[go: up one dir, main page]

BG107173A - 8 бета-хидрокарбил-заместени естратриени като селективно действащи естрогени - Google Patents

8 бета-хидрокарбил-заместени естратриени като селективно действащи естрогени Download PDF

Info

Publication number
BG107173A
BG107173A BG107173A BG10717302A BG107173A BG 107173 A BG107173 A BG 107173A BG 107173 A BG107173 A BG 107173A BG 10717302 A BG10717302 A BG 10717302A BG 107173 A BG107173 A BG 107173A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
hydrogen atom
estra
atom
vinyl
Prior art date
Application number
BG107173A
Other languages
English (en)
Inventor
Olaf Peters
Alexander Hillisch
Ina Thieme
Walter Elger
Christa Hegele-Hartung
Uwe Kollenkirchen
Karl-Heinrich Fritzemeier
Vladimir Patchev
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10019167A external-priority patent/DE10019167A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG107173A publication Critical patent/BG107173A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Новите 8бета-заместени естратриени са с обща формула@@в която R2, R3, R6, R6', R7, R7', R9, R11, R11', R12, R14, R15, R15', R16, R16', R17 и R17' имат значенията, посочени в описанието, и R8 означаваедин с права или разклонена верига, в даден случайчастично или напълно халогениран, алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал. Съединенията са фармацевтично активни субстанции, които in vitro проявяват повишен афинитет към естрогенорецепторните препарати от простата жлеза на плъхове, в сравнениес този към естрогенорецепторни препарати от маткана плъхове, и проявяват in vivo защитно действие по-скоро върху костите, отколкото върху матката и/или изразено действие върху стимулиране на изобразяването на 5НТ2а-рецептори и -преносители. Изобретението се отнася също до тяхното получаване, до терапевтичното им използване и до фармацевтични форми на приложение, съдържащи новите съединения, както и до употребата им за лечение на заболявания и състояния, свързани с естрогенов дефицит, и до включването на една 8бета-заместена естратриенова структурна част в общата структура на съединения, които показват дисоциация в полза на тяхното естрогеново действие върху костите в сравнение с това върхуматката.

Description

8.БЕТА. - ХИДРОКАРБИЛ - ЗАМЕСТЕНИ ЕСТРОГЕНИ КАТО СЕЛЕКТИВНО ДЕЙСТВАЩИ ЕСТРОГЕНИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови съединения като фармацефтично активни вещества, които in vitro показват повисок афинитет към естрогенорецепторни препарати от матка на плъхове и in vivo показват едно преимуществено действие върху костите в сравнение с това спрямо матката и/ или показват ясно изразено активно действие от гледна точка на стимулиране на изявата на 5НТ2а - рецептори и преносители, тяхното получане, терапевтичното им използване и фармацефтични форми на приложение, които съдържат новите съединения. При химичните съединения става въпрос за нов вид стероидни естрогени, селективни спрямо тъкатите.
Предшестващо състояние на техниката
Утвърдени са естрогенови терапии за лечение на страдащи от хормонала недостатъчност и е установено протективното действие на естрогените върху костите, мозъка, съдовете и другите системи на организма.
Добре позната е недостатъчността на естрогените при лечение на симптоми свързани с хормонална недостатъчност като например горещи вълни, атрофия на органи свързани с естрогените и , както и успешното прилагане на естрогенови терапии за възвпепятстване разграждането на костите при жени по време и след менопауза (Grady et al. 1992, Ann Inert Med 117: 1016 - 1037). Документирано е много добре и това, че естрогенозаместващата терапия при жени след менопауза или при жени с друга дисфункция на яйчниците, намалява риска от заболявания свързани със сърдечното кръвоснабдяване, в сравнение с жени, които не са подложени на такава терапия (Grady et al., loc. cit.).
По - съвременните изследвания потвърждават протективното действие на естрогените спрямо невродегенеративните заболявания, като например болестта на Алцхаймер (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S 27-S 35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S36 - S41), предпазващото им действие спрямо функциите на мозъка, като например мисловната дейност и способността за запомняне ( McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S8 S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S21-S26), както и срещу променливото настроение свързано с хормонална недостатъчност (Halbreich 1997, neurology 48(Suppl 7):S16-S20).
Естрогенорецепторната терапия също така е ефективна от гледна точка на намаляване случаите на колоноректален карцином(СаПе EF et al., 1995, J Natl Cancer Inst 87: 517-523 ).
В съвременната естрогенова или хормонозаместваща терапия (Hormone Replacement Therapy = HRT) се прилагат природни естрогени, като например естрадиол и свързани естрогени от конска урина или самостоятелно или в
2>
комбинация с гестаген. Вместо природни естрогени могат да се използват производни получени чрез естерификация, като например 17 β - естрадиол - валерат.
Поради стимулиращото действие на използваните естрогени върху ендометриума, което от своя страна води до повишен риск от поява на карцином на ендометриума (Harlap S 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986 - 1992), в
хормонозаместващата терапия се прилагат за предпочитане комбинирани препарати от естроген/ гестаген. Гестагеновата компонента в комбинацията естраген / гестаген предотвратява хипертрафията на ендометриума, като срещащото се нежелателно междинно кървене е свързано без съмнение с гестагенсъдържащата комбинация.
Една по - съвременна алтернатива на комбиниланите естраген / гестагенови препарати са селективните естрогени. Досега под селективни естрогени се разбираха такива съединения, които действат естрогеново на мозъка, костите и съдовата система, възоснова на частичното си антиутеротропно ( това означава антиестрогенно) действие, но не проникват в ендометриума.
Един клас от субстанции, които отчасти отговарят на изискванията за желана разновидност на селективен естроген, са така наречените, селективни естрогенови рецепторни модулатори (SERM) (R.F.Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531 - 539). Всъщност се разбират частични антагонисти от естрогенорецепторен субвид , Era'. Този вид субстанции е разбира се неефективен от гледна точка на терапията на акутно заболели в постменопауза, като например горещи вълни. Като пример за SERM се посочва използването на Raloxifen за откриване на остеопороза.
Естрогенов рецептор бета (ERp)
Накратко естрогеновия рецептор-β (ERp) се описва като втори субвид на естрогеновия рецептор (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93:5925 - 5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49 - 53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). Образците за изразаване, показване на ERp се отличават от тези на Era (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863 - 870). В простатата на плъхове преобладава Егр спрямо Era, докато в матката на плъхове преобладава ERa в сравнение с Егр. В мозъка се идентифицират области, в които се експримира обикновено само един от двата ER - субвидове (Shugrue et al. (1996), Steroids 61: 678 - 681; Li et al. (1997), Neuroendocrinology 66: 63 67). ERp се експримира също така в области, чието значение за когнитивния процес и “ настроение “ е установено (Shugrue (3 et al. 1997, J Comparative Neurology 388: 507 - 525).
Молекулярен обект за Егр в тези области на мозъка биха могли да бъдат 5-НТ2а - рецептори и серотониновите преносители (G. Fink & В.Е.Н. Sumner 1996 Nature 383 :306; В.Е.Н. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press). Невротранссредата от серотонин (5 - хидрокситриптамин) по правило е участник в регулирането на многобройни процеси, които могат да се наблюдават по време на менопауза. По специално резултатите от менопаузата върху настроението и кондицията се свързват със серотонергенната система.
Естрогенозаместващата терапия се оказва ефективна при лечение на страдащи от естрогенова недистатъчност, по възможност чрез модулиране на серотонинорецепторното и -преносимо изразаване.
Други системи на организма със сравнително високо Ετβ - изразяване включват костите (Onoe Y et al., 1997, Endocrinology 138:4509 -4512), съдовата система (Onoe Y et al., 1997, Endocrinology 138: 4509 - 4512), съдовата сисема (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64:187191), урогениталния тракт (Kuiper GJM et al. 1997, Endocrinology 138: 863 - 870), гастроинтестиналния тракт (Campbell - Thopson 1997, BBRC 240: 478 - 483), както и тестисите (Mosselman S et al. 1996 Febs Lett 392 49 - 53) включително и сперматозоидите (Shugrue etal. 1998, Steroids 63: 498 - 504). Разпределението в тъканите се обяснява с това, че естрогените се регулират чрез ERp - функцията на органите. От тази гледна точка ERp е функционална, доказва се също чрез изследване на ERa - (ERKO) съответно ERp (pERKO) - външно натоварване на мишки : овариектомията предизвиква намаляване на костната маса в ERKO - мишки, което може да бъде променено чрез естрогеново заместване (Kimbro etal. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). Също така естрадиола задържа проникването в кръвоностните съдове и клетките на гладката мускулатура на женски ERKO- мишки (lafrati MD et al. 1997, Nature Medicine 3: 545 - 548). Вероятно това защитно действие на естрадиола при ERKO - мишки се дължи на ERp.
Наблюдения върху pERKO - мишки показват една функция на ERp в простатата и пикочния мехур: при възрастни мъжки мишки се наблюдават симптоми на простатна хиперплазия и хиперплазия на пикочния мехур (Krege JH et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677 - 15682). Освен това женски ERKO-мишки (Lubahn DB et al. 1993, Proc Natl Acad Sci 90: 11162 - 11166) и мъжки ERKO-мишки (Hess RA et al. 1997, Nature 390: 509-512)както и женски p-ERKOмишки (Krege JH, 1998) показват фертилитетни смущения. Така се потвърждава важната функция на естрогените от гледна точка на функцията на тестисите и функцията на яйчниците както и на фертилитета.
Едно селективно естрогеново действие върху определени, подбрани органи може да бъде постигнато възоснова на различното разпределяне в тъканното и органно разпределение на двата субвидове на Ers чрез субспецифични лиганди. Субстанции с предимство на ERp сравнени с ERa in vitro тест за свързване на рецептори са описани от Kuiper и сътрудници (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863 - 870). Досега не е описано селективното действие на субспецифичния вид лиганди на естрогеновите рецептори върху чувствителните на естрогени параметри in vivo.
Техническа същност на изобретението
Задачата на настоящето изобретение се състои в това, да бъдат създадени съединения, които in vitro показват дисоциация от гледна точка на свързването към естрогенорецепторните препарати от простата на плъхове и матка на плъхове и които in vivo показват дисоциация от гледна точка на костите в сравнение с действието към матката. Съединенията трябва да показват in vitro един по висок афинитет към естрогенорецепторните препарати от простата на плъхове в сравнение с естрогенорецепторните препарати от матка на плъхове и in vivo да показват една повишена потентност от гледна точка на предпазване от свързаната с хормонална недостатъчност загуба на костна маса в сравнение с стимулиращото действие на матката и/ или да показват действие от гледна точка на изразяването на 5НТ2а - рецептори и -преносители.
Освен това настоящето изобретение осигурява една структурно - действена връзка, която която позволява достъп до съединенията, които притежават посоченият по - горе фармакологичен профил, подобрено естрогеново действие върху костите в сравнение с това върху матката.
Задачата на настоящето изобретение е решена като са създадени 8β - заместени естра - 1,3,5(10)- триенови производни с обща формула I'
(П в която
R2 означава един водороден атом, един халогенен атом;
един радикал R18 - или R18 - 0 -, като R 18 означава един водороден атом или един с права или разклонена верига, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 6 въглеродни атома, една трифлуорметилна група една група R19 SO2 - 0-, в която R19 означава една R20R21N - група, като R20 u R21 независимо един от друг означават един водороден атом, един Ci - С5 - алкилов радикал, една група C(O)R22, в която R22 означава в даден случай един заместен, с права или разклонена верига, наситен или ненаситен с тройна връзка, в даден случай частично или напълно халогениран въглеводороден радикал с до 10 въглеродни атома, един в даден случай заместен Сз-Суциклоалкилов радикал, един в даден случай заместен Сд-С15-циклоалкилалкилов радикал или един в даден случай заместен арилов, хетероарилов или аралкилов радикал, или, означават заедно с азотния атом, един полиметилениминов радикал с 4 до 6 въглеродни атома или един молфолинов радикал;
R 3 означава една група R18 - О -, R19SO2 - 0 - или -O-C(O)R22, като R 18, R 19 и R22 обичайно имат значенията дадени за R2 , като R 18 допълнително може да означава един арилов, хетероарилов или аралкилов радикал;
R 2 u R 7 означават по един водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка;
R 6 u R 7 независимо един от друг означават един водороден атом, един халогенен атом, една група R18 - 0 -, R 19 SO2 - О - или -R22, като R 18, R 19 u R22 винаги имат значенията дадени за R 2;
R 8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп - 1 -инилов радикал;
R 9 означава един водороден атом, един с права или разклонен верига, наситен или ненеситен въглеводороден радикал с до 5 въглеродни атома, или заедно с R 11 образува допълнителна връзка;
R 11 означава един водороден атом или заедно с R9 или заедно с R 12 образува допълнителна връзка;
R 11 означава един водороден атом, един халогенен атом, един наситен или ненаситен, в даден случай частично или напълно халогениран (F, CI) въглеводороден радикал, който има максимална дължина на правата верига от 4 въглеродни атома, или означава една група -X-R18, в която X означава един кислороден атом или серен атом и R18 означава един алкилов радикал с 1 до 3 въглеродни атома;
R 12 означава един водороден атом или заедно с R 11 означава допълнителна връзка;
R 14 означава един водороден атом или заедно с R 15 означава допълнителна връзка;
R 15 означава един водороден атом или заедно с R 14 или заедно с R16 означава допълнителна връзка;
R 16 означава един водороден атом или заедно с R 15 означава допълнителна връзка;
R 15 u R 16 независимо един от друг означават един водороден атом, един халогенен атом, една група R 18 - О R19SC>2 - О - или - R 22 , като R 18, R19 u R 22 обикновено имат значенията дадени за R2;
R 17 u R 17 означават по един водороден атом; един водороден атом и един халогенен атом; един водороден атом и една бензилокси група; един водороден атом и една група R 19SO2 - О една група R 18 и една група -C(O)R22 или -О - C(O)R22; една група R 18- О - и една група R 18 -; една група R 18 -О - и една група -O-C(O)R22, във всички погоре дадени случаи R 18 R 19 u R 22 имат значенията дадени за R2; или
R 17 u R 17 заедно означават една група =CR 23R 24, в която R 23 u R24 независимо един от друг означават един водороден атом и един халогенен атом, или заедно означават един кислороден атом;
за лечение на заболявания и душевни състояния свързани с естрогенов дефицит.
Възможните заместители към въглеродни атоми 6, 7, 9, 11, 15, 16 и 17 могат да бъдат обикновено в а- или βпозиция.
