[go: up one dir, main page]

BG107035A - Антагонисти на рецептора на il - 8 - Google Patents

Антагонисти на рецептора на il - 8 Download PDF

Info

Publication number
BG107035A
BG107035A BG107035A BG10703502A BG107035A BG 107035 A BG107035 A BG 107035A BG 107035 A BG107035 A BG 107035A BG 10703502 A BG10703502 A BG 10703502A BG 107035 A BG107035 A BG 107035A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
chloro
mmol
hydroxy
cyanoguanidine
phenyl
Prior art date
Application number
BG107035A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Palovich
Katherine Widdowson
Hong Nie
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG107035A publication Critical patent/BG107035A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формула и до техни състави, използвани при лечението на болестни състояния, медиирани от хемокина, интерлевкин-8 (IL-8).

Description

• АНТАГОНИСТИ HA РЕЦЕПТОРА HA IL-8
ОБЛАСТ HA ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до нови сулфонамид заместени дифенил тиорея съединения, до методи за тяхното получаване, и до тяхното използуване при лечението на заболявания, медиирани от IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, и ENA-78.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Много различни имена са поставяни на интерлевкин-8 w (IL-8), такива като атрактант на неутрофили/активиране на протеин-1 (NAP-1), фактор на хемотаксиса на производен на моноцит неутрофил (MDNCF), фактор активиращ неутрофили (NAF), и фактор на хемотаксиса на лимфоцитни Т-клетки. Интерлевкин-8 е хемоатрактант за неутрофили, базофили, и за подгрупа от Т-клетки. Той се продуцира от по-голямата част нуклеарни клетки, включително макрофаги, фибробласти, ендотелиални и епителиални клетки, изложени на действието на TNF, IL-1a, IL-1 β, или LPS, и от самите неутрофили, когато са изложени на действието на LPS, или хемотаксисни фактори, такива като FMLP. М. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J.
Schroder et al., J. Immunol. 139, 3474 (1987) и J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al., Science 243, 2467 (1989) and J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148,3216 (1992).
GROa, GROp, GROy, NAP-2 също така принадлежат към фамилията на хемокините. Както на IL-8, на тези хемокини също така са давани различни имена. Например, GROa, β, у,са се разглеждали като MGSAa, β, и у, съответно (Melanoma Growth Stimulating АсйуЦу)(стимулиращ активността на нарастването на • меланома), виж Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) and Chang et al., J. Immunol. 148, 451 (1992). Всички хемокини от фамилията α, които притежават мотива ELR директно предшествуващ мотива СХС се свързват към рецептора на IL-8 В (CXCR2).
IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 и ENA-78 стимулират голям брой функции in vitro. Те всичките са показали, че имат свойства на хемоатрактанти за неутрофили, докато IL-8 и GROa са демонстрирали Т-лимфоцитна и базофилна активност на хемоатрактанти. Освен това, IL-8 може да индуцира отделя- • не на хистамин от базофили както от нормални, така и от атопични (с фамилна алергия) индивиди. GRO-a, и IL-8 могат, също така, да индуцират отделяне на лизозомални ензими, и дихателни увреждания от неутрофили. IL-8 е показал, също така, че пови-шава повърхностното експресиране на Мас-1 (CD11b/CD18) на неутрофили, без отново да се синтезира протеин. Това може да доведе до повишена адхезия на неутрофилите към съдовите ендотелиални клетки. Много от известните заболявания се характеризират с масивно инфилтриране на неутрофили. Тъй като IL-8, GROa, GROβ, GROy, и NAP-2 спомагат за акумулира-нето и активирането на неутрофили, тези хемокини са били замесени в широк обхват остри и хронични възпалителни сму-щения, включително псориазис и ревматоиден артрит, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993). Освен това, ELR хемокините (тези, които съдържат мотива ELR на амино киселините непосредствено преди моти-ва СХС) също така са замесени в ангиостазис, Stieter et al., Science 258, 1798 (1992).
In vitro, IL-8, GROa, GROp, GROy, и NAP-2 индуцират изменение на формата на неутрофили, хемотаксис, отделяне на гранули, и дихателни увреждания, като се присъединяват към, и активирайки, рецептори от фамилията на седем-трансмембранните, свързани с G-протеин, по-специално, чрез присъединяване към рецептори на IL-8, а по-точно, рецептора на IL-8p (CXCR2). Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); и Holmse et al., Science 253, 1278 (1991). Развитието на не-пептидни малки молекули антагонисти за членове на тази фамилия рецептори е предшествуващо. За рецензия виж R. Freidinger in: Progress in Research, vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. От това следва, че рецептора на IL-8 представлява обещаваща мишена за развитието на нови противо-възпалителни средства.
Два човешки рецептора на IL-8 с голям афинитет (77 % хомоложност) са охарактеризирани: IL-8Ra, който се свързва само с IL-8 с голям афинитет, и IL-8RP, който има голям афинитет към IL-8, така както и към GROa, GROp, GROy, и NAP-2. Виж Holmes et al., supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991);
Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al.,. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); и Gayle et al., . Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
Остава необходимостта от лечение в тази област, от съединения, които са способни да се свързват с рецептора на IL-8Ra, или β. Поради това, състояния, свързвани с повишаване продуцирането на IL-8 (който е отговорен за хемотаксис на неутрофилни и Т-клетки подгрупи във възпалителния сайт) биха се повлияли благоприятно от съединения, които са инхибитори на свързването на рецептори на IL-8.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Това изобретение осигурява метод залечение на заболяване, медиирано от хемокин, където хемокинът е такъв, който се свързва към рецептора на IL-8 а, ил Ь, и който метод се състои в прило-жение на ефективни количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол. Поспециално, хемокинът е IL-8.
Това изобретение също така се отнася до метод за инхибиране на свързването на IL-8 към неговите рецептори у бозайник, нуждаещ се от това, който метод се състои в приложение върху посочения бозайник на ефективно количество от съединение с формула (I).
Настоящето изобретение също така осигурява нови съединения с формула (I), и фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула (I)., и фармацевтичен носител, или разредител.
Съединения с формула (I), използувани в настоящето изобретение се представят чрез структурата:
(I) където:
R се избира от групата, състояща се от циано, ORn, C(O)NR15Ri6, Rie, C(O)OR11( C(O)Rh, и S(O)2Ri7;
Rb се избира независимо от групата, състояща се от водород, NR6R7, OH, ORa, С^алкилов, арилов, арилС-малкилов, арилС2.4алкенилов; циклоалкилов, циклоалкилС^алкилов, хетероарилов, хетероарилС-малкилов, хетероарилС2_4алкенилов, хетероциклен, хетероцикпенС^алкилов, и хетероцикленС2.4алкенилов остатък, като всички тези остатъци са по избор заместени от един, до три пъти, независимо, със заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, нитро, халогенозаместенСмалкил, С1_4алкил, амино, моно и диСмалкил, заместен амин, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, хидрокси, NR9C(O)Ra, S(O)tRa, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)tNR6R7, и NHS(O)tRa; или двата заместителя Rb се свързват, като образуват 3-10 членен пръстен, и съдържащи, освен това, към по желание заместения Ci_9алкил, независимо, от 0 до 3 заместители, избрани от групата, състояща се от NRa, С(О), О, S, SO, и SO2 остатъци, които са незаместени, или заместени.
Ra се избира от групата, състояща се от алкил, арил, арилСмалкилов, хетероарилов, хетероарилС^алкилов, хетероциклен, COORa и хетероцикленС^алкилов, остатък, като всички тези остатъци са по избор заместени;
m е цяло число, имащо стойност от 1 до 3;
m’ е 0, или цяло число, имащо стойност 1, или 2;
η е цяло число, имащо стойност от 1 до 3;
q е 0, или цяло число, имащо стойност от 1 до 10; t е 0, или цяло число, имащо стойност 1, или 2;
s е цяло число, имащо стойност от 1 до 3;
Ri се избира независимо от групата, състояща се от водород, халоген, нитро, циано, Смоалкил, халогенозаместен Ci_10алкил, С2-юалкенил, С-моалкокси, халогенозаместен С-моалкокси, азид, S(O)tR4, (CR8R8)q S(O)tR4, хидрокси, хидрокси заместен С^алкил, арил, арил С-малкил, арил С2-юалкенил, арилокси, арил С^алкилокси, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарил С2.юалкенил, хетероарил С^алкилокси, хетероциклен, хетероциклен С^алкил, хетероциклен С^ал кило кси, хетероциклен С2.юалкенил, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2.i0anKeHMnC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4Ri0, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)Rn, С2.10алкенилС(О^11, С2.юалкенилС(О)ОПц, (CR8R8)qC(O)ORn, (CRsReJqOCiOJRn, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)Rn, (CR8R8)qNHS(O)2R13, и (CR8R8)q S(O)2NR4R5, или два Ri остатъка заедно образуват O-(CH2)SO, или 5 до 6 членен наситен, или ненаситен пръстен, където алкиловите, ариловите, арилалкиловите, хетероариловите, или хетероциклените остатъци са по избор заместени;
R4 и R5 се избират независимо от групата, състояща се от водород, по избор заместен С^алкил, по избор заместен арил, по избор заместен арилС-|.4алкил, по избор заместен хетероарил,по избор заместен хетероарилСмалкил, хетероциклен, и хетероциклен С1.4алкил; или R4 и R5 заедно с азота, към който те са прикрепени, образуват 5 до 7 членен пръстен, който по избор съдържа допълнителен хетероатом, избран независимо от групата, състояща се от Ο, N и S;
Re и R? се избират независимо от групата, състояща се от водород, С-малкил, хетероарил, арил, алкиларил, и алкил См хетероалкил; или R6 и R7 заедно с азота, към който те са прикрепени, образуват 5 до 7 членен пръстен, който по избор съдържа допълнителен хетероатом, избран независимо от групата, състояща се от кислород, азот и сяра, който пръстен по избор е заместен;
Y се избира от групата, състояща се от водород, халоген, нитро, циано, халогенозаместен С-моалкил, Смоалкил, С2-юалкенил, Смоалкокси, халогенозаместен Смоалкокси, азид, (CR8R8)q S(O)tRa, (CR8R8)qORa, хидрокси, хидрокси заместен Смалкил, арил, арил С^алкил, арилокси, арил Смалкилокси, арил С2-юЗлкенил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарил Смалкилокси, хетероарил С2_юалкенил, хетероциклен, хетероциклен Смалкил, хетероциклен С2.юалкенил, (CR8R8)qNR4R5, C2.i0anKeHnnC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8i (CR8R8)qC(O)Rn, C2.1oanKeHnnC(0)R11, (CR8R8)qC(O)ORn, Сг-ювлкенилС^СЖц, (CReReJqOC^Rn, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2Ri3, (CR8R8)qS(O)tR13, (CR8R8)qS(O)tNR4R5, (CR8Rs)qC(NR4)NR4R5, и (CR8R8)q NR4C(NR5)Rh; или два Y остатъка заедно образуват O-(CH2)SO, или 5 до 6 членен наситен, или ненаситен пръстен; където алкиловите, ариловите, арилалкиловите, хетероариловите, хетероциклените или хетероцикленалкиловите групи са по избор заместени;
R8e водород, или Смалкил;
R9 е водород, или Смалкил;
R10 е См0алкилС(О)^8;
Rio се избира от групата, състояща се от водород, по избор заместен С^алкил, по избор заместен арил, по избор заместен арилС-малкил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилС-малкил, по избор заместен хетеро циклен, и по избор заместен хетероцикленСХалкил; и
R13 се избира от групата, състояща се от СЩдалкил, арил, арилС1_4алкил, хетероарил, хетероарилСмалкил, хетероцикпен, и хетероцикленС1-4алкил;, или фармацевтично приемливи техни соли.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията с формула (I) могат, също така, да се използуват асоциирани за ветеринарно лечение на бозайници, различни от човек, нуждаещи се от инхибиране на IL-8, или други хемокини, които се свързват с рецепторите на IL-δα, и β. Болести, медиирани от хемокини, които се лекуват, терапевтично, или профилактично, при животни, включват болестни състояния, такива като тези, посочени тук в раздела методи за лечение.
Подходящо, Rb независимо е водород, NR6R7, OH, ORa, Смалкилов, арилов, арил С2.4алкинилов, хетероарилов, хетероарилС1.4алкилов, хетероарилС2.4алкенилов, хетероциклен, хетероцикленС-малкилов, или хетероцикпен С2.4алкенилов остатък, като всички остатъци могат по избор да са заместени един път, два пъти, или три пъти независимо с халоген; нитро; халогенозаместен С-малкил; С-малкил; амино; моно, или ди- С^алкил заместен амин; циклоалкил, циклоалкил С^алкил, ORa; C(O)Ra; NRa C(O)ORa; OC(O)NR6R7] арилокси, арил Смокси; хидрокси; Смалкокси; NR9C(O)Ra; S(O)mRa; C(O)NR6R7; С(О)ОН; C(O)ORa; S(O)tNR6R7; NHS(O)tRa;
Алтернативно, двата Rb заместители могат да се свържат, и да образуват 3-10 членен пръстен, по избор заместен, и съдържащ, освен въглерод, независимо, от 1 до 3 NR9, Op S, SO, или SO2 остатъци, които могат по избор да са заместени.
Подходящо, Ra е алкилов, арилов, арил Сг^алкилов, хетероарилов, хетероарилС-малкилов, хетероциклен, или хетероцикленСмалкилов остатък, като всички остатъци могат по избор да са заместени.
Подходящо, R-ι независимо се избира от групата, състояща се от водород; халоген; нитро; циано; халогенозаместен Смоалкил, такъв като CF3; Смоалкил, такъв като метил, етил, изопропил, или η-пропил; С2-юалкенил; Смоалкокси, такъв като метокси, или етокси; халогенозаместен Смоалкокси, такъв като трифлуорметокси; азид; (CReRsJq S(O)tR4, където t е 0, 1, или 2; хидрокси, хидрокси Смалкил, такъв като метанол, или етанол; арил, такъв като фенил, или нафтил; арилСмалкил, такъв като бензил; арилокси, такъв като фенокси; арил С-малкилокси, такъв като бензилокси; хетероарил; хетероарил алкил; хетероарил С^алкилокси; С2.юалкенил; хетероарилС2_юалкенил; хетероциклен С2.юалкенил; (CR8R8)qNR4R5; С2.10anKeHnnC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (GR8R8)qC(O)Rn'> С2-1оалкенилС(0)Пц; С2.ю_ алкенилС(О)СЖц; (CR8R8)qC(O)Rn; (CR8R8)qC(O)ORii; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R1i; (CR8R8)qNHS(O)tRi3; (CR8R8)qS(O)tNR4R5; Всички, съдържащи арилови, хетероарилови, и хетероцикпени остатъци могат по избор да са заместени, както се дефинира тук по-долу.
Използуваният тук термин “арилови, хетероарилови, и хетероцикпени остатъци” се отнася до пръстенът и до алкило10 вия, или, ако е включен, алкениловия пръстен, такъв като арилов, аралкилов, и арил алкенилов пръстени. Терминът “остатъци” и “пръстени” могат взаимно да се заместват при използуването.
Подходящо, R4 и R5 се избират независимо от групата, състояща се от водород, по избор заместен Смалкил, по избор заместен арил, по избор заместен арилСмалкил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилСмалкил, хетероциклен, хетероцикленСмалкил, или R4 и R5 заедно с азота, към който те са прикрепени, образуват от 5 до 7 членен пръстен, който може по избор да съдържа допълнителен хетероатом, избран от групата, състояща се от O/N/S.
Подходящо, R8 независимо е водород, или Смалкил.
Подходящо, R9 е водород, или Смалкил;
Подходящо, q е 0, или цяло число, имащо стойност от 1 до 10.
Подходящо, R10 е СмоалкилС(0^8, такъв като СН2С(О)2Н, или СН2С(О)2СН3.
Подходящо, R-ц е водород, С-малкил, арил, арилС1_4алкил, хетероарил, хетероарил Смалкил, хетероциклен, или хетероцикленСмалкил.
Подходящо, Ri2 е водород, С^юалкил, по избор заместен арил, или по избор заместен арилалкил.
Подходящо, R13 е Смалкил, арил, арилалкил, хетероарил, хетероарилСмалкил, хетероциклен, или хетероцикленСмалкил, където всички арилови, хетероарилови и хетероцикли съдържащи остатъци могат да бъдат по избор заместени.
Подходящо, Y се избира независимо от групата, състояща се от водород; халоген; нитро; циано; халогенозаместен Смоалкил; СмОалкил; С2.юалкенил; Смоалкокси; халогено11 заместенС^юалкокси; азид; (CR8R8)qS(O)tRa; хидрокси; хидроксиС1.4алкил; арил; арил С^алкил; арилокси; арилС^алкилокси; хетероарил; хетероарил алкил; хетероарилС^алкилокси; хетероциклен; хетероцикпенС-малкил; арилС2-юалкенил; хетероарилС2_юалкенил; хетероцикленС2_юалкенил; (CR8R8)qNR4R5; C2_ioanKeHnnC(0)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R1i: C2.10алкенилС(О)Пц; С2_юалкенилС(О)ОНц; (CR8R8)qC(O)ORi2, (CR8R8)qOC(O)Rn; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)q NR4C• (NR5)Ri,; (CReRelqNRiCtOlR,,; (CRBR8)qNHS(O)2R13, или (CR8R8)qS(O)tNR4R5, или два Y остатъка заедно могат да образуват O-(CH2)SO, или 5 до 6 членен наситен, или ненаситен пръстен. Алкил, хетероарил, и хетероцикъл съдържащи остатъци, посочени по-горе, могат по избор да са заместени, както се дефинира тук.
Подходящо, s е цяло число, имащо стойност от 1 до 3.
Когато Y образува диоксимост, s за предпочитане е 1.
Когато Y образува допълнителен ненаситен пръстен, той за предпочитане е 6 членен, водещ до нафтиленова пръстенова ® система. Тази пръстенова система може да е заместена от 1 до пъти с други Y остатъци, както е дефинирано по-горе.
Подходящо, Ra е алкил, арилС^алкил, хетероарил, хетероарилС-малкил, хетероциклен, или хетероцикленС-малкил, където всички тези остатъци могат да бъдат по избор заместени.
Y за предпочитане е халоген, С-|_4алкокси, по избор заместен арил, по избор заместен арилокси, или арилалкокси, метилен диокси, NR4R5) тиоСмалкил; тиоалкил, халогенозаместен алкокси, по избор заместен С1.4алкил, или хидрокси алкил. По-предпочитано Y е не-заместен халоген, дизаместен халоген, моно- заместен алкокси, дизаместен алкокси, метилендиокси, арил, или алкил, по-предпочитано тези групи са моно-, или ди-заместени във 2’- позиция, или 2’-, 3’- позиция.
Докато Y може да е заместен в която и да е позиция на пръстена, η за предпочитане е едно. Докато R-ι и Υ могат и двата да са водород, предпочита се най-малко един от пръстените да е заместен, за предпочитане и двата пръстена да са заместени.
Както се използува тук, “по избор заместен”, освен ако не е специфично дефинирано, означава такива групи като халоген, такива като флуор, хлор, бром, или йод; хидрокси; хидрокси заместен Смоалкил; (CR8R8)qOR4; С^10алкокси, такъв като метокси, или етокси; два заместителя заедно могат да образуват O-(CH2)SO; S(O)m· Смоалкил, където ηϊ е 0, 1, или 2, такива като метил тио, метил сулфинил, или метил сулфонил; амино, моно & ди-заместен амино, такъв като групата NR4R5; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; C(O)OR4; S(O)tNR4R5; NHS(0)tR2o, 10алкил, такъв като метил, етил, пропил, изопропил, или t-бутил; халогенозаместен Смоалкил, такъв като CF3; по избор заместен арил, такъв като фенил, или избор заместен арилалкил, такъв като бензил, или фенетил, избор заместен хетероциклен, по избор заместен хетероцикленалкил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарил алкил, където тези арилови, хетероарилови, или хетероциклени остатъци могат да са заместени с един до два халогена; хидрокси; хидроксизаместен алкил; С-моалкокси, S(O)mCi-i0anKnn; амино, моно & ди-заместен алкил амино, такъв като в групата NR4R5; С-моалкил, или халогенозаместен С^оалкил, такъв както в групата CF3.
R2o подходящо е См алкил, арил, арилСмалкил, хетероарил, хетероарилС-малкил, хетероцикпен, или хетероцикленСмЗЛКИЛ.
Подходящи фармацевтично приемливи соли са добре известни на специалистите в областта на техниката, и включват основни соли на минерални и органични киселини, такива като солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метан сулфонова киселина, етан сулфонова киселина, оцетна киселина, ябълчна киселина, винена киселина, лимонена киселина, млечна киселина, оксалова киселина, янтърна киселина, малеинова киселина, бензоена киселина, салицилова киселина, фенилоцетна киселина и бадемена киселина. Освен това, фармацевтично приемливи соли на съединения с формула (I) могат също така да се образуват с фармацевтично приемлив катийон. Подходящи фармацевтично приемливи катиони са добре известни на специалистите в областта на техниката, и включват алкални, алканоземни, амониеви и кватернерни амониеви катиони.
Следващите термини, така, както се използуват тук, се отнасят до:
• “халогено” - всички халогени, което е хлоро, флуоро, бромо, и йодо.
• “Смо алкил”, или “алкил” - остатъци и с права, и с разклонена верига, от 1 до 10 въглеродни атоми, освен ако дължината на веригата е ограничена по друг начин, включително, но без да се ограничава от, метил, етил, η-пропил, изо-пропил, пбутил, сек-бутил, изо-бутил, трет-бутил, n-пентил, и други подобни.
