция на присъединяване с омрежване, с арил борна киселина (7), използвайки паладиев (II) катализатор, такъв като [1,1'-бис(дифенилфосфино)-фероцен]дихлоропаладий (II). Предпочитани условия за тази реакция са използването на система от толуен-етаноло-воден разтвор на натриев карбонат при повишена температура, например 50 - 100°С, в продължение на период от 2 - 24 часа. Полученото арил-заместено тетрахидропиридиново производно 8 може да се редуцира до пиперидин, такъв като 9, използвайки различни познати техники, и избраният метод ще определи стереохимичния резултат за продукта. Например, хидрогениране на 8 с катализатор паладий върху въглен в разтворител, такъв като етанол, води до получаването на цис-3,4-дизаместени пиперидини с обща формула 9. Алтернативно, редуциране на разтварящ метал, използвайки метал, такъв като магнезий в метанол, редуцира двойната връзка на 8 и се получава смес и от цис, и от транс 3,4-ди-заместени пиперидини с формула 9. Получената смес от цис, и транс диастереоизомери може да се раздели хроматографски, или може след това да се епимеризира, при което се получава чистият транс изомер 9, като се действа на сместа с основа, такава като натриев метоксид в метанол. Накрая, хидролизиране било на цис, било на транс З-арил-4-пиперидин карбоксилен естер 9 води до получаването на цис, или транс З-арил-4пиперидин карбоксилна киселина с обща формула 10, съот55 ветстваща на киселина с обща формула 2, където г е 2, a s е 1. Цис, или транс карбоксилните киселини с обща формула 10 се получават като рацемати, и двата могат да се разтделят, при което се получават енантиомерно чисти съединения, чрез методи, познати в органичния синтез. Предпочитаните методи включват разделяне посредством изкристализиране на диастереоизомерни соли, производни на киселини 10 и хирална аминна база, или използването на колони за хроматография с хирално стационарна течна фаза.

Схема В

Н₂, Pd/C

EtOH-H₂O (1:1) диизопропилетиламин

CH₂CI₂

Tf₂O

EtOOC

Ο (BOC)₂O

NaHCO₃

СНС1з/Н₂О

.ВОС

—------------->.

Na₂CO₃,

Pd(dppf)₂CI.CH₂CI₂ (кат.) толуен/етанол/вода

Mg

----->MeOH

1. Na, MeOH _Ηθ2^ -------->-

2. воден разтв. NaOH

N'^B0°

7>Г^В00

HO₂C''^Y или ‘^Вз *U>?~^Rs

R₃ R₃ R3 R3 (транс) W (цис)

Реакционната схема С илюстрира предпочитан метод за синтезирането на съединения с обща формула 2, където г е 1, a s е 2, такъв, че полученият хетероцикъл е производно 17 на С 4-арил-З-пиперидин-карбоксилна киселина. Синтезирането на 17 е подобно на това, показано на реакционната схема В, и може да е с един от достъпните посредством търговската мрежа β-кето естери 11, или 12. Конвертиране на един от тези изходни продукти до N-ВОС-защитен пиперидин 13 се осъществява както е показано, и полученият β-кето естер се подлага на дву-етапния протокол за арилиране описан преди това, при което се получава 15. Редуцирането на двойната връзка на 15, използвайки условия, подходящи за получаването или на цис, или на транс 17, се следва от естерна хидролиза, при което се ***» получава или цис, или транс 4-арил-З-пиперидин-карбоксилна киселина с обща формула 17, която съответства на киселина с обща формула 2, където г е 1, a s е 2. Цис, или транс карбоксилните киселини с обща формула 17 се получават като рацемати, и двата могат да се разтделят, при което се получават енантиомерно чисти съединения, чрез методи, познати в органичния синтез. Предпочитаните методи включват разделяне посредством изкристализиране на диастерео-изомерни соли, производни на киселини 17 и хирална аминна база, или чрез използването на колони за хроматография с хирално стационарна течна фаза.

Схема С

Н₂, Pd/C еюн-н₂о (1:1)

CO₂Et (В0С)₂О

NaHCO₃

------>.

СНС1з/Н₂О и

вос

CO₂Et

Tf₂O диизопропилетиламин

СН₂С1₂

Na₂CO₃,

Pd(dppf)₂CI₂.CH₂CI₂ (кат.) толуен/етанол/ вода

1. Na, МеОН

------->

2. воден разтв. NaOH

ВОС

В(ОН)₂

МеОН

-ИЛИ- _ВОС

(ЦИС)

Синтезирането на N-BOC защитени карбоксилни киселини с обща формула 10 и 17, илюстрирано в реакционните схеми В и С, се използва за получаването на съединения съгласно заглавието със структурна формула I, носещи разнообразие от R¹ заместители, както се посочва по-горе. За синтезирането на някои съединения съгласно заглавието със структурна формула I, например, когато е желателно R¹ да е трет-бутилова група, за предпочитане е да се инкорпорира такъв заместител R¹ в един по-ранен етап на синтезирането. Синтезирането на 1-заместенЗ-кетопиперидин-4-карбоксилен естер (21) е показано на реакционната схема D. Първичен амин 18 носещ желан заместител R¹ под формата на трет-бутилова група, взаимодейства с етил 4-бромбутират при повишена температура в отсъствие на разтворител, като се получава N-заместеният етил 4-аминобутират 19. След това амино естерът 19 се алкилира втори път с етил бромацетат в инертен разтворител с висока температура на кипене, такъв като толуен, и в присъствие на основа, гакава като прахообразен калиев карбонат. Получените аминодиестери с обща формула 20 след това се циклизират, използвайки вътрешномолекулна реакция на Dieckmann, при което се получават пиперидини, такива като 21. Реакцията на Dieckmann протича, използвайки силна основа, такава като калиев трет-бутоксид, или други подобни, в непротонен разтворител, такъв като THF при температури между стайна температура и точката на кипене на разтворитела. Полученият 1-заместен-З-кето-пиперидин-4-карбоксилен естер 21 съответства на съединение с обща формула 5, показана на реакционна схема В, където ВОС групата се замества с желаният заместител R¹. Съединенията с обща формула 21 след това могат да се конвертиратдо съединения с обща формула 2, където заместителят R¹ замества

ВОС групата, използвайки поредицата реакциои, показани на схема В.

Схема D

у Br\w HoN	\^CO2Et
18

Br. CO₂Et

К₂СОз тоЛуеН, тогухиНа

EtO₂C

KO-t-Bu,

THF, rt

N .CO₂Et

Когато е желателно получаването на съединение с обща формула 17, където ВОС групата е заместена със заместваща група R¹, може да се използва поредица от реакции, подобна на тази, илюстрирана в реакционната схема С, както е показано в реакционна схема Е. Един амин 18, носещ желания заместител R¹, най-напред се подлага на присъединяване на Michael с излишък от етил акрилат в присъствие на разтворител, такъв като THF, или етанол. Полученият диестер 22 след това се конвертира до 1-заместен-4-кетопиперидин-3-карбоксилен естер 23, използвайки вътрешномолекулна реакция на Dieckmann, в условия, подобни на тези, илюстрирани в реакционната схема С. Заместеният пиперидин 23 съответства на съединение с обща формула 13, показано в реакционната схема С, където ВОС групата е заместена със заместваща група R¹. След това съединенията с обща формула 23 могат да се конвертират до съединения с обща формула 2, където заместителят R¹ замества ВОС групата, използвайки методиката, илюстрирана в реакционна схема С.

Схема Е

^CO₂Et

EtOH иЛи THF

KO-t-Bu, THF

Реакционната схема F илюстрира стратегия за синтезирането на съединения с обща формула 2, където стойностите на г и s се избират така, че полученият хетероцикъл да е производно (29) на З-арил-4-пиролидин карбоксилна киселина. Предпочитаният метод за синтезирането на съединения с обща формула 29 включва азометиновия илид 3 + 2 реакция на циклоприсъединяване на прекурсора на азометиновия илид с обща формула 25 и заместен канелен естер 24. Реакцията на циклоприсъединяването на азометин на 24 и 25 води до получаването на 3,4-заместен пиролидин 26, и стереохимичните взаимоотношения на заместителите в новообразувания пиролидинов пръстен се определя чрез стереохимията на двойната връзка в цинаматния естер 24. Така транс естерът 24 дава транс 3,4-дизаместен пиролидин с формула 26, както е показано. Съответният цис цинаматен естер дава цис 3,4-дизаместен пиролидин с формула 26. Цис, или транс 3-арил61 пиролидин-4-карбоксилни естери с обща формула 26 могат да се разделят, при което се получават енантиомерно чисти съединения, използвайки метод, такъв като разделяне чрез изкристализиране на диастереоизомерните соли, производни на 26 и хирална карбоксилна киселина, или директно посредством използването на колони за хроматография с хирална стационарна течна фаза. Реакционната схема F илюстрира случаят, когато транс канелен естер 24 се конвертира в транс 3,4-дизаместен пиролидин 26, и неговото следващо разделяне води до получаването на енантиомерно чисти транс пиролидинови Y* естери 27 и 28. Накрая, естерите с обща формула 26 (или техните чисти енантиомери 27 и 28) се хидролизират до съответните амино киселинни хидрохлориди с обща формула 29, както е показано в края на реакционната схема F.

Аминокиселини с обща формула 29 са амфотерни. Поради това, в някои случаи е трудно да се постигне ефикасно разделяне и пречистване на тези съединения с водни реакции, или да се обработят. В тези случаи се предпочита да се осъществи хидролизиране, използвайки реактив, такъв като калиев триметилсиланолат в диетилов етер. В такива условия ^w се получава калиевата сол на карбоксилната киселина, което води до лесно изолирана утайка в етер. Получената сол след това се конвертира в съответния аминокиселинен хидрохлорид с излишък на хлороводород в подходящ разтворител, такъв като етил ацетат. Алтернативно, естери, такива като 26, могат да се конвертират дирактно в аминокиселинните хидрохлориди 29 в условия на киселинна хидролиза. Хидролизирането на естера 26 се постига чрез продължителна реакция с концентрирана солна киселина при повишена температура. Например, тази реакция може да протече в 8 М солна киселина при нагря ване при температура на кипене в обратен хладник в продължение на една нощ. След това реакционната смес се охлажда и се изпарява във вакуум, при което се получава аминокиселинния хидрохлорид 29. Аминокиселинният хидрохлорид 29 съответства на аминокиселинен хидрохлорид с обща фор-мула 2, където и г, и s, са 1, и може да се използва директно в етапа на присъединяване на амидната двойна връзка, илюстри-рана в реакционната схема А за получаване на съединения съгласно настоящето изобретение, със структурна формула I.

Схема F

рделени изомери --------->хирална ВЕТХ

Me₃Si\_/N^_z.OMe

----=-->cf₃co₂h, ch₂ci₂

Друг предпочитан метод за синтезиране на енантиомерно чисти производни на З-арилпиролидин-4-карбоксилна киселина, се илюстрира в реакционната схема G. В този синтетичен метод, заместена канелена киселина с обща формула 29 найнапред се дериватизира с хирално помощно средство, такава като (Б)-(-)-4-бензил-2-оксазолидин (30). Ацилиране на хирално помощно средство 30 с канеленени киселини с формула 29 се осъществява чрез инициално активиране на киселината, при което се получава смесен анхидрид. Характерно киселини с обща формула 29 взаимодействат с кисел хлорид, такъв като пивалоил хлорид в присъствие на основа, такава като триетиламин, и в подходящ непротонен разтворител, такъв като THF. Междинният цинамил-пивалоил анхидрид се конвертира в продукта 31 чрез взаимодействие с оксазолидинон 30, в присъствие на литиев хлорид, аминна база, такава като триетиламин, и в разтворител, такъв като THF, и реакцията протича при температури между -20°С и стайна температура в продължение на 1 - 24 часа. Алтернативно, оксазолидинон 30 може да се депротонизира със силна основа, такава като п-бутиллитий в THF при ниски температури, такива като -78°С, и след това взаимодействие със смесен анхидрид, получен от киселина 29 и кисел хлорид подобен на пивалоил хлорид, както се посочва по-горе. Цинамил оксазолидинонът с обща формула 31, който се получава посредством някой от тези методи, след това взаимодейства с прекурсора азометин илид 25, по начин, подобен на този, описан в реакционната схема F, и продуктите от реакцията са заместените пиролидини с общи формули 33 и 34, както е показано. Продуктите 33 и 34 са диастереоизомери един на друг, и поради това могат да се разделят посредством стандартни методи, такива като прекристализиране, или посредством течна хроматография на твърда подложка, такава като силика гел. Както се описва по-горе, ако транс изомера на канелена киселина с обща формула 29 се използва в първия етап на реакционната схема G, след това се получава транс изомера на заместения цинамил оксазолидинон 31. Ако такъв транс цинамил оксазолидинон след това се подложи на азометин илид циклоприсъединяване с прекурсора азометин илид с формула 25, продуктите са диастереоизомерно трансдвузаместените пиролидини, съответно 33 и 34.