Съгласно един вариант на изобретението могат да се използват за предпочитане съединения с обща формула Г, в която
R2 означава един водороден атом или халогенен атом или една хидроксигрупа
R 3 означава една група R 18-Ο-, R 19SO2-O- или -OC(O)R22, като R 18, R 19 u R22 винаги имат значенията дадени за R 2, като R 18 допълнително може да означава един арилов или аралкилов радикал;
R 6 u R7 означават по един водороден атом;
R 6 означава един водороден атом, една хидроксигрупа, една група R 22 която има значенията дадени за R 2;
R 7 означава един водороден атом, един халогенен атом, една група R 18 -0-, R 19S)2-O- или -R 22, като R 18, R 19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R2,
R 8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал;
R 9 означава един водороден атом или заедно с R 11 една допълнителна връзка;
R 11 означава един водороден атом или заедно с R 9 една допълнителна връзка;
R 11 означава един водороден атом, един халогенен атом, един наситен или ненаситен, в даден случай частино или напълно халогениран (F, CI) въглеводороден радикал, който има най - много 4 въглеродни атома в правата верига, или означава една група -X- R 18, в която X означава един серен атом и R 18 означава един алкилов радикал с 1 до 3 въглеродни атома;
R 12, R 14, R 15 u R 16 обикновено означават един водороден атом;
R 16 означава един водороден атом, един халогенен атом, една група R18 - О -, R 19 SO2 - О - или -R 22, като R 18, R 19 u R 22 обикновено имат значенията дадени за R2;
R 17 u R 17 обикновено означават един водороден атом, един водороден атом и един халогенен атом, един водороден атом и една бензилоксигрупа; един водороден атом и една група R 19SO2 - 0 една група R 18 и една група -C(O)R22 или -O-C(O)R 22; една група R 18 - 0 - и една група R 18 -; една група R 18 - 0 - и една група -О-С (O)R22, като във всички случаи посочени по- горе R 18, R 19 u R 22 обикновено имат значенията дадени за R 2; както и
R 17 u R17 заедно означават една група =CR 23R 24, като R 23 u R 24 независимо един от друг означават един водороден атом и един халогенен атом, или заедно означават един кислороден атом.
Един друг особено предпочитан вариант на настоящето изобретение разкрива използването на съединения с обща формула Г, в която
R 2 означава един водороден атом или флуорен атом или една хидроксигрупа,
R 3 означава една група R18 - О -, R 19SO2 - О - или -O-C-(O)R22, като R 18, R 19 u R 22 обикновено имат значенията посочени за R 2, като R 18 допълнително може да означава един арилов или аралкилов радикал;
R6 u R 7 означават обикновено един водороден атом;
R 6 означава един водороден атом или една хидроксигрупа;
R 7 означава един водороден атомр един флуорен или хлорен атомр една група R 18 -0-, R 19SO2-O- или -R 22, като R 18, R 19 u R 22 обикновено имат значенията посочени за R 2; R 8 означаав един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно фруориран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал;
R 9 означава независимо един от друг един водороден атом или заедно с R 11 образува допълнителна връзка; R 11 означава един водороден атом, един флуорен или хлорен атом, една наситена, с права или разклонена верига алкилна група с 1 до 4 въглеродни атома, една група -X-R 18, в която X означава един серен атом и R 18 означава една наситена, с права или разклонена верига алкилна група с 1 до 3 въглеродни атома, една хлорметилна или хлоретилна група;
w R 12, R 14, R 15 u R16 означават обикновено един водороден атом; R 16 означава един водороден атом, един флуорен или хлорен атом или една група R 18 -0 или - R 22, като R 18 u R 22 имат значенията посочени за R 2; R 17 u R 17 означават обикновено един водороден атом; един водороден атом и един халогенен атом; един водороден атом и една бензилоксигрупа; един водороден атом и една група R19 S02 - 0 -; една група R 18 и една група R 18-; една група R 18 -0- и една група -O-C(O)R 22,
във всички посочени по- горе случаи R 18, R 19 u R 22 имат значенията дадени за R 2; или
R 17 u R 17 означават заедно една група =CR23R24, в която R 23 u R 24 независимо един от друг означават един водороден атом, или заедно означават един кислороден атом.
Съгласно един друг вариант се използват 8β - заместени естра-1,3,5(10)-триенови производни с обща формула Г, в която
R6, R7 , R9, R11, R14, R15, R15 u R16 обикновено означават един водороден атом или R6, R7, R14, R15, R15 u R16 обикновено означават един водороден атом както и R9 u R11 означават заедно една допълнителна връзка и всички други заместители, които имат значения посочени в претенция 1.
Когато естратриеновите производни с обща формула Г имат други двойни връзки в В-, С- и/ или D- пръстена, тогава за предпочитане на позиция 9(11), 14(15) или 15(16) се намира една двойна връзка или на позиция 9(11) и 14(15) съответно 15(16) се намират две двойни връзки.
Един друг вариант на изобретението описва естратриенови производни с обща формула I' в която
R 17 u R 17' означават една група R 18-О- и една група R 18-; една група R 18- и една група -O-C(O)R22, като R 18 и R 22 обикновено имат значенията посочени за R2.
От своя страна от последно посочените предпочитани са тези гонатриенови производни в които
R 17 u R 17 означават една хидроксилна група и един един водороден атом, една алкилна група с 1 до 4 въглеродни атома или алкенилна група с 2 до 4 въглеродни атома като особено предпочитани са онези в които
R 17 u R 17 означават една хидроксилна група и един водороден атом, една една метилна, етинилна или проп-1инилна група.
И накрая един вариант на изпълнение се състои в това, че R 16 означава една група R18 -0- или R19 SO2-O- като R18 и R 19 обикновено имат значенията посочени за R2, R17 u R17 означават обикновено един водороден атом както и всички други заместители могат да имат значенията посочени в обща формула Г.
Съгласно настоящето изобретение предпочитано е използването на следните съединения
8₽-метил-естра-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-3,17₽-диол
3-метокси-8р-метил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-17р-ол 8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
3-метокси-8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол 8р-винил-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен-3,17р-диол
3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен-17р-ол 8β-(2' ,2'-дифлуорвинил)естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен3,17р-диол
8β-(2' ,2'-дифлуорвинил)-3-метокси-есгра-1,3,5(10),9(11 )τβτρ8βΗ-17β-οπ δβ-ΒΠΗΗΠ-βστρθ-1,3,5(10)-триен-3,17β-Αποπ
3-метокси^-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17β-οπ
8β-(2' ,2'-дифлуорвинил)-естра-1,3,5(100-триен-3,17β-ΛΗθπ вр-(2',2'-дифлуорвинил)-3-меокси-естра-1,3,5(10)-триен-17рол
8р-етил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17₽-диол
8р-етил-3-метокси-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол δβ-винил-естрадиол-З-сулфамат δβ-винил-естрад иол-3,17-дисулфамат
8β-ΒΗΗππ-βοτρ3ΑΗθπ-3-(Ν-3ΐ4βτιιπ)^πφ3Μ3Τ δβ-винил-естрон-З-сулфамат δβ-винил-естрон-З-ацетат δβ-винил-естриол δβ-винил-естриол-З-сулфамат δβ-метил-естрон-З-сулфамат δβ-метил-естриол
8β(προπ-(Ζ)-θΗΗπ)-6θτρ3ΑΗθπ
8β-(η-προπππ)-θθτρ3Αποπ δβ-вТИНИЛ-еСТраДИОЛ
17а-етинил-бр-винил-естра-1,3,5(10)-τρΜθΗ-3,17β-ΑΗθπ 17а-метил^-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол 16а-флуор-бр-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,^-диол δβ-ΒΜΗΜΠ-βοτρ8-1,3,5(10)-τρπβΗ-3,17β-ΛΜθπ δβ-ΜβΤΜΠ-βοτρ3-1,3,5(10)-τρΜβΗ-3,17α-Λποπ δβ-винил-естрадиол-диацетат δβ-метил-естрадиол-диацетат δβ-ΒΗΗΗΠ-βοτρβΛΜΟπ-ν-Ββπθρπβτ
Σβ-θΜβτοκοΜ-δβ-ΒΜΗΐ^-βσΓρβ-1,3,5(10)-триен-3-ол δβ-ΒΜΗΗΠ-9β-6θτρ3-1,3,5(10)-τρπβΗ-3,17β-ΑΜθΠ δβ-βτππ-θβ-βστρβ-1,3,5(10)-триен-3,17β-Αποπ
Други реализирани възможности съгласно настоящето изобретение са посочени в подпретенции.
Наред с описаното използване на съединенията с обща формула Г настоящето изобретение разглежда и самите съединения с обща формула I. Това са съединения с обща формула Г с изключение на съединенията с обща формула Г, в която
R3 означава една хидроксигрупа, метокси- или ацетилна група, и същевременно
R2 означава един водороден атом
R6, R6, R7 u R7 означават обикновено един водороден атом;
R8 означава една метилна група,
R9 означава един водороден атом или
R9 u R11 заедно означават една допълнителна връзка,
R 11 u R12 обикновено означават един водороден атом,
R 14, R 15, R 15, R 16 u R 16 обикновено означават един водороден атом, както и
R 17 u R 17 означават една β-хидроксигрупа и един водороден атом; една β-(2-6ροΜ3ΐ4βτππ)οκοπ^π3 и един водороден атом; една β-ацетилна група и един водороден атом, една β-карбоксилна група и един водороден атом; или
R 17 u R 17 заедно означават кислороден атом.
Тази група съединения с обща формула Г изключена от претенциите е добре позната от следващите патенти литературни източници:
FR М2743
Los, Marinus; US 3806546
Los, Marinus; US 3736345
Los, Marinus; US 3681407
Los, Marinus; US 3501530
Nagata, Wataru; Itazaki, Hiroshi; JP 45024573
Nagata, Wataru; Itazaki, Hiroshi; Takegawa, Bunichi; JP 45024139
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itasaki, Hiroshi; JP 45004060
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itasaki, Hiroshi; JP 45004059
Nagata, Wataru; Aoki,Tsutomu; Itasaki, Hiroshi; JP 45004058
Sakai, Kiyoshi; Amemiya, Shigeo; Chem. Pharm. Bull. (1970), 18(3), 641 -3
Yoshioka, Kouichi; Goto.Giichi; Higara, Kentaro; Miki, Takuichi; Chem. Pharm. Bull (1973), 21(11), 2427-31
Tori, K.; Editor(s): James, Vivian H.T.; Horm. Steroids, Proc. Int. Congr., 3rd (1971), meeting Date 1970, 205- 13
Tsukuda, Yoshisuke; Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo;
Koyama, Hirozo; J. Chem. Soc. B (1969), (4), 336 -41
Tsukuda, Yoshiko; Itazaki, Hiroshi; Nagata, Wataru; Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirizo; Chem. Ind. (London) (1967), (48), 2047-8
Nakai, Hisayoshi; Koyama, Hirozo; Acta Crystallogr. (1967), 23(4), 674.
Едно селективно естрогениво действие и използване на познатите съединения по смисъла на настоящето изобретение досега не са описани.
Познатите вече естратиени са описани обикновено като междинна среда, като естрогени в обичайния смисъл или за използване в аналитични методи.
В съединенията с обща формула I и Г както и в следващите по-долу описани частични структури II и ΙΓ халогенният атом може да бъде флуорен, хлорен, бромен или йоден; предпочитан е флуорният атом. За позиция 11βособено подходящ като заместител е един хлорен атом. Става въпрос по - специално за флуорирани радикали при въглеводородните радикали, които могат да бъдат частично или напълно халогенирани.
Въглеводородният радикал R 18 е например един метил, етил, пропил, изопропил, бутел, изобутил, трет,- бутел, пентил, изопентил, неопентил, хептил, хексилов радикал.
Алкоксигрупата OR18 в съединенията с обща формула I и Г както и в описаните по - долу частично структурни II и ΙΓ могат да се съдържат обикновено 1 до 6 въглеродни атома, като предпочитани са метокси-, етокси-, пропокси-, изопропокси- и t-бутилоксигрупи.
Представител на Ci - С5 - алкилови радикали R 20 u R 21 са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трит,бутил, пентил, изопентил, неопентил.
Като представители на правоверижни или разклонени въглеводородни радикали R 22 с 1 до максимално 10 въглеродни атома са например метил, етил, пропил,
'W·' изопропил, бутил, изобутил, трит.-бутил, пентил, изопентил, неопентил, хептил, хексил и децил; предпочитани са метил, етил, пропил, и изопропил.
Като перфлуорирани групи са посочени например трифлуорметил, пентафлуоретил и нонафлуорбутил. Представители на частично флуорирани алкилни групи са например 2,2,2-трифлуоретил, 5,5,5,4,4 - пентафлуорпентил, 6,6,6,5,5,4,4,3,3- нонафлуорхексил и т.н.
Като Сз - Суциклоалкилна група се посочва една циклопропилна, бутилна, пентилна, хексилна или хептилна група.
Един С4 - С15 - циклоалкилалкилов радикал има 3 до 7 въглеродни атома в циклоалкилоната часат; типични представители са посочените непосредствено преди това циклоалкилни групи. Алкилната част има до 8 въглеродни атома.
Като пример за един С4 - C-is - циклоалкилалкилов радикал се посочват една циклопропилметилна, циклопропилетилна, циклопентилметилна, циклопентилпропилна група и т.н.
По смисъла на настоящето изобретение за арилов радикал предпочитени са един пентилов, 1- или 2- нафтилов радикал; предпочитан е фениловият радикал.
Арил включва винаги също и един хетероарилов радикал. Примери за един хетероарилов радикал са 2-, 3или 4 - пиридинилов радикал, 2- или 3 - фурилов, 2- или 3 - тиенилов, 2 - или 3 - пиролилов, 2 - , 4 - или 5 имидазолилов, пиразинилов, 2-,4- или 5 - пиримидинилов или 3 - или 4 - пиридазинилов радикал.
Като заместители за един арилов или хетероарилов радикал се посочват например един метилов, етилов, трифлуорметил-пентафлуоретилов, трифлуорметилтио-, метокси, етокси, нитро-, циано, халоген (флуор, хлор, бром, йод), хидрокси-, амино-, moho(Ci-s - алкил)- или ди(С-|. алкил)амино, като двете алкилни групи могат да бъдат еднакви или различни, ди(аралкил)амино, като двете алкилни групи могат да бъдат еднакви или различни.
Като един аралкилов радикал се разбира един радикал, който има в пръстена до 14, но за предпочитане 6 до 10, въглеродни атома и в алкилната верига 1 до 8, за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома. Затова като аралкилови радикали се имат предвид например бензилов, фенилетелов, нафтилметилов, нафтилетилов, фурилметилов, тиенилетилов, пиридилпропилов. Пръстените могат за бъдат еднократно или многократно заместени с халоген, ОН, 0 - алкил, СО2Н, СО2 - алкил, -NO2, -N3, -CN С1-С20 - ацилоксигрупи.
Алкилните групи например въглеводородните радикали могат да бъдат частично или напълно флуорирани или заместени с 1-5 халогенни атоми, хидроксилни групи или алкоксигрупи с 1 до 4 въглеродни атоми.
Като алкенилов радикал с 2 до 5 въглеродни атома се имат предвид преди всичко един винилов или един алилов радикал.
Други варианти на изобретението описват един или повече, в даден случай свързани, двойни връзки в пръстените В, С u D на естрадиевиния скелет, и при това една или повече двойни връзки намиращи се в позиция 6, 7; 7,8; 9,11; 11,12; 14,15 както и 15,16. Предпочитане е при това една двойна връзка в позиция 7,8 или в позиция 11, 12 или двете двойни връзки в позиция 6, 7 и 8, 9 ( това означава, че нафталиновата система е образувана с ароматния А-пръстен).
Една или повече хиидроксилни групи към въглеродни атоми 3, 16 и 17 могат да бъдат естерифицирани с една алифатна, с права или разклонена верига, наситена или нанеситена моно- или поликарбонова киселина с 1 до 14 въглеродни атома или с една ароматна карбонова киселина или с една а- или β-аминокиселина.
Като карбонова киселина от този вид се имат предвид например: мравчена киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, маслена киселина, изомаслена киселина, валерианова киселина, изовалерианова киселина, пивалерианова киселина, лауринова киселина, миристинова киселина, акрилова киселина, пропиолова киселина, метакрилова киселина, кротонова киселина, изокротонова киселина, олеинова киселина, елаидинова киселина.