• “циклоалкил” се използува тук, за да означи цикличен остатък, за предпочитане от 3 до 8 въглерода, включително, но без да се ограничава от, циклопропил, циклопентил, циклохексил, и други подобни.
• “алкенил” във всички случаи когато се използува тук означава остатък с права, или разклонена верига с от 2 до 10 въглеродни атоми, освен ако дължината на веригата не е ограничена, включително, но без да се ограничава от, етенил,
1- пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил,
2- бутенил, и други подобни.
• “арил” - фенил и нафгил;
• “хетероарил” (самостоятелно, или в каквато и да е комбинация, такава като “хетероарилокси”, или “хетероарил алкил”) -5-10 членна ароматна пръстенова система, в която един, или повече пръстени съдържат един, или повече хетероатоми, избрани от групата, състояща се от N, 0, или S, такива като, но без да се ограничава от, пирол, пиразол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолинил, пиридин, пиримидин, оксазол, тетразол, тиазол, тиадиазол, триазол, имидазол, или бензимидазол.
• “хетероциклен” (самостоятелно, или в каквато и да е комбинация, такава като “хетероцикленалкил”) - наситена, или частично ненаситена 4-10 членна пръстенова система, в която един, или повече пръстени съдържат един, или повече хетероатоми, избрани от групата, състояща се от Ν, О, или S; такива като, но без да се ограничава от, пиролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрахидропиран, тиоморфолин, или имидазолидин. Освен това, сярата може по избор да се оксидира до сулфон, или сулфоксид.
• “арилалкил”, или “хетероарилалкил”, или “хетероцикленалкил”, се използува тук и означава Смо алкил, както е дефиниран по-горе, прикрепен към арилов, хетероарилов, или хетероциклен остатък, както също така се дефинира тук, освен ако не се посочва друго.
• “сулфинил” - оксида S (0) на съответния сулфид, терминът “тио” се отнася до сулфида, а терминът “сулфонил” се отнася до напълно оксидиратия остатък S(0)2.
• “където два остатъка Ri (или два остатъка Y) могат заедно да образуват 5 до 6 членен наситен, или ненаситен пръстен” както се използува тук означава образуването на ароматна пръстенова система, такава като нафталенова, или е фенилен остатък, имащ прикрепени 6 членен частично наситен, или ненаситен пръстен, такъв като С6 циклоалкенил, например, хексен, или С5 циклоалкенилов остатък, такъв като циклопентен.
Илюстративните съединения с формула (I) включват:
Ν-(2-6ρθΜφβΗΗΠ)-Ν’-[4-χπορο-2-ΧΗΑροκοπ-3-(Ν”,Ν”-ΑΗметиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин;
М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2,3-дихлорфенил) цианогуанидин;
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин;
М-фенил-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3-^-(2-метоксиметил)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[Н-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин;
М-(2-бромфенил)-М44-хлоро-2-хидрокси-3-(1\Г-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(1М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”- тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(4-тиоморфолиниламиносулфонил)фенил] цианогуанидин;
М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[М”,М”-диметиламиносулфонил]фенил]-М’-(2-бромфенил)пропилгуанидин;
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(4-оксидотиоморфолино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2,3-хлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(4-оксидотиоморфолино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-метилпиперазино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-метилпиперазино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2-бромфенил)-ЬГ-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-етилморфолино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-етилморфолино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
М-(2-бромфенил)-М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[М”-етил-2-(2етилпиролидино)]амино сулфонилфенил} цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[М”-етил-2(2-етилпиролидино)]амино сулфонилфенил} цианогуанидин;
М-(2-бромфенил)-М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[8(+)-(2карбокси)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил}цианогуанидин;
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[8(+)-(2карбокси)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил}цианогуанидин;
М-(2-бромо-3-флуорфенил)-М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3[8(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1 -ил]сулфонилфенил} цианогуанидин;
М-(2-феноксифенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1 -ил]сулфонилфенил] цианогуанидин; и
М-(2-бензоксифенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1 -ил]сулфонилфенил] цианогуанидин;
или техна фармацевтично приемлива сол.
МЕТОДИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Съединенията с формула (I) могат да се получат, като се прилагат синтетични методики, някои от които са илюстрирани в схемата по-долу.
SH С1Х>ХС'
Схема 1
н н
a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) UOH, MeOH, b) H2SO41 HNO3 c) KOH, MeOH d) PCI5, POCI3 e) NR’R”H, f) NaH, H2O, g) Pd/C, H2 h) RCNO, DMF I) TBSCI, имидазол j) MsCI, Et3N, k) NH2CN, основа на Hung I) CsF/TBAF, MeOH/THF
Желаният 4-хлоро-М-(3-сулфонамидо2-хидроксифенил)ЬГфенил цианогуанидин може да се синтезира от достъпния чрез търговската мрежа 2,6-дихлоро тиофенол, използувайки методика, развита на схема 1. Тиола може да се оксидира до сулфонил халогенид, използувайки халогениращо средство, като NCS, NBS, хлор, или бром, в присъствието на протонен разтворител, такъв като алкохол, оцетна киселина, или вода. Сулфонил халогенида може да се хидролизира, като се използува метал хидроксид, такъв като литиев, или калиев хидроксид, като се образува съответната сол на сулфоновата киселина.
Солта на сулфоновата киселина след това може да се нитрира в нитриращи условия, като азотна киселина в разтворител силна киселина, такава като сярна киселина, при което се образува нитро фенил сулфонова киселина З-схема 1. Сулфоновата киселина З-схема 1 може да се конвертира до сулфонамид 5-схема 1, използувайки три степенна методика, обхващаща образуването на металната сол, използувайки основа, такава като калиева основа, натриев хидрид, или натриев карбонат, като се образува 4-схема 1. След това солта на сулфоновата киселина се конвертира до сулфонил хлорид, използувайки РС14 с РОС13 като разтворител. Сулфонил хлорида може след това да се конвертира до съответния сулфонамид, използувайки желания амин HNR’R” в триетил амин при температура в границите от -78°С до 25°С, при което се образува съответния сулфонамид 5-схема 1.
Хлор в орто позиция спрямо нитро групата може да се хидролизира селективно, използувайки натриев хидрид/вода в THF при стайна температура, като се образува фенол. Нитро групата може да се редуцира в условия, добре известни на специалистити в областта на техниката, такива като водород и пала-дий върху въглен, за да се образува съответния анилин 6-схема 1. След това анилина може да се присъедини към достъпния чрез търговската мрежа тиоизоцианат, при което се образува желаният тиокарбамид.
Фенолът в тиокарбамида може да се защити с TBSCI, при което се образуват съответните съединения 7-схема 1. Защитения тиокарбамид може да се конвертира в съответния карбодиимид 8-схема 1, използувайки метансулфонил хлорид и метил амин при 0°С. След това карбодиимида може да се конвертира в съответния защитен цианогуанидин, използувайки цианамид и основа на Hunig, последвано от десилизиране с CsF,
или TBAF, при което се образува желаният цианогуанидин
9-схема 1.
Схема 2
SO2N(Rb)2
SO2N(Rb)2
с
--►
a) PivCI, TEA; b) i. BuLi, THF, -40°C; ii. SO2CI2; c) HN(Rb)2, THF; d) H2SO4) H2O.
Ако желаният хидроксиламин 6-схема 1 не е достъпен чрез търговската мрежа, той може да се получи като вторичен продукт в схема 2: Достъпни чрез търговската мрежа заместени 3-хлороанилини 1-схема 2, могат да се конвертират до амида
2-схема 2, използувайки стандартни условия, добре известни на специалистити в областта на техниката, такива като пиваволил хлорид и триетиламин в подходящ органичен разтворител, такъв като метилен хлорид. Амида 2-схема 2 може да се конвертира до бензоксазол З-схема 2, използувайки излишък от силна основа, такава като бутиллитий в подходящ органичен разтворител, такъв като THF при понижени реакционни температури (-20 до -40°С), след което реакцията се погасява с газ серен диоксид, и получената сол на сулфинова киселина се конвертира до сулфонил хлорид 3-кхема 2, използувайки стандартни условия, добре известни на специалистити в областта на техниката, такива като сулфурил хлорид в подходящ органичен разтворител, такъв като метилен хлорид. Сулфонил хлорида З-схема 2 може да се трансформира до сулфонамид 4-схема-2, използувайки стандартни условия, добре известни на специалистити в областта на техниката, като си взаимодействува с амина NH(Rb)2 в присъствието на подходяща амино основа, такава като триетиламин, в подходящ органичен разтворител, такъв като метилен хлорид. Желаният феноланилин 5 може да се получи от бензоксазол 4-схема-2, използувайки стандартни условия на хидролизиране, добре известни на специалистити в областта на техниката, такива като сярна киселина във вода, и нагряване при 85 °C.
ПРИМЕРИ ЗА СИНТЕТИЧНО ПОЛУЧАВАНЕ
Изобретението сега се описва с отпратка към следващите примери, които са само илюстративни, и не трябва да се тълкуват като ограничение на обхвата на изобретението. Всички температури са дадени в градуси целзий, всички разтворители са с най-висока възможна чистота, и всички реакции протичат в без водни условия в аргонова атмосфера, освен ако не се посочва друго.
В примерите всички температури са в градуси целзий (°C). Мас спектрите се осъществяват с VG Zab мас спектрометър, използувайки бомбардиране с бързи атоми, освен ако не се посочва друго. 1H-NMR (тук по-долу “NMR”) спектри се регистрират при 250 MHz, използувайки спектрометър Bruker АМ 250, или Ат 400. Означените множествености са: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мултиплет, а Ьг означава широк сигнал. Sat.(caT.) означава наситен разтвор, eq означава пропорциията на моларния еквивалент на реактива спрямо главния участник в реакцията.
Пример 1 & 2
Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(1Ч”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дихлорфенил)цианогуанидин и М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(№’,М”-диметиламиносулфонил)фенил]- цианогуанидин
2,6-дихлоро-З-нитробензенсулфонова киселина
Литиев хидроксид хидрат (8,6 g, 0,214 mol) се прибавя към разтвор на 2,6-дихлорбензенсулфонил хлорид (35 g, 0,146 mol) в МеОН (300 mL) и реакцията се оставя да престои при стайна температура, като се разбърква, в продължение на 16 часа. Реакционната смес се филтрува, за да се отстранят суспендираните твърди продукти, и след това се концетрира. Полученият твърд продукт се суши във вакуум в продължение на една нощ, за да се отстрани остатъчната МеОН. След това твърдият продукт се разтваря в H2SO4 (300 mL) и се охлажда в ледена баня. Към горната реакция се прибавя бавно разтвор на H2SO4 и HNO3 (70 %, 10,7 mL), за 90 минути. Реакцията се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на една нощ, и след това бавно се излива в ледена вода (1200 mL), и се екстрахира с ЕЮАс. Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4), и се концентрират, при което се получава 2,6-дихлоро3-нитробензенсулфонова киселина (37,38 д, 96 %), под формата на дихидрат. EI-MS (m/z) 270 (М).
2,6-дихлоро-З-нитробензенсулфонил хлорид
Калиева основа (11,54 g, 0,206 mol) се прибавя към разтвор на 2,6-дихлоро-З-нитробензенсулфонова киселина (37,38 g, 0,137 mol) в МеОН (500 mL), и реакцията се оставя да престои при стайна температура, като се разбърква, в продължение на 14 часа. Реакционната смес се концетрира, и полученият твърд продукт се суши във вакуум в продължение на една нощ. Към това се прибавя PCI5 (29,60 g, 0,142 mol), след това и РОС13 (400 mL), и сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. След това реакцията се охлажда до стайна температура и се концентрира. Получената смес се извлича с ЕЮАс и се охлажда в ледена баня. Парчета лед се прибавят бавно към реакционната смес, за да се погаси всякакъв остатъчен РС15. Когато отделянето на газови мехурчета се преустанови, се прибавя вода, и реакционната смес се екстрахира с ЕЮАс. Органичния слой се суши (MgSO4), и се концентрира, при което се получава 2,6-дихлоро3-нитробензенсулфонил хлорид (31,4 д, 79 %).
1Н NMR (DMSO-ds) δ 7,88 (d, 1 Η), 7,75 (d, 1Η).
Следващото е общата методика за образуването на сулфонамид:
N, N-д иметил-2,6-д ихлоро-3-нитробензенсулфонамид
Към разтвор на 2,6-дихлоро-З-нитробензенсулфонил хлорид (200 mg, 0,69 mmol) в 15 mL дихлорметан при -78°С се прибавят на капки разтвор от диметиламин (2,0 М в МеОН, •Ο
0,345 mL, 0,69 mmol) и триетиламин (0,14 mL, 1,04 mmol) в (10 mL) дихлорметан. Сместа се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Сместа се подкислява до pH > 1 с 1N воден разтвор на HCI, след това се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични слоеве след това се концентрират, при което се получава суровия продукт. След хроматографиране със силика гел, елуиране с етил ацетат/хексан (30/70, обем/обем), се получава желания продукт (240 mg, 70 %). EI-MS (m/z) 298 (Μ’).
Следващото е общата методика за хидролизирането на дихлорсулфонамид до фенил:
1Ч,М-диметил-6-хлоро-2-хидрокси-3-нитробензенсулфонамид
Смес от М,М-диметил-2,6-дихлоро-3-нитробензенсулфонамид (2,64 д, 8,83 mmol), 60 % натриев хидрид (1,06 д, 26,5 mmol), и вода (194 mg, 10,6 mmol) се загрява до 35°С, като се държи в агонова атмосфера в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява. След това реакцията почти протича до край, както показза 1Н NMR. Остатъка се разрежда с етил ацетат, и се промива с 1N воден разтвор на HCI. Разтворителят се концентрира във вакуум, при което се получава суровия продукт. След колонна хроматография със силика гел, елуиране с етил ацетат/хексан/оцетна киселина (40/58/2, обем/обем/обем), се получава желания продукт (2,30 д, 93 %). EI-MS (m/z) 279,5 (М).
Следващото е общата методика за хидролизирането на нитро съединение до авилин:
М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид
Към разтвор на М,М-диметил-6-хлоро-2-хидрокси-3-нитробензенсулфонамид (2,3 д, 8,2 mmol) в етил ацетат се прибавя 10 % Pd/C (2,0 д,). Сместа се продухва с аргон, и след това се разбърква в атмосфера на водород при балонно налягане, в продължение на 3 часа, при стайна температура. Сместа се филтрува през целит, и целита се промива с метанол. Разтворителят се изпарява, при което се получава желаният продукт (2,0 д, 97 %). EI-MS (m/z) 249,5 (М).
Получаване на М-(3,4-дихлорфенил)2,2-диметилпропионамид
3,4-дихлоранилин (150 д) в ТВМЕ (1 L) се охлажда до 10 - 15°С. Прибавя се 30 % воден разтвор на NaOH (141 g, 1,14 еквив.), и разтвора се разбърква енергично в продължение на една нощ с механична бъркалка. Прибавя се триметилацетил хлорид (“PivCI”, 126 mL) с такава скорост, че да се запази вътрешната температура под 30°С. Докато трае прибавянето, разтворът помътнява от бял твърд продукт. Когато прибавянето завърши (10 - 15 минути), сместа се загрява до 30 - 35°С в продължение на 1 час, и след това се оставя да се охлади. Реакционната смес се държи до -5°С (в продължение на една нощ), и след това се филтрува, изплаква се с първо с 90:10 вода/МеОН (600 mL), и след това с вода (900 mL). След сушене във вакуум се получават 195 g (86 %) продукт, под формата на мръсно-бели кристали. LCMS m/z 246(М - Н)+.
Получаване на 2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил хлорид
Разтвора от М-(3,4-дихлоро-фенил)-2,2-диметил-пропионамид (10 д, 41 mmol) в сух THF (100 mL) се охлажда до -72°С в аргонова атмосфера. Прибавя се на капки n-бутил литий (1,6М в хексан, 64 mL, 102 mmol). Разтвора се загрява до са. -50°С за 45 минути, и след това се пази при температура в границите на -25 - 10°С в продължение на 2 часа.
След това разтвора се охлажда отново до -78°С, и през разтвора барбутира серен диоксид в продължение на 30 минути. След това разтвора се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 2 часа, и презнего се пропуска да барбутира струя Аг, като отворът за газа се регулира така, че излишъкът от серен диоксид да изчезне по време на загряването. Разтвора от THF се охлажда в ледена баня, и се прибавя на капки серен хлорид (2,58 mL, 44,9 mmol). След няколко минути разтвора се е загрява до стайна температура, в продължение на една нощ. Сместа се концентрира, разрежда се с етил ацетат, и се промива с вода. Прибавя се въглен за обезцветяване, и сместа се филтрува. Полученият разтвор се суши (натриев сулфат), филтрува се, и се концентрира, при което се получава съединението (12,4 д, 98 %). 1Н NMR (CDCI3) · 7,92 (d, 1Н, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
Обща методика за синтезирането на 7-сулфоамидбензоксазоли
2-трет-бутил-6-хлоро-7-(4-метил-пиперазин-1-сулфонил)бензооксазол
Към разтвор на 2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил хлорид (2,69 д, 8,73 mmol) и триетиламин (2,44 mL, 17,5 mmol) в THF (60 mL) при 0°С, се прибавя 1-метилпиперазин (0,98 mL, 8,83 mmol). Реакцията се загрява до стайна температура и се оставя в продължение на една нощ, при разбъркване. Разтвора се концентрира и след това се разрежда с вода, и се екстрахира с етил ацетат (3 пъти). Комбинираните органични слоеве се сушат с MgSO4, филтруват се, и се концентрират. След флаш хроматография (80 % етил ацетат/20 % етанол) със силика гел се получава съединението съгласно заглавието (2,45 д, 76 %). El - MS m/z 372 (Μ + Н)+.
Обща методика за хидролизирането на бензоксазол до желания амин
6-амино-3-хлоро-2-(4-метил-пиперазин-1-сулфонил)фенол
На разтвор на 2-трет-бутил-6-хлоро-7-(4-метил-пиперазин1-сулфонил)-бензооксазол (2,44 д, 6,56 mmol) в 1,4-диоксан (20 mL) се действува с вода (4 mL) и концентрирана H2SO4 (4 mL). Сместа се нагрява до 85°С в продължение на 14 часа. Реакцията се охлажда до стайна температура, и след това се алкализира до pH = 14 с 25 % воден разтвор на NaOH, промит. Сместа се екстрахира с етил ацетат (3 пъти), суши се с MgSO4, филтруват се, и се концентрира, при което се получава съединението съгласно заглавието (1,35 д, 68 %). El - MS m/z 306 (Μ + Н)+.
Следващото е обща методика за образуването на тиоурея М-[4-хлоро-3-[№’,Н”-диметиламиносулфонил]фенил]-М’(2, З-д ихл орфен и л )тиоурея
Разтвор от М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид (356 mg, 1,42 mmol) и 2,3-дихлорфенилизотиоцианат (318 mg, 1,57 mmol) в 1,0 mL Ν,Ν-диметилформамид, се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. След пречистване посредством колонна хроматография със силика гел, елуиране с етил ацетат/хексан (30/70, обим/обем), се получава желания продукт (440 mg, 68 %). El - MS m/z 455,5 (M + H)+.
N-[4-xnopo-2-XHflpoKcn-3-[N”,N”диметиламиносулфонил]фенил]-Н’-(2-бромфенил)тиоурея
Разтвор от Н,Н-диметил-3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид (50 mg, 0,2 mmol) и 2-бромфенилизотиоцианат (43 mg, 0,2 mmol) в 0,5 mL Ν,N-диметилформамид, се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. След пречистване посредством колонна хроматография със силика гел, елуиране с етил ацетат/хексан (30/70, обим/обем), се получава желания продукт (66 mg, 74 %). El - MS m/z 465,5 (M + H)+.
Следващото е обща методика за защита на образуването на фенил тиоурея №[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[№’,№’диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2-бромфенил)тиоурея
Към разтвор на Н-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[№’,№’-диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2-бромфенил)тиоурея (500 mg, 1,07 mmol) в THF (20 mL), се прибавят трет-бутилд и метил силил хлорид (810 mg, 5,35 mmol) и имидазол (144 mg, 2,14 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. След това тя се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични фази се сушат, и се концентрират. След хроматография на остатъка със силика гел (30 % етил ацетат/хексан) се получава желания продукт (240 mg, 40 %), и възстановения изходен продукт (280 mg). El-MS m/z 580 (M+).
Ν-[4-χπ оро-2-трет-бутилд иметил сил илокси-3-(И ”, Ν ”диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2,3-дихлорфенил)тиоурея
Към разтвор на Н-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(Н”,Н”-диметиламиносулфонил)фенил]-Н’-(2,3-дихлорфенил)тиоурея (440 mg, 1,07 mmol) в THF (20 mL), се прибавят трет-бутилдиметилсилил хлорид (730 mg, 4,85 mmol) и имидазол (132 mg, 1,94 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. След това тя се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични фази се сушат, и се концентрират. След хроматографиране на остатъка със силика гел (30 % етил ацетат/хексан) се получава желания продукт (270 mg, 50 %).
El-MS m/z 570 (М+).
Следващото е обща методика за образуване на карбодиимид
М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-бромфенил)карбодиимид Към разтвор на М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-бромфенил)тиоурея (240 mg, 0,42 mmol) в дихлорметан (10 mL) при 0°С, се прибавят метансулфонил хлорид (0,065 mL, 0,84 mmol) и триетиламин (0,12 mL) 0,84 mmol). Прибавя се 4-диметиламинопиридин като катализатор. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 час, след това се разделя между дихлорметан и вода. Комбинираните органични фази се сушат, и се концентрират, при което се получава желания продукт (266 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,4 (s, 6Н), 1,09 (S, 9H), 2,86 (s, 6H), 7,06(d, 2H), 7,1 -7,37 (m, 4H).