Схема G

Ph

Ph

Циклоприсъединителните реакции на азометин илид показани в реакционните схеми F и G обикновенно протичат с достъпният посредством търговската мрежа азометин илид прекурсор 1М-(метоксиметил)-М-(триметилсилиметил)-бензиламин (25, R¹ = -CH₂Ph). Когато заместителят R¹ в съединенията съгласно заглавието със структурна формула I се избира да бъде група, различна от бензил, обикновенно се предпочита да се отнеме бензилната група от заместеното пиролидиново съединение в тази точка, и да се замести с по-лесно отстранима защитна група, такава като N-BOC група. Реакционната схема Н илюстрира този метод с обобщен 3,4-дизаместен пиролидин с формула 32. Предпочитаният метод за отнемане на N-бензиловата група от съединенията с обща формула 32 зависи от идентичността на заместителите R³. Ако тези заместители са незасегнати от условията на хидрогениране, тогава N-бензиловата група може да се отстрани чрез хидрогенолизис, използвайки катализатор паладий върху въглен в разтворител, такъв като етанол и в присъствие на газ водород, или донор на водород като мравчена киселина. Понякога, може да се предпочете един от заместителите R³ да е халоген, или друг заместител, дефиниран по-горе, който би могъл да е реактив в условия на хидрогениране. В тези случаи, съединението с обща формула 32 взаимодейства с 1-хлоретил хлороформиат в инертен разтворител, такъв като толуен при температури между стайна температура и 110°С (Olafson, R. A. et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081). Толуенът след това се отстранява, и остатъкът се нагрява в метанол в продължение на 15-60 минути, и продуктът е дебензилираният пиролидин с обща формула 35. Полученият пиролидин 35 след това се защитава под формата на неговия трет-бутил карбамат (36), използвайки ВОС анхид рид в присъствие на основа и подходящ разтворител. Например, това може да се осъществи в двуфазна смес на хлороформ и воден разтвор на натриев бикарбонат, както е показано в реакционната схема Н.

Оксазолидиноновото хирално спомагателно средство след това се хидролизира от пиролидините с обща формула 36 както е показано в края на реакционната схема Н. Реакцията на хидролизиране се осъществява, използвайки литиев хидропероксид, генериран in situ от литиев хидроксид и 30 % воден разтвор на водороден пероксид. Реакцията протича характерно С в разтворител, такъв като воден THF, и реакцията се провежда при температури между 0°С и стайна температура в продължение на 1 - 6 часа. Получените карбоксилни киселини с обща формула 37 съответстват на карбоксилни киселини с обща формула 2, където и г и s са 1. Като се използва методиката, представена в реакционната схема А, съединенията с обща формула 37 могат след това да се конвертират в съединенията съгласно настоящето изобретение със структурна формула I.

Схема Н

Както се посочва преди това в описанието за реакционната схема D, може понякога да се предпочете да се инкорпорира заместителят R¹ в заместения пиролидин с обща формула 37 в един по-ранен етап на синтезирането, например, когато е желателно R¹ да е трет-бутилова група. В тези случаи, е възможно да се използва прекурсор на азометин илид (25), носещ желания заместител R¹ в циклоприсъединителната реакция, илюстрирана в реакционните схеми F и G. Реакционната схема I илюстрира получаването на прекурсори на азометин с формула 25, стартирайки с амини с обща формула 18. Взаимодействието на амини с обща формула 18 с хлорметилтриметилсилан при висока температура и в отсъствие на разтворител, води до получаването на N-триметилсилилметилзаместен амин с обща формула 38. Следващо взаимодействие на 38 с воден формалдехид в присъствие на метанол и основа, такава като карбонат, след това води до получаването на обобщен илид прекурсор 25, който може да се използва в реакциите на циклоприсъединяване, описани по-горе.

Схема I

R¹

H₂N^x

Me₃Si\^CI ¹

---------► Me₃Si\^_/N^ t orV\uHa H

37% BogeH r¹ формаЛдехид I _J_L__Me₃Si^^N\_/OMe

K₂CO₃. MeOH

Реакционните схеми J - L илюстрират допълнителни методи за синтезирането на 4-заместени пиперидини с обща формула 1, които са необходими за етапа на присъединяването на амидната връзка в реакционната схема А. Както е показано в реакционната схема J, като се действа на енолтрифлат 39 (получен както е описано в: Rohr, М.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 21312138.) c бис(пинаколато)диборен реактив в присъствие на подходящ паладиев (II) катализатор, такъв като [1,1'-бис(дифенилфосфино)-фероцен]дихлорпаладий(П) Pd(dppf)CI₂) и калиев ацетат в полярен, инертен органичен разтворител, такъв като метил сулфоксид при 80°С в инертна атмосфера в продължение на 6 - 24 часа, предоставя винил диоксаборолан 40. Боролан 40 може след това да взаимодейства с арил халог* генид, такъв като 41, в присъствие на паладиев катализатор, такъв като тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (Pd(Ph₃)₄) и калиев фосфат, в инертен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид, при което се получава присъединен 4-арил тетрахидропиридинов продукт 42. Защитната група трет-бутилоксикарбонил може да се отнеме чрез който и да е познат метод, такъв като действие с протонна киселина, такава като хлороводород, в инертен органичен разтворител, такъв като етил ацетат, или трифлуорооцетна киселина в метилен хлорид, при което се получава амин 43. Алтернативно, понякога е желателно да се редуцира двойната връзка в синтетичното междинно съединение 42. Това може да се осъществи, като се действа с водород при атмосферно, или при повишено намигане, и катализатор благороден метал върху въглен, такъв като паладий (0), или платинов (IV) оксид в инертен органичен разтворител, такъв като етанол, етил ацетат, оцетна киселина, или техни смеси, при което се получава 4-арилпиперидина 44. Отнемането на трет-бутилоксикарбонилната защитна група, както се описва по-горе, предоставя амина 45. Двата междинни амина, 43 и 45, могат да се използват като присъединяващи партньори в реакционната схема А.

Схема J вос

OTf

Pd(dppf)CI₂.CH₂CI₂ кат

KOAc, DMSO вос

Br, или I

---------->.

Pd(PPh₃)₄ кат.

K₃PO₄, DMF

H

Както е показано в реакционната схема К, арилови групи, съдържащи заместители с киселинни водороди (например, 46 и 48), могат да се модифицират чрез алкилиране съгласно С известен протокол. Например, като се действа на естери 46, или 48 със силна основа, такава като литиев диизопропиламид при ниска температура в инертен органичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, може да се образува междиен енолат, който може да взаимодейства във втори етап с което и да е алкилиращо средство (В-LG), такова като йодметан, йодетан, 1,2-диброметан, или други подобни, като се образува съответния алкилиран продукт. Освен естерните групи, свързани амиди и функционални групи, които подпомагат формирането на стабилен анион могат да се алкилират съгласно подобни протоколи.

Схема К

Br, 1,	или Otf	Br, 1,	, или Otf
	А	i. LDA, THF	1 А	ч .в
	Х,ОМе	-78°С		ΧΌΜθ
R3b /X	0	------>_	r,	0
46	ii. B-LG	R3b	47
А = Н,	алкил		А=Н,	алкил, В

А = н, алкил

Естерни междинни съединения като 47 и 49 могат след това да се модифицираткато се конветират в съответните карбоксилни киселини, и да се свържат с амини, при което се образуват амиди, както е описано в реакционната схема L. Конвертирането на метиловите естери 47 и 49 до карбоксилни киселини може да се осъществи чрез деалкилиране, използвайки калиев триметилсиланолат при стайна температура, в инертен органичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, в продължение на период от приблизително един, до приблизително 24 часа, като се предоставят, след подкисляване, съответните карбоксилни киселини. В някои случаи, може да се използва алкално-катализирана хидролиза, известна на спе циалистите в областта на техниката, за да се осъществи тази същата трансформация. Тези киселини след това могат да реагират, и да образуват амиди, като им се действа с първичен, или вторичен амин, съгласно различни протоколи за присъединяване на амид, така както се описва в схема А, за да се предоставят междинни съединения 50 и 51.

Схема L

А,в = н, алкил

1. K⁺(Me)₃SiO

THF -------->-

2. NH(R₄)₂ HATU, HOAt DMF

А,в = н, алкил

1. K⁺(Me)₃SiO’

THF

-

2. NH(R₄)₂ HATU, HOAt DMF

А,в = Н, алкил

Реакционната схема M илюстрира общи методи за усъвършенстване на заместител R¹, използвайки набор от съединение със структурна формула I (където R¹ = ВОС), както е описано в реакционната схема А. На N-ВОС защитеното съединение със структурна формула I първо се отнема защитата в кисели условия, например, като му се действа с хлороводород в етил ацетат, или като се използва трифлуороцетна киселина в дихлорметан. Полученото хетероцикпено съединение със структурна формула I (R¹ = Н) може след това да се подложи на една от няколко стратегии на алкилиране, известни в органичната химия. Например, съединения (I) (R¹ = Н) могат да се използват в реакция на редуктивно аминиране с подходящ партньор, съдържащ карбонил (52). Редуктивното аминиране се осъществява посредством инициално образуване на имин между амина с формула I (R¹ = Н) и, или алдехид, или кетон с формула 52. На междинния имин след това се действа с редуциращо средство, способно да редуцира двойни връзки въглеродазот, такова като натриев цианоборохидрид, или натриев триацетоксиборохидрид, и се получава алкилиран продукт със структурна формула I. Алтернативно, хетероцикпено съединение с формула (I) (R¹ = Н) може директно да се алкилира, използвайки алкилиращо средство, такова като 53 в полярен непротонен разтворител, такъв като DMF. При тази реакция, заместителят Z на съединение 53, е добре напускаща група, такава като халогенид, мезилат, или трифталатна, и продуктът е съединението със структурна формула I, носещо заместителя R¹.

Схема М

R^1/Z 53 о

Ϊ 52

RXXb

AcOH, NaB(OAc)₃H

CH₂Cl₂

-ИЛИV

K₂CO₃, DMF

Z = халогенид,

OMs, OTf, и T.H.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следващите примери се предоставят, за да илюстрират изобретението, и не ограничават обхвата на изобретението по никакъв начин. Междинно съединение 1 - 7 се получава както е описано в схема N, като се използва общата методика, описана в схема F.

Схема N

етап А

----►

\ .... «... етап В

-4—N Hx^SiMes _____►

• HCI

1-7

Етап А:

Получаване на М-трет-бутил-М-(триметилсилилметил)амин (N-1)

Смес от трет-бутиламин (18,0 mL, 171 mmol) и (хлорметил)триметилсилан (7,00 д, 57,1 mmol) се нагрява в тънкостенна стъклена епруветка при 200°С в продължение на една нощ. След охлаждане до обикновенна температура, реакционната смес се излива в 1 N NaOH и се екстрахира три пъти с диетилов етер. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и летливите части се изпаряват във вакуум. След дестилиране (при атмосферно налягане; ~ 135°С) на остатъчната течност, се получава съединението съгласно заглавието, под формата на безцветна течност (7,67 д).