Предпочитано е е стерифицирането с оцетна киселина, валерианова или пивалерианова киселина.
Дикарбонови киселини: оксалова киселина, малонова киселина, янтърна киселина, глутарова киселина, адипинова киселина, пимелинова киселина, коркова (суберинова) киселина, азелаинова кисерлина, себацинова киселниа, малеинова киселина, фумарова киселина, муконова киселина, цитроконова киселина, мезаконова киселина.
Ароматни карбонови киселини: бензоена киселина, фталова киселина, изофталова киселина, терефталова киселина, нафтоена киселина, ο-, m- и р-толуилова киселина, хидратропова киселина, атропова киселина, канелена киселина, никотинова киселина, изоникотинова киселина.
Предпочитано е естерифицирането с бензоена киселина.
Като аминокиселини се имат предвид досега познатите на специалистите представители на този клас субстанции, например аланин, β - аланин, аргинин, цистеин, цистин, глицин, хистидин, левцин, изолевцин, фенилаланин, пролин и т.н.
Предпочитано е естерифицирането с β -аланин.
Съгласно настоящето изобретение предпочитани са г* следващите съединения:
8р-винил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-3,173-диол
3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен-17β-οπ 8β-(2',2'-диφлyopвинил)-ecτpa-1,3,4(10),9(11)-тетраен3,17β-ΛΗθπ
8β-(2', 2'-дифлуорвинил)-3-метокси-естра-1,3,5(10),9(11)τβτρ8βΗ-17β-οπ
8β-ΒΗΗΗπ-βοτρ3-1,3,5(10)-триен-3,17β-ΑΗθπ
3-метокси^-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17β-οπ
8β-(2' ,2' -д ифлуорвинил)-естра-1,3,5(10)-триен-3,17β-Λποπ
8₽-(2'2'-дифлуорвинил)-3-метокси-естра-1,3,5(10)-триен17р-ол
8₽-етил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17₽-диол 8р-етил-3-метокси-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол δβ-винил-естрадиол-З-сулфамат δβ-винил-естрад иол-3,17-д исулфамат 8р-винил-естрадиол-3-(1\1-ацетил)-сулфамат δβ-винил-естрон-З-сулфамат δβ-винил-естрон-З-ацетат δβ-винил-естриол δβ-винил-естриол-З-сулфамат δβ-метил-естрон-З-сулфамат δβ-метил-естриол бр-(проп-(г)-енил)-естрадиол вр-(п-пропил)-естрадиол δβ-етинил-естрадиол
17а-етинил-бр-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол 17а-метил-бр-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,173-диол
16а-флуор-бр-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-д иол бр-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17а-диол бр-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17а-диол δβ-винил-естрадиол-диацетат δβ-метил-естрадиол-диацетат бр-винил-естрадиол-17-валерианат 17р-ацетокси-бр-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3-ол бр-винил-9р-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол бр-етил-9₽-естра-1,3,5(10)-триен-3,173-диол
Един друг аспект на настоящето изобретение разглежда използването на структурната част на формула II (8βзаместени-естра-1,3,5(10)триен-структурна част)
в която R 8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал, като съставна част на общата структура от съединения, които проявяват дисоциация от гледна точка на свързване към естрогеновите рецепторни препарати от простата на плъхове и от матка на плъхове, и по - специално като съставна част на общата структура на такива съединения, които показват дисоциация в полза на тяхното естрогеново действие върху костите в сравнение с това върху матката.
Допълнително към ароматния А-пръстен може да има в В-, С- и/или D-пръстена на 6(7); 9(11); 11(12); 14(15) както и на 15(16) позиции един или повече двойни връзки.
Възможните заместители са към въглеродни атоми 6, 7, 11, 15,16 и могат да бъдат в а- или β-позиция.
Настоящето изобретение се отнася до такива структурни части с обща формула ΙΓ
разклонена
верига, в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атоми, един етинилов или проп-1-инилов радикал.
Същевременно тези структурни части могат допълнително да имат към атоматниа пръстен една или повече двойни връзки в В-, С- и/ или D-пръстена.
Възможните заместители към въглеродни атоми 6, 7, 11, 15,16 и 17 могат да бъдат отново в а- или β-позиция.
Естерите на δβ-заместените естратриени съгласно изобретението показват предимства като продукт спрямо неестерифицираните активни вещества от гледна точка на начина на приемане, видъ на тяхното действие, степента на тяхната активност и продължителност на действие.
Фамакокинетичните и фармакодинамичните предимства охарактеризират също така сулфаматите на δβ-заместените естратриени съгласно изобретението. Относно тези ефекти
има описания и за други стероид ни сулфамати (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 55, 395 -403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)).
В настоящата патентна заявка са описани стероиди, в основата на които е скелетът на δβ-заместените естра1,3,5(10)-триени, предназначени за лечение на заболявания и състояния свързани с естрогенови рецептор β като селективни естрогени, които показват in vitro дисоциация от гледна точка на свързване към естрогенорецепторните препарати от простата на плъхове и матка на плъхове и in vivo проявявят преимуществено дисоциация от гледна точка на действие върху костите в сравнение с това върху матката: в широки граници на дозировка тези субстанции действат защитно на костите при това без да стимулират матката.
Освен това субстанциите могат да проявяват при мъжки плъхове предпазно действие срещу загуба на костна маса от индуцирана орхиектомия, без да се забавя секрецията на хипофизните хормони LH u FSH. При същата дозировка действието върху дробовете е ограничено.
Освен това субстанциите проявяват естрагеново действие върху съдовата система и функцията на мозъка. Субстанции с по - висока степен на свързване с естрогеновите рецептори на простатата на плъхове - в сравнение със свързването към естрогеновите рецептори на матката на плъхове са по - активни от гледна точка на повишение на разшряването на серотониновите рецептори и серотониновите преносители, в сранение с техния полижгелен ефект върху LH - разпределянето. Освен това благоприятно се повлияват процеси, при чието регулиране участва серотонина, и съединенията съгласно изобретението действат много благоприятно по - специално върху настроението и общото състояние.
Те могат да се използват като естрогени по смисъла на описаното в WO 97/45125 за получаването на медикаменти предназначени за повлияване на нивото на серотонина съответно на серотонин mRNA при хора.
Беше установено, че δβ-заместени естраw 1,3,5(10)триени съгласно изобретението са подходящи като селективни естрогени за лечение на различни състояния и болести, които се характеризират с едно по - високо съдържание на естрогенов рецептор β от естрогенов рецептор а в тъканите на съответните органи.
Изобретението се отнася също така и до фармацефтични препарати, които съдържат най - малко едно съединение с обща формула I (или физиологично поносими просъединителни соли с органични или неорганични киселини) и използването на съединения с обща формула Г за получаване на лекарствени средства, по - специално за посочените по - долу индикации.
Съединенията могат да се прилагат, както орално така и парентерално, за индикации, които са посочени по- долу.
Описаните в настоящия патент нов вид селективни естрогени могат да се прилагат като отделни компоненнти във фармацефтични форми или в комбинации по специално с антиестрогени или гестагени. Особено предпочитана е комбинацията от селективни естрогени с
ERa - селективни антиестрогени, или с антиестрогени, които действат селективно и переферно, а това означава които на предизвикват ограничения в мозъчното кръвснабдяване.
Субстанциите и съдържащите ги фармацефтични препарати са особено подходящи за лечение на страдащи в пери- и постменопауза по - специално горещи вълни, смущения в съня, раздразнителност, смущения в настроението, инконтиненция, вагинална атрофия, душевни заболявания свързани с хормонален дефицит. Субстанциите са подходящи също така като хормонозаместващи и за терапия на страдащи от хормонален дефицит при хирургическа, медикаментозна или друга дисфункция на яйчниците. Тук спада също така профилактиката среща загуба на костна маса при жени в постмено пауза и мъже в андропауза, при хисторектомирани жени или при жени, които се лекуват с LHRH -агонисти или LHRH - антагонисти.
Съединенията са подходящи също така за лечение на симптомите на андропаузата и менопаузата, а това значи за хормонозаместваща терапия (HRT) при мъже и жени, и при това както за предпазване така също и за лечение, също така за лечение на болни от Dysmenorrhoe както и за лечение на акне.
Субстанциите са подходящи за използване освен това и за профилактика срещу загуба на костна маса в резултат на хормонални дефицит и остеопороза, за профилактика срещу заболявания свързани с кръвоснабдяване на сърцето, по специално съдови забалявания като атеросклероза, за забавяне пропускливостта на артериалните клетки на гладката мускулатура, за лечение на първично пулмонарно повишена кръвно налягане и за профилактика на невродегенеративни заболявани свързани с хормонален дефицит, като болестта на Алцхаймер, както и увреждания на паметта и способността за запаметяване свързани с хормонална недостатъчност.
Освен това субстанциите са приложими и за лечение на възпалителни заболявания на имонната система, поспециално на автоимунни заболявания, като например ревматоиден артрит.
Също така съединенията намират приложение за лечение на смущения при мъжки фертилитет и заболявания на простатата.
Съединенията могат да намерят приложение и в комбинация с природен витамин D3 или с аналог на калцитриола за изграждане на костите или като подпомагаща терапия за терапии, които се прилагатпри загуба на костна маса (например една терапия с глюкокортикоиди, хемотерапия).
Накрая съединенията с обща формула Г могат да бъдат използвани заедно с прогестеронрецепторни - антагонисти, и при това по - специално за прилагане в хормонозаместваща терапия и за лечение на гинекологични смущения.
В ЕР- А - 0 346 014 е описан един терапевтичен продукт, съдържащ един естроген и един чист антиестроген за едновременно, последователно или разделено използване за селективна естрогенова терапия при състояния на перименопауза или постменопауза.
Необходимото приемано количество от едно съединение с обща формула Г се колебае в широки граници и покрива всяко активно количество. В зависимост от подложеното на лечение състояние и вида на приемането количеството на на приеманото съединение варира от 0,01 рд/ кд - 10 mg/ кд телесно тегло, за предпочитане 0,04 рд/ кд телесно тегло, на Ден.
При хора това отговаря на една доза от 0,8 pg до 800 mg, за предпочитане 3,2 pg до 800 mg, за предпочитане 3,2 pg до 80 mg, дневно.
Съгласно изобретението една единична доза съдържа
1,6 pm до 200 mg едно или повече съединения с обща формула Г.
Съединенията съгласно изобретението и присъединентелните соли с киселини са подходящи за получаване на фармацефтични състави и готови форми. Фармацефтичните състави съответно лекарствените средства съдържащи като активна субстанция едно или повече съединения съгласно изобретението или съответните присъединенителни с киселина соли, в аден случай в смес с други фармакологични съответно фармацефтични активни вещества. Получаването на лекарствените средства става по познат начин, като се използват познатите и обичайни фармацефтични както и иначе обичайни носители и разредители.
Като такива носители и спомагателни средства се имат предвид например такива, които са посочени в следващите литературни източници като спомагателни средства във фармацията, козметиката и гранични области и се препоръчват като подходящи: Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H.v. Czetsch - Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.: Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971.
Съединенията могат да се приемат орално или парентерално, например интраперитонеално, мускулно, подкожно или перкутано. Съединенията могат да бъдат също така инплантирани в тъканта.
За орално приемане се имат предвид капсули, хапчета, таблетки, дражета и т.н. Единичните дози могат да съдържат заедно с активната субстанция един фармацефтично поносим носител, като например нишесте, захар, сорбит, желатин, средство улесняващо плъзгането, силикагел, талк и т.н.
За парентерално приемане е възможно активната субстанция да бъде разтворена или суспендирана в един физиологично поносим разредител. Като разредители много често се използват масла с или без добавки на разтворители, едно повърхностноакгивно средство, едно суспендиращо средство или емулгатор. Примери за използвани масла са маслиново масло, фъстъчено масло, масло от памучено семе, масло от соеви зълна, рициново масло и сусамено масло.
Съединенията могат да бъдат използвани също така под формата на депоинжекции или на инплантиран препарат, които могат да бъдат получени в готови форми така, че да бъде възможно едно забавено освобождаване на активно вещество.
Имплантатите могат да съдържат като инертни материали например биологично разграждащи се полимери или синтетични силикони като например силиконов каучук. Освен това активната субстанция за подкожно приемане може да бъде преработена например в пластир.
За получаването на наситени с активни съединения с обща формула Г интравагинални (например вагинални пръстени) или вътрешно маточни системи (например песари, спирали, lUSs, Mirena®) за локално приемане се препоръчват различни полимери като например силиконови полимери, етиленвинилацетат, полиетилен или полипропилен.
За да се постигне подобрена биологична активност на активната субстанция, е възможно съединенията да се получат в готова форма за приложение също като циклодекстринклатрати. В този случай съединенията се смесват с α-, β- или γ-циклодекстрин или техни производни (РСТ/ЕР95/02656).
Съгласно изобретението съединенията с обща формула Г могат да се капсуловат също и с липозоми.
Примери за изпълнение на изобретението
Методи
Изследване свързването на естрогенови рецепторни
Афинитетът към свързване на новите селективните естрогени се изследва в опити при използване на ЗН естрадиол като лиганд към естрогенрецепторните препарати от простата на плъхове и матка на плъхове. Провежда се подготовка на препаратите на простатацитозол и за теста на естрогеновите рецептори с простатацитозол, така както е описано от Testas et al. (1981), (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287 - 1289).
Препарирането на цитозол от матка на плъхове, както и рецепторният тест с ER-съдържащ цитозол по принцип се провежда така както е описано от Stack und Gorski, 1985, (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024 - 2032) c известни модификации както са описани от Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51: 45 - 52).
Субстанциите описани в настоящия патент показват по висок афинитет към естрогеновите рецептори от простата на плъхове отколкото към естрогеновите рецептори от матка на плъхове. В случая се изхожда от това, че ERp преобладава в сравнение с ERa в простатата на плъхове, в матката на плъхове преобладава ERa в сравнение с ERp. Таблица 1 показва, че съотношението в свързването към рецепторите на простатата и рецепторите на матката съответства качествено на квотите на релативния афинитет на свързване (RBA) към хуманни ERp u ERa от плъхове (nach Kuiper etal. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (таблица 1).
Таблица 1
Естроген структура hERa RBA* hERB fcBA* ER₽/ ERa Плъх матка ER(RBA) Плъх простата ER(RBA) Простата ER/ матка ER
Естрадиол 100 100 1 100 100 1
Естрон у 60 37 0.6 3 2 0.8
17аЕстрадиол 58 11 0.2 2.4 1.3 0.5
Естриол 14 21 1.5 4 20 5
5-Андростендиол А 6 17 3 0.1 5 50
генистеин 5 36 7 0.1 10 100
коуместрол 94 185 2 1.3 24 18
цитатът е от : Kuiper et al. (1996),
Endocrinology 138: 863-870
Таблица 2 показва резултатие от прилагането на съединението 8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен3,17₽-диол (съединение D) съгласно изобретението както и за следните съединения съгласно изобретението 8р-винил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-3,17р-диол(А) 8β -винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол(В)
8р-(2,2-дифлуорвинил)-естра-1,3,5(10)-триен-3,17рдиол (С) и
8₽-етил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол(Е).
