BG106139A

BG106139A - Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2.2.2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амин цитрат като nk-1-рецепторни антагонисти

Info

Publication number: BG106139A
Application number: BG106139A
Authority: BG
Inventors: Stephen MASSETT; George Quallich; Peter Rose; Lewin Wint
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-06-01
Filing date: 2001-11-23
Publication date: 2002-05-31
Also published as: EA200100982A1; AU767331B2; NO20015845D0; ZA200109839B; NO20015845L; KR20020005055A; UY26177A1; IS6129A; JP2003501353A; HK1046407A1; HN2000000076A; TNSN00119A1; CA2372236A1; WO2000073303A1; US6387925B1; AR029753A1; SV2002000092A; PA8496001A1; EE200100655A; MXPA01012328A

Abstract

Изобретението се отнася од полиморфни форми на (2-бензихидрил-1-азо-бицикло [2.2.2] окт-3-ил)- 5-изопропил-2-метоксибензил)-амин цитрат монохидрати, по-специално до формите А и В, посочени в описанието. Фармацевтичните състави, съдържащи най-малко един от тези полиморфи, имат по-добра стабилност наформулировки за лечение на акутно повръщане при пациенти, подложени на хемотерапия. Прилагането на фармацевтичния състав е орално - с таблетки или капсули, или венозно. Изобретението се отнася и до метод за получаване на А и В формите.

Description

Изобретението се отнася до някои полиморфи и форми на кристален (2-бензихидрил-1-азо-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-изопропил-2метоксибензил)-амин цитрат (по-долу означено като цитратна сол) и неговите фармацевтични състави. Цитратната сол е CNS активен NK-1 © рецепторен антагонист и изобретението е насочено до методи на лечение на състояния, които се повлияват или облекчават при намаляване на невротрансмисията с посредник субстанцията Р. Изобретението също така се отнася до субстанция Р антагонист, който има акутен и забавен антиеметичен ефект при бозайник, включително хора, получаващи хемотерапия. Под лечение тук се има предвид предпазно и лечебно действие.

САЩ патент No 5 393 762 и U.S-сериен номер 08/816 016, и двата включени тук реферативно, описват фармацевтични състави и лечение на повръщане като се използват NK-1 рецепторни антагонисти. Кристалната безводна цитратна сол е нехигроскопична и проявява отличаваща се рентгенова прахова дифрактограма и започва да се стапя при 159.9° С. Безводният цитрат се превръща в монохидрат във вода.

Техническа същност на иезобретението Изобретението се отнася до безводен цитрат на (2- бензихидрил-

1-азо-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-изопропил-2-метоксибензил)-амин, цитратния монохидрат и неговите два полиморфа.

Съгласно едно изпълнение, безводният цитрат е кристална стабилна нехигроскопична единична форма. Кристалните отнасяния на безводния цитрат са микрокристални люспи и се характеризират с рентгеновата прахова дифрактограма по-долу.

Безводен цитрат

пик No	1	2	3	4	5	6	7	8	9
D разпределяне	17.61	10.95	8.78	7.96	7.37	6.80	6.57	5.87	5.46

·· ···» ···· ·· ,

В две други изпълнения цитрат монохидрата е в кристални форми А или В. формата А се характеризира чрез рентгеновата дифрактограма дадена по-долу:

Цитрат монохидрат форма А

пик No	1	2	3	4	5	6	7	8	9
D разпределяне	17.74	'10.93	9.65	8.25	7.37	6.71	5.98	5.45	4.83

Кристалите на форма А са двойно лъчепречупващи игли, които подлежат на изпарение при около 84° С, отново кристализират до пръчици и се топят при около 162.6° С. Кристалите на форма В са двойно лъчепречупващи плочици, подлежащи на изпарение при 102° С, отново кристализират в по-малко двойно лъчепречупващи кристали, характеризиращи се с това, че стапянето им настъпва около 120° С и отново кристализират в микрокристали с начало на стапяне около 149° С с разпадане, формата В се характеризира с рентгеновата дифрактограма дадена по-долу:

Цитрат монохидрат форма В

пик No	1	2	3	4	5	6	7	8
D разпределяне	12.3	11.3	6.9	5.9	4.3	4.1	3.5	3.2

Друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтичен състав с фармацевтична активност, който включва най-малко една от полиморфните форми А или В на цитрат монохидрата и безводния цитрат при лечението на повръщане. Също така то се отнася до метод за лечение на повръщане, включващ прилагане към пациент, нуждаещ се от лечение, на антиеметично ефективно количество от полиморфни А или В форми или от безводния цитрат.