Етап В:

Получаване на И-трет-бутил-Н-(метоксиметил)-Н(триметилсилилметил)амин(И-2) ^трет-бутил^-(триметилсилилметил)амин (N-1) (8,47 д,

53,1 mmol) се прибавя на капки, в продължение на приблизително 30 минути, посредством изравняваща налягането фуния към разбъркван разтвор на воден формалдехид (5,98 mL от 37 тегл. % разтвор, 79,7 mmol) при 0°С (охлаждане в лед). След 45 минути, се прибавя метанол (6,45 mL, 159,3 mmol), и полученият разтвор се разбърква с калиев карбонат. След енергично разбъркване в продължение на около 5 часа, водната фаза се отстранява. Органичната фаза се насища с калиев карбонат и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива във вода, и се екстрахира три пъти с диетилов етер. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и летливите части се изпаряват във вакуум. След дестилиране (при висок вакуум; ~ 70°С) на остатъчната течност, се получава съединението съгласно заглавието, под формата на безцветна течност (3,50 д).

Егап С:

Получаване на метил (3R,4S)-1-TpeT-6yTnn-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилат и метил (3S,4R)-1трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилат (N-3)

Трифлуороцетна киселина (116 μΙ_, 1,51 mmol) се прибавя с

към разтвор на продукта от етап В (3,07 д, 15,1 mmol) и метил (2Е)-3-(2,4-дифлуорфенил)проп-2-еноат (2,99 д, 15,1 mmol) в метилен хлорид (60 mL) при обикновенна температура. След 18 часа реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира три пъти с метилен хлорид. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (Na₂SO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на остатъка посредством течна хроматография при нормално налягане със силика гел (градиентно елуиране; 0 - 9 % метанол (съдържащ 10 % обем/обем амониев хидроксид)/метилен хлорид като елуент), се получава съединението съгласно заглавието, под формата на безцветна течност (3,50 д, 78 %). Рацемичното съединението съгласно заглавието се разделя на неговите енантиомерни съставни части, използвайки препаративна хирална течна хроматография при високо налягане върху CHIRALPAK AD фаза (5 % изопропанол/хептан като елуент), при което се получава по реда на елуиране: метил (35,4Р)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилат енантиомер (1,37 д), под формата на безцветно масло, последван от метил (3R,4S)-176 трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилат енантиомер (1,18 g) под формата на безцветно масло. Етап D:

Получаване на хидрохлоридната сол на (3S,4R)-1-TpeT-6yTnn-4(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилна киселина (1-7) Смес от метил (38^)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилат енантиомер от етап С (1,37 д, 4,61 mmol) и калиев триметилсиланолат (0,68 д, 5,30 mmol) в диетилов етер (23 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това се прибавя наситен w разтвор на хлороводород в етил ацетат, летливите части се изпаряват и остатъчният твърд продукт се използва без да се пречиства повече, в получаването на примерите, посочени подробно по-долу.

_1ГЙ**·

Етап D

*1 а

1-10

F

Етап Η

Пример 1

2-(2-(1 -{[((3S,4R)-1 -трет-бутил-4-(2,4- дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5хлорфенил]-М-метилацетамид (1-11)

Етап А: Получаване на метил(2-бромо-5-хлорфенил)ацетат(1-2)

Разтвор от (2-бромо-5-хлорфенил)оцетна киселина (1-1) (15 д, 60,1 mmol) и концентрирана сярна киселина (0,150 mL 36N разтвор) в метанол (120 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на приблизително 15 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се концентрира във вакуум, а остатъка се разделя между метилен хлорид и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичния слой се отделя, и водната фаза се екстрахира отново два пъти с метилен хлорид. Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, със солна луга, сушат се (MgSO₄), и летливите части се изпаряват във вакуум.

Остатъчната безцветна течност (15,9 д) се използва без да се пречиства повече в етап С по-долу.

Етап В:

Получаване на трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат (1 -4)

Енергично разбърквана суспензия от трет-бутил 4-{[(трифлуорметил)сулфонил]окси}-3,6-дихидропиридин-1(2Н)карбоксилат (1-3) (1,00 д, 3,02 mmol; получен както се описва в Rohr, М.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138), бис(пинаколато)диборон (0,844 g, 3,32 mmol), калиев ацетат (0,889 g, 9,06 mmol) и [1,1'бис(дифенилфосфино)-фероцен]дихлорпаладий (II) (0,123 g 1:1 комплекс c метилен хлорид, 0,151 mmol) в метил сулфоксид (20 mL) се дегазира посредством три цикли вакуум/вкарване на азот и след това се нагрява при 80°С в продължение на приблизително 15 часа. След охлаждане до обикновенна температура реакционната смес се филтрува през целит® елуира се изобилно с етил ацетат. Филтратът се излива във вода/солна луга (1:1) и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира три пъти с етил ацетат, и комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 0 % - 25 % етил ацетат/хексан като елуент) се получава 1-4 под формата на бял твърд продукт (0,660 д).

Етап С:

Получаване на трет-бутил 4-[4-хлоро-2-(2-метокси-2оксоетил)фенил]-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат (1 -5)

Енергично разбърквана смес от трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дихидропиридин1 (2Н)-карбоксилат (1-4) (1,40 д, 4,53 mmol), метил(2-бромо-5хлорфенил)ацетат (1-2) (1,31 д, 4,98 mmol), триосновен калиев фосфат (2,85 д, 13,6 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0,262 д, 0,227 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (22 mL) се дегазира посредством три цикли вакуум/вкарване на азот и след това се нагрява при 100°С в продължение на приблизително 18 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се излива във вода и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 0 % - 25 % етил ацетат/хексан като елуент) се получава 1-5 (0,967 д) под формата на безцветно масло.

Етап D:

Получаване на метил [5-хлоро-2-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4ил)фенил]ацетат хидрохлорид (1-6)

Наситен разтвор на хлороводород в етил ацетат (6 mL) се прибавя към разтвор на трет-бутил 4-[4-хлоро-2-(2-метокси-2оксоетил)фенил]-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат(1 -5) (0,950 д, 2,60 mmol) в метилен хлорид (6 mL) при 0°С. След 1 час, летливите части се изпаряват във вакуум, а суровия остатък се разпрашава двукратно със сух диетилов етер, при което се получава 1-6 (0,690 д), под формата на едрозърнест бледо жълт твърд продукт (m/z (ES) 266 (МН⁺).

Етап Е:

Получаване на метил [2-(1-{[(3S, 4Н)-1-трет-бутил-4-(2,4дифлуоренил)пиролидин-3-ил]карбонил}-1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил)-5-хлорфенил]ацетат (1-8)

Ν,Ν-диизопропилетиламин (1,36 mL, 7,80 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия на (3S,4R)-1-TpeT-6yTnn-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилна киселина (1-7) (0,831 д, 2,60 mmol), метил [5-хлоро-2-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фенил]ацетат хидрохлорид (1-6) (0,690 д,

2,60 mmol), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,13,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (1,19 д, 3,12 mmol) и 1-хидрокси7-азабензотриазол (0,425 д, 3,12 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (5,2 mL) при обикновенна температура. След приблизително 18 часа, реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, със солна луга, сушат се (Na₂SO₄), и се концентрира във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 0 % - 15 % метанол (съдържащ 10 % обем/обем амониев хидроксид)/метилен хлорид като елуент), се получава 1-8, под формата на бледо жълто масло (m/z (ES) 531 (МН⁺).

Етап F:

Получаване на метил [2-(1-{[(3S,4R)-1-TpeT-6yTnn-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5хлорфенил]ацетат (1-9)

Смес от метил [2-(1-{[(35^)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)-5-хлорфенил]ацетат (1-8) (2,60 mmol) и платинов (IV) оксид (0,300 д) в етанол/ледена оцетна киселина (1:1, mL), се хидрогенира при атмосферно налягане в продължение на приблизително 15 часа. Получената смес се филтрува през къса колона с целит®, елуира се изобилно с етанол. Филтрата се изпарява и остатъка се разделя между метилен хлорид и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичния слой се отделя, а водната фаза се екстрахира повторно двукратно с метилен хлорид. Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, със солна луга, сушат се (Na₂SO₄), и се концентрира във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 0 % -15 % метанол (съдържащ 10 % обем/обем амониев хидроксид)/метилен хлорид като елуент), се получава 1-9 (1,25 д), под формата на безцветна пяна (m/z (ES) 533 (МН⁺).

Етап G:

Получаване на [2-(1-{[(35,4К)-1-трет-бутил-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}-пиперидин-4-ил)-5хлорфенил]оцетна киселина

Калиев триметилсиланолат (0,900 д, 7,05 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на метил [2-(1-{[(3S,4R)-1-TpeTбутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}-пиперидин-4-ил)-5-хлорфенил]ацетат (1-9) (1,25 д, 2,35 mmol) в тетрахидрофуран (24 mL) при стайна температура. След приблизително 15 часа, летливите части се изпаряват във вакуум, а на суровиат продукт се действа с наситен разтвор на хлороводород в етил ацетат. След приблизително 5 минути, реакционната смес се концентрира при понижено налягане, и суровият продукт се разпрашава двукратно със сух диетилов етер, при което се получава 1-10, под формата на аморфен бял твърд продукт (m/z(ES) 519 (МН⁺).

Етап Η:

Получаване на [2-(1-{[(3S,4R)-1-TpeT-6yBm-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5хлорфенил]-1Ч-метилацетамид (1-11)

Ν,Ν-диизопропилетиламин (0,166 mL, 0,953 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия на [2-(1-{[(3S,4R)-1-TpeT-6yTnn-

4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4ил)-5-хлорфенил]оцетна киселина (1-10) (40,0 mg), метиламин.HCI (42,9 mg, 0,635 mmol), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-

1,13,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (48,3 mg, С 0,127 mmol) и 1-хидрокси-7-азабензотриазол (17,3 mg,

0,127 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (0,65 mL) при обикновенна температура. След приблизително 18 часа, реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, със солна луга, сушат се (Na₂SO₄), и се концентрира във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством препаративна течна хроматография с обърната фаза при високо налягане на YMC Pack Pro С18 phase (градиентно елуиране; 0 % -100 % ацетонитрил/вода ^w като елуент, 0,1 % THF модификатор), се получава 1-11, под формата на тъмножълто-бял твърд продукт (m/z (ES) 532 (МН⁺).

Със следващите методики, подобни на тази, описана погоре за пример 1, се получават следните съединения:

F

Пример #	R3a	R3b	родствен йон m/z (М+Н)
2	Η	Me Me 0	498
3	Η	Me ΧγΝ^Μβ Ο	526
4	Η	Ύο ο	524
5	Η	Η Τ ΓΜθ	526
6	Η	ν6 0	538
7	Η	Η γ Me 0	484
8	Η	Η Ο	498

WO 02/068388

PCT/US02/05724

9	Η	Η Υ X·· Me 0	512
10	Η	Ο	510
11	Η	^γΝΗ2 0	470
12	4-F	CN	470
13	4-C1	-γΝΗ2 0	504
14	4-C1	Η \ X·. Ύ ме 0	518
15	Η	0 X*	499
16	Η	0 ХЧг,е Η	498
17	Η	0 \ Αχ ,Ме Me	512
18	Η	Ο . ϊ Ν Me Η	512
19	Η	Ο Me 'X^sNz^4Me Η	526
20	Η	Η	538
21	Η		524
22	Η	0 Me ΧΛί!6 Ν Me Η	540
23	Η	0 Α Me Me	526

WO 02/068388

PCT/US02/05724

24	H	0 Me Me	540
25	H	0 . Ϊ ^Me	540
26	H	''X	538
27	4-CI	0 л Me H	546
28	4-CI	0 \ .Me H	560
29	4-C1	0 Me Me H	560
30	4-CI	0 Me xAA>* N Me H	574
31	4-CI	-V H	558
32	4-CI	H	572
33	4-CI	0 \Αν-Μθ Me	546
34	4-CI	0 . X ^Me	574
35	4-CI	o’ Ϊ ^^N Me Me	560

WO 02/068388

PCT/US02/05724

36	4-C1	0 Me Me	574
37	4-C1		558
38	4-C1		572
39	4-C1	χθ	586
40	4-C1	O Me . 1 UMe Me	588
41	4-C1	Ύ°'Μβ 0	519
42	4-C1	0 \Λο>’θ	533
43	H	Me 0%Me	534
44	5-F	H γ Me 0	503
45	З-СН3	Y°'Me 0	499
46	3-CH3	H \ -hk γ Me 0	498
47	3-CH3	Me γ Me 0	' 512
48	4-CH3	X^O^Me 0	513
49	4-СНз	H ΧγΝ'Μβ 0	498