Таблица 2
съединение RBA матка от плъхове RBA простата от плъхове
8В-винил-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен- 3,17В-диол(А) 1 83
8В-винил-естра-1 ,3,5(10)-триен-3,17В-диол (В) 0.7 63
8В-(2,2-дифлуорвинил)-естра-1,3,5(10)- триен-3,17В-д иол(С) 0.9 5
8В-метил-естра-1 ,3,5(10)-триен-3,17В-диол (D) 1.3 67
8В-етил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17В-диол(Е) <0.3 7
Съединенията А, В, С u D показват един по- висок афинитет на свързване към естрогеновия рецептор от простата на плъхове отколкото към естрогенивия рецептор от матката.
По - нататък ще бъде установено действието на теста за изпитание на 'простата - ER и матка - ER' от гледна точка на селективтото действие към тъканта чрез изпитание in vivo. Субстанциите с предимство на простата -ER in vivo са дисоциирани от гледна точка на костното действие и действието върху матката в полза на действието върху
3Ί костите. Субстанциите с по - висока степен на свързване с естрогеновите рацептори на простатата от плъхове, сравнени с това с естрогеновите рецептори от матка на плъхове, освен това са по- дееспособни от гледна точка на повишаване на разширяването на серотониновите рецептори и серотониновите преносители, в сравнение с техният положителен ефект върху LH - разпределянето.
Изследване на костите
Женски плъхове на възраст 3 месеца се оваректомират и непосредствено след операцията се третират в продължение на 28 дни един път дневно с изпитваните съединения. Приемането става подкожно в арахиново масло/ етанол. В деня след последното приемане животните се умъртвяват и тибиата както и матката се отстраняват. Матките се претеглят, фиксират и се провеждат хистологичните изследвания. Определянето на костната плътност протича ex vivo върху препарирани надлъжни кости с помощта на pQCT (количествена компютърна томография). Измерването се провежда на отстояние 4-6 mm от главата на proximalen Tibia.
Чрез оваректомията плътността на трабекулариите кости в измерваните граници се намалява от около 400 mg Са 2+ / cm3 на около 300 mg Са 2+ / cm3. Чрез третиране с едно съединение с обща формула I съгласно настоящето изобретение се възпрепятства разграждането на костите съответно се задържа. Измерва се костната плътност на proximalen Tibia.
In vivo се отражава по - високия афинитет на свързване към естрогеновите рецептори от простата на плъхове в сравнение с този към естрогенивите рецептори от матката на плъхове предимно в ясно изразени по - ниски количества от съединенията съгласно изобретението, които предизвикват 50 % - но стимулиране на матката, отнесено спрямо загубата на костна маса, която се измерва при оваректомираните, нетретирани женски плъхове 28 дни след оваректомията за разлика от sham - оперираните.
Действието на естрогените съгласно изобретението върху съдовете се определя в модел на АроЕ - Knockout Maus, както е описано от R. Elhage et al., 1997, както и в модел на индуцирани с катетър съдови увреждания (Restenosemodell) (Elhage R. et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679-2684).
За доказване действието на естрогените върху функията на мозъка се използва окситоциново-, окситоцинрецепторно- или вазопресин- mRNA - раширение като заместващ параметър (Hrabovszky Е et al. 1998, Endocrinology 1339:2600 - 2604). Овариектомираните плъхове се третират през 7 дни с изпитваната субстанция (приемане: подкожно или орално, 6 пъти дневно). На седмия ден след първото приемане животните се декапитират, определя се теглото на матката и се изследва окситоциновото, окситоцинрецепторната или вазопресин - mRNA съдържание с помощта на хибридизиране in situ в подходящи срезове на мозъка. Определят се стойностите на ED50 от гледна точка на стимулиране на растежа на матката и индукция на окситоциновия рецептор mRNA.
Една друга възможност, която доказва дисоциираното естрогеново действие на субстанциите съгласно изобретението in vivo, се състои в измерване след еднократно приемане на субстанции на ефектът при плъхове върху изразеното нивото на 5НТ2а - рецепторите и серотонинпреносимите протеини и mRNA - нивото в богатите на ERp области на мозъка. Измерва се ефектът върху LH - секрецията като се сравнява с ефекта върху разширяването на серотониновите рецептори и пренасянето. Субстанциите с по - висока степен на свързване към рецепторите на простатата при плъхове отколкото с рецепторите на матката при плъхове са по - активни от гледна точка на повишаване на изражението на серотонинрецепторното и преносно разпределяне, в сравнение с техния положителен ефект върху LH разпределението. Плътността на серотониновите рецептори и серотонинови преносители се определя в мозъчни срезове с помощта на радиоактивни лиганди, съответстващи на mRNA с хибридизиране in situ. Методът е описан в литературата: G.Fink & В. Е. Н. Sumner 1996 Nature 383 : 306; В. Е. Н. Sumner etal. 1999 Molecular Brain Research, in press.
В съответствие c тяхното по-стабилно свързване c естрогеновите рецептори на простатата при плъхове в сравнение със свързването с естрогеновите рацептори на матката при плъхове субстанциите съгласно изобретението
А, В, C u D водят до едно повишено изразяване на серотониновите рецептори и серотонинови преносители.
Получаване на съединенията съгласно изобретението
Съединенията с обща формула I (съотв. Г) съгласно изобретението могат да се получат така ккто е описано в примерите. По аналогичен начин чрез използване на хомоложни на описаните в примерите реагенти се получават други съединения с обща формула Г.
Етерифициране и/ или естерифициране на свободни хидроксилни групи протича по методи познати на специалистите.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат към въглероден атом 6, 7, 11, 15, 16 и 17 като α, β стереоизомери. При получаване на съединенията съгласно изобретението те се отделят обикновено като смеси от съответните α, β - изомери. Смесите се разделят например чрез хроматографски методи.
Съгласно общата формула I възможните заместители могат да бъдат вече в крайната форма или под формата на дестилат още в изходния продукт, на един вече съответен заместен естрон в желания краен продукт.
По този начин е възможно въвеждането на един заместител съответно реактивен дестилат при въглероден атом 7 чрез нуклеофилно присъединяване на заместителя съответно дестилата в един 6 - винилсулфон ( DE 42 18 743 А1). По този наин могат да бъдат получени в различно съотношение, в зависимост от параметрите на реакцията и подбраните условия за работа, 7а- и 7β - заместени съединения, които могат да бъдат разделени например чрез хроматографски методи.
- заместителите се въвеждат, също така по познати методи, чрез нуклеофилно присъединяване на желания заместител или на един реактивен дестилат от него, и в даден случай се доструктурират.
8β - заместените естратриенови естери на карбонови киселини съгласно изобретението могат да се получат аналогично на също така познати методи от съответните хидроксистероиди. (виж например Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg.), VCH 1987, S.773 -814).
Естратриеновите сулфамати съгласно изобретението се получават по познат начин от съответните хидрокси-стероиди чрез естерифициране с сулфамоилхлориди в присъствие на основа (Z. Chem. 15, 270 -272 (1975); Steroids 61, 710 - 717 (1996)).
Следващото ацилиране на сулфамидните групи води до (N - ацил)сулфамати съгласно изобретението, за които в случаи на наличие на един 8 - заместител се наблюдават фармакокинетични предимства (сравни DE 195 40 233 А1).
Селективното на места естерифициране на полихидроксилираните стероидис N - заместени и N незаместени сулфамоилхлориди протича сред частична защита на онези хидроксигрупи, които трябва да останат неестерифицирани. Като защитни групи с подходяща за целта селективна реактивоспособност се посочват силилетерите, тъй като те са стабилни в условията на сулфаматното образуване и сулфаматните групи остават напроменени, когато силилните етери се отцепват отново с цел регенериране на остатъчната съдържаща се в молекулата хидроксигрупа(и) (Steroids 61,710-717(1996)).
Получаването на сулфамати съгласно изобретението с една или повече допълнителни хидроксилни групи в молекулата е възможно също поради това, че се изхожда от подходящи хидрокси - стероидкетони. Освен това, според поставената цел, една или повече налични хидроксигрупи се подлагат на сулфатоилиране. Тогава е възможно сулфаматните групи в даден случай да бъдат превърнати в съответните (М-ацил)сулфамети с помощта на един подходящ ацилхлорид в присъствие на основа. Наличните оксосулфамати или оксо-(М-ацил)сулфамати се преобразуват чрез редукция в съответните хидроксисулфамати съответно хидрокси-(1Ч-ацил)сулфамати (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). Като подходящи редуктори се имат предвид натриев борхидрид и боран-диметилсулфидин комплекс.
Различното функционализиране на въглероден атом 2 е възможно например чрез електрофилно заместване след едно предходно депротонизиране в позиция 2 на съответния 3- (2-тетрахидропиранил)- или 3 - метилетер с една литиева основа (например метиллитий, бутиллитий). Така например може да бъде въведен един флуорен атом чрез взаимодействие на С - Н - активирани субстрати с един флуориращ реагент като например N флуорметансулфонимид (WO 94/ 24098).
Въвеждането на различни заместители в пръстените В, С u D на естратриенивия скелет съгласно изобретението става принципно според обичайните за специалистите химически познания, с които могат да се получат съответните, на 8 място незаместени естратриенови производни (виж следното: Steroide, L. F. Fieser, М. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F. J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990). Това се отнася например до въвеждането на заместители, като хидроксилни или алкилоксигрупе, алкил, алкенилни или алкинилни групи или халогени, по-специално флуор.
Заместители съгласно обща формула I могат да бъдат въведени също така и в етапа на вече заместените на 8 - мо място естратриени. Това има смисъл, съответно може да бъде необходимо по - специално при многократно заместване на желани крайни продукти.
Следващите пример служат за поясняване на изобретението.
Общият начин на синтез за всички примери е показан на схеми 1 до 3.
Като изходен материал за този вид синтез служат 11кето-естратетраенови производни от вида 1. съответно 2 (US 3491089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603.), които при взаимодействие с диетилалуминиев цианил се заместват стереоселективно в позиция 8β. Чрез заключителна редукция на карбонилната функция на С(11) и елиминиране на възникналите хидроксилни групи това е възможно при 8β заместени естра-1,3,5(10),9(11)-тетраени, които отново могат да се превърнат в 8β - алдехиди. Едно функционализиране, например чрез Wittig - реакция с последващо отстраняване на защитните групи, води до 8β - стероиди съгласно изобретението.
Получените при тази последователност 11 оксигенирани естрадиолови производни могат да бъдат превърнати, както и двойната връзка С(9) - С(11), по познати на специалистите методи в многобройни заместени образци от стероиди. Например възможно е превръщането на една 11а
- хидроксигрупа в един 11 β -флуорен атом по метод описан от Vorbruggen и сътр.
За получаването на производни на 8β - заместени естра1,3,5(10) -триен-3,16е - диоли без 17 -заместители съгластно изобретението намира приложение преди всичко следната синтеза. Тук 8β - карбонилната функция се защитава като ацетал. След заключителна оксидация, е възможно 17 кетостероида да се превърне в един сулфонилхидразон, в най
- обикновения случай чрез взаимодействие с фенилсулфонилхидразид. Чрез една разграждаща реакция протича свързване на С(16) - С(17)олефин (Ζ. Chem. 1970, 10, 221 -2; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973 - 81), към който под регионален/ стерео контрол се наслоява хипобромид. Редуктивното дехалогениране и отстранаване на ацеталните защитни групи към 8β освобождават пътя за трансформиране до съединенията съгласно изобретението. Получените по този начин 16β - алкохоли могат да се превърнат а по познати методи в 16а-епимери (Synthesis 1980, 1)
Един друг вариант на изпълнение за въвеждането на хидроксилни групи към въглероден атом 16 се състои в хидробориране на 16(17) - двойната връзка с пространствени прецизни борани. За тази реакция е известно, че води до 16оксигенирани продукти (Indian J. Chem. 1971, 9, 287 - 8). Съответно взаимодействието на естра-1,3,5(10),16-тетраени 17 с 9-борабицикло[3.3.1]нонан след оксидация с алкален водороден пероксид води до 16а - хидроксиестратриени. С второстепенно значение при тази реакция се образуват епимерни 16β - хидроксистероиди. Следващи преобразувания (трансформации) към 8β -заместители водят до съединения с обща формула I съгласно изобретението.
Характерни, но не ограничаващи методи за синтеза, които са важни за създаването на представителни мостри на заместване към естроновия скелет, също и в комбинация с повече заместители, се намират в : С(1) J. Chem. Soc. © 1968, 2915; С(7) Steroids 54, 1989, 71; С(8а) Tetrahedron Letters 1991, 743; Ο(8β) Tetrahedron Letters 1964, 1763; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Sterois Biochem. 31, 1988, 549;
Tetrahedron 33, 1977, 609 und J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C(9) DE - OS 2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973,2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1 1996, 1269; C(13a) Mendeleev Commmun. 1994, 187; Ο(14β) Z. Chem. 23, 1983, 410.
В примерите и схемата са валидни следните съкращения:
TFH = тетрахидрофуран, ТНР = тетрахидропиран - 2ил; DHP = дихидропиран; DMSO = диметилсулфоксид; МТВЕ = метил - трет.-бутилестер; DIBAH = диизобутилалуминиев хидрид; LTBAH = литиев-три-трет.-бутоксиалуминиев хидрид.
Пример 1 3-метокси-17р-(тетрахидрофуран-2-илокси)-естра1,3,5(10),8-тетраен-11-он (2)
Към 15.29 г 11-кето-3-метокси-естра-1,3,5(10),8-тетраен17β-οπ (1) в 35 мл дихлорметан при стайна температура се прибавят 47 мл дихидропиран и 0,96 г пиридинтолуолсулфонат и се разбърква в продължение на 2 часа. След това реакционният разтвор се разклаща многократно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, промива се с вода и се суши с магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства със силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетнокисел естер = 8/2). Така се получават 16.8 г (83%) слабо жълтеникаво, гъсто масло.
8р-циано-3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2-илокси)естра-1,3,5(10)-триен-11-он (3)
При една температура от -5 0 С и под аргон към разтвор на 24.5 г 11-кетостероид 2 в 330 мл толуол се прибавят на капки 195 мл диетилалуминиев цианид (1.0 М, в толуол) и се разбърква в продължение на 1.5 часа при напрекъснато охлаждане. След това сместа се изсипва върху 470 мл леденостудена 1N натриева основа, разбърква се в продължение на 1 час, многократно се екстрахира с оцетен естер, смесените органични фази се промиват с вода и солен разтвор и се суши с магнезиев сулфат. При хроматографиране върху силикагел на остатъкът от изпаряването (смес от разтворители: циклохексан / оцетен естер = 4/1) се получава 3 като пяна с добив от общо 12.0 г ** (37 %).
8р-циано-3-метокси-170-(тетрахидропиран-2-илокси)естра-1,3,5(10)-триен-11-ол (4)
Разтвор на 33.1 г стероид 3 в 400 мл THF се охлаждат до 0 0 С, смесва се на порции с 51.0г1_ТВАН и разтворът се разбърква в продължение на един час при продължително охлаждане и един час при стайна температура. Към реакционния разтвор се прибавят на капки при температура 0 0 С 25 мл наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, образуваната утайка се отделя чрез филтруване през целит и филтратът се концентрира значително. Остатъкът се екстрахира многократно с оцетен естер, събраните органични фази накрая се промиват със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. По този начин се получават 27.6 г (97 % ) пенообразно 4, което без допълнително пречистване се използва в следващите етапи.
8р-циано-3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2-илокси)естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен (5)
Към разтвор на 27.6 г 4 в 275 мл пиридин се прибавят на капки при температура от 0 - 5° С 27.6 мл фосфороксихлорид и се разбърква още 1.5 часа при тази температура. След това сместа се пропуска през фуния с кранче и се прибавя на капки към леденостуден, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Накрая се екстрахира с дихлорметан, събраните органични фази се промиват със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителат се отстранява под вакуум. По този начен се получават 23.5 г (89 %) почти безцветно, пенообразно 5, което без допълнително пречистване се използва в следващите етапи.