···· • J · · · · ··· ··· · · · 4 .....

Полиморфната форма А на (2-бензхидрил-1-азобицикло[2.2.2]окт3-ил)-5-изопропил-2-метоксибензил)-амин цитрат монохидрат включва разтваряне на безводния цитрат в изопропилов алкохол и вода и бъркане сместа една нощ при стайна температура. Цитратната монохидратна сол изкристализира и формата А се отделя чрез филтруване, формата А след това се суши при около 20 - 80° С под вакуум. Синтезата се провежда за около 1.5 до 72 часа при условия на околната среда. Голями кристали от форма А с плочест характер растат от етерно/водния разтвор и когато са в среда ацетон/диизопропил-етер/вода те са под формата на игли. © Методът за получаване на полиморфна форма В от цитрат монохидрата включва концентриране на разтвор от цитрат монохидрата в метанол при стайна температура за около 48 до 72 часа.

Синтезата на безводен цитрат се провежда чрез прибавяне на 1.1 еквивалента лимонена киселина към суспензия от свободната база в изопропанол (15 обема) при бъркане и стайна температура. Полученият разтвор се бърка и наблюдава чрез диференциална сканираща калориметрия и след цялостното изреагиране на свободната база (18 часа), безводната цитратна сол се получава като бяло кристално твърдо вещество чрез филтруване и сушене под обичаен вакуум при 45° С и с продухване с азот (83 % добив). Рентгеновата прахова дифрактограма и PLM показват, че солата е кристална. Често срещаните кристални свойства са микрокристални люспи. Най-интензивното рефлектиране, d разпределенията, наблюдавани чрез рентгенова прахова дифрактограма са 17.608, 10.953, 8.782, 7.956, 7.371,6.802, 6.571,5.866, 5.462, 4.907, 4.415, 4.188, 3.635 и 3.512 А. Кристалите започват да се топят при 159.8° С с разлагане. Хигроскопични измервания показват че 1.11 % т/т вода се абсорбира при 90 % влажност на въздуха.

Методът за получаване на кристален цитрат монохидрат, полиморфна форма А, включва прибавяне на разтвор от 13.9 кг лимонена киселина (безводна, 99.5+%) в ацетон (125 л) към разтвор на 50 кг ···· свободна база в изопропилов алкохол (250 л). Бистрият разтвор се филтрува, бърка се и ацетонът се отстранява чрез дестилация. Получената смес се бърка при стайна температура до започване на кристализацията и след това се гранулира в продължение на допълнителни 16 часа. Образуваният бял кристален безводен цитрат се отделя чрез филтруване и се суши при 25° С под вакуум (80 % добив).

Безводен цитрат (26.4 кг) се разтваря в изопропилов алкохол (264 л), прибавя се вода (13.2 л) и сместа се бърка една нощ при стайна температура. Цитратната монохидратна сол изкристализира и се изолира чрез филтруване и се суши при 25° С под вакуум. Получава се 24.9 кг продукт (91.8 % добив).

Получената цитратна монохидратна сол, форма А, се сравнява с автентична проба и се охарактеризира чрез PLM, рентгенова прахообразна дифрактограма, протон ЯМР, Karl Fischer, DSC и елементен анализ. Рентгеновата прахообразна дифрактограма и PLM показват че е кристална. Двете кристални форми, които имат подобни рефрактограми са плочки и игли. Иглообразният вид е в резултат на различна скорост на растеж на двете кристални лица във вода, докато в изопропанол / вода по равномерния растеж на кристалните лица дава плочки. Най-интензивно рефлектиране, d разпределение, наблюдавано чрез рентгенова прахова дифракция е 17.736, 10.928, 9.651, 8.253, 6.707, 5.666, 5.450, 4.488 и 3.646 А. Кристалите проявяват летливост при 84°С и стапянето започва при 159.9° С с разлагане. Хигроскопичните измервания показват, че 2.44 % т/т вода се абсорбира при 90 % влажност в помещението. Анализът по Karl Fischer показва присъствието на 2.7 % вода (2.66 % теоретично), с което се потвържава, че е синтезиран монохидрата. Елементен анализ потвърждава чистотата на синтезираната сол.