WO 02/068388

PCT/US02/05724

50	4-Ci	\^o Me Y ГМе .0 Me ·	561
51	5-Me	H у Me 0	498
52	4-F	H Y Ms 0	503
53	4-CI	Me 1 Ύ Ma 0	532
54	4-CI	H X^N^^Me 0	532
55	4-CI	{'.Me \yN^Me 0	560
56	4-CI	H 0 Me	546
57	4-CI	Π V 0	544
58	4-CI	Vx 0	544
59	4,5-di-F	H χγΝ··Μβ 0	520
60	4-F	0	568
61	4-CF3	H \γΝ'Μθ 0	552

СХЕМА 2

Вг Вг ^г^Х^СО₂Ме

J Етап А \Χ·

Cl ^cl

1-2 2Д

Етап С

Етап Е

Етап F

2-7

F

Пример 62

4-[2-(2-азетидин-1 -ил-1 -метил-2-оксоетил)-4-хлорфенил]-1 {[(38,4П)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3ил]карбонил}пиперидин (2-7)

Етап А:

Получаване на 2-(2-бромо-5-хлорфенил)пропаноат (2-1)

Разтвор на п-бутиллитий (1,67 mL 2,5 М разтвор в хексан, 4,17 mmol) се прибавя на капки през спринцовка към разбъркван разтвор на диизопропиламин (0,61 mL, 4,36 mmol) в тетрахидрофуран (10 mL) при -78 °C. След приблизително 10 _w минути, реакционната смес се нагрява до 0°С и зрее в продължение на още 10 минути. След повторно охлаждане до -78°С, се прибавя на капки посредством спринцовка разтвор на метил(2-бромо-5-хлорфенил)ацетат (1-2) (1,00 д, 3,79 mmol) в тетрахидрофуран (10 mL), и получената жълта смес се разбърква при -78°С в продължение на приблизително 30 минути. Прибавя се йодметан (0,35 mL, 5,69 mmol) и след 1 час, реакционната смес се загрява до стайна температура, и се погасява с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Получената смес се излива във вода и се екстрахира три пъти с етил ацетат. G Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 0 - 20 % етил ацетат/хексан като елуент) се получава 2-1 под формата на безцветно масло (1,00 д).

Етап В:

Получаване на трет-бутил-4-[4-хлоро-2-(2-метокси-1-метил-2оксоетил)фенил]-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат (2-2)

Енергично разбърквана смес от трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,2,3-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дихидропиридин(2Н)-карбоксилат (1,01 д, 3,27 mmol), метил 2-(2-бромо-5-хлорфенил)пропаноат (2-1) (1,00 д, 3,60 mmol), триосновен калиев фосфат (2,08 д, 9,81 mmol) и тетракис(трифенил-фосфин)паладий (0) (0,189 д, 0,164 mmol) в Ν,Ν-диметил-формамид (13 mL) се дегазира посредством три цикли вакуум/вкарване на азот и след това се нагрява при 100°С в продължение на приблизително 18 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се излива във вода и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия оста-тък посредством флаш хроматография на силика гел (градиент-но елуиране; 0 % - 25 % етил ацетат/хексан като елуент) се получава 2-2 (0,73 д) под формата на безцветно масло.

Етап С:

Получаване на 2-[5-хлоро-2-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фенил]пропаноат (2-3)

Наситен разтвор на хлороводород в етил ацетат (6 mL) се прибавя към разтвор на трет-бутил 4-[4-хлоро-2-(2-метокси-1метил-2-оксоетил)фенил]-3,6-дихидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (0,730 д, 1,92 mmol) в метилен хлорид (6 mL) при 0°С. След 1 час, летливите части се изпаряват във вакуум, а суровия остатък се разпрашава двукратно със сух диетилов етер, при което се получава 2-3 (0,605 д), под формата на едрозърнест бледо жълт твърд продукт (m/z (ES) 280 (МН⁺).

Етап D:

Получаване на метил 2-(2-(1 -{[(3S,4R)-1-TpeT-6yTnn-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}-1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил)-5-хлорфенил]пропаноат (2-4)

Ν,Ν-диизопропилетиламин (1,00 mL, 5,76 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия на (3S,4R)-1-TpeT-6yTnn-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилна киселина (1-7) (0,614 д, 1,92 mmol), метил 2-[5-хлоро-2-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фенил]пропаноат (2-3) (0,605 д, 1,92 mmol), 0-(7азабензотриазол-1-ил)-1,13,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (0,876 д, 2,30 mmol) и 1-хидрокси-7-азабензотриазол (0,314 д, 2,30 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (3,8 mL) при обикновенна температура. След приблизително 18 часа, реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, със солна луга, сушат се (Na₂SO4), и се концентрира във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 0 - 15 % метанол (съдържащ 10 % обем/обем амониев хидроксид)/метилен хлорид като елуент), се получава 2-4, под формата на бледо жълто масло (m/z (ES) 545 (МН⁺).

Етап Е:

Получаване на метил 2-(2-(1 -{[(3S,4R)-1 -трет-бутил-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5хпорфенил]пропаноат (2-5)

Смес от метил 2-(2-(1 -{((3S,4R)-1 -трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)-5-хлорфенил]пропаноат (2-4) (1,92 mmol) и платинов (IV) оксид (0,350 д) в етанол/ледена оцетна киселина (1:1, 20 mL), се хидрогенира при атмосферно налягане в продължение на приблизително 15 часа. Получената смес се филтрува през къса колона с целит®, елуира се изобилно с етанол. Филтрата се изпарява и остатъка се разделя между метилен хлорид и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичния слой се отделя, а водната фаза се екстрахира повторно двукратно с метилен хлорид. Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, със солна луга, сушат се (Na₂SO₄), и се концентрира във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 0 - 15 % метанол (съдържащ 10 % обем/обем амониев хидроксид)/метилен хлорид като елуент), се получава 2-5 (0,95 д), под формата на безцветна пяна (m/z (ES) 547 (МН⁺).

Етап F:

Получаване на 2-(2-(1-{[(3S,4R)-1-TpeT-6yTnn-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}-1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил)-5-хлорфенил]пропанова киселина Калиев триметилсиланолат (0,645 д, 5,03 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на метил2-[2-(1-{[(35,4Р)-1-трет^w бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}-пиперидин-4-ил)-5-хлорфенил]пропаноат (2-5) (1,10 д, 2,01 mmol) в тетрахидрофуран (10 mL) при стайна температура. След приблизително 15 часа, летливите части се изпаряват във вакуум, а на суровиат продукт се действа с наситен разтвор на хлороводород в етил ацетат. След приблизително 5 минути, реакционната смес се концентрира при понижено налягане, и суровият продукт се разпрашава двукратно със сух диетилов етер, при което се получава 2-6, под формата на аморфен бял твърд продукт (m/z (ES) 533 (МН⁺).

/***·Ч»·'

Етап G:

4-[2-(2-азетидин-1 -ил-1 -метил-2-оксоетил)-4-хлорфенил]1 -{[(3S,4R)-1 -трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3ил]карбонил)пиперидин (2-7)

Ν,Ν-диизопропилетиламин (0,162 mL, 0,931 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия на 2-(2-(1 -{[(3S,4R)-1 -трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}-1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил)-5-хлорфенил]пропанова киселина (2-6) (50,0 mg), азетидин.HCI (72,9 mg, 0,776 mmol), О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,13,3-тетраметилурониев хексафлуорфосфат (59,0 mg, 0,155 mmol) и 1-хидрокси-7-азабензотриазол (21,1 mg, 0,155 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (0,8 mL) при обикновенна температура. След приблизително 18 часа, реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, със солна луга, сушат се (Na₂SO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством препаративна течна хроматография с обърната фаза при високо налягане на YMC Pack Pro С18 phase (градиентно елуиране; 0-100 % ацетонитрил/вода като елуент, 0,1 % THF модификатор), се получава

2-7, под формата на трифлуороцетната сол (m/z (ES) 572 (МН⁺).

Със следващите методики, подобни на тази, описана погоре за пример 62, се получават следните съединения:

Пример #	R3a	R3b	родствен йон m/z (M+H)
63	Cl	0 sAl* (lie H	546
64	F	0 ^AN.Me Me H
65	Cl	0 'xUxN'X^'Me Me H	560
66	Cl	0 Me H	574
67	Cl	0 Me ^V^N^Me Me H	574
68	Cl	0 Me vW N Me Me H	588
69	Cl	Me H	572
70	Cl	Me H	586

WO 02/068388

PCT/US02/05724

71	Cl	Me H	600
72	Cl	T-A Me H	614
73	Cl	0 уЧ* Me Me	560
74	Cl	0 ^y^N^Me Me Me	588
75	Cl	0 Me Me	574
.76	Cl	0 Me ^Y^N^Me Me Me	588
77	Cl	0 Me YkwAe >< N Me Me Me	602
78	Cl	0 V'o Me	572
79	Cl	0 >Ao Me J	586
80	Cl	0 Wi Me YY	600
81	Cl	0 Me	572
82	Cl	0 Me	572

WO 02/068388

PCT/US02/05724

W»'^:

83	Cl	0 у+о-!Х . · . Me
84	Cl	xX Me Me	561
85	H	Xse Mez Me	527
86	Cl	0 x4-Me Me Me H
87	H	0 Av’'6 Me Me H	526
88	Cl	0 Me Me	586
89	F	0 Me Me	570
90	H	0	552
91	Cl		584'
92	F
93	Cl	o X“	558
94	Cl	Xr Me
95	F	0 Me	556

WO 02/068388

PCT/US02/05724

96	Cl	>0H • Me Me	519
97	Cl	0 nh2 Me Me	530
98	5-F	0 \ JL. w N Me Me H	544
99	F	Me Me Μθ	588
100	F	O Άό Me Me	600
101	Cl	0 WX'™2 Me7 Me H	561
102	Cl	0 H >Λ^ΝγΜθ Me7 Me H μθ	603
103	Cl	0 H Me7 Me н ме	603

100

СХЕМА 3

Етап Е вос

Етап G вос

о Ан

CI

3-8

ci 3-9

101

етап I

Пример 104

N-{(1 S)-1 -[2-({[3S,4R)-1 -трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-хлорфенил]етил}ацетамид (3-10)

Етап А: Получаване на 2-бромо-5-хлоро-М-метокси-М-метилбензамид (3-2)

Ν,Ν-диизопропилетиламин (1,10 mL, 6,36 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на 2-бромо-5-хлорбензоена киселина (3-1) (0,500 д, 2,12 mmol), Ν,Ο-диметилхидроксиламин.НС! (0,310 g, 3,18 mmol), и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,13,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (1,21 д, 3,18 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (8,5 mL) при обикновенна температура. След 3 часа, реакционната смес се излива във вода, и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуи102 ране; 0 - 25 % етил ацетат/хексан като елуент), се получава 3-2 (0,56 д), под формата на безцветен твърд продукт.

Етап В:

Получаване на 1-(2-бромо-5-хлорфенил)етанон (3-3)

Метилмагнезиев бромид (4,26 mL 1,4М разтвор в тетрахидрофуран/толуен, 5,97 mmol) се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на 2-бромо-5-хлоро-М-метокси-1Ч-метилбензамид (3-1) (0,554 д, 1,99 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL) при приблизително 0°С. След 1 час се прибавя 1N солна киселина (5 mL), и получената двуфазна смес се разбърква енергично в продължение на приблизително 10 минути. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 0 - 10 % етил ацетат/хексан като елуент), се получава 3-3 (0,44 д), под формата на безцветно масло.