8р-карбонил-3-метокси-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен17β-οπ (6)
Към 11.4 г от δβ-циано-стероид 5 в 70 мл толуол се прибавя под аргон при температура 0 0 С разтвор на 41 мл DIBAH в 100 мл толуол и при тази температура се разбърква в продължение на 1.5 часа. При температура 0 0 С разтворът се промива последователно с 33 мл етанол, 33 мл смес от етанол и вода (v/v = 1/1) и 120 мл полуконцентрирана солна киселина и след това се загрява в противоток в продължение на 2 часа. Сместа се екстрахира многократно с оцетен естер, събраните органични фази се промиват с вода, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум зо сухо. Чрез хроматографиране върху силикагел (смес от разтворители:
циклохексан / оцетен естер = 3/2) се получават 3.21 г (35 %) пенообразно 6 .
3-метокси-8р-метил-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен-17βол (7а)
Към разтвор на 225 мг калиев хидроксид в 3.5 мл триетиленгликол при стайна температура се прибавят 0.18 мл хидрозиниев хидроксид (80 %- енр с вода) и 50 мг 8βкарбонил-З-метокси-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-17р-ол (6) в
6.5 мл триетиленгликол и се загрява в продължение на 2 часа до 200 0 С. След охлаждане се смесва последователно с 10 мл вода и 3 мл 10 % -на сярна киселина. Сместа се екстрахира многократно с етер, събраните органични фази се промиват с вода, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира до сухо в ротационен изпарител. При хроматографирането на остатъкът върху силикагел (смес от разтворители : циклохексан / оцетен естер =8/2) се получават 36 мг (79 %) 3-метокси-8р-метил-естра1,3,5(10),9(11)-τβτρ8βΗ-17β-οπ ст.т. 168°С.
W
Пример 2
Синтезата на субстанция 7а е описана в примери 1,
1.1 -1.6.
3-метокси-8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол (8а) мг 3-метокси-8р-метил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен17β-οπ (7а) се разтварят в една смес от разтворители от 3.5 мл THF и 1.5 мл метанол и се разбърква с 75 мг паладий (10 %-ен, върху магнезиев карбонат) в продължение на 3.75 часа при стайна температура и водородна атмосфера. След това реакционният разтвор се филтрува през целит, филтратът се концентрира до сухо в ротационен изпарител и така полученият DC - еднороден, пенообразен продукт (74 мг, 98 %) без допълнително пречистване се изрползва в слезващите етапи.
8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол (8Ь) мг 3-метокси-8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол се разтварят в 3 мл безводен толуол, охлажда се до 0 0 С и под аргон се смесват с 0.6 мл DIBAH. Реакционната смес се загрява бавно в противоток и тази температура се запазва за
3.5 часа. След това отново се охлажда до 0 0 С, разтворът се смесва последователно с 2 мл етанол, 2 мл етанол -водна смес (v/v = 1/1) и 2 мл полуконцентрирана солна киселина и многократно се екстрахира с оцетен естер. Събраните органични фази се промиват с вода до неутрална реакция, сушат се с магнезиев сулфат и се концентрират до сухо под вакуум. Получават се 70 мг (99 %) безцветни кристали с т.т.: 168-170 °C.
Пример 3
Синтезата на субстанция 6 е описана в примери 1,1.1-1.5.
8р-карбонил-3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен (9)
Раазтвор на 500 мг 6 в 10 мл дихлорметан се смесват с 1.45 мл 3,4-дихидро-2Н-пиран и 28 мг (0.11тто1)пиридинтолуолсулфонат и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Сместа се промива многократно последователно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и органичната фаза, след сушене с магнезиев сулфат, се изпарява до сухо под вакуум. Продуктът 9 се получава като пяна с добив от 527 мг (86 %).
3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2-2-илокси)-8р-винилестра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен (10а) w Разтвор на 585 мг 8р-карбонил-3-метокси-17р(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен в 25 мл DMSO се смесват под аргон с 4.92 г метилтрифенилфосфониев бромид, след това внимателно се смесват с 394 мг натриев хидрид (80 %-но, парафиново масло) и накрая в продължение на 2 часа бавно се загрява до една вътрешна температура от 55 0 С. След охлаждане се прибавят на капки 25 мл вода, екстрахира се многократно с диетилетер, промива се с вода и събраните органични фази се сушат с магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ МТВЕ = 30/1). Получават се 520 мг (89 %) 8β - винилстероид под формата на безцветна пяна.
8р-винил-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен-3,17р-диол (11 а)
550 мг 3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2-илокси)-8рвинил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен взаимодействат съгласно общото предписание за работа 19. Добивът на безцветните кристали ст.т.: 149 - 150 0 С възлиза на 315 мг (76 %).
8р-(2,2-дифлуорвинил)-3-метокси-17р(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен (10Ь)
Разтвор на 0.22 мл диетил(дифлуорметил)фосфонат в 0.4 мл η - пентан и 2 мл 1,2-диметоксиетан се охлаждат под аргон до -78 0 С, смесват се с 0.82 мл бутиллитиев разтвор (1.7 М, в n-пентан) и се разбърква в продължение на 0.25 часа при тази температура. При същата температура се прибавя на капки разтвор на 220 мг δβ-карбонил-З-метокси17р-(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10,9(11)-тетраен в
3.5 мл 1,2-диметоксиетан и 0.58 мл n-пентан и при продъжаващо охлаждане се разбърква 0.5 часа. След това се загрява до стайна температура и при дестилиране на η пентан се загрява в продължение на 1 час до една вътрешна температура от 84 0 С. След охлаждане сместа се излива в 20 мл ледена вода, отделя се от светло кафявата утайка чрез филтруване, екстрахира се с дихлорметан и смесените органични фази се сушат с магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан / МТВЕ = 30/1). Добивът на маслообразния, почти безцветен стероид е 108 мг (46 %).
8Р-(2,2-дифлуорвинил)-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен3,17р-диол (11Ь)
105 мг 8р-(2,2-дифлуорвинил)-3-метокси-17р(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10),9(11)- тетраен взаимодействат с DIBAH / киселина според общото предписание за работа 19. до протичане на етерно отцепване. Добивът на безцветните кристали с т.т.: 103 - 106 0 С е 75 мг (93 %).
Пример 4
Синтезата на субстанция 9 е описана в пример 3, 3.1.
8р-карбонил-3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен (12)
1.73 г 9 се разтварят в 75 мл смес от разтворители от THF и метанол (v/v = 7/3) и се разбъркват с 1.0 г паладий (10 %- ен, върху магнезиев карбонат) в продължение на 3.75 часа при стайна температура във водородна атмосфера. След това реакционната смес се филрува през целит, филтратът се концентрира до сухо в ротационен изпарител и така полученото DC - еднородно, светло масло без допълнително пречистване се използва в следващите етапи на взаимодействие.
3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2-илокси)-8р-винилестра-1,3,5(10)-триен (13а)
Разтвор на 2.47 г 8р-карбонил-3-метокси-17р(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен в 100 мл DMSO се смесват под аргон най - напред с 19.80 г метилтрифенилфосфониев бромид, след това с 1.58 г натриев хидрид (80 %- ен, в парафиново масло) и накрая бавно се загрява в продължение на 2 часа до вътрешна температура от 55 0 С. След охлаждане се прибавят на капки 100 мл вода,
екстрахира се многократно с диетилетер, промива се с вода и събраните органични фази се сушат с магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ МТВЕ = 30/1). Получават се 1.91 г (78 %) 8βвинилстероид като безцветна пяна.
8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол (14а)
1.86 г 3-метокси-^-(тетрахидропиран-2-илокси)^винил-естра-13,5(10)-триен взаимодействат съгласно общите предписания за работа 19. Суровият δβ-винил-естра1,3,5(10)-τρπβΗ-3,17β-Αποπ се получава след пречистване върху силикагел (смес от разтворители: цикрохексан/ оцетен естер = 7/ 3) под формата на безцветни кристали ст.т.: 163 — 165 0 С и с добив от 1.20 г (86 %).
8р-(2,2-дифлуорвинил)-3-метокси-17р(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен (1ЗЬ)
Разтвор на 0.6 мл диетил(дифлуорметил)фосфонат' в 1.0 мл n-пентан и 5.6 мл 1,2-диметоксиетан се охлажда под аргон до -780 С, смесва се с 2.2 мл трет.-бутиллитиев разтвор (1.7 М, в n-пентан) и се разбърква в продължение на 0.25 часа при тази температура. При същата температура се прибавя на капки разтвор от 600 мг бр-карбонил-3-метокси-17р (тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен в 9.2 мл 1,2 -диметоксиетан и 1.6 мл п-пентан и при продължаващо охлаждане се разбърква в продължение на 0.5 часа. След това се загрява до стайна температура и накрая при дестилиране на п - нетана се загрява в продължение на 1 час до вътрешна температура от 84 0 С. След охлаждане сместа се изсипва в 40 мл ледена вода, филтрува се като се отделя светлокафявата утайка, екстрахира се с дихлорметан и събраните органични фази се суиат с магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ МТВЕ = 30/ 1). Добивът на маслообразния, почти безцветен стероид е 75 мг (12%).
8р-(2,2-дифлуорвинил)-естра-1,3,5(10)-триен-3,17рдиол (14Ь)
Според общото предписание за работа 19. се превръщат 78 мг 3-метокси-8р-(2,2-дифлуорвинил)-17р-(тетрахидропиран2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен. Добивът на безцветните кристали ст.т.: 154- 156° Се 56 мг(90%).
Пример 5
Синтезата на субстанция 13а е описана в примери 4, 4.2.
8р-етил-3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2-илокси)естра-1,3,5(10)-триен
0.50 г 13а се разтварят в 25 мл смес от разтворители от THF и метанол (v/v = 7/3) и се разбъркват с 0.30 г паладий (10 %-ен, върху магнезиев карбонат) в продължение на 3.75 часа при стайна температура във водородна атмосфера. След това реакционният разтвор се филтрува пред целит, филтратът се концентрира до сухо в ротационен изпарител и образуваната светла пяна се използва без допълнително пречистване в следващите етапи на работа.
8р-етил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол (15а, 15Ь)
330 мг суров 8р-етил-3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен от последния етап се превръщат съгласно общото предписание за работа 6.1 и 6.2. Чрез хроматография върху силикагел от отделения като утайка суров проукт се изолират епимерите естратриендиоли 15а и 15Ь с добив 161 мг съответно 20 мг. Т.Т. за 15а е при 149152 °C, аза15Ь-е при 185-187 °C.
Пример 6
3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17-он
Разтвор на 700 мг 3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)триен17р-ол в 30 мл дихлорметан взаимодействат с 740 мг пиридиниев хлорохромат и се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. Чрез филтруване на реакционната смес през силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 7/ 3) и заключително концентриране на филтрата в ротационен изпарител се получават 680 мг (98 %) 3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)триен-17-он като безцветна пяна, която се използва в следващите етапи на работа без допълнително пречистване.
3-хидрокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17-он
Към 9.2 г пиридиниев хидрохлорид се прибавят при 180° С 460 мг 3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17-он и се разбърква при същата температура в продължение на 3 часа. Накрая се изсипва върху лед, падналата утайка се филтрува, промива се с вода и се суши. Добивът на 2 хидрокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17-он с т.т.: 239 242°С е 400 мг (90%).
с
Пример 7
3-сулфамоилокси-8Р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17-он мг 3-хидрокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17-он се разтварят в 7 мл дихлорметан, смесват се с 0.26 мл 2,6ди-трет.-бутилпиридин и 221 мг сулфамоилхлорид и се разбърква в продължение на 1.5 часа при стайна температура. Накрая реакционната смес се подава във вода и многократно се екстрахира с дихлорметан. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Чрез хроматографиране на остатъкът върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 7/ 3) се получават 46 мг (48 %) 17-оксо-8₽-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3-иламидосулфонат.
3-сулфамоилокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17βол мг 17-оксо-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3-иламидосулфонат се разтварят в 1.5 мл THF и 1.5 мл метанол, при температура 0 0 С се смесват с 33 мг натриев борхидрид и при 0 0 С се разбърква в продължение на 1 час. След това се прибавят 0.2 мл конц. оцетна киселина и се концентрира под вакуум. Остатъкът се абсорбира в оцетен естер и вода, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира многократно с оцетен естер. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и под вакуум се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 6/4) и се получават 45 мг (98 %) 173-хидрокси-83-винил-естра-1,3,5(10)триен-3-ил-амидосулфонат във вид на фини иглички с т.т.: 8286° С.
Пример 8 3-метокси-8р-проп-1-(г)-енил-17р-(тетрахидропиран-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен
Разтвор на 100 мг 8р-формил-3-метокси-17р(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен в 5 мл DMSO се смесват под аргон най-напред с 830 мг етилтрифенилфосфониев бромид, след това много внимателно с 64 мг натриев хидрод (80 %-ен, в парафиново масло) и накрая бавно се загрява за 2 часа до една вътрешна температура от 60° С. След охлаждане се прибавят на капки 10 мл вода, многократно се екстрахира с оцетен естер, събраните органични фази се промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (смес от разтнворители: циклохексан оцетен естер = 30/ 1). Получават се 24 мг (23 %) δβ-пропенилстероид под форвата на безцветна пяна.
8β-προπ-1 -(И)-енил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол мг 3-Μ6τοκοπ-8β-(προπ-1-(Ζ)-6Ηπη)-17β(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен съгласно общите предписания за работа се превръщат до ТНР - и 3метилетерно отцепване. Суровият 8β-προπ-1-(Ζ)-βΗππ-βστρ31,3,5(10)-триен -3,17β-ΑΗθπ се получава след пречистване върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетенестер = 7/ 3) под форммата на безцветни кристали с т.т.: 119-125° С с добив от 10 мг (66%).
Пример 9
3-метокси-17а-етинил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен17р-ол
Под аргон се разтварят 85 мг З-метокси^-винил-естро1,3,5(10)-триен-17-он в 8 мл THF, охлажда се до -78° С и се смесва с 5.5 мл разтвор на етинилмагнезиев бромид (0.5 М в THF) и 100 мг комплекс на литиев ацетилид - етилендиамин. При загряване до стайна температура реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа, след това се охлажда до 0° С и смесва с 10 мл наситен разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира многократно с оцетен естер, събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Чрез хроматографиране на остатъкът върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 9:1) се получават 30 мг (33 %) маслообразен 17а-етинил-3-метокси8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол.
17а-етинил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
Разтвор от 15 мг 17а-етинил-3-метокси-8р-винил-естра1,3,5(10)-триен-17₽-ол и 82 мг тетрабутил-амониев йодид в 2 мл дихлорметан се охлажда под аргон до -78° С, смесва се с 0.3 мл разтвор на борен трихлорид (1 М в дихлорметан) и се разбъква в продължение на 24 часа при температура 0° С. Накрая реакционният разтвор се прибавя на капки към охладен до 5° С наситен разтвор на амониев хлорид, сместа се екстрахира многократно с диетилетер, събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Чрез хроматографиране на остатъкът върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 7 : 3) се q получават 5 мг (35 %) 17а-етинил-8р-винил-естра-1,3,5(10)триен-3,17р-диол ст.т. 156 °C.