М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дихлорфенил)карбодиимид
Към разтвор на М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дихлорфенил)тиоурея (270 mg, 0,45 mmol) в дихлорметан (10 mL) при 0°С, се прибавят метансулфонил хлорид (0,07 mL, 0,9 mmol) и триетиламин (0,13 mL, 0,9 mmol). Прибавя се 4-диметиламинопиридин като катализатор. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 час, след това се разделя между дихлорметан и вода. Комбинираните органични фази се сушат, и се концентрират, при което се получава желания продукт (270 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,47 (s, 6Н), 1,05 (S, 9Н), 2,9 (s, 6Н), 7,08 (d, 1Н), 7,12 (d, 1Н), 7,2 (t, 1H), 7,31 (m, 2H).
Следващото е обща методика за образуване на цианогуанидин
М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,№’диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-бромфенил) цианогуанидин
Към разтвор на №[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-бромфенил)карбодиимид (266 mg, 0,49 mmol) в ацетонитрил (5 mL) при стайна температура, се прибавят цианамид (83 mg, 1,96 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (76 mg, 0,59 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъка се разрежда със смес от THF (3 mL) и метанол (1 mL). Прибавя се цезиев флуорид (90 mg, 0,59 mmol) при 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства чрез ВЕТХ на Gilson, при което се получава желания продукт (70 mg, 30 %). El-MS m/z473,75 (M+).
N-[4-xnopo-2-XMflpoKcn-3-[N”,N”диметиламиносулфонил]фенил]-1Ч’-(2,3-дихлорфенил) цианогуанидин
Към разтвор на М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дихлорфенил)карбодиимид (270 mg, 0,47 mmol) в ацетонитрил (5 mL) при стайна температура, се прибавят цианамид (79 mg, 1,88 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (76 mg, 0,56 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъка се разрежда със смес от тетрахидрофуран (3 mL) и метанол (1 mL). Прибавя се цезиев флуорид (86 mg, 0,56 mmol) при 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства чрез ВЕТХ на Gilson, при което се получава желания продукт (98 mg, 48 %). El - MS m/z 473,75 (M+).
Примери 3, 4 & 5
Получаване на М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин, Ь1-(2,3-дихлорфенил)-М’[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин, и М-(2-бромфенил)-№-[4хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин 8-(+)-М-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил-2,6-дихлоро-3нитробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за образуване на сулфонамид скицирана в пример 1, 6-дихлоро-З-нитробензенсулфонил хло32 рид (1,0 g, 3,44 mmol), (8)-(+)-2(метоксиметил)пиролидин (0,476 mL, 4,13 mmol) и триетиламин (0,72 mL, 5,16 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (1,15 д, 91 %). El - MS m/z 368 (М+).
8-(+)-М-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил-6-хлоро-2-хидрокси-3нитробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за хидролизиране, скицирана в пример 1, (8)-(+)-М-2(метоксиметил)пиролидин-1-ил-2,6-дихлоро-3-нитробензенсулфонамид (1,15 д, 3,12 mmol), 60 % натриев хидрид (374 mg, 9,36 mmol), и вода (73 mg, 4,02 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (1,0 д, 91 %). El - MS m/z 349,1 (Μ).
8-(+)-М-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид
Съгласно общата методика за хидрогениране скицирана в пример 1, (8)-(+)-М-2(метоксиметил)пиролидин-1-ил-6-хлоро-2хидрокси-3-нитробензенсулфонамид (1,0 д, 2,86 mmol) се редуцира с водород и Pd/C (600 mg), при което се получава желания продукт (0,9 д, 98 %). El - MS m/z 319,1 (Μ ).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2I метоксиметил)пиролидин-1 -ил]-аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (8)-(+)-М-2(метоксиметил)пиролидин-1ил-3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид (260 mg, 0,85 mmol) и 2-бромфенилизотиоцианат (182 mg, 0,85 mmol) се сварзват, при което се получава желаната тиоурея (231 mg, 53%). El-MS m/z 535,1 (M+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]-тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (5)-(+)-М-2(метоксиметил)пиролидин-1ил-3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид (407 mg, 1,27 mmol) и 2,3-дихлорфенилизотиоцианат (285 mg, 1,4 mmol) се сварзват, при което се получава желаната тиоурея (370 mg, 54 %). El - MS m/z 525,1 (M+).
М-фенил-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]-тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (8)-(+)-М-2(метоксиметил)пиролидин-1ил-3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид (310 mg, 0,97 mmol) и фенилизотиоцианат (144 mg, 1,07 mmol) се сварзват, при което се получава желаната тиоурея (210 mg, 54%). El -MS m/z456 (M+).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защита образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2хидрокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонил-фенил] тиоурея (230 mg, 0,44 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (332 mg, 2,2 mmol) и имидазил (60 mg, 0,88 mmol) си взаимодействуват, при което се получава желаната тиоурея (136 mg, 48 %). El - MS m/z 650 (M+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защита образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-№-[4-хлоро-2хидрокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея (370 mg, 0,71 mmol) трет-бутилдиметилсилил хлорид (370 mg, 0,71 mmol) и имидазол (97 mg, 1,42 mmol) си взаимодействуват, при което се получава жела® ната тиоурея (187 mg, 41 %). El - MS m/z 640,2 (M+).
М-фенил-№-[4-хлоро-2-третбутилдиметилсилилокси-3-[8(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]тиоурея
Съгласно общата методика за защита образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, М-фенил-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея (210 mg, 0,46 mmol) трет-бутилдиметилсилил хлорид (349 mg, 2,3 mmol) и имидазол (63 mg, 0,92 mmol) си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (125 mg, • 41 %). El - MS m/z 571 (M+).
Ν-(2-6ροΜφβΗπη)-Ν’-[4-χπορο-2- трет-бутилдиметилсилилокси 3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея (136 mg, 0,21 mmol), метансулфонил хлорид (0,03 mL, 0,42 mmol) и триетиламин (0,06 mL, 0,42 mmol) си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (120 mg, 93 %). 1Н NMR (CDCh) δ 0,37 (s, 6Η), 1,01 (s, 9Н), 1,72 (m, 4Н), 3,25 (s, ЗН), 3,3 (m, 2Н), 3,45 (m, 2Н), 4,15 (m, 1Н), 7,10 (d, 2Н), 7,2 (d, 1Н), 7,3 (m, 1Н), 7,39 (d, 1Н), 7,6 (d, 1Н).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея (187 mg, 0,3 mmol), метансулфонил хлорид (0,05 mL, 0,6 mmol) и триетиламин (0,08 mL, 0,6 mmol) си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (160 mg, 90 %). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,32 (s, 6Н), 1,01 (s, 9Н), 1,35 (m, 4Н), 3,24 (s, ЗН), 3,42 (m, 4Н), 4,14 (m, 1Н), 7,10 (d, 2Н), 7,12 (d, 1Н), 7,2 (t, 1Н), 7,29 (d, 1Н), 7,32 (d, 1Н).
И-фенил-№-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-фенил-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея (125 mg, 0,22 mmol), метансулфонил хлорид (0,04 mL, 0,44 mmol) и триетиламин (0,06 mL, 0,44 mmol) си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (125 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6H), 1,04 (S, 9H), 1,35 (m, 4H), 3,24 (s, ЗН), 3,42 (m, 4H), 4,14 (m, 1 Η), 7,06 (d, 1 Η), 7,16 (d, 1 Η), 7,19 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 2H).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 1, М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] карбодиимид (152 mg, 0,25 mmol), цианамид (42 mg, 1,0 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (39 mg, 0,3 mmol) си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (45,6 mg, 0,3 mmol), при което се получава желания продукт (33 mg, 25 %). EI-MS m/z 543,6 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]сулфонилфенил] карбодиимид (160 mg, 0,26 mmol), цианамид (44 mg, 1,04 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (41 mg, 0,31 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (48 mg, 0,31 mmol), при което се получава желания продукт (35 mg, 25 %). EI-MS m/z 532 (М+).
М-фенил-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-фенил-№-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)-пиролидин-1-ил] сулфонилфенил] карбодиимид (125 mg, 0,23 mmol), цианамид (38,6 mg, 0,92 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (36,2 mg, 0,28 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (42 mg, 0,28 mmol), при което се получава желания продукт (38 mg, 35 %). LC-MS m/z 462,2.
Примери 6 & 7
Получаване на Н-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3[И-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин и Н-(2,3-дихлорфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси3-[П-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин
И-Н-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил-2,6-дихлоро-3нитробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за образуване на сулфонамид, скицирана в пример 1, 1,6-дихлоро-З-нитробензенсулфонил хлорид (2,0 д, 6,89 mmol), (Р)-2-(метоксиметил)пиролидин (0,783 ml, 8,27 mmol), и триетиламин (1,44 ml, 10,34 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (1,69 д, 66 %). EI-MS m/z 368 (М+).
R-N-(2-MeTOKcn метил)п и рол ид ин-1 -и л-6-хлоро-2-хид рокси3-нитробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за хидролизиране, скицирана в пример, П-Н-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил-2,6-дихлоро-3нитробензенсулфонамид (2,16 д, 5,85 mmol), 60 % натриев хидрид (702 mg, 17,55 mmol), и вода (137 mg, 7,6 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (2,0 д, 97 %). EI-MS m/z 349,1 (М+).
(И)-М-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил-3-амино-6-хлоро2-хидроксибензенсулфонамид
Съгласно общата методика за хидрогениране, скицирана в пример, (К)-1Ч-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил-6-хлоро-2хидрокси-3-нитробензенсулфонамид (2,0 д, 4,44 mmol), се редуцира с водород и Pd/C (1,5 g), при което се получава желания продукт (1,75 д, 96 %). EI-MS m/z 319,1 (М ).
М-(2-бромфенил)-1М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[(Р)-(2метоксиметил)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил] тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (И)-М-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид (390 mg, 1,21 mmol), и 2-бромфенилтиоизоцианат (286 mg, 1,33 mmol) се свързват, при което се получава желаната тиоурея (462 mg, 71 %). EI-MS m/z 535,1 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[(Р)-(2метоксиметил)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил] тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (Р)-М-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид (360 mg, 1,12 mmol), и 2,3-дихлорфенилоизотиоцианат (251 mg, 1,23 mmol) се свързват, при което се получава желаната тиоурея (410 mg, 70 %). EI-MS m/z 535,1 (М+).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(1Ч)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защита образуване на тиоурея, скицирана в пример 1,М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2хидрокси-3-[(И)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея (462 mg, 0,86 mmol), трет-бутилдиметил силил хлорид (651 mg, 4,3 mmol) и имидазол (118 mg, 1,73 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (216 mg, 39 %). EI-MS m/z 650 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(Р)-(2-метоксиметил)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защита образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[(Р)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]-аминосулфонилфенил] тиоурея (410 mg, 0,78 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (589 mg, 3,9 mmol) и имидазол (106 mg, 1,56 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (202 mg, 40 %). EI-MS m/z 640,2 (М+).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(И)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, Ν-(2-6ροΜφβΗππ)-Ν’-[4-χπορο-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(Н)-(2-метоксиметил)-пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея (216 mg, 0,33 mmol), метансулфонил хлорид (0,05 ml, 0,66 mmol), и триетиламин (0,09 ml, 0,66 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (200 mg, 97 %) %). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6Н), 1,02 (s, 9Н), 1,9 (m, 4Н), 3,23 (m, 4Н), 3,42 (m, ЗН), 4,13 (m, 1Н), 7,08 (d, 2Н), 7,20 (d, 1Н), 7,3 (t, 2Н), 7,38 (d, 1Н), 7,6 (d, 1Н).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(И)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(1Ч)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] тиоурея (202 mg, 0,32 mmol), метансулфонил хлорид (0,05 ml, 0,64 mmol), и триетиламин (0,09 ml, 0,64 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (190 mg, 99 %) %). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,34 (s, 6Н), 1,04 (s, 9Н), 1,4 (m, 2Н), 1,8 (т, 2Н), 3,15 (s, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 7,09 (d, 2Н), 7,12 (d, 1Н), 7,19 (t, 1Н), 7,3 (d, 1Н), 7,34 (d, 1Н).
М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[(Н)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 1, М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(Н)-(2-метоксиметил)-пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] карбодиимид (240 mg, 0,39 mmol), цианамид (66 mg, 1,56 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (63 mg, 0,47 mmol) си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (72 mg, 0,47 mmol), при което се получава желания продукт (75 mg, 35 %). EI-MS m/z 543,6 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[(Н)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[441 хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(Н)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]сулфонилфенил] карбодиимид (224 mg, 0,37 mmol), цианамид (63 mg, 1,48 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (60 mg, 0,43 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (67 mg, 0,43 mmol), при което се получава желания продукт (70 mg, 36 %). EI-MS m/z 533,5 (М+).
Пример 8 & 9
Получаване на М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(N’’-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] цианогуанидин и М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”изоксазолидиниламиносулфонилфенил] цианогуанидин
Към разтвор на КОН (6,4 д, 0,11 mol) и хидроксиуретан (12 д, 0,11 mol) в етанол (50 mL) се прибавя 1,3-дибромпропан (5,8 mL, 0,57 mol). Получената суспензия се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 час. След като сместа се охлади до стайна температура, прибавя се допълнителна порция КОН (3,2 g, 0,055 mol) и дибромпропан (2,9 mL, 0,028 mol). След това сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 час, охлажда се до стайна температура, и разтворителят се изпарява. Остатъка се суспендира във врящ етер три пъти и се филтрува. Комбинираните филтрати се сушат над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява. Порция от 3 g от суровия продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография (EtOAc/хексан, градиентно елуиране), при което се получава 1,18 g М-(етоксикарбонил)изоксазолидин. 1Н NMR (CDCIs) δ 1,15 (t, ЗН), 2,15 (q, 2Н), 3,55 (t, 2Н), 3,8 (t, 2Н), 4,1 (q- 2Н).
Изоксазолидин хидрохлорид
1Ч-(етоксикарбонил)изоксазолидин (1,18 д, 9,1 mmol) се разтваря във воден разтвор на HCI (6N, 7 mL) и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. След като се охлади до стайна температура, този разтвор се промива с етер (3 х), и след това се изпарява, при което остава суров изоксазолидин хидрохлорид, който се прекристализира из етанол/етер, при което се получават 0,79 g (80 %) изоксазолидин хидрохлорид. 1Н NMR (CDCI3; CH3OD), δ 2,5 (q, 2H), 3,55 (t, 1H), 4,2 (t, 2H).
(М-изоксазолидинил)-2,6-дихлоро-3нитробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за образуване на сулфонамид, скицирана в пример 1, 2,6-дихлоро-З-нитробензенсулфонил хлорид (1,5 д, 5,2 mmol), изоксазолидин хидрохлорид (0,56 д, 5,2 mmol), и триетиламин (2,2 mL, 15,5 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (1,2 д, 71 %). EI-MS m/z 327 (М+).
(М-изоксазолидинил)-2-хидрокси-6-дихлоро-3нитробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за хидролизиране, скицирана в пример 1, (М-изоксазолидинил)-2,6-дихлоро-3-нитробензенсулфонамид (1,08 д, 3,3 mmol), 80 % натриев хидрид (0,3 д, 10,0 mmol), и вода (72 mg, 4,0 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (0,79 д, 77 %). EI-MS m/z 309 (М+).
(М-изоксазолидинил)-2хидрокси-3-амино-6-дихлоробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за хидрогениране, скицирана в пример 1, (!Ч-изоксазолидинил)-2-хидрокси-6-дихлоро-343 нитробензенсулфонамид (0,84 g, 2,7 mmol), се редуцира с Pd/C (840 m), при което се получава желания продукт (0,75 д, суров продукт). EI-MS m/z 279 (М+).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(№’изоксазолидиниламиносулфонилфенил] тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (1Ч-изоксазолидинил)-2-хидрокси-3амино-6-дихлоро-бензенсулфонамид (264 mg, 2,24 mmol), и 2-бромфенилизотиоцианат (528 mg, 2,46 mmol), се свързват, при което се получава желаната тиоурея (620 mg, 56 %). EI-MS m/z 493 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”изоксазолидиниламиносулфонилфенил] тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (М-изоксазолидинил)-2-хидрокси-3амино-6-дихлоро-бензенсулфонамид (590 mg, 2,11 mmol), и 2,3-дихлорфенилизотиоцианат (474 mg, 2,53 mmol), се свързват, при което се получава желаната тиоурея (753 mg, 74 %). EI-MS m/z 481,75 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-третбутилдиметилсилилокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] тиоурея (726 mg, 1,15 mmol), трет-бутилдиметилсилил хрорид (1,14 mg, 7,55 mmol), и имидазол (205 mg, 3,02 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желаната тиоурея (355 mg, 66 %). EI-MS m/z 597,83 (М+).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] тиоурея (480 mg, 0,79 mmol), метансулфонил хлорид (0,12 mL, 1,58 mol), и триетиламин (0,22 mL, 1,58 mol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт ® (480 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6Н), 1,1 (s, 9Н), 2,4 (m, 2Н), 3,76 (t, 2Н), 4,22 (t, 2Н), 7,09 (m, 2Н), 7,21 (d, 1Н), 7,29 (m, 1Н), 7,45 (d, 1 Η), 7,6 (d, 1Η).
М-(2-,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-третбутилдиметилсилилокси-3-(М”изоксазолидиниламиносулфонилфенил] карбодиимид Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] тиоурея (355 mg, 0,59 mmol), метансулфонил хлорид (0,09 mL, 1,18 mol), и триетиламин (0,16 mL, 1,18 mol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (355 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6Н), 1,03 (s, 9H), 2,4 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,26 (d, 1 Η), 7,31 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 1, 1Ч-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-изоксазолидиниламино сулфонилфенил] карбодиимид (480 mg, 0,84 mmol), цианамид (142 mg, 3,36 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (130 mg, 1,0 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (153,2 mg, 1,0 mmol), при което се получава желания продукт (150 mg, 36 %). LC-MS m/z 500.
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 1, М-(2-,3-дихлорфенил)-М’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] карбодиимид (355 mg, 0,63 mmol), цианамид (105 mg, 2,52 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (100 mg, 1,26 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (115 mg, 0,76 mmol), при което се получава желания продукт (28 mg, 10 %). LC-MS m/z 490.
Пример 10 & 11
Получаване на М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси3-(И”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин и М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин
М-(етоксикарбонил) тетрахидроизоксазин
Към разтвор на КОН (3,34 д, 59,6 mmol) и хидроксиуретан (6,1 д, 58,5 mmol) в етанол (25 mL) се прибавя 1,4-дибромбутан (3,5 mL, 29,3 mmol). Получената суспензия се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 час. След като сместа се охлади до стайна температура, прибавя се допълнителна порция КОН (1,65 д, 29,4 mmol) и дибромпропан (1,8 mL, 15 mmol). След това сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 час, охлажда се до стайна температура, и разтворителят се изпарява. Остатъка се суспендира във врящ етер три пъти и се филтрува. Комбинираните филтрати се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се изпаряват. Порция от 4 g от суровия продукт се пречиства посредством флаш колонна хроматография (EtOAc/хексан, градиентно елуиране), при което се получават 1,85 g М-(етоксикарбонил)тетрахидроизоксазин. 1Н NMR (CDCI3) δ 1,05 (q, ЗН), 1,45 (dd, 2Н), 1,55 (dd, 2Н), 3,4 (t, 2Н), 3,7 • (t, 2Н), 3,95 (q, 2Н).
Тетрахидроизоксазин хидрохлорид
1Ч-(етоксикарбонил)тетрахидроизоксазин (1,85 д, 11,6 mmol) се разтваря във воден разтвор на HCI (6N, 7,8 mL) и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. След като се охлади до стайна температура, този разтвор се промива с етер (3 х), и след това се изпарява, при което остава суров тетраизоксазин хидрохлорид, който се прекристализира из етанол/етер, при което се получават 0,74 g (52 %) тетрахидроизоксазин хидрохлорид. 1Н NMR • (CDCI3; CH3OD), 8 1,85 (dd, 2Н), 1,95 (dd, 2Н), 3,4 (t, 2Н), 4,25 (t, 2Н).
с) (М-тетрахидроизоксазинил)-2,6-дихлоро-3нитробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за образуване на сулфонамид, скицирана в пример 1, 2,6-дихлоро-З-нитробензенсулфонил хлорид (1,75 д, 6,0 mmol), тетрахидроизоксазин хидрохлорид хидрохлорид (0,63 д, 5,1 mmol), и триетиламин (2,2 mL, 15,5 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (1,32 д, 75 %). EI-MS m/z 341 (М+).
(М-тетрахидроизоксазинил)-2-хидрокси- -6-хлоро-Знитробензенсулфонамид
Съгласно общата методика за хидролизиране, скицирана в пример 1, (М-тетрахидроизоксазинил)-2,6-дихлоро-3-нитробензенсулфонамид (0,1 д, 0,29 mmol), 80 % натриев хидрид (26 mg, 0,88 mmol), и вода (6,3 mg, 0,35 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (50 mg, 53 %). EI-MS m/z 323 (М+).