Етап С:

Получаване на (1И)-1-(2-бромо-5-хлорфенил)етанол (3-4) ^w Триметилборат (1,74 mL, 15,4 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на (5)-(-)-алфа-дифенил-2-пиролидинметанол (3,24 д, 12,8 mol) в тетрахидрофуран (350 mL) при стайна температура. След 1,25 час, се прибавя бавно боранметил сулфиден комплекс (70,4 mL 2М разтвор в тетрахидрофуран, 0,141 mol), и се наблюдава леко разпенване. Получения разтвор се охлажда до приблизително 0°С, и след това се прибавя за 1 час разтвор на 1-(2-бромо-5-хлорфенил)етанон (3-3) (30,0 g, 0,128 mmol) в тетрахидрофуран (150 mL). След прибавянето, получената смес се оставя да се загрее до обик103

новенна температура и да зрее в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане до приблизително една четвърт от първоначалния й обем, излива се в 1N солна киселина, и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (9 % етил ацетат/хексан като елуент), се получава 3-4 (0,56 д), под формата на безцветен твърд продукт. (25,8 д; 98:2 S/R съотношение на енантиомери). Етап D:

Получаване на трет-бутил 4-{4-xnopo-2-[(1R)-1хидроксиетил]фенил}-3,6-дихидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (3-5)

Енергично разбърквана смес от трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дихидропиридин1 (2Н)-карбоксилат (1-4) (34,0 g, 0,110 mol), (1R)-1-2-(2-6poMO-5хлорфенил)етанол (3-4) (25,8 д, 0,110 mmol), триосновен калиев фосфат (70,0 д, 0,330 mol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (2,54 д, 2,20 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (440 mL) се дегазира посредством три цикли вакуум/вкарване на азот и след това се нагрява при 100°С в продължение на приблизително 18 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се излива в лед/вода (~ 1:1), и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (25 % етил ацетат/хексан като елуент) се получава 3-5 (27,7 д) под формата на бледо жълта пяна.

104

Етап Е:

Получаване на трет-бутил 4-{4-xnopo-2-[(1S)-1(азидо)етил]фенил}-3,6-дихидропиридин-1 -карбоксилат (3-6)

Разтвор на диетил азодикарбоксилат (49,6 mL, 0,315 mol) се прибавят на капки към разбърквана смес от трет-бутил 4-{4хлоро-2-[(1 R)-1 -хидроксиетил]фенил}-3,6-дихидропиридин1 (2Н)-карбоксилат (3-5) (26,7 д, 78,9 mmol), Zn(N₃)₂.2Py (получена съгласно метода, описан от Viaud, M-C;Rollin, Р. in Synthesis, 1990: 130-131) (48,5 g, 0,158 mol), трифенилфосфин (82,7 g, 0,315 mol) и имидазол (21,5 g, 0,315 mol) в дихлорметан при приблизително 0°С. След прибавянето, реакционната смес се оставя да се загрее до обикновенна температура и се разбърква енергично в продължение на 3 дена. Реакционната смес се филтрува през къса колона със силика гел, елуира се с подходящия обем дихлорметан, за да се отстрани излишъкът от соли и полярни отпадъчни продукти. Филтрата се концентрира във вакуум а суровия остатък се пречиства посредством флаш хроматография на силика гел (12,5 % етил ацетат/хексан като елуент), и се получава 3-6 (23,9 д), под формата на вискозно бледо жълто масло.

Етап F:

Получаване на трет 4-{2-[(1Б)-1-аминоетил]-4хлорфенил}пиперидин-1 -карбоксилат (3-7)

Смес от трет-бутил 4-{4-хлоро-2-[(15)-1-(азидо)етил]фенил}-3,6-дихидропиридин-1-карбоксилат (3-6) (22,9 д,

63,1 mmol) и платинов (IV) оксид (108 д, 4,73 mmol) в етанол/ледена оцетна киселина (1:1, 200 mL), се хидрогенира при атмосферно налягане в продължение на приблизително 15 часа. Получе-ната смес се дегазира посредством три цикли вакуум/вкарване на водород за отстраняване на освободения

105

азот, и хидрогенирането след това се провежда в продължение на още 24 часа. Реакционната смес се филтрува през целит® елуира се изобилно с етанол. Филтрата се изпарява и остатъка се разделя между метилен хлорид и 1N натриева основа. Органичния слой се отделя, а водната фаза се екстрахира повторно дву-кратно с метилен хлорид. Комбинираните органични екстракти се промиват с вода, със солна луга, сушат се (Na₂SO₄), и се концентрира във вакуум, при се получава суров (~ 70 % чист) 3-7, под формата на безцветна пяна Етап G:

Получаване на трет 4-{2-[(15)-1-(ацетиламино)етил]-4хлорфенил}пиперидин-1 -карбоксилат (3-8)

Ацетил хлорид (1,71 mL, 24,0 mmol) се прибавя към разтвор на суров 4-{2-[(15)-1-аминоетил]-4-хлорфенил}пиперидин1-карбоксилат (3-7) (5,42 g ~ 70 % чист продукт, 11,2 mmol) и триетиламин (6,69 mL, 48,0 mmol) в дихлорметан при приблизително 0°С. След 2 часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (MgSO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на суровия остатък посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно елуиране; 35 до 50 % етил ацетат/хексан като елуент) се получава трет-бутил 4-{2-[(1Б)-1-(ацетиламино)-етил]-4-хлорфенил}пиперидин-1-карбоксилат (3-8) под формата на бледо жълта пяна (4,1 д). При желание, следи от минорен R-енантиомер могат да се отстранят, използвайки препаративна хирална течна хроматография при високо налягане върху CHIRALPAK AD Phase, (7,5 % етанол/хептан като елуент), при което се получава по реда на елуирането: R-енантиомер, под формата

106 на безцветен твърд продукт, последван от S-енантиомера, под формата на безцветен твърд продукт.

Етап Н:

Получаване на М-[(15)-1-(5-хлоро-2-пиперидин-4илфенил)етил]ацетамид хидрохлорид (3-9)

Наситен разтвор на хлороводород в етил ацетат (15 mL) се прибавя към разбъркван разтвор на трет 4-{2-[(1S)-1(ацетиламино)етил]-4-хлорфенил}пиперидин-1-карбоксилат (3-8) (3,66 д, 9,61 mmol) в метилен хлорид (15 mL) при 0°С. След 3 часа летливите части се изпаряват във вакуум, а суровият продукт се разпрашава два пъти със сух диетилов етер, при което се получава 3-9 (3,05 д), под формата на безцветен твърд продукт.

Етап I:

Получаване на N-[(1S)-1-[2-(1-{[(3S,4R)-1-TpeT-6yTnn-4-(2,4дифлуорфенил)пиролидин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5хлорфенил]етил}ацетамид (3-10)

Ν,Ν-диизопропилетиламин (5,86 mL, 33,6 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия от хидрохлорид на (3S,4R)-1трет-бутил-4-(2,4-дифлуорфенил)пиролидин-3-карбоксилна киселина (3-9) (3,07 д, 9,61 mmol), N-[(1S)-1-(5-xnopo-2пиперидин-4-илфенил)етил]ацетамид хидрохлорид (3,05 д,

9,61 mmol) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуоро-фосфат (4,38 д, 11,5 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (20 mL) при обикновенна температура. След приблизително 18 часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (Na₂SO₄), и се концентрират във вакуум. След пречистване на остатъкб посредством флаш хроматография на силика гел (градиентно

107 елуиране; 0-9 % метанол (съдържащ 10 % обем/обем амониев хидроксид)/метилен хлорид като елуент) се получава 3-10 (5,2 д). под формата на пяна. M/z (ES) 546 (МН⁺).

Мас спектрография с висока разделителна способност: изчислено за C30H39CIF2N3O2: (МН⁺): m/z 546,2699;

Намерено: m/z 546,2693.

Хидрохлоридната сол на 3-10 се получава както следва: Наситен разтвор на хлороводород в етил ацетат (20 mL) се прибавя към разбъркван разтвор на 3-10 (5,20 д, 9,52 mmol) в метилен хлорид (20 mL) при 0°С. След 10 минути летливите φ*»”:

части се изпаряват във вакуум, а суровия остатък се разпрашава два пъти със сух диетилов етер, при което се получава 3-10 HCI (5,55 д) под формата на безцветен твърд продукт.

Със следващите методики, подобни на тези, описани погоре и за пример 1, се получават следните съединения:

Ши*

108

Пример #	R3a	R3b	родствен йон m/z (M+H)
105	Η	νη2	442
106	Η	0 ^N^Me Η	484
107	Η	0 Η	498
10S	Η	0 Η L	512

WO 02/068388

109

PCT/US02/05724

109	H	0 . - 'Ux'” H	526
110	H	Ύ	552
111	H	0 Ye	540
112	H		538
113	• H		566
114	H		' 564
115	H		546
116	H	0. z0 4N' 'Me H	520
117	H	\χΝΗ2	456
118	H	Me η 1 N Me T 0	541
119	H	Me..Me H | \/Nx/N-. Y Me 0	541
120	H	H H \-NYN'Me 0	513

WO 02/068388

PCT/US02/05724

110

121	Η	Η у* χ,ΐν,Ν. · Me 0	513
122	Η	Η Η Τ ГМе Ο Me	555
123	Η	Η Me Τ 0	498
124	Η	Η χ. ..Ν. Me 0	512
125	Η	м Me \Лх/1 γ Me 0	526
126	Η	Η Me X Ν J<Me γ Me 0	540
127	Η	Me Me—J—< ο	555
128	Η	X 0	526
129	Η	X VY Me 0	541
130	Η	χ9° Me Me ο
131	Η	Ο„ .0 Me N'M Η I ,N mX°	601
132	Η	0 • H 11 N Xo'	538

WO 02/068388

111

PCT/US02/05724

133	Η	0 Η 11 N N-S	537
134	Η	0 н V	554
135	Η	Ά°>	537
136	Η	0 Η J| XMe ν'Ν	552
137	Η		537
138	Η	νΑγ-ν Η 11 ,Ν Me	551
139	Η	\^νη2 Me	468
140	C1	χ^νη2 Me	504
141	C1	Η Me 0	546
142	F	Η x^N^Me Me 0	530
143	C1	Η -yNyMe Me 0	546
144	C1	Η \/Ν Me = Υ Me 0	546

WO 02/068388

112

PCT/US02/05724

145	Cl	Me 0	586
146	F	Y? Me 0
147	Cl	Yr* Me 0	560
14S	F	Yr* Me 0
149	Cl	H Me ΎΝγΑ8 Me 0	574
150	CI	u Me H I-Me ΎΝΆ Me O	588
151	Cl	H H \ .Ν N, Ύ Y = Me 0	561
152	F	H H \A^ AΎ γ MB Me 0
153	Cl	H H 1 Я ГМе Me 0 Me	603
154	Cl	H \A Me м/ме J
155	F	H *.M Me Me Me o	544
156	H	H \ΥγΜθ Me Me o
157	H	H Me 0	512

WO 02/068388 . PCT/US02/05724

113

15S	Cl	-NH	544
159	Cl	H	544
160	F	Me Me 0	544
161	CF3	H X^N^Me Me 0	580
162	Cl	H Xz^Me Ме^ 0	560
163	Et	H \^ΝγΜθ Me 0	540
164	CI	\^nh2 Me	504
165	CI	Η ΝΛ Me 0	614
166	Cl	H yX Me 0	615
167	Cl	Me4 u NX Υϊ^ Me 0	612
168	Cl	h f Ίι Me 0	610
169	CI	H X^N^Me Me Me°	574
170	Cl	H ^χΝ'Μθ Me	610

WO 02/068388

PCT/US02/05724

114

171	Cl	H	544
172	Cl	o	544
173	Cl	o OA r	546
174	Cl	4* o	558
175	Cl	0	544
176	Cl	0 Yr	544
177	Cl	Y>0	546
178	Cl		546
179	F	H \,N Me = Y Me O	530
180	F	H ^yN^Me Me O	530

115

Примери 181 -184

Със следващата методика, подобна на тази, описана погоре за пример 1, но като се използва съответното 1-(Гбутил)-

3-(2,4-дифлорфенил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина междинно съединение за реакция на пептидно присъединяване с подходящо заместено 4-фенил-пиперидиново междинно съединение, се получават следните съединения:

Пример #	R3a	R3b	Родствен йон m/z (М+Н)
181	н	СООМе	599
182	н	0 ^Ν-^Μβ Н	498
183	н	ch2ch2cn
184	CI	СООМе	533

116

Пример 185

F

Този пример се получава съгласно метод, подобен на този, описана по-горе за пример 1, но като се използва (3R,4S)1-трет-бутил)-4-(2,4-дифлорфенил)-пиперидин-3-карбоксилна киселина за реакция на пептидно присъединяване;

Мас спектроскопия: m/z 518 (М + Н).