Получаването на формата В цитрат монохидрат се осъществява чрез суспендиране в метанол на цитрат монохидрат при условия на ·· ····

околната среда в продължение на около 1.5 до 72 часа. Продуктът се отделя чрез филтруване. Чрез кипене на нитратната монохидратна сол 18 часа се получават същите резултати.

Формата В е полиморф на цитрат монохидрата. При изолиране кристалните В форми са двойно лъчепречупващи плочици. Формата В може да се превърне във форма А в етилацетат при стайна температура, формата В, при диференциална сканираща калориметрия, подлежи на загуба на вода при 76° С, леко прекристализиране при 120° С, настъпване на стапяне при 138.8° С, прекристализиране и настъпване на крайно стапяне при 159.9° С.

При разтваряне на форма А в метанол, тя се връща във форма В, която лесно се изсушава до сравнително стабилен полиморф. Когато полиморфите се поставят (bridging - мостуване) в етилацетат, се получава формата A. Bridging - мостуване е обичаен термин използван в химическата микроскопия и кристалография за фазово трансформиране на разтвори, експериментален метод често използван за определяне на кристална форма с най-малка енергия (най-стабилна). Обикновено кристалните форми се променят заедно в различни предварително наситени разтворители (наситени със съединението, което дава кристалните форми). След като се суспендират за подходящ период от време, кристалите се отделят и изследват за да се определи преобладаващата кристална форма. Тази кристална форма ще е с наймалка енергия при дадените експериментални условия.

Мостуването на форма А с форма В дава форма А от етилацетат и ацетон и връща оригиналната смес от форми от следните разтворители: тетрахидрофуран, етилацетат, цикпохексан, хексани, ацетонитрил и метил етил кетон.

При бъркане на по-малко стабилната форма, например В формата в етилацетат при условия на околната среда, се получава превръщане във форма А.

·· ····

• · · ..· ’··	• ·	• ·· •	• • · • 9	•
• · 9		•	• · е
	в··	• ···	• · '· *	9

Ί

При суспендиране на безводната форма или на смес от форми във вода, дава кристален монохидрат, който не губи водата си при условията на сушене, например при 45° С под вакуум.

А и В формите на цитрат монохидрата притежават ценни и неочаквани свойства. Тъй като формата А на цитрат монохидрата е хигроскопично стабилна, облекчени са проблемите при формулиране поради загуба на тегло на активната съставка при таблетирането или капсулирането. Формата В има подобни предимства при под около 85 % относителна влажност, формите А и В и безводният цитрат могат да се © прилагат също и венозно.

Ефективната дозировка за фармацевтичния състав на цитрат монохидрата ще зависи от предвидения начин на приложение, предназначението, целта която ще се лекува и други фактори като възраст и тегло на пациента. При следващите граници на дозировки терминът ,мг А“ се отнася до милиграми от монохидрата. Предписаните граници при орални дозиравки е 5- 300 мг А/дневно, по-добре 40 - 80 мг А/дневно на веднаж или в разделени дози. Препоръчаните граници при орално приемане за оралните формулировки като пилюли или таблетки е 2.5 мг А/дневно до 160 мг А/дневно и с предпочитание 5 - 80 мг А/дневно. О Стабилността на форма А по отношение на всички други форми се демонстрира по отсъствието на хигроскопичност и по-ниско енергийно мостуване и термични превръщания.

Следващите примери илюстрират методите и съединенията от настоящето изобретение. Трябва да се подразбира обаче, че изобретението не се ограничава от конкретните примери.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

Получаване на кристален цитрат монохидрат, форма А it · · · ·

Прибавя се разтвор на 13.9 кг лимонена киселина (безводна, 99.5+%) в ацетон (125 л) към разтвор на 50 кг свободна база в изопропилов алкохол (250 л). Бистрият разтвор се филтрува, бърка се и ацетонът се отстранява чрез дестилация. Получената смес се бърка при стайна температура до започване на кристализацията и след това се гранулира в продължение на допълнителни 16 часа. Образуваният бял кристален безводен цитрат се отделя чрез филтруване и се суши при 25° С под вакуум (80 % добив).

Пример 2

Получаване на кристален цитрат монохидрат, форма В

Проба от форма А монохидрат се разтваря в метанол. Разтворът се бърка при стайна температура и се оставя да се концентрира с изпаряване на разтворителя. Получената форма В се отделя чрез филтруване. Рентгенографската конфигурация, Н ЯМР и анализа чрез изгаряне потвърждават, че съединението е форма В на монохидрата.

Mi

Claims

1. Кристални форми на (2-бензихидрил-1-азо-бицикло[2.2.2]окт-3ил)-5-изопропил-2-метоксибензил)-амин цитрат с формула:

в която кристалната форма е подбрана от група състояща се от:

(а) стабилна нехигроскопична цитратна безводна форма с рентгеновата прахова дифрактограма

(Ь) цитрат монохидрат, форма А полиморфна, с рентгеновата прахова дифрактограма:

пик No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 D разпределяне 17.74 10.93 9.65 8.25 7.37 6.71 5.98 5.45 4.83

и (с) цитрат монохидрат, форма В полиморфна, с рентгеновата прахова дифрактограма:

2. Монохидрат полиморф съгласно претенция 1, при който кристалите на форма А са или островръхи игли или плочки.

3. Монохидрат полиморф форма В съгласно претенция 1, при който кристалите на форма В са кристални плочки.

4. Монохидрат полиморф форма В съгласно претенция 1, получаващ се при концентриране на разтвор на цитрат монохидрат в метанол.

5. Безводна цитратна сол съгласно претенция 1, започваща да се топи при около 159.9°С.

6. Безводен цитрат съгласно претенция 1, който се превръща в монохидрат във вода.

7. Безводен цитрат съгласно претенция 1, при който хигроскопичните измервания показват, че около 1.11 т/т % вода е абсорбирана при около 90 % относителна влажност.

8. Безводен цитрат съгласно претенция 1, при което кристалния вид са микрокристапни люспи.

9. Монохидрат полиморф форма А съгласно претенция 1, който се характеризира с това, че топеното започва при около 162.6° С.

• · · ·· · ·· · · ···· • · · · 9 · · • ·· · ····· ··· · · ··· ···· it ··· ··· ·· ···

10. Монохидрат полиморф форма В съгласно претенция 1, който се характеризира с това, че топеното започва при около 149° С с разлагане.

11. фармацевтичен състав притежаващ активност на антагонист на субстанция Р, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко една от полиморфните форми А или В съгласно претенция 1 в количество ефективно при лечение на повръщане и фармацевтично приемлив носител.

12. Метод за лечение на повръщане, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към пациент, нуждаещ се от лечение, на противоеметично ефективно количество от полиморфна А форма на съединение, съгласно претенция 1.

13. Метод за лечение на повръщане, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към пациент, нуждаещ се от лечение, на противоеметично ефективно количество от полиморфна В форма на съединение, съгласно претенция 1.

14. фармацевтичен състав притежаващ антагонистична активност към субстанция Р, характеризиращ се с това, че включва безводен цитрат съгласно претенция 1 в количество, ефективно при лечение на повръщане и фармацевтично приемлив носител.

15. Метод за лечение на повръщане, характеризиращ се с това, че включва прилагане към пациент нуждаещ се от това, на противоеметично ефективно количество от безводен цитрат от съединение съгласно претенция 1.

16. Метод за получаване на кристална полиморфна форма А на (2-бензихидрил-1-азо-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-изопропил-2,метоксибензил)-амин цитрат характеризиращ се с това, че включва:

········ ······ ······ *···· • 12 разтваряне на безводен цитрат в изопропилов алкохол и вода, бъркане на сместа една нощ при стайна температура, изкристализиране на нитратната монохидратната сол, изолиране на формата А чрез филтруване и сушене при около 20 до 80° С под вакуум.

17. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че синтезата се провежда при условия на околната среда в продължение на около 1.5 до 72 часа.

18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че от О разтвора на изопропанол / вода израстват голями кристали от форма А като плочки, а в среда на ацетон / диизопропилов етер / вода те растат под формата на игли.

19. Метод за получаване на кристална полиморфна форма В на (2-бензихидрил-1-азо-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-изопропил-2метоксибензил)-амин цитрат характеризиращ се с това, че включва концентриране на разтвор на цитрат монохидрата в метанол при стайна температура в продължение на около 48 до 72 часа.