(М-тетрахидроизоксазинил)-2хидрокси-3-амино-6-хлорбензенсулфонамид
Съгласно общата методика за хидрогениране, скицирана в пример 1, (М-тетрахидроизоксазинил)-2-хидрокси-6-хлоро-3нитробензенсулфонамид (0,76 д, 2,35 mmol), се редуцира с Pd/C (760 m), при което се получава желания продукт (890 mg, суров продукт). EI-MS m/z 293 (М+).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(1Ч”-тетрахидро изоксазил амино сулфонил)фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (N- тетрахидроизоксазинил)-2-хидроксиЗ-амино-6-дихлорбензенсулфонамид (620 mg, 2,12 mmol), и 2бромфенилизотиоцианат (500 mg, 2,33 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (627 mg, 58 %). EI-MS m/z 507 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, (М-тетрахидроизоксазинил)-2-хидроксиЗ-амино-6-хлорбензенсулфонамид (888 mg, 3,04 mmol), и 2,3дихлорфенилизотиоцианат (682 mg, 3,34 mmol), се свързват, при което се получава желаната тиоурея (958 mg, 64 %). EI-MS m/z 495,67 (М+).
Ν-(2-6ροΜφβΗΗπ)-Ν’-[4-χπορο-2-τρβτбутилдиметилсилилокси-3-(1Ч”-тетра хидро изоксазиламиносулфонил)фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на тиоурея, скицирана в пример 1, М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2хидрокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] тиоурея (627 mg, 1,24 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (934 mg, 6,2 mmol), и имидазол (169 mg, 2,48 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (350 mg, 45 %). EI-MS m/z 622 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-№-[4-хлоро-2-третбутилдиметилсилилокси-3-(М”тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] тиоурея Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] тиоурея (898 mg, 1,81 mmol), трет-бутилдиметилсилил хрорид (1,4 д, 9,05 mmol), и имидазол (246 mg, 3,62 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (546 mg, 49 %). EI-MS m/z 611,81 (М+).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”- тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, Ν-(2-6ροΜφβΗππ)-Ν’-[4-χπορο-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] тиоурея (385 mg, 0,74 mmol), метансулфонил хлорид (0,12 mL, 1,48 mol), и триетиламин (0,21 mL,
1,48 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (385 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,35 (s, 6Н), 1,02 (s, 9Н), 1,68 (m, 2Н), 1,9 (m, 2Н), 3,04 (t, 2Н), 4,0 (t, 2Н), 7,09 (d, 1Н), 7,12 (d, 1Н), 7,3 (t, 1Н), 7,42 (d, 1Н), 7,6 (d, 1Н).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-третбутилдиметилсилилокси-3-(М”- тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] тиоурея (547 mg, 0,897 mmol), метансулфонил хлорид (0,14 mL, 1,79 mmol), и триетиламин (0,25 mL, 1,79 mmol), си взаимодействуват, при което се получава желания продукт (547 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6Н), 1,03 (s, 9Н), 1,68 (m, 2Н), 1,9 (m, 2Н), 3,53 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,14 (t, 1 Η), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,39 (d, 1H).
М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-третбутилдиметилсилилокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 1, Ν-(2-6ροΜφβΗππ)-Ν’-[4-χπορο2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] карбодиимид (385 mg, 0,79 mmol), цианамид (133 mg, 3,16 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (127 mg, 0,95 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (144 mg, 0,95 mmol), при което се образува желания продукт (100 mg, 26 %). EI-MS m/z 515 (М+).
М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-третбутилдиметилсилилокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 1, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(1М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] карбодиимид (547 mg, 0,95 mmol), цианамид (159 mg, 3,8 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (150 mg, 1,14 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (174 mg, 1,14 mmol), при което се образува желания продукт (190 mg, 40 %). LC-MS m/z 504.
Пример 12 Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[М”, N”диметиламиносулфонил]фенил]-М’-(2-бромфенил) пропилгуанидин
М,1Ч-диметил-3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфонамид
Към разтвор на М,М-диметил-6-хлоро-2-хидрокси-3-нитробензенсулфонамид (550 mg, 1,96 mmol) в етил ацетат, се прибавя 10 % Pd/C (550 mg). Сместа се продухва с аргон, и след това се разбърква във водородна атмосфера с налягане от балон, в продължение на 3 часа при стайна температура. TLC(TTX) показва, че реакцията не е протекла напълно докрай. Сместа се филтрува през целит, и целита се промива с метанол. Сместа се третира отново при същите условия, които се посочват по-горе. След 3 часа, разтворителят се изпарява, при което се получава желания продукт (480 mg, 98 %). EI-MS (m/z) 250,82, 252,87 (М+).
N-[4-xnopo-2-XMflpOKcn-3-[N”, N”диметиламиносулфонил]фенил]-М’-(2-бромфенил) тиоурея
Разтвор от М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2-хидроксибензенсулфон-мид (480 mg, 3,58 mmol) и 2-бромфенилизотиоцианат (0,53 μΐ_, 3,94 mmol) в 10 mL етанол се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След пречистване посредством колонна хроматография със силика гел, елуиране с етил ацетат/хексан (градиентно елуиране), се получава желания продукт (368 mg, 22 %). EI-MS (m/z) 463,67, ® 465,66, 467,65, 468,64 (М+).
М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилокси-3-[М”, N”диметиламиносулфонил]фенил]-М’-(2-бромфенил) тиоурея
Към разтвор на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[М”,М”-диметиламиносулфонил]фенил]-М’-(2-бромфенил) тиоурея (350 mg, 0,755 mmol) в THF (10 mL), се прибавят трет-бутилдиметилсилил хлорид (171 mg, 1,13 mmol) и имидазол (106 mg, 1,56 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това тя се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични фази се ® сушат и се концентрират. След хроматографиране на остатъка със силика гел, се получава желания продукт (150 mg, 46 %), и възстановения изходен продукт (90 mg). EI-MS m/z 577,81, 579,66, 580,65, 581,46, 582,77 (М+).
М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилокси-3-[М”, N”диметиламиносулфонил]фенил]-М’-(2-бромфенил) карбодиимид
Към разтвор на М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилокси-3[М”,М”-диметиламиносулфонил]фенил]-М’-(2-бромфенил) тиоурея (150 mg, 0,26 mmol) в дихлорметан (5 mL) при 0°С, се прибавят метансулфонил хлорид (40 μί, 0,52 mmol), 4-диметил52 аминопиридин (10 mg), и триетиламин (0,11 mL, 0,77 mmol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 3 часа. След това тя се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични фази се сушат и се концентрират, при което се получава желания продукт (120 mg, 85 %). IR: 2140 cm'1.
N-[4-xnopo-2-xnflpoKCH-3-[N”, N”диметиламиносулфонил]фенил]-№-(2-бромфенил) пропилгуанидин
Към разтвор на М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилокси-3[М”,М”-диметиламиносулфонил]фенил]-Н’-(2-бромфенил) карбодиимид (60 mg, 0,11 mmol) в тетрахидрофуран (2 mL) при стайна температура, се прибавят Ν,Ν-диизопропилетиламин (14 μι, 0,12 mmol) и п-пропиламин (10 μί, 0,12 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути, след това се охлажда до 0°С, и се прибавят TBAF и метанол (1 mL). След 30 минути сместа се погасява с вода, и се екстрахира с етилацетат. Органичния слой се концентрира при понижено налягане. Остатъка се пречиства посредством ВЕТХ Gilson, при което се получава желания продукт (19 mg, 35 %). EI-MS m/z 488,7, 490,68, 492,67 (М+).
Пример 13
Получаване на N-[4-xnopo-2-xnflpoKcn-3-[N”, N”диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2-хлорфенил) цианогуанидин
а)^-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[№’,№’-диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2-хлорфенил)тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, ^№диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (450 mg, 1,8 mmol) и 2-хлор53 фенилизотиоцианат (335,6 mg, 1,98 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (526 mg, 70 %). EI-MS m/z 421,47 (М+).
b) М-(2-хлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, 1Ч-[4-хлоро-2-хидрокси3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-хлорфенил)-тиоурея (500 mg, 1,19 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (897 mg, 5,95 mmol) и имидазол (162 mg, 2,38 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продуст (311 mg, 49 %). EI-MS m/z 535,32 (М+).
c) М-(2-хлорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,№’-диметиламиносулфонил)-фенил]карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-хлорфенил)-М’-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-(1Ч”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]тиоурея (311 mg, 0,58 mmol), метансулфонил хлорид (0,09 mL, 1,16 mmol), и триетиламин (0,15 mL, 1,16 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (300 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,37 (S, 6Н), 1,03 (s, 9Н), 2,87 (s, 6Н), 7,05 (d, 1 Η), 7,12 (t, 1Η), 7,22 (m, 2Н), 7,34 (d, 1 Η), 7,42 (d, 1Η).
d) М-(2-хлорфенил)-М’-[4-хлоро-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, Ν-(2-χπορφβΗππ)-Ν’-[4-χπορο2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]карбодиимид (300 mg, 0,6 mmol), цианамид (100 mg, 2,4 mmol), (0,09 mL, 1,16 mmol), и триетиламин (0,15 mL, 1,16 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (94 mg, 0,72 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (110 mg, 0,72 mmol), при което се образува желания продукт (129 mg, 50 %). EI-MS m/z 428,0 (М+). 1Н NMR (DMSO-d6) δ 2,86 (s, 6Η), 7,2 (d, 1 Η), 7,32 (t, 1 Η), 7,36 (t, 1 Η), 7,43 (d, 1Η), 7,51 (d, 1 Η), 7,57 (d, 1Η), 8,98 (s, 1Н), 9,18 (s, 1 Η), 10,51 (s,1H).
Пример 14
Получаване на Ν-[4-χπορο-2-χπΑροκοπ-3-(Ν”,Ν”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-флуоро-3хлорфенил)цианогуанидин
а) 2-флуара-З-хлорфенилизотиоцианат
В разтвор на 2-флуоро-З-хлороанилин (1,0 д, 6,87 mmol) в 30 mL толуен при стайна температура, се прибавят тиофосген (0,8 mL, 10,3 mmol) и триетиламин (1,12 mL, 8,24 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични слоеве след това се концентрират, при което се образува желания продукт (950 mg, 74 %). 1Н NMR (CDCI3) δ 7,09 (m, 2Н), 7,30 (m, 1Н).
b) М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-флуоро-3-хлорфенил)тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (500 mg, 2 mmol) и 2-флуоро-Зхлорфенилизотиоцианат (374 mg, 2 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (583 mg, 67 %). EI-MS m/z 438,2 (М+).
с)М-(2-флуоро-3-хлорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]№-(2-флуоро-3-хлорфенил)тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-хидрокси3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-флуоро-3-хлорфенил)тиоурея (533 mg, 1,22 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (913 mg, 6,1 mmol) и имидазол (166 mg, 2,44 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт 9 (412 mg, 61 %). EI-MS m/z 552,2 (Μ*).
с!)М-(2-флуоро-3-хлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]М’-(2-флуоро-3-хлорфенил)карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-флуоро-3-хлорфенил)-1Ч’[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(№’,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-флуоро-3-хлорфенил)тиоурея (412 mg, 0,75 mmol), метансулфонил хлорид (0,14 mL, 1,5 mmol) и триетиламин (0,24 mL, 1,5 mmol) си взаимодействуват, при • което се образува желания продукт (410 mg, суров продукт).
1Н NMR (CDCI3) δ 0,37 (s, 6Н), 0,99 (s, 9Н), 2,85 (s, 6Н), 7,05 (m, 2Н), 7,25 (т, 2Н).
е) Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-флуоро-3-хлорфенил)цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]-М’(2-флуоро-3-хлорфенил)карбодиимид (410 mg, 0,79 mmol), цианамид (133 mg, 3,16 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин
Η (122 mg, 0,95 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (144 mg, 0,95 mmol), при което се образува желания продукт (140 mg, 40 %). EI-MS m/z 446,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-бб) δ 2,87 (S, 6Н), 7,2 (d, 1Н), 7,32 (t, 1 Η), 7,40 (m, 2Η), 7,59 (d, 1 Η), 9,11 (s, 1 Η), 9,3 (s, 1 Η), 10,53 (s, 1Η).
Пример 15
Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-трифлуорметилфенил)цианогуанидин
а) 2-трифлуорметилизотиоцианат
В разтвор на 2-трифлуорметиланилин (1,0 д, 6,21 mmol) в 30 mL толуен при стайна температура, се прибавят тиофосген (0,72 mL, 9,31 mmol) и триетиламин (1,01 mL, 7,45 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични слоеве след това се концентрират, при което се образува желания продукт (1,01 д, 80 %). 1Н NMR ((CDCI3) δ 7,30 (m, 2Н), 7,54 (t, 1 Η), 7,64 (d, 1Η).
b) М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(№’,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2-трифлуорметилфенил)тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (500 mg, 2 mmol) и 2-трифлуорметилфенилизотиоцианат (548 mg, 2 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (469 mg, 52 %). EI-MS m/z 454,0 (М+).
с)Н-(2-трифлуорметилфенил)-Н’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(Н”,Н’-диметиламиносулфонил)-фенил]тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, И-[4-хлоро-2-хидрокси3-(№’,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-трифлуорметилфенил)тиоурея (416 mg, 1,0 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (750 mg, 5,0 mmol) и имидазол (136 mg, 2,0 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания © продукт (250 mg, 45 %). EI-MS m/z 568,0 (М+).
с1)М-(2-трифлуорметилфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-трифлуорметилфенил)-М’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(№’,Н”-диметиламиносулфонил)-фенил]тиоурея (250 mg, 0,44 mmol), метансулфонил хлорид (0,1 mL, 0,88 mmol) и триетиламин (0,14 mL, 0,88 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт • (250 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6Н), 1,04 (s, 9Н), 2,87 (s, 6Н), 7,07 (d, 1Н), 7,2 (d, 1Н), 7,29 (m, 2Н), 7,54 (t, 1Н), 7,66 (d, 1Н).
е) Получаване на 1М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2- трифлуорметилфенил)цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, И-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]М’-(2-трифлуорметилфенил)карбодиимид (250 mg, 0,47 mmol), цианамид (79 mg, 1,88 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (73 mg, 0,56 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (86 mg, 0,56 mmol), при което се образува желания продукт (80 mg, 37 %). EI-MS m/z 462,0 (Л/Г). 1Н NMR (DMSO-d6) δ 2,86 (s, 6Н), 7,14 (d, 1 Η), 7,53 (m, 2Η), 7,59 (d, 1Н), 7,75 (t, 1 Η), 7,77 (d, 1 Η), 8,91 (s, 1 Η), 9,28 (s, 1Η), 10,53 (s, 1Н).
Пример 16
Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-метилфенил)цианогуанидин
а) М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-метилфенил)тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (500 mg, 2 mmol) и 2-метилфенилизотиоцианат (298,4 mg, 2 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (557 mg, 70 %). EI-MS m/z 400,0 (М+).
b) М-(2-метилфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-хидрокси3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-метилфенил)тиоурея (557 mg, 1,39 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (1,04 mg, 6,95 mmol) и имидазол (189 mg, 2,78 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (410 mg, 57 %). EI-MS m/z 514,2 (М+).
c) М-(2-метилфенил)-1\Г-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-метилфенил)-М’-[4-хлоро-259 трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]тиоурея (410 mg, 0,8 mmol), метансулфонил хлорид (0,14 mL, 1,6 mmol) и триетиламин (0,23 mL, 1,6 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (400 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6Н), 1,05 (s, 9Н), 1,72 (m, 4Н), 2,37 (s, ЗН), 2,87 (s, 6Н), 7,04 (d, 1Н), 7,18 (m, 4Н), 7,29 (d, 1Н).
d) Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-метилфенил) цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]М’-(2-метилфенил) карбодиимид (400 mg, 0,83 mmol), цианамид (139,4 mg, 3,32 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (129 mg, 1,0 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (152 mg, 1,0 mmol), при което се образува желания продукт (110 mg, 32 %). EI-MS m/z 408,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, ЗН), 2,86 (s, 6Н), 7,20 (m, 5Н), 7,60 (d, 1 Η), 8,63 (s, 1 Η), 8,96 (s, 1Η), 10,50 (s, 1Н).
Пример 17
Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-флуорфенил) цианогуанидин
а) 2-флуорфенилизотиоцианат
Към разтвор на 2-флуоранилин (1 д, 9,0 mmol) в 30 mL толуен при стайна температура, се прибавят тиофосген (1,06 mL, 13,5 mmol) и триетиламин (1,55 mL, 13,5 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични слоеве след това се концентрират, при което се образува желания продукт (1,05 д, 76 %). 1Н NMR (CDCI3) δ 7,1-7,3 (m, 4Н).
b) М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносул фон и л)фен и л]-N’-(2-флуорфен и л )тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (500 mg, 2 mmol) и 2-флуорфенилизотиоцианат (306 mg, 2 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (497 mg, 62 %). EI-MS m/z 404,2 (М+).
c) М-(2-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(№’,М”-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-хидрокси3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-флуорфенил) тиоурея (440 mg, 1,09 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (817 mg, 5,45 mmol) и имидазол (148 mg, 2,18 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (387 mg, 69%). EI-MS m/z 518,2 (М+).
d) М-(2-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]- карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея (357 mg, 0,69 mmol), метансулфонил хлорид (0,12 mL, 1,38 mmol) и триетиламин (0,2 mL, 1,38 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (350 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6Н), 1,05 (S, 9H), 1,72 (m, 4H), 2,87 (s, 6H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (m, ЗН), 7,28 (d, 1H), 7,31 (d, 1H).
е) Получаване на Ν-[4-χπορο-2-χπΛροκοπ-3-(Ν”,Ν”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-флуорфенил) цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]-М’(2-флуорфенил) карбодиимид (350 mg, 0,72 mmol), цианамид (121 mg, 2,88 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (111 mg, 0,86 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (132 mg, 0,86 mmol), при което се образува желания продукт (120 mg, 40 %). EI-MS m/z 412,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-d6) δ 2,86 (s, 6Н), 7,20 (m, 2Н), 7,27 (m, 2Н), 7,40 (t, 1 Η), 7,52 (d, 1 Η), 9,06 (s, 1Η), 9,20 (s, 1 Η), 10,51 (s, 1Η).
Пример 18
Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(1Ч”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дифлуорфенил) цианогуанидин
а) 2,3-дифлуорфенилизотиоцианат
Към разтвор на 2,3-дифлуоранилин (1,0 д, 7,74 mmol) в 30 mL толуен при стайна температура, се прибавят тиофосген (0,91 mL, 11,6 mmol) и триетиламин (1,3 mL, 11,6 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични слоеве след това се концентрират, при което се образува желания продукт (910 mg, 68 %). 1Н NMR (CDCI3) δ 6,98 (m, 2Н), 7,11 (m, 1Н).
b) М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(1Ч”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дифлуорфенил)тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (500 mg, 2 mmol) и 2,3-дифлуорфенилизотиоцианат (342 mg, 2 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (467 mg, 54 %). EI-MS m/z 422,2 (М+).
c) М-(2,3-дифлуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,№’-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-хидрокси3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дифлуорфенил) тиоурея (418 mg, 1,0 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (745 mg, 5,0 mmol) и имидазол (136 mg, 2,0 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (347 mg, 65 %). EI-MS m/z 536,2 (М+).
d) М-(2,3-дифлуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(1Ч”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2,3-дифлуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея (347 mg, 0,69 mmol), метансулфонил хлорид (0,12 mL, 1,38 mmol) и триетиламин (0,2 mL, 1,04 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (340 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6Н), 1,03 (s, 9Н), 2,86 (s, 6Н), 6,95 (t, 1Н), 7,03 (m, 2Н), 7,08 (d, 1 Η), 7,31 (d, 1Η).
е) Получаване на N-[4-xnopo-2-xnflpoKcn-3-(N”,N”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дифлуорфенил) цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, 1Ч-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(№’,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]М’-(2,3-дифлуорфенил) карбодиимид (340 mg, 0,68 mmol), цианамид (114 mg, 2,72 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (106 mg, 0,82 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (124 mg, 0,82 mmol), при което се образува желания продукт (10 mg, 3,4 %). EI-MS m/z 430,0 (М+). 1Н NMR (DMSO-de) δ 2,87 (s, 6Η), 7,21 (m, ЗН), 7,30 (m, 1 Η), 7,54 (d, 1 Η), 9,2 (s, 1Η), 10,54 (s, 1Н).
Пример 19
Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2-метил-3-флуорфенил) цианогуанидин
а) (2-метил-З-флуорфенилизотиоцианат
Към разтвор на 2-метил-З-флуоранилин (1,0 д, 8,0 mmol) в 30 mL толуен при стайна температура, се прибавят тиофосген (0,94 mL, 12 mmol) и триетиламин (1,34 mL, 12 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични слоеве след това се концентрират, при което се образува желания продукт (1,1 д, 82 %) EI-MS m/z 168,2 (М+)..
Ь) ^[4-хлоро-2-хидрокси-3-(№’,№’-диметиламиносулфонил)фенил]-Н’-(2-метил-3-флуорфенил)тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, И,Н-диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (560 mg, 2,23 mmol) и 2-метил-З флуорфенилизотиоцианат (372 mg, 2,23 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (570 mg, 61 %). EI-MS m/z 418,2 (М+).
c) М-(2-метил-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-хидрокси3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-метил-3-флуорфенил) тиоурея (530 mg, 1,27 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (951 mg, 6,35 mmol) и имидазол (173 mg, 2,54 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (331 mg, 49 %). EI-MS m/z 532,2 (М+).
d) М-(2-метил-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]- карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-метил-3-флуорфенил)-1\Г-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея (330 mg, 0,62 mmol), метансулфонил хлорид (0,12 mL, 1,38 mmol) и триетиламин (0,2 mL, 1,04 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (320 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6Н), 1,05 (S, 9Н), 2,28 (s, ЗН), 2,85 (s, 6Н), 6,89 (t, 1 Η), 6,93 (d, 1Η), 7,05 (d, 1Н), 7,13 (d, 1 Η), 7,19 (d, 1Н).
f) Получаване на N-[4-xnopo-2-xnflpoKCM-3-(N”,N”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-метил-3-флуорфенил) цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-трет-бутил диметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]№-(2-метил-3-флуорфенил) карбодиимид (320 mg, 0,64 mmol), цианамид (108 mg, 2,56 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (99 mg, 0,77 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (117 mg, 0,77 mmol), при което се образува желания продукт (120 mg, 44 %). EI-MS m/z 426,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-d6) δ 2,12 (s, ЗН), 2,86 (s, 6Н), 7,09 (m, ЗН), 7,22 (m, 1 Η), 7,56 (d, 1 Η), 8,82 (s, 1 Η), 9,10 (s, 1 Η), 10,51 (s, 1Η).