Пример 186

Със следващите методики, подобни на тези, описани погоре за пример 1, се получава следното съединение:

,#*»

117

Биологично изследване

А. Изследване за свързване. Изследването за свързване на мембраната се използва за идентифициране на конкурентни инхибитори на ¹²⁵1-МОР-алфа-МЗН свързване на клонирани човешки MCRs експресирани в мишка L-, или (СНО)-клетки от яйчник на китайски хамстер.

Клетъчни линии експресиращи рецептори на меланокортин прорастват в колби Т-180, съдържащи селективна среда със състав: 1 L Dulbeco's modified Eagles Medium (DMEM) c

4,5 g L-глюкоза, 25 mM Hepes, без натриев пируват, (Gibco/BRI); 100 ml 10 % топлинно-инактивиран серум от говежди зародиш (Sigma); 10 mH0,000 единици/ml & 10,000 цд/ml пеницилин & 10,000 pg/ml стрептомицин (Gibco/BRI); 10 ml 200 mM l-глутамин (Gibco/BRI); 1 mg/ml гентамицин (G418) (Gibco/BRI). Клетките прорастват на 37°С с контрол на СО₂ и влажността, докато се получи желаната плътност на клетките и брой на клетките.

Средата се излива, и се прибавят 10 mIs/еднослойна несъдържаща ензим дисоциационна среда (Specialty Media Inc.). Клетките се инкубират при 37°С в продължение на 10 минути, или докато клетки се отлющват, когато колбата се потупва с ръката.

Клетките се събират в 200 mL центрофужни епруветки и се въртят при 1000 rpm, 4°С, в продължение на 10 минути. Супернатантата се изхвърля, и клетките се суспендират повторно в 5 mls/монослоен мембранен препаративен буфер, имащ състава: 10 тМ трие pH 7,2 - 7,4; 4 pg Leupeptin (Sigma); 10 μΜ фосфорамидон (Boehringer Mannheim); 40 pg/mL бацитрацин (Sigma); 5 pg/mL апротинин (Sigma); 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Клетките се хомогенизират c “motordriven dounce” (Talboy setting 40), използвайки 10 удара, и хомо118 гената се центрофугира при 6,000 rpm, 4°С, в продължение на 15 минути.

Пелетите се суспендират отново в 0,2 mls/монослоен мембранен препаративен буфер и аликвотни части (500 1000 цЬ/епруветка), и бързо се замразяват в течен азот, и след това се съхраняват при -8°С.

Прибавят се съединения, или небелязан NDP-a-MSH към 100 μ!_ от мембранен свързващ буфер до крайна концентрация 1 μΜ. Мембранният свързващ буфер има състава: 50 тМ трие pH 7,2; 2 mM СаС1₂; 1 тМ MgCI₂ 5 тМ KCI; 0,2 % BSA; 4 pg/ml Leupeptin (Sigma); 10 μΜ фосфорамидон (Boehringer Mannheim); 40 pg/mL бацитрацин (Sigma); 5 pg/mL апротинин (Sigma); и 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Прибавят се 100 μΙ_ мембранен свързващ буфер, съдържащ 10-40 pg мембранен протеин, след това 100 μΜ 1251-NDP-a-MSH до крайна концентрация 100 рМ. Получената смес се обработва на вортекс кратко, и се инкубира в продължение на 90- 120 минути при стайна температура, като се разклаща.

Сместа се филтрува с апаратура за филтруване Packard Microplate 196, използвайки Packard Unifilter 96-well GF/C филтър c 0,1 % полиетиленимин (Sigma). Филтъра се промива (5 пъти с общо 10 mL на ямка) със стайна температура на филтърните промивки, имащи състава: 50 тМ трис-HCI pH 7,2 и 20 mM NaCl. Филтърът се суши, и дъното се затваря, и към всяка ямка се прибавят 50 pL Packard Microscint-20. Върхът се затваря и радиоактивността се отчита количествено с Packard Microplate Scintillation counter.

В. Изследване за функционалност. Развива се изследване на базата на функционалност на клетките, за да се разграничи агониста на меланокортин рецептора от антагониста.

119

Клетки (например, СНО-, или L-клетки, или други еукариотни клетки) експресиращи човешки меланокортин рецептор (виж например, Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barch-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274-80) се дисоциират от колби c тъканна култура чрез изплакване с фосфатно буферирана солна луга несъдържаща Са и Mg (14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) и се отделят след 5 минути инкубиране при 37°С с дисоциационен буфер несъдържащ ензим (S-014-B, Speciality Media, Lavellette, NJ). Клетките се събират чрез центрофугиране и се суспендират повторно в Earle's Balanced Salt Solution (14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD) c добавки на mM HEPES pH 7,5, 5 mM MgCI₂, 1 тМ глутамин и 1 mg/mL говежди серумен албумин. Клетките се броят и се разреждат до 1 към 5 х 10⁶/mL. Към клетките се прибавя инхибиторът на фосфодиестеразата З-изобутил-1-метилксантин до 0,6 тМ. Изследваните съединения се разреждат в диметилсулфоксид (DMSO) (10’⁵ до Ю'¹⁰ М) и се прибавят 0,1 обем от разтвор на съединение към 0,9 обема клетъчна суспензия; крайната концентрация DMSO е 1 %. След инкубиране при стайна температура в продължение на 45 минути, клетките се лизират чрез инкубиране при 100°С в продължение на 5 минути, за да се освободи акумулирания сАМР.

САМР се измерва в аликвотна част от клетъчен лизат с Amersham (Arlington Heights, IL) изследване за откриване на сАМР (RPA556). Количеството продуциран сАМР, което е в резултат на неизвестно съединение, се сравнява с това на количеството сАМР, продуциран в отговор на алфа-MSH, което се определя като 100 % агонист. ЕС50 се определя като концентрацията на съединението, което води до половината от

120 максимално стимулиране, когато се сравнява с неговото собствено ниво на стимулиране.

Изследване за антагонист: Антагонистичната активност се определя като способността на съединение да блокира продуцирането на сАМР в отговор на алфа-MSH. Получава се разтвор от изследваното съединение и суспензия от рецептор, съдържащ клетки, и се смесват, както е описано по-горе; сместа се инкубира в продължение на 15 минути, и ЕС50 доза (приблизително 10 пМ алфа -MSH) се прибавя към клетките. Изследването завършва на 45 минута, и се отчита сАМР както по-горе. Процентното инхибиране се определя посредством сравняване на количеството сАМР продуцирано в присъствие на изследваното съединение, към това, продуцирано в отсъствие на изследваното съединение.

С. Модели на приемане на храна in vivo.

1) Приемане на храна в продължение на една нощ. Плъхове Sprague Dawley се инжектират интрацеребровентрикуларно с изследвано съединение в 400 п!_ 50 % пропилен гликол/изкуствен цереброспинална течност един час преди началото на тъмния цикъл (12 часа). Приемането на храна се определя, използвайки компютъризирана система, като всяка една от храните на плъховете се поставя на везна управлявана от компютър. Измерва се натрупаното приемане на храна за 16 часа след прилагане на съединението.

2) Приемане на храна у мишка с индуцирано с хранителен режим затлъстяване. Мъжки мишки C57/B16J се държат на високо маслен хранителен режим (60 % мастни калории) в продължение на 6,5 месеца от 4 седмична възраст се дозират интраперитонеално с изследвано съединение. Приемането на храна и телесното тегло се измерват след осемдневен период.

121

Определят се биохимичните параметри, отнасящи се до затлъстяване, включително лептин, инсулин, триглицерид, свободни мастни киселини, холестерол и нива на серумна глюкоза.

D. Изследване Ex Copula на плъх

Сексуално зрели мъжки плъхове Caesarian Derived Sprague Dawley (CD) (на възраст над 60 дни) се използват с хирургично отстранена суспенсорна връзка, за да се предотврати обратно дръпване на пениса назад в пенисната кожица по време на оценяване на ex copula. Животните получават храна и вода ad lib и се държат при нормални цикли светлиw на/тъмнина. Изследването се провежда по време на светлия цикъл.

1) Изследване Ex Copula рефлекс при ограничено легнало състояние. За това състояние са необходими ~ 4 дни. Ден 1, животните се поставят в затъмнен съд за ограничаване и се оставят в продължение на приблизително 15 -30 минути. Ден 2, животните се ограничават в легнало положение в съда за ограничаване, в продължение на приблизително 15 -30 минути. Ден 3, животните се ограничават в легнало положение, като пенисните кожици се отдръпват в продължение на приблизително 15 -30 минути. Ден 4, животните се ограничават в легнало положение, като пенисните кожици се отдръпват, докато се наблюдават отговори от страна на пениса. За някои животни са необходими допълнителни дни за състоянието преди те напълно да се аклиматизират към процедурите; неотговорилите се отстраняват от следващо оценяване. След това на всички манипулирани, или оценени животни, се дава лечение, за да се осигури положително възстановяване.

2) Изследване Ex Copula рефлекси. Плъховете внимателно се ограничават в легнало положение, като тяхната предна

122 част от торса се поставя във вътрешността на цилиндър с адекватен размер, който позволява нормално почесване на главата и лапата. За 400 - 500 грамов плъх, диаметърът на цилиндъра е приблизително 8 cm. Долната част на торса и задните крака се ограничават с не-залепващ продукт (vetrap). Допълнително парче vetrap с отвор в него, през който може да минава главичката на пениса, се закрепва над животното, за да поддържа ножицата на препуциума в обездвижено положение. Наблюдават се отговори на пениса, характерни за термина изследване на гениталите за ex copula рефлекси. Характерно, се появяват серии от спонтанни ерекции на пениса в интервал от няколко минути след обездвижване на ножицата. Видовете на нормално рефлексогенни еректилни отговори включват удължаване, изпълване с кръв (увеличаване), “сир”(вендуза) и увисване. Удължаване се класифицира като изтегляне на тялото на пениса. Изпълване с кръв е разширяване на главичката на пениса. “Cup” се определя като интензивна ерекция, като дисталния краен ръб на главичката на пениса минутно блесва отворена за да образува “cup”. Увисването е дорзална флексия на тялото на пениса.

Базова линия, или оценявания с вехикулум се провеждат, за да се определи как, и дали дадено животно отговаря. Някои животни имат голяма продължителност до първия отговор, докато други са напълно не-даващи отговор. По време на това оценяване на базовата линия на латентност до първия отговор, се регистрират много и видове отговори. Времето за изследване е в рамките на 15 минути след първия отговор.

След най-малко 1 ден между оценяванията, на същите животни се прилага изследваното съединения при 20 mg/kg и се оценяват за рефлекси на пениса. Всички оценявания се

123 записват на видео и се прави разбор по-късно. Данните се записват и се анализират, използвайки успоредни 2 съединени t-изследвания за сравняване на базовата линия и/или вехикулумното оценяване спрямо оценяванията при третиране с лекарство за отделни животни. Групи с най-малко 4 животни се използват за редуциране на променливата.

Положителни референтни контроли се включват във всяко едно изследване, за да се осигури достоверността на изследването. Животните могат да се дозират по различтни начини за прилагане, в зависимост от природата на изследваY* нето, което трябва да се проведе. Начините на приложение включват интравенозно (IV), интраперитонеално (IP), подкожно (SC) и интрацеребрално вентрикуларно (IVC).

Е. Модели за женски сексуални смущения

Изследвания на гризачи съответни на женска сексуална възприемчивост включват модел на поведение на лордоза и директни наблюдения на активност за съвокупление. Има също така модел на уретрогенитален рефлекс в анестезирани гръбначно трансектирани плъхове за измерване оргазма и у мъжки и у женски плъхове. Тези, и други създадени животински ^w модели за женски сексуални смущения в McKenna KE et al, A

Model For The Study of Sexual Function In Anestjetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Physiol Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Oiencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Femal Golden Hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985.