Пример 10 З-метокси-17а-метил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен17р-диол
Към охладен до -78 0 С разтвор от 1 мл метиллитиев разтвор (1.6 М в диетилетер) се прибавя под аргон разтвор на 50 мг 3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17-он н 2 мл безводен THF, след това се прибавят 0.5 мл безводен диметилформамид и при загряване до стайна температура се разбърква в продължение на 1.5 часа. Сместа се смесва с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, многократно се екстрахира с оцетен естер, събраните органични фази се промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. Чрез изпаряване на органичната фаза се получават 42 мг (80 %) суров 3-метокси-17а-метил-8₽-винил-естра-1,3,5(10)-триен117β-οπ, който без допълнително пречистване се използва за 3-метилетерното отцепване.
W
17а-метил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол мг 3 -метокси-17а-метил-8₽-винил-естра-1,3,5(10)триен-17р-ол се превръщат съгласно общото предписание за работа до 3-метилетерно отцепване. Така полученият 17аметил-вр-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол след пречистване върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 7/ 3) има добив от 30 мг (78 %) и т.т.: 129 -130 °C.
Ст
Пример 11
3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17а-(4'нитро)-бензоат
Към разтвор от 100 мг 3-метокси-8₽-винил-естра1,3,5(10)-триен-17₽-ол, 277 мг трифенилфосфин, 175 мг 4нитробензоена киселина и 5 мл толуен се прибавят на капки 0.48 мл 40 %-ен разтвор на диетилазодикарбоксилат в толуен и се разбърква в продължение на 3 часа при температура 60°С. След охлаждане се екстрахира многократно с оцетен естер, събраните органични фази се промиват последователно с наситен разтовр на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, сеши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Чрезхроматографиране върху силикагел(смес от разтворители: n-хексан/ оцетен естер= 25/1) се получават 84 мг (57 %) жълтеникав, маслообразен 3метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17а-(4'-нитро)-бензоат.
3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17а-ол
Разтвор на 80 мг 3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)триен-17а-(4'-нитро)-Ензоат в 12 мл метанол и 0.4 мл вода се смасват с 480 мг калиев карбонат и в продължение на 24 часа се разбърква при стайна температура. След това се концентрира под вакуум и многократно се екстрахира с оцетен естер. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира в ротационен изпорител. По този начин се получават 40 мг (54 %) 3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)триен-17а-ол.
1
8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17а-ол мг (0.13 mmol) 3-метокси8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17а-ол се превръщат съгласно общото предписание за работа до 3 - метилетерно отцепване. Полученият при това 8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17а диол след пречистване върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 7/3) е с добив от 9 мг (24 %) и т.т.: 149 -151° С.
Пример 12 16-диметил-3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен17-он
Охладен до -40° С разтвор на 150 мг 3-метокси-8р-винилестра-1,3,5(10)-триен-17р-ол в 6 мл безводен THF се смесма под аргон с разтвор на литиев диизопропиламид (2 М в THF/ пхептан/ етилбензол) и се разбърква в продължение на 1 час при тази температура. След това при същата температура се прибавят 0.24 мл метилйодид и при загряване до стайна температура се разбърква още един час. Накрая се охлажда до -5° С, прибавят се 4 мл 2N натриев основа и сместа се екстрахира многократно с оцетен естер. Събраните органични фази се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и под вакуум се концентрират. Така полученият продукт взаимодейства още веднъж при същите реакционни условия на работа.
Получават се 130 мг (80%) жълто-кафяв, маслообразен ζ* 16-диметил-3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17-он.
16-диметил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-ол
130 мг суров 16-диметил-3-метокси-8р-винил-естра1,3,5(10)-триен-17-он се превръщат спорес общите предписания за работа до 3-метилетерно отцепване. Полученият суров продукт се пречиства върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 85/ 15). Така се утаяват 50 мг (40 %) безцветен, кристални 16-диметил-8р64 винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-ол с т.т.: 113 - 123° С (разграждане).
Пример 13
3-метокси-8р-(проп-1 -(Е)-енил)-17р-(тетрахидропиран-
2- илокси)-естра-1,3,5(10)-триен
Охладена до -78° С смес от 4 мл пентан, 20 мл 1,2диметоксиетан, 2 мл диетилетилфосфонат се смесва под аргон с 8 мл 1.7 М разтвор на трет. бутиллитий (в пентан) и се разбърква при тази температура в продължение на 15 минути. След това се прибавя на капки разтвор на 500 мг 8βформил-3-метокси-17р-(тетрахидропиран-2-илокси)-естра1,3,5(10)-триени в 8 мл 1,2-диметоксиетан и 1.5 мл пентан, разбърква се при продължаващо охлаждане в продължение на 30 минути и 1.5 при загряване до стайна температура. Накрая пентанът се дестилира и останалият реакционен разтвор се загрява в продължение на 3 часа в противоток.
Сместа се изсипва върху раздробен лед и фината бяла утайка се филтрува и суши. След хроматографско причестване върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 20/1) се получават 275 мг (54 %)
3- Μβτοκοπ-8β-(προπ-1-(Ε)-βΗππ)-17β-(τβτρ3ΧΗΛροππρ3Η-2илокси)-естра-1,3,5(10)-триен като безцветна пяна.
8р-проп-1-(Е)-енил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
275 мг 3-Μβτοκοπ-8β-(προπ-1-(Ε)-βΗΗπ)-17β(тетрахидропиран-2-илокси)-естра-1,3,5(10)-триен се превръщат съгласно общите предписания за работа до ТНРи 3-метилетерно отцепване. Суровият 8₽-проп-1-(Е)-енилестра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол след пречистване върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 8/2) се получава ст.т. от 110-125° С и добив от 108 мг (52%).
Пример 14
З-метокси-17а-трифлуорметил-17βтриметилсил илокси-8Р-винил-естра-1,3,5(10)-триен
Охладен до 0° С разтвор на 80 мг 3-метокси-8р-винилестра-1,3,5(10)-триен-17-он в 2 мл THF взаимодействет под аргон с 0.2 мл трифлуорметилтриметил-силан, както и с 5 мг тетрабутиламониев флуорид трихидрот и се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Тъмният реакционен разтвор се изсипва върху ледена вода, многократно се екстрахира с оцетен естер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и под вакуум се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства чрез Flasch - хроматография върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 9/ 1). Получават се 63 мг (54 %) З-метокси-17атрифлуорметил-17р-триметилсилилокси-8р-винил-естра1,3,5(10)-триен като тъмно масло.
17а-трифлуорметил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен3,17р-диол
Към разтвор на 60 мг З-метокси-17а-трифлуорметил-17βтриметилсилилокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен в 6 мл THF се прибавят 1.26 г тетрабутиламониев флуорид трихидрат и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. След това се прибавя наситен разтвор на натриев хлорид, многократно се екстрахира с оцетен естар, събраните органични фази се сушат над магнезиев сулфат и под вакуум се концентрира. Масловидният, жълт остатък (50 мг) се използва в следващите етапи на работа без допълнително пречистване.
Охладен до -78° С разтвор на 50 мг суров 3-метокси17а-трифлуорметил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол в 3 мл дихлорметан взаимодействат под аргон последователно с 243 мг тетрабутиламониев йодид и 0.7 мл 1 М разтвор на борен трихлорид в дихлорметан и се разбърква при загряване до 0° С в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се прибавя на капки към студен с температура от 5° С наситен разтвор на амониев хлорид и многократно се екстрахира с оцетен естер. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Суровият продукт (90 мг) се пречиства върху силикагел (смес от разтворители: цикрохексан/ оцетен естер = 7/ 3). Получават се 25 мг (52 %) прахообразен 17а-трифлуорметил-8р-винил-естра-1,3,5(10)триен-3,17р-диол ст.т.: 76-79°С.
Пример 15
2-флуор-3,17р-бис-(тетрахидропиран-2-илокси)-8рвинил-естра-1,3,5(10)-триен
Към охладен до -78 0 С разтвор на 120 мг 3,17βбис(тетрахидропиран-2-илокси)-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен в 4 мл THF под аргон се прибавят на капки 3 мл 1.3 М sбутиллитиев разтвор, разбърква се в продължение на 30 минути и при непрекъснато охлаждане се прибавя на капки един разтвор на 650 мг N-флуордибензолсулфонимид в 4 мл THF. Реакционната смес се разбърква 1 час при температура 78° С, след това при загряване до стайна температура още 16
часа. Реакциеонният разтвор се изсипва върху ледена вода, екстрахира се многократно с оцетен естер, събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Тъмният, маслен продукт (330 мг) се използва без допълнителна дообработка в следващите етапи на работа.
2-флуор-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
Масленият продукт от последния етап се разтваря в 10 мл метанол, смесва се с 1 мл вода и 250 мг оксалова киселина дихидрат и се загрява в продължение на 1 час при 60° С. За дообработване се разрежда с оцетен естер, промива се последователно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натрие сулфат и се концентрира под вакуум. Полученият суров продукт се отделя чрез хроматографиране върху силикагел (смес от разтворители: циклохексан/ оцетен естер = 8/ 2). Така полученият 2флуор^-винил-естра1,3,5(10)-τρπβΗ-3,17β-ΑΗθπ (15 мг, 18%) има т.т. от 67 - 73° С.
Пример 16
3,17р-бис-(тетрахидропиран-2-илокси)-8р-винил-естра1,3,5(10)-триен-2-ол
Към охладен до -78° С разтвор на 120 мг 3,17β-6πο(тетрахидропиран-2-илокси)^-винил-естра-1,3,5(10)-триен в 4 мл THF под аргон се прибавят на капки 3 мл 1.3 М sбутиллитиев разтвор, разбърква се в продължение на 30 минути и в излишък се прибавят 0.5 мл триметилборат. При загряване до 0° С се разбърква в продължение на 2 часа, след това се прибавят 2 мл 3 N натриева основа и 1 мл 30 %-ен водороден пероксид и накрая се разбърква още 4 часа при стайна температура.
Сместа се разрежда с вода, прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенсулфит, многократно се екстрахира с метил-трит.-бутилов етер, събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и под вакуум се концентрира. Чрез хроматография на остатъкът от изпаряването върху силикагел (смес от разтворители: n-хексан/ оцетен естер = 9: 1) се получават 65 мг (52 %) безцветен, маслообразен 3,17βбис(тетрахидропиран-2-илокси)^-винил-естра-1,3,5(10)-триен2-о л.
8Р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-2,3,17р-триол
Масленият продукт от последния етап се разтваря в 3 мл метанол, смесва се с 0.3 мл вода и 50 мг оксалова киселина дихидрат и се загрява в продължение на 1 час при температура 60° С.
За дообработване се разрежда с оцетен естер, промива се последователно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Така полученият жълтеникав, прахообразен δβ-винил-естра1,3,5(10)-триен-2,3,17р-триол (38 мг, 95%) има т.т.: 82 - 85° С.
Общо описание за работа за етерно отцепване на 3метокси-17-(тетрахидропиран-2-илокси)-естратриени и
-тетраени чрез киселини до съответните 17-алкохоли
1.0 mmol стероид се разтваря в 22 мл ацетон и се разбърква с 1.5 мл 4 N солна киселина в продължение на 3 часа при стайна температура. В случай, че за това време не се осъществи пълно взаимодействие разтворът се загрява допълнително до температура 50° С в продължение на 1.5 часа. След това се разрежда 20 мл вода, многократно се екстрахира с дихлорметан, събраните органични фази се сушат с магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира в ротационен изпарител. Поличените по този начин сурови 17-хидроксилни съединения се отделят като пяна и се подлагат директно на допълнително дообработване.
Общо описание за работа за етерно отцепване на 3метокси-17-(тетрахидропиран-2-илокси)-естратриени и
-тетраени до съответните 3,17р-диолени с киселина и DIBAH
1,0 mmol стероид се разтваря в 15 - 20 мл безводен толуол, охлажда се до 0° С и под аргон се смесва с 3.0 мл DIBAH. Реакционната смес се загрява бавно в противоток и тази температура се задържа в продължение на 3.5 часа. След това в охладения до 0 0 С разтвор се прибавят последователно внимателно на капки 10 мл етанол, 10 мл смес от етанол-вода (v/v = 1/1) и 10 мл полуконцентрирана солна киселина и многократно се екстрахира с оцетен естер. Събраните органични фази се промиват с вода до неутрална реакция, сушат се с мегнезиев сулфат и се концентрират до сухо в ротационен изпарител. Добивите са между 90 и 99 %.
Описание на синтезата от 1 в: R.P.Stein, G.C.Buxby, R.C.Smith and H.Smith,”11Oxygenated Steroids And Process For Their Preparation”, US 349 1089, Patented 20.01.1970.
Схема 2
X Ο
Схема 3

Claims (47)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. δβ-заместени естра-1,3,5(10)-триенови производни с обща формула I в която
    R 2 означава един водороден атом, един халогенен атом;
    един радикал R 18 - или R18 - 0 -, като R 18 означава един водороден атом или един с права или разклонена верига, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 6 ваглеродни атома, една трифлуорметилна група;
    една R19SO2-O-, в която R19 означава една R20R21N- група, като R20 и R21 независимо един от друг означават един водороден атом, един C-i - С5 -алкилов радикал, една C(O)R22, в която R22 означава в даден случай заместен, с права или разклонена верига, наситен или до трикратно ненаситен, в даден случай частично или напълно халогениран въглеводороден радикал с до 10 въглеродни атома, един в даден случай заместен Сз - С7 - циклоалкилов радикал, един в даден случай заместен С4 - С15 - циклоалкилалкилов радикал или един в даден случай заместен арилов, хетероарилов или аралкилов радикал, или, заедно с N-атом, означават един полиметилениминорадикал с 4 до 6 въглеродни атома или един морфолинов радикал;
    R 3 означава една група R18-O-, R19SO2-O- или -ОC(O)R22, като R18, R19 u R22 имат обичайно значенията посочени за R2, като R18 допълнително може за означава един арилов, хетероарилов или аралкилов радикал;
    R6 u R7 означават по един водороден атом или заедно означават една допълнителна връзка;
    R6 u R 7' незамисимо един от друг означават един водороден атом, един халогенен атом, една група R18-O-, R19SO2-O- или -R22, като R18, R19 u R22 обичайно имат значенията дадени за R2;
    R 8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал;
    R 9 означава един водороден атом, един с права или разклонена верига, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 5 въглеродни атома, или заедно с R11 означава една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом или заедно с R9 или заедно с R12 означава една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом, един халогенен атом, един наситен или ненаситен, в даден случай частично или напълно халогениран (F.CI) въглеводороден радикал, който има максимална дължина на правата верига от 4 въглеродни атома, или една група -X-R18, като X означава един кислороден атом или серен атом и R18 означава един алкилов радикал с 1 до 3 въглеродни атома; R 12 означава един водороден атом или заедно с R11 означава допълнителна връзка;
    R 14 означава един водороден атом или заедно с R15 означава една допълнителна връзка;
    R 15 означава един водороден или заедно с R 16 означава една допълнителна връзка;
    атом или заедно с R 14
    R 16 означава един водороден атом или заедно с R 15 означава една допълнителна връзка;
    R u R означават независимо един от друг един водороден атом, един халогенен атом, една група R 18-О-, R19SO2-O- или -R22, като R18, R19 u R22 обичайно имат значенията посочени за R2;
    R 17 u R 17 означават по един водороден атом; един водороден атом и един халогенен атом; един водороден атом и една бензилоксигрупа; един водороден атом и една група R19SO2-O-; една група R18 и една група -C(O)R22 или -О-С(O)R22; една група R18-O- и една група R18 -; една група R18-O- и една група -O-C-(O)R22, като във всички предходни случаи R18, R19 u R22 имат обикновено значенията дадени за R2;
    или
    R 17 u R 17 заедно означават една група = CR23R24, в която R23 u R24 независимо един от друг означават един водороден атом и един халогенен атом, или заедно означават един кислороден атом;
    с изключение на съединенията с обща формула Г, в която
    R 3 означава една хидроксигрупа, метокси или ацетилна група и същевременно
    R2 означава един водороден атом,
    R6, R6, R7 u R7 обичайно означават един водороден атом;
    R8 означава една метилна група,
    R9 означава един водороден атом или
    R9 u R11 означават една допълнителна връзка,
    R11 u R12 означават обикновено един водороден атом,
    R14, R15, R15, R16 и R16 обикновено означават един водороден атом, както и
    R17 u R17 означават една β-хидроксигрупа и един водороден атом; една β-(2-6ροΜ3Μβτπη)οκοπΓργπ3 и един водороден атом; една β-ацетилна група и един водороден атом; една β-карбоксилна група и един водороден атом; или
    R17 u R17 заедно означават един кислороден атом.