Пример 20
Получаване на ^[4-хлоро-2-хидрокси-3-(№’,№’-диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2-хлоро-3-флуорфенил) цианогуанидин
а) 2-хлоро-З-флуорбензоена киселина
Разтвор на 3-флуорбензоена киселина (8,0 д, 64,3 mmol) в 40 mL THF се прибавя на капки към разтвор на сек-бутиллитий (90 mL, 128,6 mmol) и Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин (20,0 mL, 147,9 mmol) в THF (100 mL), при -90°C. След прибавянето, реакционната смес се разбърква при -90°С в продължение на 30 минути. Към реакционната смес се прибавя на капки хексахлоретан (54 g, 257,2 mmol) в THF (100 mL). След това реакционната смес се разбърква от -78°С до стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява, и към остатъка се прибавя вода. Реакционната смес се подкислява до pH = 1, като се прибавя концентрирана солна киселина. След това реакционната смес се екстрахира с етер (3 х). Комбинираните органични фази се сушат и се концентрират. Суровия продукт се промива с хексан 3 пъти. След това той се филтрува, при което се получава чист продукт (9,2 д, 93 %). EI-MS m/z 172,89 (М+).
b) 2-хлоро-З-флуоранилин
Към разтвор на 2-хлоро-З-флуорбензоена киселина (4 д, 23 mmol) в СНС13 (50 mL), се прибавя сулфонова киселина (64 mL), и след това натриев азид (2,62 д, 1,75 mmol), на порции След прибавянето, реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява, и се алкализира с амониев хидроксид при ледена вана. След това се екстрахира с етер (3 х). Комбинираните органични фази се сушат и се концентрират, при което се получава желания продукт (2,61 д, 78 %). LC-MS m/z 146,2 (М+).
c) 2-метил-З-флуорфенилизотиоцианат
Към разтвор на 2-хлоро-З-флуоранилин (2,61 д, 17,94 mmol) в 50 mL толуен при стайна температура, се прибавят тиофосген (2,1 mL, 26,91 mmol) и триетиламин (3,02 mL, 26,91 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични слоеве след това се концентрират, при което се образува желания продукт (2,99 д, 89 %) 1Н NMR (CDCI3) δ 7,10 (m, 1 Η), 7,22 (m, 1Η).
d) М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-хлоро-3-флуорфенил)тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, М,М-диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (560 mg, 2,0 mmol) и 2-хлоро-Зфлуорфенилизотиоцианат (374 mg, 2,0 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (623 mg, 71 %). LC-MS m/z 438,2 (М+).
e) М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-№-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-хидрокси3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-хлоро-3-флуорфенил) тиоурея (575 mg, 1,32 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (991 mg, 6,6 mmol) и имидазол (179 mg, 2,64 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (367 mg, 50 %). LC-MS m/z 552,2 (М+).
f) М-(2-хлор-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]- карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея (367 mg, 0,67 mmol), метансулфонил хлорид (0,12 mL, 1,38 mmol) и триетиламин (0,2 mL, 1,04 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (360 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6Н), 1,03 (S, 9Н), 1,2.87 (s, 6Н), 7,01 (m, 2Н), 7,09 (d, 1 Η), 7,21 (m, 1 Η), 7,34 (d, 1Η).
g) Получаване на Ν-[4-χπορο-2-χπΑροκοπ-3-(Ν”,Ν”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-хлоро-3-флуорфенил) цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)-фенил]М’-(2-хлоро-3-флуорфенил) карбодиимид (360 mg, 0,7 mmol), цианамид (118 mg, 2,8 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (109 mg, 0,84 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (128 mg, 0,84 mmol), при което се образува желания продукт (120 mg, 39 %). LC-MS m/z 446,2 (Μ*). 1Η NMR (DMSO-de) δ 2,86 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 9,11 (S, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,52 (S, 1H).
Пример 21
Получаване на М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(1Ч”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-хлоро-4-флуорфенил) цианогуанидин
а) 2-хлоро-4-флуорфенилизотиоцианат
Към разтвор на 2-хлоро-4-флуоранилин (500 mg, 3,44 mmol) в смес от хлороформ и вода (10 mL/10 mL) при стайна температура, се прибавя тиофосген (0,53 mL, 6,88 mmol) и натриев бикарбонат (1,09 g, 10,32 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разделя между хлороформ и вода. Комбинираните органични слоеве след това се концентрират, при което се получава желания продукт (586 mg, 91 %). 1Н NMR (CDCI3) δ 6,98 (m, 1 Η), 7,20 (m, 2Η).
b) М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,1Ч”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-хлоро-4-флуорфенил) тиоурея Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, М,1Ч-диметил-3-амино-6-хлоро-2хидроксибензенсулфонамид (526 mg, 2,10 mmol) и 2-хлоро-4флуорфенилизотиоцианат (586 mg, 3,1 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (505 mg, 55 %). EI-MS m/z 437,75 (М+).
c) М-(2-хлоро-4-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(№’^”-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-хидрокси3-(№’,№’-диметиламиносулфонил)фенил]-№-(2-хлоро-4-флуорфенил) тиоурея (470 mg, 1,08 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (810 mg, 5,4 mmol) и имидазол (147 mg, 2,16 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (420 mg, 71 %). EI-MS m/z 551,75 (М+).
d) ^(2-хлор-3-флуорфенил)-№-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(№’,№’-диметиламиносулфонил)фенил]- карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, №(2-хлоро-4-флуорфенил)-№-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(№’,№’-диметиламиносулфонил)фенил] тиоурея (420 mg, 0,76 mmol), метансулфонил хлорид (0,11 mL, 1,52 mmol) и триетиламин (0,22 mL, 1,52 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (420 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6Н), 1,02 (s, 9Н), 2,89 (s, 6Н), 6,99 (m, 1Н), 7,08 (d, 1 Η), 7,19 (m, 2Η), 7,33 (d, 1Н).
е) Получаване на Ν-[4-χπορο-2-χπΑροκοπ-3-(Ν”,Ν”диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2-хлоро-4-флуорфенил) цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(№’К’-диметиламиносулфонил)-фенил]-№-(2-хлоро-4-флуорфенил) карбодиимид (420 mg, 0,81 mmol), цианамид (136 mg, 3,24 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (126 mg,
1,69 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (148 mg, 1,62 mmol), при което се образува желания продукт (180 mg, 50 %). EI-MS m/z 446,2 (М+). 1Н NMR (CDCI3) δ 2,86 (s, 6Н), 7,16 (d, 1Н), 7,24 (t, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,55 (т, 2Н), .8,94 (s, 1Н), 9,15 (s, 1Н), 10,50 (s, 1Н).
Пример 22
Получаване на М-(2-хлоро-4-флуорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2~ хидрокси-3-(пиперидон-4-кетон) аминосулфонилфенил]цианогуанидин
a) М-(2-хлоро-4-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, (М-пиперидон-4-кетон)-2-хидрокси-3амино-6-дихлоро-бензенсулфонамид (732 mg, 2,4 mmol) и 2-хлоро-4-флуорфенилизотиоцианат (виж пример 46, 500 mg, 2,67 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (704 mg, 54 %). EI-MS m/z 491,96 (М+).
b) М-(2-хлоро-4-флуорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонил- фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, Ν-(2-χπορο-4флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея (704 mg, 1,44 mmol), третбутилдиметилсилил хлорид (1,08 д, 7,2 mmol) и имидазол (196 mg, 2,88 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (340 mg, 71 %). LC-MS m/z 606,2 (М+).
c) М-(2-хлор-4-флуорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонил- фенил]-карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-хлоро-4-флуорфенил)-М’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея (340 mg, 0,56 mmol), метансулфонил хлорид (0,08 mL, 1,12 mmol) и триетиламин (0,16 mL, 1,12 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (330 mg, суров продукт). LC-MS m/z 572,2 (М+).
d) М-(2-хлор-4-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-(2-хлор-4-флуорфенил)-М’-[4хлоро-2-трет-бутил-диметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] карбодиимид (330 mg, 0,58 mmol), цианамид (104 mg, 2,48 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (96 mg, 0,74 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (113 mg, 0,74 mmol), при което се образува желания продукт (76 mg, 26 %). LC-MS m/z 500,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-de) δ 2,44 (t, 4Η), 3,64 (s, 4Н), 7,19 (d, 1Н), 7,25 (t, 1 Η), 7,46 (m, 1 Η), 7,58 (d, 2Η), 8,93 (s, 1 Η), 9,20 (s, 1 Η), 10,53 (s, 1Η).
Пример 23
Получаване на М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2хидрокси-3-(пиперидон-4-кетон) аминосулфонилфенил]цианогуанидин
а) М-(2,3-дихлорфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, (М-пиперидон-4-кетон)-2-хидрокси-372 амино-6-дихлоро-бензенсулфонамид (1,0 g, 3,3 mmol) и 2,3-дихлорфенилизотиоцианат (669 mg, 3,3 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (500 mg, 30 %). LC-MS m/z 508,2 (М+).
b) М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутил-диметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонил-фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-(2,3-дихлорфенил)М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея (500 mg, 0,98 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (765 mg, 4,9 mmol) и имидазол (140 mg, 1,98 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (289 mg, 39 %). LC-MS m/z 622,2 (М+).
c) N-(2, З-д ихлорфен ил)-Ν’-[4-χπоро-2-трет-бутил-д иметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея (289 mg, 0,46 mmol), метансулфонил хлорид (0,07 mL, 0,92 mmol) и триетиламин (0,13 mL, 0,92 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (280 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,36 (s, 6Н), 1,03 (s, 9Н), 2,54 (t, 4Н), 3,63 (t, 4Н), 7,09 (d, 1 Η), 7,1 - 7,27 (m, 2Η), 7,32 (d, 1Н), 7,38 (d, 1Н).
d) М-(2,3-дихлорфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-273 трет-бутил-диметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] карбодиимид (280 mg, 0,48 mmol), цианамид (80,6 mg, 1,92 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (75 mg, 0,57 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (88 mg, 0,57 mmol), при което се образува желания продукт (40 mg, 16 %). LC-MS m/z 500,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-de) δ 2,44 (t, 4Η), 3,64 (s, 4Н), 7,13 (m, 1 Η), 7,41 (m, 2Η), 7,68 (d, 1 Η), 9,07 (s, 1 Η), 9,4 (s, 1Η), 10,56 (s, 1Н).
Пример 24
Получаване на М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2хидрокси-3-(пиперидон-4-кетон) аминосулфонилфенил]цианогуанидин
a) М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-Н’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, (М-пиперидон-4-кетон)-2-хидрокси-3амино-6-дихлоро-бензенсулфонамид (908 mg, 3,3 mmol, не чист) и 2-хлоро-З-флуорфенилизотиоцианат (виж пример 45, 620 mg, 3,3 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (350 mg, 24 %). LC-MS m/z 492,2 (М+).
b) М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонил- фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея (350 mg, 0,71 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (535 mg, 3,55 mmol) и имидазол (98 mg, 1,42 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (280 mg, 65 %). LC-MS m/z 606,2 (М+).
c) Н-(2-хлоро-3-флуорфенил)-№-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонил- фенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, Н-(2-хлоро-3-флуорфенил)-И’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея (280 mg, 0,46 mmol), метансулфонил хлорид (0,07 mL, 0,92 mmol) и триетиламин (0,13 mL, 0,92 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (280 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,36 (S, 6Н), 1,03 (s, 9Н), 2,54 (t, 4Н), 3,63 (t, 4Н), 7,01 (d, 1Н), 7,11 (d, 1Н), 7,24 (m,2H), 7,36 (d, 1H).
d) М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, Н-(2-хлоро-3-флуорфенил)-И’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] карбодиимид (280 mg, 0,49 mmol), цианамид (82,3 mg, 1,96 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (75 mg, 0,57 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (88 mg, 0,57 mmol), при което се образува желания продукт (42 mg, 16 %). LC-MS m/z 500,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-de) δ 2,44 (t, 4Η), 3,64 (s, 4Н), 7,2 (m, 1Н), 7,22 (t, 1Н), 7,34 (m, ЗН), 7,58 (d, 1 Η), 9,1 (s, 1 Η), 9,3 (s, 1 Η), 10,57 (s, 1Η).
Пример 25
Получаване на Н-(2-бромо-3-флуорфенил)-Н’-[4-хлоро-2хидрокси-3-(пиперидон-4-кетон) аминосулфонилфенил]цианогуанидин
a) М-(2-бромо-3-флуорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, (М-пиперидон-4-кетон)-2-хидрокси-3амино-6-дихлоро-бензенсулфонамид (1,5 д, 4,92 mmol, не чист) и 2-бромо-З-флуорфенилизотиоцианат (виж пример 16, 1,0 д, 4,92 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (550 mg, 24 %). EL-MS m/z 535,96 (М+).
b) М-(2-бромо-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонил- фенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, 1Ч-(2-бромо-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея (550 mg, 1,03 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (773 mg, 5,15 mmol) и имидазол (142 mg, 2,06 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (256 mg, 38 %). LC-MS m/z 649,96 (М+).
c) М-(2-бромо-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонил- фенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-бромо-3-флуорфенил)-1Ч’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] тиоурея (256 mg, 0,4 mmol), метансулфонил хлорид (0,07 mL, 0,92 mmol) и триетиламин (0,13 mL, 0,92 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (256 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,36 (S, 6Н), 1,03 (S, 9Н), 2,54 (t, 4Н), 3,63 (t, 4Н), 6,96 (t, 1Н), 7,0 (d, 1Н), 7,10 (d, 1Н), 7,24 (m, 1Н), 7,39 (d, 1Н).
d) Н-(2-бромо-3-флуорфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-(2-бромо-3-флуорфенил)-М’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(пиперидон-4-кетон)аминосулфонилфенил] карбодиимид (256 mg, 0,42 mmol), цианамид (82,3 mg, 1,96 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (75 mg, 0,57 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (88 mg, 0,57 mmol), при което се образува желания продукт (48 mg, 21 %). LC-MS m/z 544,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-d6) δ 2,44 (t, 4Η), 3,64 (s, 4Н), 7,10 (m, 1 Η), 7,28 (m, 2Η), 7,42 (m, 1 Η), 7,59 (m, 1 Η), 9,02 (s, 1 Η), 9,53 (s, 1 Η), 10,5 (s, 1Η).
Пример 26
Получаване на Н-(2-бромфенил)-И’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(хомопиперазинаминосулфонилфенил)фенил]-цианогуанидин
а) Н-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-пропионамид 3,4-дихлоранилин (150 д) в ТВМЕ (1 L) се охлажда до 10 - 15°С. Прибавя се 30 % воден разтвор на NaOH (141 g, 1,14 еквив.), и разтвора се разбърква енергично чрез загрявана отвън механична бъркалка. Прибавя се триметилацетил хлорид (“PivCI”, 126 mL) с такава скорост, че вътрешната температура да се запазва под 30°С. По време на това прибавяне смесеният разтвор помътнява, с твърд бял продукт. Когато прибавянето завърши (10-15 минути), сместа се загрява до 30 - 35°С в продължение на 1 час, и след това се оставя да се охлади. Реакционната смес се държи при -5°С (в продължение на една нощ), и след това се филтрува, изплаква се първо с 90:10 вода/МеОН (600 mL), а след това с вода (900 mL). След сушене във вакуум се получават 195 g (86 %) продукт, под формата на мръсно-бели кристали. LCMS m/z 246 (М-Н)+.
Ь) 2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил хлорид
Разтворът от М-(3,4-дихлоро-фенил)-2,2-диметилпропионамид (10 д, 41 mmol) в сух THF (100 mL) се охлажда до -72°С в атмосфера на аргон. Прибавя се на капки n-бутил литий (1,6М в хексан, 64 mL, 102 mmol). Разтворът се загрява до са. -50°С в продължение на 45 минути, и след това се пази в температурни граници -25 - -10°С в продължение на 2 часа. След това разтвора се охлажда отново до -78°С, и през него барбутира серен диоксид в продължение на 30 минути. След това разтвора се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 2 часа, и през разтвора барбутира струя Аг, като разхода на газа се регулира така, че всякакъв излишен серен диоксид да излезе по време на загряването. Разтвора на THF се охлажда в ледена баня, и се прибавя на капки сулфупил хлорид (3,58 mL, 44,9 mmol). След няколко минути, разтворът се загрява до стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се концентрира, разрежда се с етил ацетат и се промивас вода. Прибавя се въглен за обезцветяване, и сместа се филтрува. Полученият разтвор се суши (натриев сулфат), филтрува се и си еконцентрира, при което се получава съединението съгласно заглавието (12,4 mg, 98 %). 1Н NMR (CDCI3) • 7,92 (d, 1Н, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
c) трет-бутилов естер на хомопиперазин-карбоксилна киселина
Към разтвор на хомопиперазин (5,0 g, 49,92 mmol) в дихлорметан (100 mL), при стайна температура, се прибавят ди-трет-бутил дикарбонат (3,63 g, 16,64 mmol), и триетиламин (6,96 mL, 49,92 mmol). След това реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Твърдият продукт се филтрува, и органичната фаза се промива с вода (Зх). Органичната фаза се суши (натриев сулфат), филтрува се и се концентрира, при което се получава съединението съгласно заглавието (6,6 д, 66 %). EI-MS m/z 197,79 (М+).
Обща методика за синтезирането на сулфониламиди.
d) 2-трет-бутил-6-хлоро-7-(хомопиперазин-1 -сулфонил)бензооксазол
Към разтвор на 2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил хлорид (5,54 д, 18 mmol) и триетиламин (2,51 mL, 18 mmol) в THF (100 mL) при 0°С, се прибавя трет-бутилов естер на хомопиперазин-карбоксилна киселина (3,0 д, 15 mmol). Реакцията се загрява до стайна температура и се оставя в продължение на една нощ, при разбъркване. Разтвора се концентрира и след това се разрежда с вода, и се екстрахира с етил ацетат (3 пъти). Комбинираните органични слоеве се сушат с MgSO4, филтруват се, и се концентрират. След флаш хроматография (80 % етил ацетат/20 % етанол) със силика гел се получава съединението съгласно заглавието (4,0 д, 61 %). LC-MS m/z473,2.
Обща методика за хидролизирането на бензоксазол до желания амин
е) 6-амино-3-хлоро-2-(хомопиперазин-1 -сулфонил)-фенол
На разтвор на 2-трет-бутил-6-хлоро-7-(хомопиперазин-1сулфонил)-бензооксазол (2,0 д, 4,24 mmol) в 1,4-диоксан (56 mL) се действува с вода (3,5 mL) и концентрирана H2SO4 (3,5 mL). Сместа се нагрява до 100°С в продължение на 16 часа. Реакцията се охлажда до стайна температура, и след това се алкализира до pH = 14 с 25 % воден разтвор на NaOH, промит. Сместа се екстрахира с етил ацетат (3 пъти), суши се с MgSO4, филтруват се, и се концентрира, при което се получава съединението съгласно заглавието (1,04 д, 80 %). El - MS m/z 306,2 (Μ+).
Обща методика за защитена амино група
f) 6-амино-3-хлоро-2-[(4-М-9-флуоренилформиат)хомопиперазин-1-сулфонил)]-фенол
Към разтвор на 6-амино-3-хлоро-2-(хомопиперазин-1сулфонил)-фенол (1,0 д, 3,27 mmol) в 1,4-диоксан (30 mL) се прибавя 10 % натриев карбонат (7,5 mL). След това реакцията се охлажда под 0°С, и се прибавя 9-флуоренилметил хлороформиат (800 mg, 3,27 mmol). След прибавянето, реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 час. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разделя между етил ацетат и 10 % натриев карбонат. Комбинираните органични фази се сушат с MgSO4, филтруват се, и се концентрират, при което се получава съединението съгласно заглавието (2,0 д, суров продукт). El - MS m/z 528,2 (Μ +).
g) М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[(4-М-9флуоренилметилформиат)хомопиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, 6-амино-3-хлоро-2-[(4-М-9-флуоренилформиат)хомопиперазин-1-сулфонил)]-фенол (2,0 д, 3,79 mmol, не пречистен) и 2-бромфенилизотиоцианат (811 mg, 3,79 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (2,0 д, 71 %). EL-MS m/z 740,61 (М+).
h) М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[4-М-9-флуоренилметилформиат)хомопиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за защитено образуване на фенил тиоурея, скицирана в пример 12, Ν-(2-6ροΜφβΗππ)-Ν’-[(480 хлоро-2-хидрокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)-хомопиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея (1,0 д, 1,35 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (1,2 mg, 6,75 mmol) и имидазол (184 mg, 2,7 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (836 mg, 73 %). EI-MS m/z 854,97 (М+).
i) М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-трет-бутил-диметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)хомопиперазин аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, Ν-(2-6ροΜρφβΗππ)-Ν’-(4-χπορο-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)хомопиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея (836 mg, 0,98 mmol), метансулфонил хлорид (0,15 mL, 1,96 mmol) и триетиламин (0,27 mL, 1,96 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (772 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,40 (s, 6Н), 1,06 (s, 9Н), 1,58 (t, 1 Η), 1,68 (m, 1 Η), 1,92 (t, 4Η), 3,03 (q, 1Н), 3,10 (t, 1Н), 3,36 (m, ЗН), 3,44 (m, 2Н), 4,23 (t, 1Н), 4,64 (d, 2Н), 7,7 (d, 1Н), 7,33 (m, 8Н), 7,60 (m, ЗН), 7,73 (m, 2Н),
j) М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(хомопиперазин аминосулфонил)фенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)хомопиперазин аминосулфонилфенил] карбодиимид (256 mg, 0,42 mmol), цианамид (82,3 mg, 1,96 mmol), и Ν,Νдиизопропилетиламин (75 mg, 0,57 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (88 mg, 0,57 mmol), и отнемане на защитата на амино с 20 % пиперидин (8 mL) в THF при стайна температура в продължение на 30 минути, при което се образува желания продукт. Желания продукт (250 mg) се пречиства посредством ВЕТХ на Gilson, при което се получава чист продукт (50 mg, 20 %). LC-MS m/z 527,2 (М+). 1Н NMR (DMSO-de) δ 1,68 (m, 2Н), 3,06 (m, 2Н), 3,2 (m, 2Н), 3,34 (m, 2Н), 3,71 (m, 2Н), 6,25 (m, 1 Η), 7,19 (m, 1 Η), 7,4 (m, ЗН), 7,71 (m, 1Н), 8,76 (s, 1Н).
Пример 27
Получаване на М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3(М-метилхомопиперазин-аминосулфонилфенил)фенил]цианогуанидин
Към разтвор на М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси3-(хомопиперазин-аминосулфонилфенил)фенил]цианогуанидин (287 mg, 0,54 mmol) в диглим (10 mL), при стайна температура, се прибавят параформалдехид (35 mg, 1,08 mmol) и титанов изопроксид (0,17 mL, 0,54 mmol). Реакционната смес се разбърква при 60°С в продължение на 1 час, и се се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. След това се прибавя натриев борохидрид (22 mg, 0,65 mmol), и се нагрява до 60°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разделя между етил ацетат и вода. Комбинираните органични фази се сушат с MgSO4( филтруват се, и се концентрират, при което се получава желаният продукт. След това се пречиства посредством ВЕТХ на Gilson, при което се получава чист продукт (10 mg, 3 %). LC-MS m/z 541,2 (М+).
1Н NMR (DMSO-de) δ 1,7 (m, 2Η), 2,65 (S, ЗН), 3,09 (m, ЗН), 3,27 (m, ЗН), 3,7 (m, 2Н), 6,33 (d, 1Н), 7,21 (t, 1Н), 7,45 (m, 2Н), 7,58 (d, 1 Η), 7,7 (d, 1 Η), 8,61 (s, 1 Η), 10,34 (s, 1Η).
Пример 28
Получаване на М-(2-бромфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперазин-аминосулфонилфенил)фенил]-цианогуанидин
а) трет-бутилов естер на 4-(2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина
Съгласно общата методика за синтезирането на сулфониламиди, скицирана в пример 51, 2-трет-бутил-6-хлоро-7-сулфонил хлорид (5,0 д, 16,2 mmol) и триетиламин (2,4 mL, 17,2 mmol) и трет-бутилов естер на пиперазин-карбоксилна киселина (3,62 д, 19,4 mmol) си взаимодействуват в THF (50 mL), при което се получава съединението съгласно заглавието (5,44 д, 67 %). LCMS m/z 402 (М-Н)+ (желан -Вос).
Ь) 6-амино-3-хлоро-2-(пиперазин-1 -сулфонил)-фенол
Съгласно общата методика за хидролизирането на бензоксазол до желания амин, скицирана в пример 51, трет-бутилов естер на 4-(2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил)пиперазин-1-карбоксилна киселина (2,0 д, 4,3 mmol), вода (3,65 mL) и H2SO4 (3,65 mL) в 1,4-диоксан (60 mL) си взаимодействуват при което се получава съединението съгласно заглавието (1,22 д, 96 %). LCMS m/z 292 (М-Н)+.
с) 6-амино-3-хлоро-2-[(4-М-9-флуоренилформиат)пиперазин-1 -сулфонил)]-фенол
Съгласно общата методика за защита на амино група, скицирана в пример 51, 6-амино-3-хлоро-2-(пиперазин-1сулфонил)]-фенол (660 mg, 2,26 mmol), 10 % натриев карбонат (6,0 mL) и 9-флуоренилметил хлороформиат (584,7 mg, 2,26 mmol) в 1,4-диоксан (6,78 mL) си взаимодействуват при което се получава съединението съгласно заглавието (1,22 д, суров продукт). LC - MS m/z 514 (М+).
d) Ν-(2-6ροΜφβΗΜπ)-Ν’-[4-χπορο-2-χπΑροκοπ-3-[(4-Ν-9флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, 6-амино-3-хлоро-2-[(4-1Ч-9-флуоренилформиат) пиперазин-1-сулфонил)]-фенол (1,22 д, 2,4 mmol, не пречистен) и 2-бромфенилизотиоцианат (508 mg, 2,4 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (490 mg, 28 %). EL-MS m/z 727,07 (М+).
e) М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на защитена фенил тиоурея, скицирана в пример 12, Ν-(2-6ροΜφβΗππ)-Ν’-[(4хлоро-2-хидрокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея (490 mg, 0,67 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (505 mg, 3,35 mmol) и имидазол (93 mg, 1,34 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (407 mg, 73 %). EI-MS m/z 841,08 (Μ).
f) М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутил-диметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-бромрфенил)-М’-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-1М-9-флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея (640 mg, 0,76 mmol), метансулфонил хлорид (0,13 mL, 1,52 mmol) и триетиламин (0,25 mL, 1,52 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (640 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,4 (s, 6H), 1,1 (s, 9H), 3,2 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 4,22 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 7,07 - 7,44 (m, 9H), 7,54 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (d, 2H).
g) Н-(2-бромфенил)-Н’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(пиперазин аминосулфонил)фенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-(2-бромфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат) пиперазин аминосулфонилфенил] карбодиимид (640 mg, Ф 0,79 mmol), цианамид (133 mg, 3,16 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (122 mg, 0,92 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (144 mg, 0,95 mmol), и незащитена амино група с 20 % пиперидин (8 mL) в THF (49 mL) при стайна температура в продължение на 30 минути, при което се образува желания продукт (пречистен посредством ВЕТХ на Gilson , 346 mg, 76 %). LC-MS m/z 513,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,02 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,08 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
Пример 29
Получаване на И-(2-хлоро-3-флуорфенил)-№-[4-хлоро-2хидрокси-3-(пиперазин-аминосулфонилфенил)фенил]цианогуанидин
а) Ν-(2-χπορο-3-φπγορφβΗΗπ)-Ν’-[4-χπορο-2-χπΛροκθΗ-3-[(4-Ν-9флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, 6-амино-3-хлоро-2-[(4-И-9-флуоренилформиат) пиперазин-1-сулфонил)] фенол (1,0 д, 1,94 mmol, не пречистен) и 2-хлоро-З-флуорфенилизотиоцианат (виж пример
45, 400 mg, 1,94 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (713 mg, 48 %). EL-MS m/z 700,70 (Μ ).
b) М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-третбутилдиметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на защитена фенил тиоурея, скицирана в пример 12, !Ч-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея (713 mg, 1,02 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (765 mg, 5,1 mmol) и имидазол (139 mg, 2,04 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (455 mg, 55 %). EI-MS m/z 814,68 (М‘).
c) М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-трет-бугилдиметилсилилокси-3-[(4-1Ч-9-флуоренилметилформиат)- пиперазин аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-1М-9-флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея (455 mg, 0,56 mmol), метансулфонил хлорид (0,1 mL, 1,12 mmol) и триетиламин (0,18 mL, 1,12 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (537 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,39 (S, 6Н), 1,04 (s, 9Н), 3,19 (m, 4Н), 3,49 (т, 4Н), 4,23 (t, 1Н), 4,5 (d, 1Н), 6,96 (t, 1Н), 7,01 - 7,41 (т, 9Н), 7,55 (d, 1Н), 7,74 (d, 1Н).
d) М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3(пиперазин аминосулфонил)фенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-(2-хлоро-3-флуорфенил)-М’-[4- хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-Н-9-флуоренилметилформиат) пиперазин аминосулфонилфенил] карбодиимид (537 mg, 0,69 mmol), цианамид (116 mg, 2,76 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (107 mg, 0,83 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (126 mg, 0,83 mmol), и незащитена амино група с 20 % пиперидин (6 mL) в THF (30 mL) при стайна температура в продължение на 30 минути, при което се образува желания продукт (пречистен посредством ВЕТХ на Gilson, 45 mg, 14 %). LC-MS m/z 487,0. 1H NMR (DMSO-ds) δ 3,02 (t, 4H), 3,43 (t, 4H), 6,2 (d, 1H), 7,2 - 7,39 (m, 4H), 9,03 (s, 1H).
Пример 30
Получаване на №(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3(4-амино-пиперидин аминосулфонилфенил)фенил]цианогуанидин
а) трет-бутилов естер на [1-(2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил)пиперидин-4-ил]-карбаминова киселина
Съгласно общата методика за синтезирането на сулфониламиди, скицирана в пример 51, 2-трет-бутил-6-хлоро-7-сулфонил хлорид (5,05 д, 16,4 mmol) и триетиламин (4,57 mL, 32,8 mmol) и 4-^Вос-аминопиперидин (3,288 mL, 16,4 mmol) си взаимодействуват в THF (125 mL), при което се получава съединението съгласно заглавието (4,18 д, 54 %). 1Н NMR (DMSO-de) · 7,98 (d, 1Н, J = 8,48 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 3,73 (d, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,35 (s, 10H).
b) 6-амино-2-(4-амино-пиперидин-1 -сулфонил)-3-хлорофенол
Съгласно общата методика за хидролизирането на бензоксазол до желания амин, скицирана в пример 51, трет-бутилов естер на [1 -(2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил)-пипери87 дин-4-ил]-карбаминова киселина (4,18 g, 8,86 mmol), вода (5,5 mL) и H2SO4 (5,5 mL) в 1,4-диоксан (55 mL) си взаимодействуват при което се получава съединението съгласно заглавието (2,03 д, 75 %). LCMS m/z 306 (М-Н)+.
с) 6-амино-3-хлоро-2-[(4-М-9-флуоренилформиат)-пиперидин-1 -сулфонил)]-фенол
Съгласно общата методика за защита на амино група, скицирана в пример 51, 6-амино-3-хлоро-2-(пиперидин-1сулфонил)]-фенол (1,05 д, 3,43 mmol), 10 % натриев карбонат (9,1 mL) и 9-флуоренилметил хлороформиат (887,4 mg, 3,43 mmol) в 1,4-диоксан (10,3 mL) си взаимодействуват при което се получава съединението съгласно заглавието (1,3 д, суров продукт). LC - MS m/z 528,04 (М+).
d) Ν-(2-6ρθΜφβΗΗΠ)-Ν’-[4-χπορο-2-ΧΗΑροκοπ-3-[(4-Ν-9флуорени л мети лформиат) п и перид и н ам и носулфон ил фен и л] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, 6-амино-3-хлоро-2-[(4-М-9-флуоренилформиат) пиперидин-1-сулфонил)]-фенол (1,3 д, 2,42 mmol, не пречистен) и 2-бромфенилизотиоцианат (520 mg, 2,42 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (700 mg, 39 %). EL-MS m/z 739,07 (М+).
e) М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)пиперидин аминосулфонилфенил] тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на защитена фенил тиоурея, скицирана в пример 12, Ν-(2-6ροΜφβΗππ)-Ν’-[4хлоро-2-хидрокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)пиперазин аминосулфонилфенил] тиоурея 700 mg, 0,95 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (713 mg, 4,75 mmol) и имид азол (131 mg, 1,9 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (400 mg, 50 %). EI-MS m/z 854,52 (Μ).
f) М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-трет-бутил-диметилсилилокси-3-[(4-1М-9-флуоренилметилформиат)пипередин аминосулфонилфенил] карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат)пиперидин аминосулфонилфенил] тиоурея (374 mg, 0,57 mmol), метансулфонил хлорид (0,1 mL, 1,12 mmol) и триетиламин (0,18 mL, 1,12 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (374 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,38 (s, 6Н), 1,03 (S, 9Н), 1,49 (m, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 2,89 (t, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 4,2 (t, 1Н), 4,4 (d, 2Н), 4,73 (d, 1Н), 7,06 - 7,34 (т, 8Н), 7,41 (t, 2Н), 7,61 (t, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,76 (d, 2Н).
д) М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(пиперидин аминосулфонил)фенил] цианогуанидин
Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, №(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(4-М-9-флуоренилметилформиат) пиперидин аминосулфонилфенил] карбодиимид (400 mg, 0,65 mmol), цианамид (108 mg, 2,6 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (99 mg, 0,78 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (123 mg, 0,78 mmol), и незащитена амино група с 20 % пиперидин (4 mL) в THF (20 mL) при стайна температура в продължение на 30 минути, при което се образува желания продукт (пречистен посредством ВЕТХ на Gilson, 105 mg, 41 %). LC-MS m/z 527,2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (m, 2Η), 1,83 (m, 2Н), 2,9 (t, 2Н), 2,95 (m, 2Н), 3,66 (d, 2Н), 6,09 (d, 1 Η), 7,14 (t, 1 Η), 7,34 (m, ЗН), 7,64 (d, 1Н).
Пример 31
Получаване на М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3[(К)-З-аминопипиролидин] аминосулфонилфенил)фенил]цианогуанидин
а) трет-бутилов естер на [(R)-1 -(2-трет-бутил-6-хлоробензооксазол-7-сулфонил)пиролидин-3-ил]-карбаминова киселина
Съгласно общата методика за синтезирането на сулфониламиди, скицирана в пример 51, 2-трет-бутил-6-хлоро-7-сулфонил хлорид (3,0 д, 9,74 mmol) и триетиламин (1,63 mL, 11,7 mmol) и трет-бутилов естер на (Н)-1-пиролидин-3-ил-карбаминова киселина (2,18 д, 11,7 mmol), си взаимодействуват в THF (30 mL), при което се получава съединението съгласно заглавието (3,0 д, 67 %). 1Н NMR (CDCI3) · 7,77 (d, 1Н, J = 8,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,67 (bm, 1H), 4,22 (bm, 1H), 3,66 (bm, 2H), 3,52 (bm, 1H), 3,41 (bm, 1H), 2,19 (bm, 1H), 1,90 (bm, 1H), 1,48 (s, 9H).
b) 6-амино-2-((Н)-3-амино-пипиролидин-1 -сулфонил)-3хлоро-фенол
Съгласно общата методика за хидролизирането на бензоксазол до желания амин, скицирана в пример 51, трет-бутилов естер на [^)-1-(2-трет-бутил-6-хлоро-бензооксазол-7-сулфонил)-пиролидин-3-ил]-карбаминова киселина (2,0 д, 4,31 mmol), вода (3,6 mL) и H2SO4 (3,6 mL) в 1,4-диоксан (60 mL) си взаимодействуват при което се получава съединението съгласно заглавието (1,2 д, 94 %). LCMS m/z 292 (М-Н)+.
с) 6-амино-3-хлоро-2-[(К)-3-М-9-флуоренилметилформиат)-пиперидин-1-сулфонил)]-фенол
Съгласно общата методика за защита на амино група, скицирана в пример 51, 6-амино-2-((Р)-3-амино-пиролидин-1сулфонил)-3-хлоро-фенол (907 mg, 3,1 mmol), 10 % натриев карбонат (7,5 mL) и 9-флуоренилметил хлороформиат (802 mg, 3,1 mmol) в 1,4-диоксан (20 mL) си взаимодействуват при което се получава съединението съгласно заглавието (1,7 д, суров продукт). LC - MS m/z 514,2 (М+).
d) М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[(И)-3-М-9флуоренилметилформиат)пиролидин] аминосулфонилфенил} тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на тиоурея, скицирана в пример 12, 6-амино-3-хлоро-2-[(К)-3-М-9-флуоренилметилформиат)пиролидин]-1-сулфонил)-фенол (800 mg, 1,56 mmol, не пречистен) и 2-бромфенилизотиоцианат (333 mg, 1,56 mmol), се свързват, при което се образува желаната тиоурея (405 mg, 36 %). EL-MS m/z 727,01 (Μ ).
е) М-(2-бромфенил)-М’-{4-хлоро-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(К)-3-М-9-флуоренилметилформиат)пиролидин] аминосулфонилфенил} тиоурея
Съгласно общата методика за образуване на защитена фенил тиоурея, скицирана в пример 12, Ν-(2-6ροΜφβΗππ)-Ν’-{4хлоро-2-хидрокси-3-[(Р)-3-М-9-флуоренилметилформиат)-пиролидин] аминосулфонилфенил} тиоурея (405 mg, 0,56 mmol), трет-бутилдиметилсилил хлорид (420 mg, 2,8 mmol) и имидазол (76 mg, 1,12 mmol), си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (293 mg, 63 %). EI-MS m/z 841,2 (М+ ).
f) Н-(2-бромфенил)-М’-{4-хлоро-2-трет-бутил-диметилсилилокси-3-[(И)-3-М-9-флуоренилметилформиат)пиролидин] аминосулфонилфенил} карбодиимид
Съгласно общата методика за образуване на карбодиимид, скицирана в пример 12, Ν-(2-6ροΜφβΗππ)-Ν’-{4-χπορο-2трет-бутилдиметилсилилокси-3-[(Р)-3-М-9-флуоренилметилформиат)пиролидин] аминосулфонилфенил} тиоурея (293 mg, 0,35 mmol), метансулфонил хлорид (0,05 mL, 0,7 mmol) и триетиламин (0,1 mL, 0,7 mmol) си взаимодействуват, при което се образува желания продукт (293 mg, суров продукт). 1Н NMR (CDCI3) δ 0,39 (s, 6Н), 1,05 (s, 9Н), 1,90 (т, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 3,39 (т, 3H),3,48 (т, 1Н), 4,2 (t, 1Н), 4,4 (d, 2Н), 5,06 (d, 1Н), 7,16-7,43 (т, 10Н), 7,59 (d, 1Н), 7,7 (d, 1Н).
д) М-(2-бромфенил)-№-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[^)аминопиролидин] аминосулфонилфенил} цианогуанидин Съгласно общата методика за образуване на цианогуанидин, скицирана в пример 12, М-(2-бромфенил)-И’-{4-хлоро-2трет-бутилметилсилилокси-3-[(И)-3-М-9-флуоренилметилформиат) пиролидин] аминосулфонилфенил} карбодиимид (293 mg, 0,36 mmol), цианамид (61 mg, 1,44 mmol), и Ν,Ν-диизопропилетиламин (56 mg, 0,43 mmol), си взаимодействуват, следва десилилиране с цезиев флуорид (66 mg, 0,43 mmol), и незащитена амино група с 20 % пиперидин (4 mL) в THF (20 mL) при стайна температура в продължение на 30 минути, при което се образува желания продукт (пречистен посредством ВЕТХ на Gilson, 53 mg, 25 %). LC-MS m/z 513,2.
1H NMR (DMSO-de) δ 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H),
2,95 (t, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 6,9 (d, 1H),
7,2 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,7 (t, 2H), 8,32 (s, 1H).
Метод на лечение
Съединенията с формула (I), или тяхна фармацевтично приемлива сол, могат да се използуват като лекарства за профилактиката, или за терапевтичното лечение на някои болестни състояния при човек, или друг бозайник, което се влошава, или се предизвиква от излишък, или нерегулирано продуциране на IL-8 цитокин от такива клетки на бозайници, такива като, но без да се ограничава от, моноцити и/или макрофаги, или други хемокини, които се присъединяват към IL-8 а, или β рецептора, също така се отнася както до рецептора тип I, така и до рецептора тип II.
Съгласно това, настоящето изобретение осигурява метод за лечение заболяване, медиирано от хемокин, където хемокинът е такъв, който се присъединява към IL-8 а, или β рецептора, и който метод се състои в приложение на ефективно количество от съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол. По-специално, хемокините са IL-8, GROa, ΟΡΟβ, GROy, NAP-2, или ENA-78.
Съединенията с формула (I) се прилагат в количество, достатъчно да инхибира функция на цитокин, по-специално IL-8, GROa, βΡΟβ, GROy, NAP-2, или ENA-78, така че те да се регулират биологически под нормалните нива за физиологично функциониране, или в някои случаи, до субнормални нива, така че да се подобри болестното състояние. Ненормални нива на IL-8, GROa, βΡΟβ, GROy, NAP-2, или ENA-78, например, в контекста на настоящето изобретение, съставляват: (i) нива на свободен IL-8 по-високи, или равни на 1 пикограм на mL; (Н) всяка клетка, асоциирана IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, NAP-2, или ENA-78 над нормални физиологични нива; или (iii) наличието на IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, NAP-2, или ENA-78 над базични нива в клетки, или тъкани, в които IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, или ENA-78 съответно, се продуцират.
Съединенията с формула (I), обикновенно са показали, че имат по-дълго ty2 и подобрена бионаличност от съединенията, описани във WO 96/25157 и WO 97/29743, които описания са включени тук за справка.
Има много болестни състояния, при които излишък, или нерегулирано продуциране на IL-8 е замесено във влошаване и/или предизвикване на заболяването. Медиирани от хемокини заболявания включват псориазис, атопични дерматити, остео артрити, ревматоидни артрити, астма, хронично обструктивно пулмонарно заболяване, синдром на възрастов респираторен дистрес, възпалителни заболявания на червата, болестта на Крон, язвени колити, удар, септичен шок, мултиплена склероза, ендотоксичен шок, грам отрицателен сепсис, синдром на токсичен шок, сърдечно и бъбречно реперфузионно увреждане, гломерулонефрит, тромбоза, реакция vs. на приемника при присаждане, болест на Алцхаймер, отхвърляне при присаждане (allograft), малария, рестеноза, ангиогенезис, атеросклероза, остеопороза, гингивит и нежелано отделяне на хематопоетични стволови клетки, предизвикано от респираторни вируси, херпесвируси, и хепатитни вируси, менингит, цисто фибрози, преждевременно раждане, кашлица, пруритус, дисфункция на много органи, травма, навяхване, дисторзия, контузии, псориазисни артрити, херпес, енцефалит, CNS васкулит, травматично увреждане на мозъка, CNF тумори, субарахноидална хеморагия, след орелативна травма, междинни пневмонити, свръхчувствителност, кристално индуциран артрит, остър и хроничен панкреатит, остър алкохолен хепатит, некротизиращ ентероколит, хроничен синузит, увеит, полимиозит, васкулит, акне, стомашна и дуоденална язви, коремни болести, азофагит, глосит, препятсвие в дихателните пътища, хиперспонсивност (hypersponsiveness) на дихателните пътища, бронхиолитис obliterans organizing pneumonia, бронхиектазии, бронхиолити, бронхиолитис obliterans, хроничен бронхит, cor pulmonae, задух, емфизем, хиперкапния, hyperinflation, хипоксемия, възпаления индуцирани от хипероксия, хипоксия, хирургично редуциране на обема на белите дробове, пулмонарна фиброза, пулмонарно повишено налягане, дясна вентрикуларна хипертропия, саркоидоза, заболяване на малките дихателни пътища, лошо противопоставяне на вентилиране-перфузия, хриптене, простуда, и лупус.
Тези заболявания се характеризират преди всичко с масивна неутрофирна инфилтрация, инфилтрация на Т-клетки, или неоваскуларен растеж, и се асоциират с повишено продуциране на IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, или ENA-78, което е отговорно за хемотаксис на неутрофили във възпалителния сайт, или насочен растеж на ендотелиални клетки. За разлика от други възпалителни цитокини, (IL-1, TNF и IL-6), IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, или ENA-78 имат уникалното свойство да подпомагат хемотаксис на неутрофили, освобождаване на ензими, включително, но без да се ограничава от, освобождаване на еластаза, така както и супероксидно продуциране и активиране. a-Хемокините, но по-специално, IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, или ENA-78, действувайки посредством рецептора IL-8 тип I, или II, могат да подпомагат неоваскуларизирането на тумори, чрез подпомагане насоченото нарастване на ендотелиални клетки. Поради това, инхибирането на индуциран от IL-8 хемотаксис, или активиране, би довело до пряко редуциране на инфилтрирането на неутрофили.
Последни указания също така замесват ролята на хемокините при лечението на HIV инфекции, Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) и Koup et al., Nature 381, pp. 667 (1996).
Настоящо указание също така посочва използуването на инхибитори на IL-8 при лечението на атеросклероза. Първата литературна справка, Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101: 353 - 363 показва, посредством трансплантация на костен мозък, че отсъствието на рецептори на IL-8 в стволни клетки (и, поради това, в моноцити/макрофаги) води до намаляване в развиването на атеросклерозни плаки у мишки с дефицит на LDL рецептор. Други поддържащи литературни справки са: Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996; 16:1007 - 1012; Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997; 17:317 - 323; Rus, et al., Atheriosclerosis. 1996, 127:263 - 271; Wang et al., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837 - 8842; Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81 -84; Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423 - 1431.; Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109 - 113.; и Terkeltaub et al„ Arterioscler. Thromb., 1994,14:47 - 53.
Настоящето изобретение също така осигурява в смисъла на лечение, при остра атака, така както и превантивно, при такива индивиди, смятани за податливи към, CNS увреждания, посредством съединения с формула I антагонисти на рецептора на хемокини.
CNS увреждания, както се дефинират тук, включват както отворена, и проникваща травма на главата, така както и след хирургическа намеса, или увреждане от затворена травма на главата, така както и увреждане в областта на главата. Също така в тази дефиниция се включва изхемичен удар, по-специално в областта на мозъка.
Изхемичен удар може да се дефинира като огнищно неврологично разстройство, до което се стига поради недостатъчно подаване на кръв в специфична област на мозъка, често като последица от емболия, тромб, или локално атероматично запушване на кръвоносния съд. Ролята на възпалителните цитокини в тази област е изявена, и настоящето изобретение осигурява начин за потенциално лечение на това увреждане. Относително малко лечение, при остро увреждане, като тези, е подходящо.
TNF-α е цитокин с провъзпалителни действия, включително експресиране на молекула за адхезия на ендотелиални левкоцити. Левкоцити се инфилтрират в исхемични мозъчни лезии, и следователно съединения, които инхибират, или понижават нивата на TNF, биха били полезни при лечение на исхемични увреждания на мозъка. Виж Liu et al., Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481 - 88 (1994), чието описание е включено тук за справка.
Модели на затворени увреждания на главата и лечение със смесени 5-LO/CO средства се описва в Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99 - 107 (1992), чието описание е включено тук за справка. За лечение, което редуцира образуването на едем, е установено, че подобрява функционалния резултат у лекуваните животни.
Съединенията с формула (I) се прилагат в количество, достатъчно да инхибира IL-8, свързвайки се с IL-8 алфа, или бета рецепторите, като се свързва с тези рецептори, както е очевидно от редуциране на хемотаксис на неутрофили и активиране. Откритието, че съединенията с формула (I) са инхибитори на свързването на IL-8, се базира на ефектите на съединенията с формула (I) при изследванията in vitro на сварзване на рецептори, които са описани тук. Съединенията с формула (I) показаха, че са инхибитори на IL-8 рецептори от тип II.
Както се използува тук, терминът “болестно състояние, медиирано от IL-8”, се отнася до което и да е и до всички болестни състояния, при които играят роля IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, или ENA-78, било чрез продуциране на самите IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, или ENA-78, било като чрез IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, или ENA-78 предизвикват друго състояние, при което, например, IL-1 е главният компонент, и чието продуциране, или действие, се предизвиква, или се секретира в отговор на IL-8, поради това може да се смята, че е болестно състояние, медиирано от IL-8.
Както се използува тук, терминът “заболяване, или болестно състояние, медиирано от хемокин”, се отнася до което и да е, и до всички болестни състояния, при които хемокин, който се свързва към IL-8 а, или β рецептор, играе роля, такава като, но без да се ограничава от, IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, или ENA-78. Това може да включва болестно състояние, при което IL-8 играе роля, било чрез продуциране на самия IL-8, било като IL-8 предизвиква друг монокин да се освободи, такъв, като, но без да се ограничава от, IL-1, IL-6, или TNF. Болестно състояние, при което, например, IL-1 е главен компонент, и чието продуциране, или действие, се предизвиква, или се секретира в отговор на IL-8, поради това може да се смята, че е болестно състояние, медиирано от IL-8.
Както се използува тук, терминът цитокин”, се отнася до който и да е секретиран полипептид, който засяга функциите на клетки, и е молекула, която модулира взаимодействия между клетки в имунния, възпалителния, или хематопоетичния отговор. Цитокин включва, но не се ограничава от, монокини и лим фокини, без значение кои клетки ги продуцират. Например, за монокини обикновенно се смята, че се продуцират и секретират от мононуклеарна клетка, такава като макрофаг и/или моноцит. Много други клетки, обаче, също така продуцират монокини, такива като естествени клетки убийци, фибробласти, базофили, неутрофили, ендотелиални клетки, мозъчни астроцити, стромни клетки на костен мозък, епидермални кератиноцити и В-лимфоцити. За лимфоцитите обикновенно се смята, че се продуцират от лимфоцитни клетки. Примерите за цитокини включват, но не се ограничава от, Интерлевкин-1 (IL-1), Интерлевкин-6 (IL-6), Интерлевкин-8 (IL-8), Тумор некрозис фактор-алфа (TNF-α) и Тумор некрозис фактор-алфа (TNF-β).
Както се използува тук, терминът “хемокин”, се отнася до който и да е секретиран полипептид, който засяга функциите на клетки, и е молекула, която модулира взаимодействия между клетки в имунния, възпалителния, или хематопоетичния отговор, подобен на термина “цитокин” по-голе. Хемокин се секретира първо през клетъчни трансмембрани и предимвиква хемотаксис и активиране на специфични бели кръвни клетки и левкоцити, неутрофили, моноцити, макрофаги, Т-клетки, В-клетки, ендотелиални клетки и клетки на гладките мускули. Примерите за цитокини включват, но не се ограничава от, IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1a, ΜΙΡ-1β, PF4, и MOP 1,2, иЗ.
Настоящите съединения се използуват, също така, при нормализиране броя на левкоцитите, така както и при нормализиране нивата на циркулиращи хемокини.
С цел използуване на съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол за лечение, нормално е да се приготвят фармацевтични сътави, съгласно стандартната фармацевтична практика. Ето защо, това изобретение също така се отнася до фармацевтичен сътав, съдържащ ефективно, не-токсично количество от съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител, или разредител.
Съединения с формула (I), техни фармацевтично приемливи соли и фармацевтични сътави, съдържащи такива, могат удабно да се прилагат посредством който и да е от начините, конвенционално използувани за приложение на лекарства, например, орално, локално, парентерално, или чрез инхалиране. Съединенията с формула (I) могат да се прилагат като конвенционални единични форми за еднократно дозиране, получени чрез комбиниране на съединение с формула (I) със стандартни фармацевтични носители, съгласно конвенционални методики. Съединения с формула (I) могат, също така, да се прилагат като конвенционални единични форми за еднократно дозиране в комбинация с известно, второ терапевтично активно съединение. Тази методика може да обхваща смесване, гранулиране, и пресоване, или разтваряне на съставните части, в зависимост от това, кое е подходящо за желаното получаване. Трябва да се отбележи, че формата и характера на фармацевтично приемливият носител, или разредител, се диктува от количеството на активната съставна част, с което той трябва да се комбинира, от начина на приложение, и от други добре известни променливи. Носителят(ите) трябва да е(са “приемлив/и” в смисъл, да е/са съвместим/и с другите съставни части на лекарствената форма, и да не е вреден за съда.
Използуваният фармацевтичен носител може да е, например, или твърд, или течен. Примери за твърди носители са лактоза, смлян гипс, захароза, талк, желатин, агар, пектин, акация, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, и други подобни.
100
Примери за течни носители са сироп, фъстъчено масло, маслинено масло, вода и други подобни. По подобен начин, носителят, или разредителят могат да включват забавящи във времето продукти, добре известни на специалистите в областта на техниката, гакива като глицерил моно-стеарат, или глицерин дистеарат самостоятелно, или с восък.
Може да се използува голямо разнообразие от фармацевтични форми. Така, ако се използува твърд носител, състава може да се приготви като таблетки, да се постави в твърда желатинова капсула под формата на прах, или пелети, или под формата на пастили, или бонбони за смучене. Количеството на твърдия носител варира широко, но за предпочитане трябва да е от приблизително 25 mg до приблизително 1 д. Когато се използува течен носител, съставът може да е под формата на сироп, емулсия, мека желатинова капсула, стерилна течност за инжектиране, такава като ампула, или неводна течна суспензия.
Съединенията с формула (I) могат да се прилагат локално, което става чрез не-системно приложение. Това включва приложението на съединение с формула (I) външно върху епидермиса, или в устната кухина, и капването на такова съединение в ухото, окото и в носа, така че съединението по съществено да не влиза в кръвния поток. За разлика от това, системното приложение се отнася до орално, интравенозно, интраперитонеално и интрамускулно приложение.
Лекарствени форми, подходящи за локално приложение включват течни, или полу-течни състави, подходящи за проникване през кожата във възпалителния край, такива като масла за разтриване, лосиони, кремове, помади, или унгвунт, и капки, подходящи за приложение в ухото, в окото, или в носа. Ак101 тивната съставна част може да съдържа, за локално приложение, от 0,001 % до 10 % обем/обем, например, от 1 % до 2 % от теглото на лекарствената форма. Тя може, обаче да съдържа толкова много като 10 % обем/обем, но за предпочитане трябва да съдържа по-малко от 5 % обем/обем, по-за предпочитане от 0,1 % до 1 % обем/обем от лекарствената форма.
Лосионите, съгласно настоящето изобретение включват такива, подходящи за приложение върху кожата, или оконто. Лосион за очи може да съдържа стерилен воден разтвор, по избор съдържащ бактерицид, и може да се получи чрез методи, подобни на тези за получаване на капки. Лосиони, или масла за разтриване за приложение върху кожата могат също така да включват средство, което ускорява капването, и охлажда кожата, такова като алкохол, или ацетон, и/или овлажнител, такъв като глицерол, или масло, такова като рициново масло, или фъстъчено масло.
Кремовете, мехлемите, или унгвентите, съгласно настоящето изобретение, са полу-твърди лекарствени форми с активна съставна част за външно приложение. Те могат да се направят, като се смеси активната съставна част финно стрита, или под формата на прах, самостоятелно, или в разтвор, или суспензия във воден, или не-воден флуид, с помощта на подходяща апаратура, с мазна, или не-мазна основа. Основата може да съдържа въглеводороди, такива като твърд, мек, или течен парафин, глицерол, пчелен восък, метален сапун; растителен клей; масло с природен произход, накова като бадемово, фъстъчено, рициново, или маслинено масло; мазнина от вълна, или нейни производни, или мастна киселина, такава като стеаринова, или олеинова киселина, заедно с алкохол, такъв като пропилен гликол, или макрогел. Лекарствената форма може да
102 включва което и да е повърхностно активно средство, такова като анионно, катионно, или не-йонно повърхностно активно вещество, такова като сорбитанов естер, или негово полиоксиетиленово производно.Суспендиращи средства, такива като естествени смоли, целулозни производни, или минерални продукти, такива като силициеви силикати, и други съставни части, могат също така да се включат.
Капките, съгласно настоящето изобретение, могат да съдържат стерилни водни, или маслени разтвори, или суспензии, и могат да се получат чрез разтваряне на активната съставна част в подходящ воден разтвор на бактерицидно и/или фунгицидно средство, и/или който и да е подходящ консервант, и за предпочитане включващи повърхностно активно средство. Полученият разтвор след това може да се избистри чрез филтруване, прехвърля се в подходящ контейнер, който след това се запечатва и се стерилизира чрез автоклавиране, или като се държи при 98 - 100°С в продължение на един час и половина. Алтернативно, разтвора може да се стерилизира чрез филтруване и прехвърляне в контейнер посредством асептична техника. Примери за бактерицидни и фунгицидни средства, подходящи за включване в капките, са фенилмеркуриев нитрат, или ацетат (0,002 %), бензалкониев хлорид (0,01 %), и хлорхексидин ацетат (0,01 %). Подходящите разтворители за получаване на маслен разтвор включват глицерол, разреден алкохол и пропилен гликол.
Съединенията с формула (I) могат да се прилагат парентерално, което е интравенозно, интрамускулно, подкожно, интраназално, интраректално, интравагинално, или интраперитонеално приложение. Подкожната и интрамускулната форми за такова приложение могат да се получат чрез кон
103 венционални техники. Съединенията с формула (I) могат , също така, да се прилагат чрез инхалиране, което става чрез интраназално и орално приложение чрез инхалиране. Подходящи единични форми за еднократно приложение за такова приложение, такива като аерозолна лекарствена форма, или инхалатор с отмерена доза, могат да се получат посредством конвенционални техники.
За всички методи на използуване, описани тук за съединенията с формула (I) дневната орална схема на дозиране за предпочитане е от приблизително 0,01 до приблизително 80 mg/kg общо телесно тегло. Дневната парентерална схема на дозиране за предпочитане е от приблизително 0,001 до приблизително 80 mg/kg общо телесно тегло. Дневната локална схема на дозиране за предпочитане е от 0,1 mg до 150 mg, приложени от един до четири, за предпочитане два пъти, или три пъти дневно. Дневната схема на дозиране чрез инхалиране за предпочитане е от приблизително 0,01 mg/kg до приблизително 1 mg/kg на ден. Също така специалистите в областта на техниката разбират, че оптималното количество и интервалите на отделните дозирания за съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, трябва да се определя от характера и остротата на състоянието, което трябва да се лекува, от формата, от начина и областта на приложение, и от отделния пациент, който трябва да се лекува, и че такива оптимуми могат да се определят посредством конвенционални техники. Специалистите в областта на техниката ще отбележат, че оптималният курс на лечение, тоест, броят на единичните форми за еднократно дозиране от съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, давана на ден, в продължение на определен брой дни, може да се установи от
104 специалиста в областта на техниката, използувайки конвенционални тестове за определяне курса на лечение.
Сега изобретението ше бъде описано, имайки предвид следващите биологични примери, които са само илюстративни, и не трябва да се схващат като ограничаващи обхвата на настоящето изобретение.
Биологични примери
Инхибиторните ефекти на съединения съгласно настоящето изобретение спрямо IL-8 и GRO-α, се определят посредством следващото изследване in vitro:
Изследвания за свързване на рецептор [125l] IL-8 (човешки рекомбинантен) се доставя от Amersham Corp., Arlington Heights, IL, със специфична активност 2000 Ci/mmol. GRO-α се доставя от NEN-New England Nuclear. Всички други химикали са със степен на чистота аналитично чист. Високи нива на рекомбинантен човешки IL-8 тип а и тип β рецептори се експресират в клетки на яйчник на китайски хамстер, както е описано преди това (Kolmes, et al., Science, 1991, 253, 1278). Мембраните на яйчник на китайски хамстер се хомогенизират съгласно описания в преди това протокол (Haour, et al., J. Biol. Chem. 249 pp 2195 - 2205 (1947)). C изключение на това, че хомогенизиращия буфер се замена с 10 mM Tris-HCl, 1 тМ MgSO4, 0q5 тМ EDTA (етилендиаминтетраоцетна киселина), 1 mM PMSF (а-толуенсулфонил флуорид), 0,5 mg/L леупептин, pH 7,5. Концентрацията на мембранния протеин се определя, като се използува Pierce Co. micro-assay Kit, използувайки говежди серумен албумин като стандартен образец. Всички изследвания се извършват в 96-ямково микро блюдо. Всяка реакционна смес съдържа 1251 IL-8 (0,25 пМ), или 1251 GRO-α и 0,5 pg/mL IL-8RP мембрани в
105 тМ Бис-триспропан и 0,4 тМ трие HCI буфери, pH 8,0, съдържащ 1,2 mM MgSO4, 0,1 тМ EDTA, 25 тМ Na и 0,03 % CHAPS. Освен това, прибавя се лекарство, или съединение, което представлява интерес, което трябва предварително да се разтвори в DMSO, така че да се достигне крайна концентрация от приблизително 0,01 пМ и 100 иМ. Изследването се инициира чрез прибавянето на 125l-IL-8. След 1 час на стайна температура, се обира материала от блюдото, използувайки Tomtec 96-well harvester върху филтрувален материал от стъклено влакно (фибър глас), запълнен с 2 % полиетилен-имин/0,5 % BSA и се промива 3 пъти с 25 mM NaCl, 10 тМ TrisHCI, 1 тМ MgSO4, 0,5 тМ EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4. След това филтъра се суши и се брои на Betaplate liquid scintillation counter. Рекомбинантен IL-8 Ra, или рецептор тип I, също се разглежда тук като не-пермисивен рецептор рекомбинантен IL-8 Rp, или тип II рецептор, се разглежда като пермисивен рецептор.
Представителни съединения с формула (I), примери 1 до 106, показват положителна инхибиторна активност в това изследване при IC50 нива < 30 иМ.
Изследване за хемотаксис:
Инхибиторните свойства in vitro на тези съединения се определят в изследване за неутрофилен хемотаксис, както е описано в Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3., чието описание е включено тук за справка в неговата цялост. Неутрофилите, когато се изолират от човешка кръв, както е описано в Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1, чието описание е включено тук за справка в неговата цялост. Хемоатрактантите IL-8, GROa, GROp, GROy, и NAP-2, се поставят в долната камера на 48 мултиямкова
106 камера (Neuro Probe, Cabin John, MD) при концентрация между 0,1 и 100 пМ. Двете камери се разделят чрез 5 иМ поликарбонатен филтър. Когато се изследват съединения съгласно това изобретение, те се смесват с клетките (0,001 - 1000 пМ) непосредствено преди прибавянето на клетките в горната камера. Инкубирането се оставя да протече в продължение на приблизително 45 и 90 минути при 37°С в навлажнен инкубатор с 5 % СО2. В края на инкубационния период, поликарбонатната мембрана се отстранява, и горната страна се промива, след това мембраната се оцветява, използувайки Diff Quick протокол за оцветявне (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Клетки, които са c хемотаксис към хемокини, се преброяват визуално, използувайки микроскоп.Обикновенно, четири полета се преброяват за всяка проба, тези бройки се осредняват, за да се получи средния брой клетки, които са мигрирали. Всяка проба се изследва трикратно, и всяко съединение се повтаря наймалко четири пъти. Към някои клетки (положителна контрола клетки) не се прибавя никакво съединение, тези клетки представляват максималния хемотаксисен отговор на клетките. В случай, когато се изисква отрицателна контрола (нестимулирана), в долната камера не се прибавя хемокин. Разликата между положителната контрола и отрицателната контрола представлява хемотаксисната активност на клетките.