124

Представителни съединения съгласно настоящето изобретение се изследват, и се установява, че свързват меланокортин-4 рецептора. За тези съединения се установява обикновенно, че имат 1С₅о стойности по-малки от 2 μΜ. Представителни съединения съгласно настоящето изобретение също така се изследват за функционални изследвания и обикновенно се установява, че активират меланокортин-4 рецептора с ЕС₅₀ стойности по-малки от 1 μΜ.

ПРИМЕРИ ЗА ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ

Като специфичен вариант за изпълнение на орален състав на състав съгласно настоящето изобретение, 5 mg от пример 168 се приготвят като лекарствена форма с достатъчно финно разпределена лактоза, за да се осигури общо количество 580 до 590 mg за напълване на размер О твърда желатинова капсула.

Като друг специфичен вариант за изпълнение на орален състав на състав съгласно настоящето изобретение, 2,5 mg от пример 104 се приготвят като лекарствена форма с достатъчно финно разпределена лактоза, за да се осигури общо количество 580 до 590 mg за напълване на размер О твърда желатинова капсула.

Като друг един специфичен вариант за изпълнение на орален състав на състав съгласно настоящето изобретение, 10 mg от пример 88 се приготвят като лекарствена форма с достатъчно финно разпределена лактоза, за да се осигури общо количество 580 до 590 mg за напълване на размер О твърда желатинова капсула.

Тъй като изобретението се описва и се илюстрира по отношение на някои предпочитани негови варианти за

125 изпълнение, специалистите в областта на техниката ще преценят, че различни промени, модификации и замествания могат да се правят в него, без това да излиза от духа и обхвата на изобретението. Например, ефективни дозирания, различни от предпочитаните дози които се посочват тук по-горе, могат да бъдат приложими като следствие от вариации в отговарянето на бозайника, който трябва да се лекува за утежняване на костни смущения, предизвикани от резорбиране, или за други индикации за съединенията съгласно изобретението, посочени по-горе. Също така, наблюдаваните специфични фармакологични отговори могат да варират в съгласие с, и в зависимост от, избраното специално активно съединение, или когато присъстват фармацевтични носители, така както и от вида на лекарствената форма, и от използвания начин на приложение, и такива очаквани вариации, или различия в резултатите се разглеждат в съгласие с целите и практиките на настоящето изобретение. Ето защо, трябва да се знае, че изобретението се ограничава само от обхвата на патентните претенции, които следват, и че такива претенции се приемат във възможно найшироки граници.

Claims (19)

1. Съединение със структурна формула I:

или негова фармацевтично приемлива сол;

където г е 1, или 2;

s е 0, 1, или 2;

η е 0, 1, или 2;

р е 0, 1, или 2;

R¹ се избира от групата, състояща се от водород, амидино е-м алкилиминоил,

С₁_ю алкил (СН₂)_п-Сз-7 циклоалкил, (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-нафтил, и (СН₂)_п-хетероарил, където хетероарила се избира от групата, състояща се от (1) пиридинил, (2) фурил, (3) тиенил,

127 (4) пиролил, (5) оксазолил, (6) тиазолил, (7) имидазолил, (8) пиразолил, (9) изоксазолил, (10) изотиазолил, (11) пиримидинил, (12) пиразинил, (13) пиридазинил, (14) хинолил, (15) изохинолил, (16) бензимидазолил, (17) бензофурил, (18) бензотиенил, (19) индолил, (20) бензтиазолил, и (21) бензоксазолил;

в които фенил, нафтил, и хетероарил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от R³; а алкил и циклоалкил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от R³ и оксо;

R² се избира от групата, състояща се от

Фенил, нафтил, и хетероарил, където хетероарил се избира от групата, състояща се от (1) пиридинил, (2) фурил, (3) тиенил,

128 (4) пиролил, (5) оксазолил, (6) тиазолил, (7) имидазолил, (8) пиразолил, (9) изоксазолил, (10) изотиазолил, (11) пиримидинил, (12) пиразинил, (13) пиридазинил, (14) хинолил, (15) изохинолил, (16) бензимидазолил, (17) бензофурил, (18) бензотиенил, (19) индолил, (20) бензтиазолил, и (21) бензоксазолил;

в които фенил, нафтил, и хетероарил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от R³;

всяка R³ се избира независимо от групата, състояща се от

C-i-6 алкил, (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-нафтил, (С Н₂)_п-хетероарил, (СН₂)_п-хетероциклил, (СН₂)_пСз-7 циклоалкил, халоген,

OR⁴, (CH₂)„N(R⁴)₂,

129 (CH₂)„ChN, (CH₂)„CO₂R⁴, no₂, (CH₂)„NR⁴SO2R⁴, (CH2)_nSO₂N(R⁴)2, (CH2)„S(O)pR⁴, (CH2)„NR⁴C(O)N(R⁴)2, (CH2)„C(O)N(R⁴)2, (CH₂)„NR⁴C(O)R⁴, (CH2)„NR⁴CO2R⁴, (CH2)„NR⁴C(O)-xeTepoapnn, (CH2)„C(O)NR⁴N(R⁴)2, (CH2)„C(O)NR⁴NR⁴C(O)R⁴, O(CH2)_nC(O)N(R⁴)₂,

CF₃, ch₂cf₃,

OCF3, и

OCH₂CF₃;

в които хетероарил е както се дефинира по-горе; фенил, нафтил, хетероарил, циклоалкил, и хетероциклил са незаместени, или заместени с един до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, оксо, С1.4 алкил, трифлуорметил, и C_V4 алкокси; и където който и да е метиленов (СН₂) въглероден атом в R³ е незаместен, или заместен с една до две групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, и С-м алкил; или два заместителя, когато в същата метиленова (СН₂) група са взети заедно с въглеродния атом, към който те са прикрепени, като се образува циклопропилова група;

всеки R⁴ независимо се избира от групата, състояща се от

130 водород,

C-t-б алкил, (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-хетероарил, (СН₂)_п-нафтил, (СН₂)_п-хетероциклил, (СН₂)_пСз-7 циклоалкил, и (СН₂)_пСз-7 бициклоалкил;

където алкил, фенил, хетероарил, хетероциклил и циклоалкил, са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, С1-4 алкил, хидрокси, и Ci_₄ алкокси; или две групи R⁴ заедно с атома, към който те са прикрепени, образуват 4- до 8-членна моно-, или бициклена пръстенова система, по избор съдържаща допълнителен хетероатом, избран от групата, състояща се от 0, S, и NCi-₄ алкил;

всеки R⁵ независимо се избира от групата, състояща се от водород,

Ci-₈ алкил, (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-нафтил, (СН₂)_п-хетероарил, и (СН₂)_пСз-7 циклоалкил;

където хетероарил е както се дефинира по-горе; фенил, нафтил и хетероарил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от R³; алкил и циклоалкил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³n оксо; и където който и да е метилен (СН₂) в R⁵ е незаместен, или заместен с една до две групи, независимо избрани от групата, състояща се от

131 <Г”· ^βι»* халоген, хидрокси, и См алкил; или две групи R⁵ заедно с атома, към който те са прикрепени, образуват 5- до 8-членна моно-, или бицикленна пръстенова система, по избор съдържаща допълнителен хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S и NCi_₄ алкил; и

X се избира от групата, състояща се от

Ci-₈ алкил, (СН₂)_пС₃-8 циклоалкил, (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-нафтил, (СН₂)_п-хетероарил, (СН₂)_п-хетероциклил, (CH₂)_nC=N, (CH₂)_nCON(R^sR⁵), (СН₂)„СО₂ R⁵, (CH₂)„COR⁵, (CH₂)„NR⁵C(O) R⁵, (CH₂)„NR^sCO₂R⁵, (CH₂)„NR⁵C(O) N(R⁵)2, (CH2)„NR⁵SO2 r⁵, (CH₂)„S(O)p R⁵, (CH₂)„ SO₂ N(R⁵)( R⁵), (CH₂)„OR⁵, (CH₂)„OC(O) R⁵, (CH₂)„OC(O)OR⁵, (CH2)„OC(O)N(R⁵)2, (CH₂)„ N(R⁵)(R⁵), и (CH₂)„NR⁵SO₂N(R⁵)((R⁵), в които хетероарил е както се дефинира по-горе; фенил, нафтил, и хетероарил са незаместени, или заместени с една до

132 три групи, независимо избрани от R³; алкил, циклоалкил, и хетероциклил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³ и оксо; и където който и да е метилен (СН₂) в X е незаместен, или заместен с една до две групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, и С-м алкил;

2. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ се избира от групата, състояща се от водород, Ci-₆ алкил, (CH₂)₀-iC₃-6 циклоалкил, и (СН₂)₀_1-фенил; където фенил е незаместен, или заместен с една до три групи, независимо избрани от R³; а алкил, и циклоалкил са по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³ и оксо.

3. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R² е фенил, или тиенил, по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³.

4. Съединението съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R² е фенил, по избор заместен с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³.

5. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X се избира от групата, състояща се от (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-нафтил, (СН₂)_п-хетероарил, (СН₂)_пСз-8 циклоалкил, и (СН₂)_п-хетероциклил;

в които фенил, нафтил, и хетероарил са по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от R³; циклоалкил, и хетероциклил са по избор заместени с една до три

133 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³ и оксо; и където която и да е метиленова група (СН₂) в X е незаместена, или заместена с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, и С-м алкил.

6. Съединението съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че X се избира от групата, състояща се от (СН₂)₀-гфенил, (СН₂)₀-1-хетероарил, и (СН₂)₀-1-хетероциклил;

в които фенил, и хетероарил са по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от R³; хетероциклил са по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³ и оксо; и СН₂ е незаместена, или заместена с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, и С-м алкил.

7. Съединението съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че X е фенил, по избор заместен с една до три групи, независимо избрани от R³.

8. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че г е 1, или 2, a s е 1.

9. Съединението съгласно претенция 1, със структурна формула На, или ПЬ на посочената транс съответна стереохимична конфигурация:

126

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение със структурна формула I ;

или негова фармацевтично приемлива сол;

в която:

г е 1;

s е 1;

η е 0, 1, или 2;

R¹ е Смоалкил;

R² е фенил, който е незаместен или заместен с една до три групи, независимо избрани от R³;

X е (СН₂)_п-фенил, заместен с до три групи R³;

всяка R³ се избира независимо от групата, състояща се от:

Смалкил, халоген, (CH₂)„NR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)„C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)_nNR⁴C(O)R⁴, (CH₂)_nCO₂R⁴, (CH₂)r,NR⁴C(O)-xeTepoapHn, където хетероарилът е пиридазинил; и където който и да е метиленов (СН₂) въглероден атом в R³ е незаместен, или заместен с една

Заместваща страница.

127 до две групи С_м алкил; или два заместителя, когато са в същата метиленова (СН₂) група са взети заедно с въглеродния атом, към който те са присъединени, като се образува циклопропилова група;

всеки R⁴ независимо се избира от групата, състояща се от: водород,

С^б-алкил, (СН₂)пСз.₇циклоалкил, или две групи R⁴ заедно с атома, към който са присъединени, образуват 4- до 8-членна монопръстенна система.

2. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:

Заместваща, страница.

128

F

Заместваща, страници

129

Заместващи, страница

130 или негова фармацевтично приемлива сол.

3. Съединение съгласно претенция 2, което е избрано от групата, състояща се от:

или негова фармацевтично приемлива сол.

Заместваща, страница.

i

131

4. Съединение съгласно претенция 3, което е:

или негова фармацевтично приемлива сол.

5. Съединение съгласно претенция 3, което е:

или негова фармацевтично приемлива сол.

6. Съединение съгласно претенция 3, което е:

или негова фармацевтично приемлива сол.

7. Използване на съединение съгласно претенция 2 за производството на медикамент за лечението или предотвратяването на смушения, заболявания или състояния, отговорни за активирането на меланокортин-4 рецептора в бозайник, нуждаещ се от това.

Заместваща страница.

Λ

132

8. Използване на съединение съгласно претенция 2 за производството на медикамент за лечението или предотвратяването на затлъстяване в бозайник, нуждаещ се от това.