  2. 2. Естратриени с обща формула I съгласно претенция 1,в която
    R 2 означава един водороден или халогенен атом или една хидроксигрупа;
    R 3 означава една група R18-O-, R19SO2-O- или -О-С(O)R22, като значенията на R18, R19 u R22 обикновено са като посочените за R2 в претенция 1, като R18 допълнително може да означава един арилов или аралкилов радикал;
    R 6 u R 7 означават по един водороден атом;
    R6 означава един водороден атом, една хидроксигрупа, една група R22 със значения посочени за R2;
    R 7 означава един водороден атом, един халогенен атом, една група R18-O-, R19SC>2-0- или -R22, като R18, R19 и R22 обикновено имат значенията посочени за R2,
    R 8 означава един с права или разклонена верига в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилав радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал;
    R 9 означава един водороден атом или заедно с R11 означава една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом или заедно с R9 означава една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом, един халогенен атом, един наситен или нанаситен, в даден случай частично или напълно халогениран (F, CI) въглеводороден радикал, който има максимална дължина на правата верига от 4 въглеродни атома, или една група -X-R 18, в която X означава един серен атом и R означава един алкилов радикал с 1 до 3 въглеродни атома;
    R 12, R14, R15 и R16 означават обикновено един водороден атом;
    R 16 означава един водороден атом, един халогенен атом, една група R 18-О-, R 19SO2-O- или -R22, като R18, R 19 u R22 имат обикновено значенията дадени за R 2;
    R 17 u R 17 означават обикновено един водороден атом, един водороден атом и един халогенен атом; един водороден атом и една бензилоксигрупа; един водороден атом и една група R19SO2-O-; една група R 18 и една група -C(O)R22 или -O-C(O)R22; една група R18-O- или една група R18-; една група R18-O- и една група -O-C(O)R22, във всички случай по - горе R18, R19 u R22 обичайно имат значенията посочени за R2;
    както и
    R 17 u R 17 означават заедно една група =CR23R24, като R23 u R24 независимо един от друг означават един водороден атом и един халогенен атом, или заедно означават един кислороден атом.
  3. 3. Естратриени с обща формула I съгласно претенция 1, в която
    R 2 означава един водороден атом или флуорен атом или една хидроксигрупа,
    R 3 означава една R18-O-, R19SO2-O- или -O-C(O)R22, като R18, R19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R2 в претенция 1, като R18 допълнително може за означава един арилов или аралкилов радикал;
    R 6 u R 7 означават обикновено един водороден атом;
    R 6 означава един водороден атом или една хидроксигрупа,
    R 7 означава един водороден атом, един флуорен или хлорен атом, една група R18-O-, R19SC>2-O- или -R22, като R18, R19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R2;
    R 8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно флуориран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал;
    R 9 означава независимо един от друг един водороден атом или заедно cR11 означават една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом, един флуорен или хлорен атом, една наситена, с права верига или с разклонена верига C-i - С4 -алкилна група, една група -X-R18, в която X означава един серен атом и R18 означава една наситена, с права или разклонена верига Ci - Сз -алкилна група, една хлорметилна или хлоретилна група;
    R 12, R 14, R 15 u R 16 означават обикновено един водороден атом;
    R 16 означава един водороден атом, един флуорен или хлорен атом или една група R18-0 или -R22, като R18 u R22 обикновено имат значенията дадени за R2;
    R 17 u R 17 обикновено означават един водороден атом, един водороден атом и един халогенен атом, един водороден атом и една бензилоксигрупа, един водороден атом и една група R19SO2-O-; една група R18 и една група -C(O)R22 или -ОC(O)R22; една група R18-O- и една група R18-; една група R18-Oи една група -O-C(O)R , във всички случаи по- горе R , R и R22 обикновено имат значенията дадени за R2; или
    R 17 u R17 означават заедно една група =CR23R24, в която R23 u R24 независимо един от друг означават един водороден атом и един халогенен атом, или заедно означават един кислороден атом.
  4. 4. Есратриени с обща формула I съгласно претенция 1, в която
    R6 , R7 , R9, R11, R14, R15, R15 u R16 означават обикновено един водороден атом или R6, R7, R14, R15, R15 u R16 обикновено означават един водороден атом както и R9 u R11 заедно означават една допълнителна връзка и всички останали заместители имат значенията дадени в претенция 1.
  5. 5. Естратриени с обща формула I съгласно претенция 1, които в позиции 9(11), 14(15) или 15(16) имат една двойна връзка или в позиции 9(11) и 14(15) съответно 15(16) имат две
    С·· двойни връзки.
  6. 6. Естратриени с обща формула I съгласно претенция 1, в която
    R 17 u R17 означават една група R18-O- и една група R18-; една група R18- и една група -O-C(O)R22, като R18 и R22 обикновено имат значенията дадени за R2.
  7. 7. Естратриени с обща формула I съгласно претенция 6, в която
    R 17 u R17 означават една хидроксилна група и един водороден атом, една Ci - Сд-алкилна или Сг - Сд-алкинилна група.
  8. 8. Естратриени с обща формула I съгласно претенция 7, в която
    R 17 u R17 означават една хидроксигрупа и един водороден атом, една метилна, метилна или проп-1-инилна група.
  9. 9. Естратриени с обща формула I съгласно претенция 1, в която
    R 16 означава една група R18-O- или R19SO2-O- като R18 u R19 обикновено имат значенията дадени за R2, R17 u R17 означават по един водороден атом както и всички останали заместители могат да имат значенията посочени в обща формула I.
  10. 10. Естратриени с обща формула I съгласно претенция
    1, а именно вр-винил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-3,17р-диол 3-метокси-вр-винил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-17р-ол 8β-(2',2'-дифлуорвинил)-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-3,17рдиол
    8β-(2',2'-диφлyopвинил)-3-мeτoκcи-ecτpa-1,3,5(10),9(11)τβτρ8βΗ-17β-οπ δβ-ΒΜΗΠΠ-βοτρθ-1,3,5(10)-триен-3,17β-Α иол 3-Μθτοκοπ-8β-ΒΗ ни л-естра-1,3,5(10)-τρπθΗ-17β-οπ 8β-(2',2'-диφлyopвинил)~ecτpa-1,3,5(10)-τpиeн-3,17β-диoл 8β-(2' ,2'-дифлуорвинил)-3-метокси-естра-1,3,5(10)-триен-17βол δβ-βτππ-βοτρθ-1,3,5(10)-триен-3,17β-ΛΗ0Π q δβ-ети л-3-метокси-естра-1,3,5(10)-три ен-17 β-ол δβ-винил-естрадиол-З-сулфамат δβ-винил-естрадиол-3,17-дисулфамат
    8β-ΒΠΗΠπ-βστρ3Αποπ-3-(Ν-3υβτππ)^πφ3Μ3τ δβ-винил-естрон-З-сулфамат δβ-винил-естрон-З-ацетат δβ-винил-естриол δβ-винил-естриол-З-сулфамат δβ-метил-естрон-З-сулфамат δβ-метил-естриол
    8β-(προπ-(Ζ)-βΗππ)-βστρ3Αποπ
    8р-(п-пропил)-естрадиол
    8 β-ети нил-естрад иол
    17а-етинил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
    17а-метил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
    16а-флуор-8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
    8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17а-диол
    8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17а-диол δβ-винил-естрадиол-диацетат δβ-метил-естрадиол-диацетат
    8р-винил-естрадиол-17-валерианат
    17р-ацетокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3-ол
    8р-винил-9р-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
    8р-етил-9р-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
  11. 11.Използване на δβ-заместени естра-1,3,5(10)-триенови производни с обща формула Г в която
    R2 означава един водороден атом, един хлорен атом; един радикал R18- или R18-O-, като R18 означава един водороден атом или един с права или разклонена верига, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 6 въглеродни атома, една трефлуорметилна група;
    една група R19SO2-O-, като R19 означава R20R21N-rpyna, в която R20 u R21 независимо един от друг означават един водороден атом, един Ci - Cs-алкилов радикал, една група C(O)R22, като R22 означава един в даден случай заместен, с права или разклонена верига, наситен или до трикратно ненаситен, в даден случай частично или напълно халогениран въглеводороден радикал с до 10 въглеродни атома, един в даден случай заместен С3 - С7 - циклоалкилов радикал, един в даден случай земестен С4 - С15 - циклоалкилалкилов радикал или един в даден случай заместен арилов, хетероарилов или аралкилов радикал, или, заедно с азотния атом, означават един полиметилениминов радикал с 4 до 6 въглеродни атома или един морфолинов радикал;
    R 3 означава една група R18-O-, R19SC>2-0- или О-С(O)R22, като R18, R19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R , като R допълнително може да означава един арилов, хетероарилов или аралкилов радикал;
    R 6 u R 7 означават по един водороден атом или заедно означават една допълнителана връзка;
    R6 u R 7 независимо един от друг означават един водороден атом, един халогенен атом, една група R 18-О-, R19SO2-O- или -R22, като R18, R19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R2;
    R 8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал;
    R 9 означава един водороден атом, един с права или разклонена верига, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 5 въглеродни атома, или заедно с R11 означава една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом или заедно с R9 или заедно с R12 означава една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом, един халогенен атом, един наситен или ненаситен, в даден случай частично или напълно халогениран (F, CI) въглеводороден радикал, който има максимална дължина на правата верига от 4 въглеродни атома, или една група -X-R18, като X означава един кислороден или серен атом и R18 означава алкилов радикал с1 до 3 въглеродни атоми;
    R 12 означава един водороден атом или заедно с R11 една допълнителна връзка;
    R 14 означава един водороден атом или заедно с R15 една допълнителна връзка;
    R 15 означава един водороден атом или заедно с R14 или заедно с R16 една допълнителна връзка;
    R 16 означава един водороден атом или заедно с R15 една дъпълнителна връзка;
    R 15 u R 16 независимо един от друг означават един водороден атом, един халогенен атом, една група R18-O-, R19SO2-O- или -R22, като R18, R19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R2;
    R 17 u R 17 означават по един водороден атом; един водороден атом и един халогенен атом; един водороден атом и една бензилоксигрупа; един водороден атом и една група R19SO2-O-; една група R18 и една група -C(O)R22 или -ОC(O)R22 ; една група R18-O- и една група R18- ; една група R18О- и една група -O-C(O)R , във всички случаи по - горе R , R19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R2; или
    R 17 u R 17 означават заедно една група =CR23R24, в която R23 u R24 незовисимо един от друг означават един водороден атом и един халогенен атом, или заедно един кислороден атом;
    за лечение на заболявания и душевни състояния при жени и мъжесвързани с естргенов дефицит.
  12. 12. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 11, в която
    R 2 означава един водороден атом или халогенен атом или една хидроксигрупа;
    R 3 означава една група R18-0-, R19SO2-O- или -0-С(O)R22, като R18, R19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R в претенция 1, като R допълнително може да означава един арилов или аралкилов радикал;
    R 6 u R7 означават по един водороен атом;
    R 6 означава един водороден атом, една хидроксигрупа, една група R22 със значения дадени за R2;
    R7 означава един водороден атом, една група R18-0-, R19SO2-O- или -R22, като R18, R19 u R22 обикновено имат значенията дадени за R2,
    R 8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал;
    R 9 означава един водороден атом или заедно с R11 една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом или заедно с R9 една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом, един наситен или ненаситен, в даден случай частично или напълно халогениран (F, CI) въглеводороен радикал, който има максимална дължина на правата верига от 4 въглеродни атома, или една група -X-R18, в която X означава един серен атом и R18 означава един алкилов радикал с 1 до 3 въглеродни атома;
    R 12, R14, R 15 u R16 означават обичайно един водороден атом;
    R 16 означава един водороден атом, един халогенен атом, една група R18-O-, R19SO2-O- или - R22 ,като R18, R19 u R22 имат значенията дадени за R2,
    R 17 u R 17 обикновено означават един водороден атом; един водороден атом и един халогенен атом; един водороден атом и една бензилоксигрупа; един водороден атом и една група R19SO2-O-; една група R18 и една група -C(O)R22 или O-C-(O)R22; една група R18-O- и една група R18 -; една група R18-O- и една група -O-C(O)R22 , във всички случаи по-горе R18, R19 u R22 имат значенията дадени за R2; както и
    R17 u R17 означават заедно една група =CR23R24, в която R23 и R24 независимо един от друг означават един водороден атом и един халогенен атом, или заедно означават един кислороден атом.
  13. 13. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 11, в която
    R 2 означава един водороден или флуорен атом или една хидроксигрупа,
    R 3 означава една група R18-O-, R19SO2-O- или -0C(O)R22, като R18, R 19 u R 22 обичайно имат значенията С дадени за R2 в претенция 1, като R18 допълнително може да означава един арилов или аралкилов радикал;
    R 6 u R 7 обичайно означават един водороден атом;
    R 6 означава един водороден атом или една хидроксигрупа,
    R 7 означава един водороден атом, един флуорен или хлорен атом, една група R18-0-, R19SO2-O- или -R22, като R18, R19 u R22 обичайно имат значенията дадени за R2;
    R 8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно флуориран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал;
    R 9 независимо един от друг означава един водороден атом или заедно с R11 една допълнителна връзка;
    R 11 означава един водороден атом, един флуорен или хлорен атом, една наситена, с права или разклонена верига Сг Сд-алкилна група, една група X-R18, в която X означава един серен атом и R18 означава една наситена, с права или разклонена верига С1-С3 - алкилна група, една хорметилна или хлоретилна група;
    R 12, R14, R15 u R 16 обичайно означават един водороден атом;
    R 16 означава един водороден атом, един флуорен или хлорен атом или една група R18-0 или -R22, като R18 u R22 обичайно имат значенията които са дадени за R2;
    R 17 u R 17 означават обичайно един водороден атом; един водороден атом и един халогенен атом; един водороден атом и една бензилоксигрупа; един водороден атом и една С група R19SO2-O-; една група R 18 и една група -C(O)R22;
    еднагрупа R 18-О- и една група R 18-; една група R18-O- и една група -O-C(O)R22, във всички случаи по - горе R18, R19 u R22 обичайно имат значенията дадени за R2; или
    R 17 u R 17 заедно означават една група =CR23R24, като R23 u R24 независимо един от друг означават един водороден атом и един халогенен атом, или заедно означават един кислороден атом.