Изследване за отделяне на еластаза:
Съединенията съгласно това изобретение се изследват за тяхната способност да предотвратяват отделяне на еластаза от човешки неутрофили. Неутрофили се изолират от човешка кръв както е описано в Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1. PMNs 0,88 x 106 клетки суспендирани в Рингеров разтвор (NaC1118, KCI 4,58, NaHCO3 25, KH2PO41,03,
107 глюкоза 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) се поставят във всяка ямка на 96-ямково блюдо в обем от 50 ul. Към това блюдо се прибавя изследваното съединение (0,001 - 1000 пМ) в обем от 50 ul, Цитохалазин В в обем от 50 ul (20 ug/ml) и рингеров буфер в обем от 50 ul. Тези клетки се оставят да се загреят (37°С, 5 % СО2, 95 % RH) в продължение на 5 минути преди да се прибавят IL-8, GROa, GROp, GROy, и NAP-2, при крайна концентрация 0,01 - 1000 пМ. Реакцията се оставя да протече в продължение на 45 минути, преди 96-ямковото блюдо да се центрофугира (800 хд 5 минути) и 100 ul от супернатантата се отделят. Тази супернатанта се прибавя към второ 96-ямково блюдо, и след това се прибавя изкуствен субстрат на еластаза (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, СА) до крайна концентрация 6 ug/ml, разтворена в солна луга с фосфатен буфер. Незабавно след това, блюдото се поставя във флуоресцентен брояч за 96-ямково блюдо (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, МА), и данните се събират през интервали от 3 минути, съгласно метода на Nakajima et al J. Biol. Chem. 254 4027 (1979). Количеството еластаза, отделено от PMNs се изчисляваь като се измерва скоростта на разграждане на MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
Изследване TNF-α в травматично увреден мозък
Настоящето изследване предоставя възможност за изследване на експресирането на mPHK (mRNA) на тумор некрозис фактор в специфични области на мозъка, след експериментално, индуцирано латерално флуид-перкусионно травматично увреждане на мозъка (TBI) у плъхове. Възрастни плъхове Sprague-Dawley (η = 42) се анестезират с натриев пентобарбитал (60 mg/kg, i.p.) и се подлагат на латерално флуид-перкусионно травматично увреждане на мозъка със средна тежест
108 (2,4 атм) центрирано над левия темпорапариетален кортекс (п = 18), или “sham” лечение (анестезия и хирургическа намеса, без увреждане, η = 18). Животните се умъртвяват, като им се отрязват главите на 1, 6 и 24 часа след увреждането, мозъците се отстраняват, и тъканни проби от левия (увреден) париетален кортекс (LC), съответната област в контралатерал-ния десен кортекс (RC), кортекса, съседен на увредения париетален кортекс (LA), съответната съседна област в десния кортекс (RA), левия хипокампус (LH) и десния хипокампус (RH) се отпрепарират. Общата РНК се изолира и се осъществява Northen blot хибридизация, и се отчита количествено спрямо TNF-α положителна контрола РНК (макрофаг = 100 %). Наблюдава се явно повишаване на експресирането на TNF-α тРНК в LH (104 + 17 % положителна контрола, р < 0,05 в сравнение с sham), LC (105 ± 21 %, р < 0,05), и LA (69 ± 8 %, р < 0,01) в травматизираното полукълбо 1 час след увреждането. Наблюдава се също така повишаване на експресирането на TNF-α тРНК в LH (46 ± 8 %, р < 0,05), LC (30 ± 3 %, р < 0,01), и LA (32 ± 3 %, р < 0,01) на 6 час, което се разняса 24 часа след увреждането. В контралатералното полукълбо, експресирането на TNF-a тРНК се повишава в RH (46 ± 2 %, р < 0,01), RC (4 ± 3 %), и RA (22 ± 8 %) на 1 час, и RH (28 ± 11 %), RC (5 ± 5 %), и RA (26 ± 6 % р < 0,05) на 6 час, но не на 24 час след увреждането. При sham (хирургическа намеса, без увреждане), или животни без лекарство, не се наблюдават устойчиви изменения в експресирането на TNF-α тРНК в която и да е от 6-те мозъчни области в едното, или в другото полукълбо, в каквото и да е време. Тези резултати пказват, че след парасагитално флуидперкусионно увреждане на мозъка, временното експресиране на TNF-a тРНК се изменя в специфични области на мозъка,
109 включително тази на не-травматизираното полукълбо. Тъй като TNF -а е способен да индуцира растежен фактор (NGF) и стимулира отделянето на други цитокини от активирани астроцити, това след-травматично изменение в генното експресиране на TNF-α играе важна роля и вдвата - и в острия, и в регенеративния отговор към CNS травма.
CNS увреждане модел за IL-1 β, тРНК
Това изследване характеризира регионалното експресиране на интерлевкин-ΐβ (IL-1 β) тРНК в специфични региони на мозъка, след експериментално латерално флуид-перкусионно травматично увреждане на мозъка (TBI) у плъхове. Възрастни плъхове Sprague-Dawley (η = 42) се анестезират с натриев пентобарбитал (60 mg/kg, i.p.) и се подлагат на латерално флуидперкусионно травматично увреждане на мозъка със средна тежест (2,4 атм) центрирано над левия темпорапариетален кортекс (п = 18), или “sham” лечение (анестезия и хирургическа намеса, без увреждане). Животните се умъртвяват на 1, 6 и 24 часа след увреждането, мозъците се отстраняват, и тъканни проби от левия (увреден) париетален кортекс (LC), съответната област в контралатералния десен кортекс (RC), кортекса, съседен на увредения париетален кортекс (LA), съответната съседна област в десния кортекс (RA), левия хипокампус (LH) и десния хипокампус (RH) се препарират. Общата РНК се изолира и се осъществява Northen blot хибридизация, и се отчита количеството мозъчна тъкан IL-Ιβ тРНК се представя в проценти спрямо радиоактивност на IL-Ιβ положителен макрофаг РНК, който се поставя в същия гел. Наблюдава се явно повишаване на експресирането на IL-Ιβ тРНК 1 час след увреждането в LC (20,0 ± 0,5 % положителна контрола, η = 6, р < 0,05 в сравнение с животни с sham), LH (24,5 ± 0,9 %, р < 0,05), и LA (21,5 ± 3,1 %,
110 р < 0,05) в травматизираното полукълбо, което остава повишено до 6-я час след увреждането LC (4,0 ± 0,4 %, η = 6, р < 0,05), LH (5,0 ± 1,3 %, р < 0,05). При sham, или непокътнати животни без лекарство, не се наблюдава експресиране на IL-1 β mPHK в нито една от съответните мозъчни области. Тези резултати пказват, че след TBI, временното експресиране на IL-1 β mPHK се стимулира регионално в специфични региони на мозъка. Тези региони се изменят в цитокини, така че IL-Ιβ играе роля в след-травматичния период.
Всички публикации, включително, но без да се ограничава от, патенти и заявки за патенти, цитирани в това описание, са включени тук за справка, като всяка една отделна публикация е била специално и индивидуално посочена, че е включена за справка тук, както се посочва.
Горното описание напълно описва изобретението, включително неговите предпочитани варианти за изпълнение. Модификации и подобрения на вариантите, описани по-специално тук, са в обхвата на следващите ппатентни ретенции. Без понататъшно обработване, надяваме се, че всеки специалист в областта на техниката може, използувайки предходното описание, да използува настоящето изобретение в пълния му обхват. Поради това примерите тук трабва да се схващат като илюстриращи, а не като ограничаващи обхвата на настоящето изобретение по какъвто и да е начин. Вариантите за изпълнение на изобретението, в които се претендира за изключително свойство, или привилегия, са защитени, както следва.

Claims (14)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формулата:
    (I) където:
    R се избира от групата, състояща се от циано, ORn, C(O)NR15Ri6, R18, C(O)ORh, C(O)Rh, и S(O)2Ri7J
    R’R” се избират независимо от групата, състояща се от водород, NR6R7, OH, ORa, С^балкилов, арилов, арил См алкилов, арилС2_4алкенилов; циклоалкилов, циклоалкилС^б алкилов, хетероарилов, хетероарилС^алкилов, хетероарилС2-4алкенилов, хетероциклен, хетероцикленСмалкилов, и хетероцикленС2.4алкенилов остатък, като всички тези остатъци могат да са по избор заместени един, до три пъти, независимо, със заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, нитро, халогенозаместен С^алкил, С^алкил, амино, моно и диСмалкил заместен амин, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, хидрокси, NR9C(O)Ra, S(O)mRa, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)tNR6R7, и NHS(O)tRa; или двата заместителя Rb се свързват, като образуват 3-10 членен пръстен, по избор заместен, и съдържащи, освен това, към по желание заместен С-|.4алкил, независимо, от 1 до 3 заместители, избрани от групата, състояща се от NRa, 0, S, SO, и S02 остатъци, които могат да са по избор незаместени;
    112
    R’” се избира от групата, състояща се от Y водород, халоген, нитро, циано, халогенозаместен С^юалкил, СмОалкил, Сг-юалкенил, С-моалкокси, халогенозаместен Смоалкокси, азид, (CR8R8)qS(O)tRa, (CR8R8)qORa, хидрокси, хидрокси заместен Смалкил, арил, арил Смалкил, арилокси, арил Смалкилокси, арил С2-1оалкенил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарил Смалкилокси, хетероарил С2_юалкенил, хетероциклен, хетероциклен Смалкил, хетероциклен С2.юалкенил, (CR8R8)qNR4R5, С2. 10anKeHHnC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)Rn, C2_ioanKeHnnC(0)Rii, (CR8R8)qC(O)ORn, C2_ioanKeHnnC(0)ORii, (CR8R8)qOC(O)Rn, (CR8R8)qNR4C(O)Rh, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)tNR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, и (CR8R8)q NR4C(NR5)Rh; или два Y остатъка заедно образуват O-(CH2)SO, или 5 до 6 членен наситен, или ненаситен пръстен, така че алкиловите, ариловите, арилалкиловите, хетероариловите, хетероцикпените или хетероцикленалкиловите групи могат да са по избор заместени;
    Ri се избира независимо от групата, състояща се от водород, халоген, нитро, циано, Смоалкил, халогенозаместен С-моалкил, С2_юзлкенил, Смоалкокси, халогенозаместен Смоалкокси, азид, S(O)tR4, (CR8R8)q S(O)tR4, хидрокси, хидрокси заместен Смалкил, арил, арил Смалкил, арил С2_юалкенил, арилокси, арил Смалкилокси, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарил С2.10алкенил, хетероарил Смалкилокси, хетероциклен, хетероциклен Смалкил, хетероциклен Смалкилокси, хетероциклен С2_юалкенил, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, С2-юалкенил C(O)NR4Rs, (CR8R8)qC(0)NR4R-io, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)Rn, С2-1оалкенилС(0^ц, С2.1оалкенилС(0)СЖц, (CR8R8)q C(O)ORn, (CR8R8)q OC(O)Rn, (CR8R8)q NR4C(O)Rn, (CR8R8)q C(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)Rn, (CR8R8)q
    113
    NHS(O)2Ri3, и (CR8R8)q S(O)tNR4R5; или два Ri остатъка заедно образуват O-(CH2)SO, или 5 до 6 членен наситен, или ненаситен пръстен, където алкиловите, ариловите, арилалкиловите, хетероариловите, или хетероциклените остатъци могат да са по избор заместени.
  2. 2. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ri е заместен на 4- позиция с остатък, отдаващ електрон.
  3. 3. Съединението съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R! е халоген, циано, или нитро.
  4. 4. Съединението съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че Ri е халоген.
  5. 5. Съединението съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че Ri е независимо флуор, хлор, или бром.
  6. 6. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Y е моно- заместен на 2’- позиция, или 3’- позиция, или е дизаместен във 2’-, или 3’- позиция на моноцикпен пръстен.
  7. 7. Съединението съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че Y е халоген.
  8. 8. Съединението съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че Y е независимо флуор, хлор, или бром.
  9. 9. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rb е водород, С^алкил, С^алкил заместен с С(О)ОН, или C(O)ORa.
  10. 10. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Y е халоген, η е 1, или 2, Ri е халоген, m е 1, или 2, и Rb е независимо водород, С^алкил, С^алкил заместен с С(О)ОН, или C(O)ORa.
    114
  11. 11. Съединението съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че се избира от групата, състояща се от:
    Ν-(2-6ρθΜφβΗ ил)-И’-[4-хлоро-2-хид рокси-3-(1Ч ”, N ”-д иметиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин;
    М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”,М”-диметиламиносулфонил)фенил]-М’-(2,3-дихлорфенил) цианогуанидин;
    М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин;
    М-фенил-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8-(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[И-(2-метоксиметил)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[К-(2метоксиметил)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил]цианогуанидин;
    М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-изоксазолидиниламиносулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2-бромфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-1Ч’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-тетрахидроизоксазиламиносулфонил)фенил] цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-№-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(4-тиоморфолиниламиносулфонил)фенил] цианогуанидин;
    115
    М-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[М”^”-диметиламиносулфонил]фенил]-М’-(2-бромфенил)пропилгуанидин;
    М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(4-оксидотиоморфолино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2,3-хлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(4-оксидотиоморфолино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2-бромфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-метилпиперазино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-метилпиперазино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2-бромфенил)-1\Г-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(М”-етилморфолино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-(№’-етилморфолино)аминосулфонилфенил] цианогуанидин;
    М-(2-бромфенил)-№-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[М”-етил-2-(2етилпиролидино)]амино сулфонилфенил} цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[М”-етил-2(2-етилпиролидино)]амино сулфонилфенил} цианогуанидин;
    М-(2-бромфенил)-М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[8(+)-(2-карбокси)пиролидин-1 -ил]аминосулфонилфенил} цианогуанидин;
    М-(2,3-дихлорфенил)-1М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3-[8(+)-(2карбокси)пиролидин-1-ил]аминосулфонилфенил}цианогуанидин;
    М-(2-бромо-3-флуорфенил)-М’-{4-хлоро-2-хидрокси-3[8(+)-(2-метоксиметил)пиролидин-1-ил]сулфонилфенил}цианогуанидин;
    М-(2-феноксифенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1 -ил]сулфонилфенил] цианогуанидин; и
    116
    М-(2-бензоксифенил)-М’-[4-хлоро-2-хидрокси-3-[8(+)-(2метоксиметил)пиролидин-1 -ил]сулфонилфенил] цианогуанидин;
    или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  12. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 11, и фармацевтично приемлив носител, или разредител.
  13. 13. Метод за лечение на заболяване, медиирано от хемокин, където хемокинът се свързва към IL-8 а, или b рецептор, у бозайник, който метод се характеризира с това, че върху посочения бозайник се прилага ефективно количество от съединение с формулата, съгласно която и да е от претенции от 1 ДО 11.
  14. 14. Методът съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че бозайникът боледува от заболяване, медиирано от хемокин, избрано от групата, състояща се от псориазис, атопични дерматити, остео артрити, ревматоидни артрити, астма, хронично обструктивно пулмонарно заболяване, синдром на възрастов респираторен дистрес, възпалителни заболявания на червата, болестта на Крон, язвени колити, удар, септичен шок, мултиплена склероза, ендотоксичен шок, грам отрицателен сепсис, синдром на токсичен шок, сърдечно и бъбречно реперфузионно увреждане, гломерулонефрит, тромбоза, реакция vs. на приемника при присаждане, болест на Алцхаймер, отхвърляне при присаждане (allograft), малария, рестеноза, ангиогенезис, атеросклероза, остеопороза, гингивит и нежелано отделяне на хематопоетични стволови клетки, и заболяване, предизвикано от респираторни вируси, херпесвируси, и хепатитни вируси, менингит, цисто фибрози, преждевременно раждане, кашлица, пруритус, дисфункция на много органи, травма, навяхване, дисторзия, контузии, псориазисни артрити, херпес,
    117 енцефалит, CNS васкулит, травматично увреждане на мозъка, CNF тумори, субарахноидална хеморагия, след ореративна травма, междинни пневмонити, свръхчувствителност, индуциран от кристали артрит, остър и хроничен панкреатит, остър алкохолен хепатит, некротизиращ ентероколит, хроничен синузит, увеит, полимиозит, васкулит, акне, стомашна и дуоденална язви, коремни болести, езофагит, глосит, препятсвие в дихателните пътища, хиперспонсивност (hypersponsiveness) на дихателните пътища, бронхиолитис obliterans organizing pneumonia, бронхиектазии, бронхиолити, бронхиолитис obliterans, хроничен бронхит, cor pulmonae, задух, емфизем, хиперкапния, hyperinflation, хипоксемия, възпаления индуцирани от хипероксия, хипоксия, хирургично редуциране на обема на белите дробове, пулмонарна фиброза, пулмонарно повишено налягане, дясна вентрикуларна хипертропия, саркоидоза, заболяване на малките дихателни пътища, лошо противопоставяне на вентилиране-перфузия, хриптене, простуда, и лупус.
BG107035A 2000-03-24 2002-08-26 Антагонисти на рецептора на il - 8 BG107035A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19213200P 2000-03-24 2000-03-24
PCT/US2001/009216 WO2001072960A2 (en) 2000-03-24 2001-03-23 Il-8 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107035A true BG107035A (bg) 2003-04-30

Family

ID=22708394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107035A BG107035A (bg) 2000-03-24 2002-08-26 Антагонисти на рецептора на il - 8

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6680317B2 (bg)
EP (1) EP1272175B1 (bg)
JP (1) JP2004508287A (bg)
KR (1) KR20040014901A (bg)
CN (1) CN1452483A (bg)
AP (1) AP1548A (bg)
AR (1) AR031101A1 (bg)
AT (1) ATE464893T1 (bg)
AU (1) AU2001249354A1 (bg)
BG (1) BG107035A (bg)
BR (1) BR0108867A (bg)
CA (1) CA2403787A1 (bg)
CZ (1) CZ20023192A3 (bg)
DE (1) DE60141896D1 (bg)
DZ (1) DZ3333A1 (bg)
EA (1) EA200201019A1 (bg)
ES (1) ES2344587T3 (bg)
HK (1) HK1053789A1 (bg)
HU (1) HUP0302614A3 (bg)
IL (1) IL151210A0 (bg)
MA (1) MA25739A1 (bg)
MX (1) MXPA02009355A (bg)
MY (1) MY128154A (bg)
NO (1) NO20024554D0 (bg)
OA (1) OA12235A (bg)
PE (1) PE20020839A1 (bg)
PL (1) PL205103B1 (bg)
SK (1) SK13682002A3 (bg)
UY (1) UY26627A1 (bg)
WO (1) WO2001072960A2 (bg)
ZA (1) ZA200207576B (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029361A1 (es) * 1999-05-28 2003-06-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos de guanidina ciclicas antagonistas de los receptores de la il- 8, composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
MXPA06013118A (es) 2004-05-12 2007-02-28 Schering Corp Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.
EP1812008A4 (en) * 2004-10-20 2008-10-29 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR
WO2007124424A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
JP2009534420A (ja) * 2006-04-21 2009-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
PE20080943A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
US20090131329A1 (en) * 2007-09-14 2009-05-21 Edmund John Miller Treatment for allograft rejection
CN106243023A (zh) * 2010-09-03 2016-12-21 福马Tm有限责任公司 用于抑制nampt的胍化合物和组合物
US8648070B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
PL2848612T3 (pl) * 2012-05-08 2017-12-29 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej kwasu benzoesowego
WO2020161257A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Bayer Aktiengesellschaft 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
CZ2001934A3 (cs) * 1998-09-23 2001-08-15 Tularik Inc. Arylsulfonanilidové močoviny
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20023192A3 (cs) 2003-02-12
PE20020839A1 (es) 2002-12-04
EP1272175B1 (en) 2010-04-21
EA200201019A1 (ru) 2003-12-25
US6680317B2 (en) 2004-01-20
EP1272175A2 (en) 2003-01-08
AU2001249354A1 (en) 2001-10-08
CA2403787A1 (en) 2001-10-04
AR031101A1 (es) 2003-09-10
HUP0302614A2 (hu) 2003-11-28
EP1272175A4 (en) 2005-08-31
BR0108867A (pt) 2005-02-09
AP2002002599A0 (en) 2002-09-30
PL205103B1 (pl) 2010-03-31
DE60141896D1 (de) 2010-06-02
US20030216375A1 (en) 2003-11-20
DZ3333A1 (fr) 2001-10-04
MA25739A1 (fr) 2003-04-01
NO20024554D0 (no) 2002-09-23
ES2344587T3 (es) 2010-09-01
MXPA02009355A (es) 2003-02-12
WO2001072960A3 (en) 2002-02-21
UY26627A1 (es) 2001-09-28
PL366315A1 (en) 2005-01-24
IL151210A0 (en) 2003-04-10
ZA200207576B (en) 2004-04-08
SK13682002A3 (sk) 2003-06-03
WO2001072960A2 (en) 2001-10-04
JP2004508287A (ja) 2004-03-18
AP1548A (en) 2006-01-16
MY128154A (en) 2007-01-31
HUP0302614A3 (en) 2005-05-30
KR20040014901A (ko) 2004-02-18
OA12235A (en) 2003-11-06
ATE464893T1 (de) 2010-05-15
CN1452483A (zh) 2003-10-29
HK1053789A1 (zh) 2003-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6500863B1 (en) Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as IL-8 receptor antagonists
US20040048897A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US20060084661A1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2008517054A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
BG107035A (bg) Антагонисти на рецептора на il - 8
CZ20023007A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
EP1274415A2 (en) Il-8 receptor antagonists
US6653310B2 (en) IL-8 receptor antagonists
JP4843220B2 (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6767922B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US20030050298A1 (en) Il-8 receptor antagonists
BG107013A (bg) Il-8 рецепторни антагонисти
US6664259B2 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030065170A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CA2403679A1 (en) Il-8 receptor antagonists