9. Използване на съединение съгласно претенция 2 за производството на медикамент за лечението или предотвратяването на захарен диабет в бозайник, нуждаещ се от това.

10. Използване на съединение съгласно претенция 2 за V производството на медикамент за лечението или предотвратяването на сексуално смущение в бозайник - мъж или жена, нуждаещ се от това.

11. Използване на съединение съгласно претенция 2 за производството на медикамент за лечението или предотвратяването на смущение в ерекцията у бозайник, нуждаещ се от това.

12. Фармацевтичен състав, който съдържа съединение съгласно претенция 2 и фармацевтично приемлив носител.

W

13. Фармацевтичен състав съгласно претенция 12, допълнително съдържащ втори активен ингредиент избран от групата, състояща се от инсулинов сенсибилизатор, инсулинов миметик, сулфонилурея, α-глюкозидазен инхибитор, HMG-CoA редуктазен инхибитор, серотонинергично средство против затлъстяване, β3 адренорецепторен агонист, антагонист на невропептид Υ1 или Υ5, инхибитор на панкреатична липаза, антагонист на рецептора на меланин-концентриращ хормон и антагонист на канабиноидния СВ₁ рецептор или обратен агонист.

14. Фармацевтичен състав съгласно претенция 12, допълнително съдържащ втори активен ингредиент, избран от групата, състояща се от

Заместващо. страницЛ t

133 инхибитор на тип V циклична-СМР-селективна фосфодиестераза, а2адренергичен рецепторен антагонист и допаминергично средство.

15. Използване на състав съгласно претенция 14 за производството на медикамент за лечението на смущение в ерекцията у бозайник, нуждаещ се от това.

16. Използване на съединение съгласно претенция 2 в комбинация с инхибитор на тип V циклична-СМР-селективна фосфодиестераза, а2адренергичен рецепторен антагонист или допаминергично средство, за производството на медикамент за лечението на смущение в ерекцията у бозайник, нуждаещ се от това.

17. Използване на съединение съгласно претенция 2 в комбинация с инсулинов сенсибилизатор, инсулинов миметик, сулфонилурея, α-глюкозидазен инхибитор, HMG-CoA редуктазен инхибитор, серотонинергично средство против затлъстяване, β3 адренорецепторен агонист, антагонист на невропептид Υ1 или Υ5, инхибитор на панкреатична липаза, антагонист на рецептора на меланин-концентриращ хормон, или антагонист на канабиноидния ΟΒϊ рецептор или обратен агонист, за производството на медикамент за лечение на диабет или затлъстяване в бозайник, нуждаещ се от това.

18. Използване на състав съгласно претенция 13 за производството на медикамент за лечение на затлъстяване в бозайник, нуждаещ се от това.

19. Съединение съгласно претенция 3, фармацевтично приемливата сол на което е хидрохлоридната сол.

Заместващи, страница.

130 водород,

Ci_6 алкил, (СН₂)п-фенил, (СН₂)_п-хетероарил, (СН₂)_п-нафтил, (СН₂)_п-хетероциклил, (СН₂)_пС₃-7 циклоалкил, и (СН₂)_пСз-7 бициклоалкил;

където алкил, фенил, хетероарил, хетероциклил и циклоалкил, са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, С1.4 алкил, хидрокси, и Ci.₄ алкокси; или две групи R⁴ заедно с атома, към който те са прикрепени, образуват 4- до 8-членна моно-, или бициклена пръстенова система, по избор съдържаща допълнителен хетероатом, избран от групата, състояща се от 0, S, и NCi-4 алкил;

всеки R⁵ независимо се избира от групата, състояща се от водород,

С^в алкил, (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-нафтил, (СН₂)_п-хетероарил, и (СН₂)_пСз-7 циклоалкил;

където хетероарил е както се дефинира по-горе; фенил, нафтил и хетероарил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от R³; алкил и циклоалкил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³n оксо; и където който и да е метилен (СН₂) в R⁵ е незаместен, или заместен с една до две групи, независимо избрани от групата, състояща се от

131 халоген, хидрокси, и С^_А алкил; или две групи R⁵ заедно с атома, към който те са прикрепени, образуват 5- до 8-членна моно-, или бицикленна пръстенова система, по избор съдържаща допълнителен хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S и NCi_4 алкил; и

X се избира от групата, състояща се от

Ci-₈ алкил, (СН₂)_пСз-8 циклоалкил, (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-нафтил, (СН₂)_п-хетероарил, (С Н₂)_п-хетероци кл и л, (CH₂)_nC=N, (CH₂)„CON(R⁵R⁵), (СН₂)„СО₂ R⁵, (CH₂)_nCOR⁵, (CH₂)„NR⁵C(O) r⁵, (CH₂)_nNR⁵CO₂R⁵, (CH₂)„NR⁵C(O) N(R⁵)₂, (CH₂)„NR⁵SO₂ r⁵, (CH₂)„S(O)p R⁵, (CH₂)„ SO₂ N(R⁵)( R⁵), (CH₂)„OR⁵, (CH₂)„OC(O) R⁵, (CH₂)„OC(O)OR⁵, (CH2)nOC(O)N(R⁵)2, (CH₂)„ N(R⁵)(R^s), и (CH2)„NR^sSO2N(R⁵)( (R⁵), в които хетероарил е както се дефинира по-горе; фенил, нафтил, и хетероарил са незаместени, или заместени с една до

132 три групи, независимо избрани от R³; алкил, циклоалкил, и хетероциклил са незаместени, или заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³ и оксо; и където който и да е метилен (СН₂) в X е незаместен, или заместен с една до две групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, и Ci_₄ алкил;

2. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ се избира от групата, състояща се от водород, Ci-₆ алкил, (CH₂)₀-iC₃-6 циклоалкил, и (СН₂)₀_1-фенил; където фенил е незаместен, или заместен с една до три групи, независимо избрани от R³; а алкил, и циклоалкил са по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³ и оксо.

3. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R² е фенил, или тиенил, по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³.

4. Съединението съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R² е фенил, по избор заместен с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³.

5. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X се избира от групата, състояща се от (СН₂)_п-фенил, (СН₂)_п-нафтил, (СН₂)_п-хетероарил, (СН₂)_пСз-8 циклоалкил, и (СН₂)_п-хетероциклил;

в които фенил, нафтил, и хетероарил са по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от R³; циклоалкил, и хетероциклил са по избор заместени с една до три

133 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³ и оксо; и където която и да е метиленова група (СН₂) в X е незаместена, или заместена с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, и C_V4 алкил.

6. Съединението съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че X се избира от групата, състояща се от (СН₂)₀-1-фенил, (СН₂)о_1-хетероарил, и (СН₂)₀-1 -хетероциклил;

в които фенил, и хетероарил са по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от R³; хетероциклил са по избор заместени с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от R³ и оксо; и СН₂ е незаместена, или заместена с една до три групи, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, и Ci_₄ алкил.

7. Съединението съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че X е фенил, по избор заместен с една до три групи, независимо избрани от R³.

8. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че г е 1, или 2, a s е 1.

9. Съединението съгласно претенция 1, със структурна формула Па, или ИЬ на посочената транс съответна стереохимична конфигурация:

126

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение със структурна формула I:

или негова фармацевтично приемлива сол;

в която:

г е 1;

s е 1;

η е 0, 1, или 2;

R¹ е Смоалкил;

R² е фенил, който е незаместен или заместен с една до три групи, независимо избрани от R³;

X е (СН₂)_п-фенил, заместен с до три групи R³;

всяка R³ се избира независимо от групата, състояща се от:

Смалкил, халоген, (CH₂)„NR⁴C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)„C(O)N(R⁴)₂, (CH₂)„NR⁴C(O)R⁴, (CH₂)„CO₂R⁴, (CH₂)_nNR⁴C(O)-xeTepoapMn, където хетероарилът е пиридазинил; и където който и да е метиленов (СН₂) въглероден атом в R³ е незаместен, или заместен с една

Заместващи, страница.

127 до две групи С-м алкил; или два заместителя, когато са в същата метиленова (СН₂) група са взети заедно с въглеродния атом, към който те са присъединени, като се образува циклопропилова група;

всеки R⁴ независимо се избира от групата, състояща се от: водород,

С^б-алкил, (СН₂)пСз.₇циклоалкил, или две групи R⁴ заедно с атома, към който са присъединени, образуват 4- до 8-членна монопръстенна система.

2. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:

^:w

Заместващо), стра н и ца.

’4^·'

128

F

Заместваща страница

129

Заместваща, страници

130

3. Съединение съгласно претенция 2, което е избрано от групата, състояща се от:

или негова фармацевтично приемлива сол.

За местваща страница.

131

4. Съединение съгласно претенция 3, което е:

или негова фармацевтично приемлива сол.

5. Съединение съгласно претенция 3, което е:

или негова фармацевтично приемлива сол.

6. Съединение съгласно претенция 3, което е:

или негова фармацевтично приемлива сол.

7. Използване на съединение съгласно претенция 2 за производството на медикамент за лечението или предотвратяването на смушения, заболявания или състояния, отговорни за активирането на меланокортин-4 рецептора в бозайник, нуждаещ се от това.

Заместваща страници

Λ

132

8. Използване на съединение съгласно претенция 2 за производството на медикамент за лечението или предотвратяването на затлъстяване в бозайник, нуждаещ се от това.

9. Използване на съединение съгласно претенция 2 за производството на медикамент за лечението или предотвратяването на захарен диабет в бозайник, нуждаещ се от това.

10. Използване на съединение съгласно претенция 2 за *** производството на медикамент за лечението или предотвратяването на сексуално смущение в бозайник - мъж или жена, нуждаещ се от това.

11. Използване на съединение съгласно претенция 2 за производството на медикамент за лечението или предотвратяването на смущение в ерекцията у бозайник, нуждаещ се от това.

12. Фармацевтичен състав, който съдържа съединение съгласно претенция 2 и фармацевтично приемлив носител.

w 13. Фармацевтичен състав съгласно претенция 12, допълнително съдържащ втори активен ингредиент избран от групата, състояща се от инсулинов сенсибилизатор, инсулинов миметик, сулфонилурея, α-глюкозидазен инхибитор, HMG-CoA редуктазен инхибитор, серотонинергично средство против затлъстяване, β3 адренорецепторен агонист, антагонист на невропептид Υ1 или Υ5, инхибитор на панкреатична липаза, антагонист на рецептора на меланин-концентриращ хормон и антагонист на канабиноидния СЕ^ рецептор или обратен агонист.

14. Фармацевтичен състав съгласно претенция 12, допълнително съдържащ втори активен ингредиент, избран от групата, състояща се от

Заместваща, страницй.

133 инхибитор на тип V циклична-СМР-селективна фосфодиестераза, а2адренергичен рецепторен антагонист и допаминергично средство.

15. Използване на състав съгласно претенция 14 за производството на медикамент за лечението на смущение в ерекцията у бозайник, нуждаещ се от това.

16. Използване на съединение съгласно претенция 2 в комбинация с инхибитор на тип V циклична-СМР-селективна фосфодиестераза, а2адренергичен рецепторен антагонист или допаминергично средство, за производството на медикамент за лечението на смущение в ерекцията у бозайник, нуждаещ се от това.

17. Използване на съединение съгласно претенция 2 в комбинация с инсулинов сенсибилизатор, инсулинов миметик, сулфонилурея, α-глюкозидазен инхибитор, HMG-CoA редуктазен инхибитор, серотонинергично средство против затлъстяване, β3 адренорецепторен агонист, антагонист на невропептид Υ1 или Υ5, инхибитор на панкреатична липаза, антагонист на рецептора на меланин-концентриращ хормон, или антагонист на канабиноидния СЕ^ рецептор или обратен агонист, за производството на медикамент за лечение на диабет или затлъстяване в бозайник, нуждаещ се от това.

18. Използване на състав съгласно претенция 13 за производството на медикамент за лечение на затлъстяване в бозайник, нуждаещ се от това.

19. Съединение съгласно претенция 3, фармацевтично приемливата сол на което е хидрохлоридната сол.

Заместваща, страница