  14. 14. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 11, в която
    R6, R7, R9, R11, R14, R15, R15 u R16 обичайно означават един водороден атом или R6, R7, R14, R15, R15 u R16 обичайно означават един водороден атом както и R9 u R11 заедно означават една допълнителна връзка и всички други заместители имат значения посочени в претенция 1.
  15. 15. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 11, които в позиции 9(11), 14(15) или 15(16) имат една двойна връзка или в позиции 9(11) и 14(15) съответно 15(16) имат две двойни връзки.
  16. 16. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 11, в която
    R 17 u R17 означават една група R18-O- и една група R18- ; една група R18- и една група - O-C(O)R22, като R18 и R22 обичайно имат значенията дадени за R2.
  17. 17. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 16, в която
    R 17 u R 17 означават една хидроксилна група и един водороден атом, една Ci - Сд - алкилова или Сг - Сдалкинилна група.
  18. 18. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 17, в която
    R 17 u R 17 означават една хидроксигрупа и един водороден атом, една метилна, етилна или проп-1-инилна група.
  19. 19. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 11, в която
    R 16 означава една група R18-O- или R19SO2-O- като R18 u R19 обичайно имат значенията дадени за R2 в претенция 1, R17 u R17 означават по един водороден атом както и всички други заместители могат да имат значенията дадени в обща формула I.
  20. 20. Използване на естратриени с обща формула Г съгласно претенция 11, избрани от групата на съединенията 8р-метил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-3,17р-диол 3-метокси-8₽-метил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-17р-ол 8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол 3-метокси-8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол
    8р-винил-естра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен-3,17 β-диол 3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-17р-ол 8β-(2', 2'-дифлуорвинил)-естра-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-3,17βдиол
    8β-(2', 2' -дифлуорвинил)-3-метокси-естра-1,3,5(10), 9(11)-jej,dek17р-ол
    8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
    3-метокси-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол
    8β-(2' ,2'-дифлуорвинил)-естра-1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол 8р-(2',2'-дифлуорвинил)-3-метокси-естра-1,3,5(10)-триен-17рол
    8р-етил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол 8р-етил-3-метокси-естра-1,3,5(10)-триен-17р-ол δβ-винил-естрадиол-З-сулфамат
    8р-винил-естрадиол-3,17-дисулфамат
    8р-винил-естрадиол-3-(М-ацетил)-сулфамат δβ-винил-естрон-З-сулфамат
    8р-винил-естран-3-ацетат δβ-винил-естриол δβ-винил-естриол-З-сулфамат
    8р-метил-естрон-3-сулфамат δβ-метил-естриол
    8р-(проп-(2)-енил)-естрадиол
    8р-(п-пропил)-естрадиол δβ-етинил-естрадиол
    17а-етинил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,1 β-диол 17а-метил-8р-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол
    16а-флуор-8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17 β-диол
    8₽-винил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17а-диол
    8р-метил-естра-1,3,5(10)-триен-3,17а-диол δβ-винил-естрадиол-диацетат δβ-метил-естрадиол-диацетат δβ-ΒΠΗΠΠ-ΘΟΤρθΛΠΟΠ-ΙΤ-ΒΒΠθρΠΘΗΘΤ 17β-3μβτοκοπ-8β-ΒΗΗΐ/ιπ-βοτρ3-1,3,5(10)-τρΜβΗ-3-οπ 8β-ΒΜΗΜΠ-9β-θστρ3-1,3,5(10)-триен-3, Ιϊβ-диол δβ-βτππ-θβ-βστρθ-1,3,5(10)-триен-3,1 ϊβ-диол.
  21. 21. Използване съгласно претенция 11 за лечение на болни в пери- и постменопауза.
  22. 22. Използване съгласно претенция 11 за лечение на болни в пери- и постандропауза.
  23. 23. Използване съгласно претенция 21 за профилактика срещу и за лечение на горещи вълни, смущения в съня, раздразнителност, колебания в настроението, инконтиненция, вагинална атрофия и душевни заболявания свързани с хормонален дефицит.
  24. 24. Използване съгласно претенция 23 за профилактика и лечение на заболявания в урогениталния тракт.
  25. 25. Използване съгласно претенция 11 за профилактика и терапия на заболявания на стомашно - чревния тракт.
  26. 26. Използване съгласно претенция 25 за профилактика и терапия на язва и хеморагични диастази в стомашно чревния тракт.
  27. 27. Използване съгласно претенция 26 за профилактика и терапия на ниоплазии.
  28. 28. Използване съгласно претенция 11 за лечение invitro на мъжки инфертилитет.
  29. 29. Използване съгласно претенция 11 за лечение invivo на мъжки инфертилитет.
  30. 30. Използване съгласно претенция 11 за лечение invitro на женски инфертилитет.
  31. 31. Използване съгласнопретенция 11 за лечение invivo на женски инфертилитет.
  32. 32. Използване съгласно претенция 11 за хормонозаместваща терапия (HRT).
  33. 33. Използване съгласно претенция 11 за терапия на ί** страдащи от хормонален дефицит при хирургична, медикаментозна или друга яйчникова дисфункция.
  34. 34. Използване съгласно претенция 11 за профилактика и терапия на загуба на костна маса свързана с хормонален дефицит.
  35. 35. Използване съгласно претенция 34 за профилактика и терапя на остеопороза.
  36. 36. Използване съгласно претенция 11 за профилактика срещу и лечение на заболявания свързани със сърдецното кръвоснабдяване .
  37. 37. Използване съгласно претенция 11 за профилактика срещу и лечение на съдови заболявания.
  38. 38. Използване съгласно претенция 37 за профилактика срещу и лечение на атеросклероза.
  39. 39. Използване съгласно претенция 37 за профилактика и лечение на неонтимални хиперплазии.
  40. 40. Използване съгласно претенция 11 за профилактика и лечение на невродегенеративни заболявания свързани с хормонален дефицит.
  41. 41. Използване съгласно претенция 11 за профилактика и лечение на болестта на Алцхаймер както и на увреждания на паметта и способността за запаметяване свързани с хормонален дефицит.
  42. 42. Използване съгласно претенция 11 за лечение на възпалителни заболявания и заболявания на имунната система.
  43. 43. Използване съгласно претенция 11 за профилактика и лечение на бенигнени хиперплазии на прстатата (ВРН).
  44. 44. Използване на структурна част с формула II (8βзаместени-естра-1,3,5(10)триени-структурна част в която R8 означава един с права или разклонена верига, в даден случай частично или напълно халогениран алкилов или алкенилов радикал с до 5 въглеродни атома, един етинилов или проп-1-инилов радикал, като съставна част на общата структура на съединенията, които in vitro показват дисоциация от гледна точка на естрогенорецепторните препарати от простата на плъхове и матка на плъхове.
  45. 45. Използване на структурна част с формула II съгласно претенция 44 като съставна част на общата структура на съединенията, които показват дисициация в полза на тяхното естрагеново действие върху костите в сравнение с това върху матката.
  46. 46. Използване на структурни части с формула ΙΓ (ΙΓ) съгласно претенции 44 или 45.
  47. 47. Фармацефтични състави, съдържащи най - малко едно съединение съгласно претенции 1 до 10 както и фармацефтично поносими носители.
BG107173A 2000-04-12 2002-10-08 8 бета-хидрокарбил-заместени естратриени като селективно действащи естрогени BG107173A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10019167A DE10019167A1 (de) 2000-04-12 2000-04-12 Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
US20737000P 2000-05-26 2000-05-26
PCT/EP2001/004290 WO2001077139A1 (de) 2000-04-12 2001-04-12 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107173A true BG107173A (bg) 2003-05-30

Family

ID=26005365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107173A BG107173A (bg) 2000-04-12 2002-10-08 8 бета-хидрокарбил-заместени естратриени като селективно действащи естрогени

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20040029847A1 (bg)
EP (2) EP1272505B1 (bg)
JP (2) JP3828423B2 (bg)
CN (1) CN100453549C (bg)
AT (2) ATE302790T1 (bg)
AU (3) AU5834101A (bg)
BG (1) BG107173A (bg)
BR (1) BR0109983A (bg)
CA (1) CA2406177C (bg)
CZ (1) CZ20023382A3 (bg)
DE (1) DE50112561D1 (bg)
DK (2) DK1272505T3 (bg)
EA (1) EA006299B1 (bg)
EE (1) EE200200589A (bg)
ES (2) ES2245694T3 (bg)
HR (1) HRP20020892B1 (bg)
HU (1) HUP0300335A2 (bg)
IL (2) IL152248A0 (bg)
MX (1) MXPA02010066A (bg)
NO (2) NO325337B1 (bg)
NZ (1) NZ543724A (bg)
PL (1) PL207488B1 (bg)
PT (1) PT1272504E (bg)
SK (1) SK14632002A3 (bg)
WO (2) WO2001077139A1 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077139A1 (de) * 2000-04-12 2001-10-18 Schering Aktiengesellschaft 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
DE10027887A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10039199A1 (de) * 2000-08-10 2002-02-21 Schering Ag Kombinationspräparate aus einem ERß selektiven Estrogen und einem SERM oder Antiestrogen
GB0020498D0 (en) * 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
DE10151363A1 (de) * 2001-10-17 2003-05-08 Schering Ag Somatotrope Therapie
DE10226326A1 (de) * 2002-06-11 2004-01-15 Schering Ag 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
ATE410170T1 (de) * 2003-03-27 2008-10-15 Pantarhei Bioscience Bv Verwendung von estrogenen zur behandlung von männerunfruchtbarkeit
DE10318896A1 (de) * 2003-04-22 2004-11-25 Schering Ag 8beta-Vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene
EP1689410B1 (en) * 2003-11-26 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Prevention and treatment of hypertensive heart diseases by the selective estrogens 8beta-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol and 17beta-fluor-9alpha-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16alpha-diol
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
DE102005057224A1 (de) * 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE102005057225A1 (de) * 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2014672A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
CA2714598A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system with stabilising effect
AU2009214193A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Estradiol-containing drug delivery system
EP2143432A1 (en) 2008-07-11 2010-01-13 Bayer Schering Pharma AG 9-alpha estratriene derivatives as ER-beta selective ligands for the prevention and treatment of intestinal cancer
KR20110097779A (ko) * 2008-11-21 2011-08-31 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 약물 전달 시스템
LT2782584T (lt) 2011-11-23 2021-09-10 Therapeuticsmd, Inc. Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10206932B2 (en) 2014-05-22 2019-02-19 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
JP2019513709A (ja) 2016-04-01 2019-05-30 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． ステロイドホルモン薬学的組成物
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2743E (fr) * 1902-01-11 1904-12-15 Adolphe Ernest Pointe Panification augmentant le rendement et la digestibilité
JPS454059Y1 (bg) * 1967-11-04 1970-02-25
JPS454060Y1 (bg) * 1967-12-11 1970-02-25
US3501530A (en) * 1968-02-27 1970-03-17 American Cyanamid Co Substituted naphthalenones,naphthalenediones and d-homo - beta - nor estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenes
US3806546A (en) * 1969-06-18 1974-04-23 American Cyanamid Co Steroid-like compounds and method of synthesis
US3681407A (en) * 1969-06-18 1972-08-01 American Cyanamid Co 3-methoxy 8{62 -methylestra 1,3,5(10),9(11)-tetraene-17{62 -carboxylic acid lower alkyl ester and intermediates in the preparation thereof
US3709878A (en) * 1970-07-20 1973-01-09 Sandoz Ag 8 alpha-methyl-substituted-steroids
US3736345A (en) * 1971-05-18 1973-05-29 American Cyanamid Co Steroid-like compounds and method of synthesis
US4961931A (en) * 1982-07-29 1990-10-09 Alza Corporation Method for the management of hyperplasia
DE4018828C2 (de) * 1989-06-08 1999-05-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren
US6861415B2 (en) * 1996-05-01 2005-03-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
US7528123B1 (en) * 1998-11-20 2009-05-05 N.V. Organon Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11
WO2001077139A1 (de) * 2000-04-12 2001-10-18 Schering Aktiengesellschaft 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
DE10019167A1 (de) * 2000-04-12 2001-10-18 Schering Ag Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
DE10318896A1 (de) * 2003-04-22 2004-11-25 Schering Ag 8beta-Vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene

Also Published As

Publication number Publication date
EP1272504A1 (de) 2003-01-08
CA2406177A1 (en) 2001-10-18
EP1272504B1 (de) 2007-05-30
BR0109983A (pt) 2003-02-25
NO20024908L (no) 2002-11-13
CN1433424A (zh) 2003-07-30
JP2003530403A (ja) 2003-10-14
HRP20020892B1 (en) 2011-08-31
US20040029847A1 (en) 2004-02-12
NO20024907L (no) 2002-12-05
ATE363487T1 (de) 2007-06-15
PL358667A1 (en) 2004-08-09
ATE302790T1 (de) 2005-09-15
HUP0300335A2 (hu) 2003-07-28
JP3828423B2 (ja) 2006-10-04
DE50112561D1 (de) 2007-07-12
MXPA02010066A (es) 2003-06-04
CN100453549C (zh) 2009-01-21
SK14632002A3 (sk) 2003-03-04
AU5834101A (en) 2001-10-23
US20030176405A1 (en) 2003-09-18
PL207488B1 (pl) 2010-12-31
AU2001258341B2 (en) 2007-03-15
PT1272504E (pt) 2007-08-29
IL152248A0 (en) 2003-05-29
AU2001273945A1 (en) 2001-10-23
NO325337B1 (no) 2008-03-31
WO2001077138A1 (de) 2001-10-18
EA200201052A1 (ru) 2003-04-24
US20080182829A1 (en) 2008-07-31
DK1272504T3 (da) 2007-10-01
CA2406177C (en) 2010-06-22
NZ543724A (en) 2007-07-27
DK1272505T3 (da) 2005-11-07
ES2245694T3 (es) 2006-01-16
JP2008280355A (ja) 2008-11-20
US7378404B2 (en) 2008-05-27
EA006299B1 (ru) 2005-10-27
HRP20020892A2 (en) 2005-02-28
CZ20023382A3 (cs) 2003-02-12
ES2287127T3 (es) 2007-12-16
NO20024907D0 (no) 2002-10-11
WO2001077139A1 (de) 2001-10-18
NO20024908D0 (no) 2002-10-11
HK1057219A1 (zh) 2004-03-19
EP1272505A1 (de) 2003-01-08
EP1272505B1 (de) 2005-08-24
IL152248A (en) 2008-06-05
EE200200589A (et) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107173A (bg) 8 бета-хидрокарбил-заместени естратриени като селективно действащи естрогени
EP1169336B1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
US6958327B1 (en) 18 Norsteroids as selectively active estrogens
US7414043B2 (en) 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens
CA2359660A1 (en) 16-hydroxyestratrienes as selective estrogens
CA2486495C (en) 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens
JP2003513102A (ja) 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
KR100825534B1 (ko) 선택적 에스트로겐으로 유용한 8베타-히드로카르빌 치환된에스트라트리엔
US20060270845A1 (en) 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
AU2008274198A1 (en) 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
US20050282791A1 (en) 18-nor steroids as selectively active estrogens
AU2004201405A1 (en) Ent-Steroids as selectively active estrogens
NZ536882A (en) 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens
HK1057219B (en) 8.beta-.hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene