MXPA05001241A - Sal acida organica de amilodipina. - Google Patents

Abstract

Se describe una sal acida organica novedosa de amlodipina, su metodo de preparacion y una composicion farmaceutica que contiene la misma como ingrediente terapeuticamente activo.

Description

SAL ACIDA ORGANICA DE AMLODIPINA CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con una novedosa sal ácida orgánica de amlodipina (3-etil 5-metil éster de ácido 2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1 ,4-dihidro-6-metil-3,5-piridind¡carboxílico), que está representada por la formula química 1 a continuación, su método de preparación y una composición farmacéutica que contienen la misma como ingrediente efectivo. [Fórmula química 1] TECNICA ANTECEDENTE La amlodipina, que tiene actividad para bloquear los canales de calcio en el cuerpo, se utiliza para el tratamiento de hipertensión. Este bloqueador del canal de calcio se encuentra en muchas técnicas antecedentes.

La publicación abierta de patente europea No. 89,167 describe sales ácidas de amlodipina que se pueden formar a partir de ácidos que pueden formar sales ácidas de adición no tóxicas con aniones farmacéuticamente aceptables, como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, etc. La patente de los Estados Unidos NO. 6,291 ,490 introduce una composición farmacéutica que contienen como ingrediente activo S-(-)-amlodipina, la cual posee una actividad potente para tratar la hipertensión y simultáneamente evita efectos adversos relacionados con la administración de la mezcla racémica de amlodipina. Tanto la patente de los Estados Unidos No. 4,879,303 como la publicación abierta de patente Coreana No. 1989-3375 describen besilato de amlodipina, manifestando que el besilato de amlodipina es superior sobre otras sales de amlodipina, como la de clorhidrato, acetato y mesilato en propiedades físico-químicas incluyendo (1 ) solubilidad, (2) estabilidad, (3) no higroscopicidad, y (4) carácter procesable para la formulación en tableta. Sin embargo, ya que el besilato de amlodipina utilizado actualmente tienen una solubilidad relativamente baja con pH 1-7.4, el pH de saturación se considera un factor importante. Las sales que proveen soluciones que tienen un pH más cercano al de la sangre (7.4) en agua destilada son preferidas porque son fácilmente biocompatibles y se pueden regular fácilmente a la escala de pH requerida sin alterar su solubilidad. Ya que el pH de saturación del besilato de amlodipina es tan bajo como un pH de 6.6, existe la necesidad de sales cuyo pH de saturación en agua destilada esté cercano a 7.4 (pH de la sangre). Adicionalmente, se ha encontrado que el besilato de amlodipina es sensible a la luz, por lo que se observan productos de descomposición cuando la sal se expone a la luz. Adicionalmente, el besilato de amlodipina es desventajoso debido al ácido bencensulfónico utilizado en su procedimiento de producción. Es decir, el ácido bencensulfónico es difícil de tratar ¡ndustrialmente, ya que es corrosivo y tóxico. Adicionalmente, su elevada higroscopicidad requiere procedimientos especiales para su transporte, suministro y uso. Otra desventaja es que el contenido de agua del ácido bencensulfónico es elevado, totalizando alrededor de 10%. Para evitar estos problemas, se emplea bencensulfonato de amonio como una alternativa, pero con la generación concomitante de gas de amoníaco. Este método necesita procedimientos adicionales para absorber e desactivar el gas de amoniaco (Publicación de la PCT No. W01999/52873).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Siendo el resultado la presente invención, la investigación intensiva y completa en sales ácidas terapéuticamente efectivas de amlodipina realizada por los presentes inventores buscando superar los problemas que se enfrentan en técnicas antecedentes, ayudó al descubrimiento que el canforsulfonato de amlodipina tiene excelentes propiedades físico-químicas, incluyendo solubilidad, no higroscopicidad, estabilidad química y a la luz y carácter procesable para la formación de dosis, así como al hecho que el ácido canforsulfónico es menos tóxico y corrosivo que el ácido bencensulfonico, por lo que el canforsulfonato de amlodipina es industrial y médicamente útil. Por ello, es un objeto de la presente invención proveer una sal de ácido canforsulfónico de amlodipina. Es otro objeto de la presente invención proveer un método para preparar una sal de ácido canforsulfónico de amlodipina. ' Es un objeto adicional de la presente invención proveer una composición farmacéutica que contenga la sal de ácido canforsulfónico de amlodipina como ingrediente terapéuticamente activo. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se provee una sal de ácido canforsulfónico de amlodipina, preferiblemente una sal de ácido canforsulfónico de amlodipina estable a la luz, más preferiblemente (1 S)-(+)-10-canforsulfonato de amlodipina ó (1 R)-(-)-10-canforsulfonato de amlodipina, más preferiblemente una sal cristalina de ácido canforsulfónico de amlodipina. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee un método para preparar una sal de ácido canforsulfónico de amlodipina, en la cual la amlodipina reacciona con el ácido canforsulfónico y preferiblemente con ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (1 R)-(-)-10-canforsulfónico en un solvente inerte.

De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se provee una composición farmacéutica efectiva para el tratamiento de trastornos cardiacos isquémicos o hipertensión, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de canforsulfonato de amlodipina y un diluye o portador farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en la forma de dosis de tabletas, cápsulas, soluciones o inyectables.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION La presente invención abarca el canforsulfonato de amlodipina, representado por la siguiente fórmula química 2.

[Fórmula química 2] En comparación con el besilato de amlodipina en su forma comercialmente aceptable, el canforsulfonato de amlodipina exhibe un mismo o mejor carácter no higroscópico, un carácter de formulación procesable y estabilidad química. Especialmente, al proveer soluciones que tiene un pH cercano al de la sangre (7.4) y ser más estables a la luz en comparación con sales ácidas orgánicas convencionales, el canforsulfonato de amlodipina de la presente invención se puede almacenar de manera estable durante un período prolongado sin perder sus efectos medicinales como agente antihipertensivo. La presente invención también abarca el canforsulfonato de amlodipina estable a la luz. El término "estable a la luz" como se utiliza en la presente quiere decir que después que la sal se almacena durante 4 semanas a 25°C con exposición a luz del sol, su masa se mantiene en 90% o más de su masa original, preferiblemente en 95% o más, y más preferiblemente en 98% o más. El ácido canforsulfónico adecuado para la preparación del canforsulfonato de amlodipina de la presente invención puede ser una mezcla racémica o preferiblemente un material ópticamente puro; es decir, ácido (1 S)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (1 R)-(-)-10-canforsulfónico. Las sales de ácido canforsulfónico de amlodipina de conformidad con la presente invención pueden tener una forma de cristal o una forma amorfa, con preferencia una forma de cristal. La presente invención también abarca un método para preparar sales de ácido canforsulfónico de amlodipina. Las sales se pueden preparar al hacer reaccionar la amlodipina con el ácido canforsulfónico en un solvente inerte, como se observa en la siguiente fórmula de reacción 1.

[Fórmula de reacción 1] El ácido canforsulfónico utilizado como reactivo preferiblemente debe ser un material ópticamente puro; es decir, ácido (1 S)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (1 R)-(-)-10-canforsulfónico. El ácido canforsulfónico, un sólido estable y blanco con permiso de la Dirección de Alimentos de y Medicinas de los Estados Unidos (FDA) para su uso en farmacéuticos, está comercialmente disponible como un sólido blanco (pureza de 98% o mayor) y no muestra carácter higroscopicidad, carácter corrosivo y toxicidad. Con estas propiedades, el ácido canforsulfónico se puede manejar fácilmente y ser producido con seguridad en una escala en masa. Ejemplos de solvente inerte adecuado para la preparación de las sales de la presente invención incluyen acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, hexano, isopropil éter, etc., con preferencia metanol. En el solvente inerte, se utiliza el ácido canforsulfónico en la cantidad de 1-2 equivalentes, y preferiblemente en la cantidad de 1.02-1.2 equivalentes, por equivalente de amlodipina. La reacción se lleva a cabo de -5 a 30°C y preferiblemente de 0 a 15°C durante 0.5 a 5 horas y preferiblemente de 1 a 3 horas.

De conformidad con el método de la presente invención, se puede prepara el canforsulfonato de amlodipina con un rendimiento de 90% o mayor. Además, la presente invención abarca una composición farmacéutica efectiva para tratar trastornos cardíacos isquémicos o hipertensión, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de canforsulfonato de amlodipina y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición de la presente invención se puede formular en formas de dosis oral incluyendo, pero sin restricción, granulos, polvos, soluciones, tabletas, cápsulas, jarabe en seco y similares, o formas de dosis parenterales incluyendo inyectables. La composición de la presente invención preferiblemente se formula en la forma de dosis de tabletas, cápsulas, soluciones o inyectables. Para que sea terapéuticamente efectivo, el canforsulfonato de amlodipina se administra en la cantidad de 2-10 mg por día con base en el peso de la amlodipina. En una forma de dosis unitaria, el canforsulfonato de amlodipina está contenido en la cantidad de 3-16 mg. Bajo uso práctico, se puede combinar el canforsulfonato de amlodipina como el ingrediente activo en agregado coloidal con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable seleccionado de excipientes, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes, y mezclas de los mismos. El portador puede incluir una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Para preparar la composición en una forma de dosis sólida como tableta o una cápsula dura, se puede emplear celulosa microcristalina, lactosa, hidroxicelulosa poco sustituida y similares como un excipiente; glicolato almidón de sodio, monofosfato ácido anhidro y similares como desintegrante; polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilcelulosa y similares como aglutinante, y estearato de magnesio, sílice, talco y similares como lubricante. Una formulación puede comprender un aditivo para que provea brillo a la tableta, como fosfato de calcio dibásico anhidro. Para prevenir que la humedad atmosférica penetre en la tableta, puede tener un recubrimiento insoluble en agua. La base de recubrimiento puede tener una estructura molecular densa y que preferiblemente sea escasamente soluble en agua. Como base adecuada puede elegirse un material polimérico seleccionado de un copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. Además, el recubrimiento puede comprender aditivos convencionales como plastificantes, conservadores, agentes de coloración, escudos contra luz, etc. La composición de la presente invención puede estar formada por soluciones como una solución acuosa estéril o inyectables. Dicha solución preferiblemente contiene de 10 a 40% de propilenglicol y cloruro de sodio, suficiente para evitar la hemolisis (por ejemplo alrededor de 1%).

Se puede lograr una mejor comprensión de la presente invención a la luz de los siguientes ejemplos que se establecen para ilustrar, pero no deben interpretarse como restrictivos de la presente invención.

EJEMPLOS Se probó el canforsulfonato de amlodipina preparado de conformidad con la presente invención respecto a diversas propiedades físicas. En primer lugar, la sal se formuló para introducirse en tabletas, cápsulas y soluciones acuosas para probar el carácter procesable de la formación de dosis. Además, se comparó el canforsulfonato de amlodipina con el besilato de amlodipina respecto a su higroscopicidad, solubilidad, pH de saturación, estabilidad y estabilidad a la luz. En los siguientes ejemplos de referencia, se prepararon sales convencionales de amlodipina de conformidad con métodos descritos en la técnica.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Preparación de besilato de amlodipina Se preparó la amlodipina como se describe en la solicitud de patente Coreana No. 87-809. Se adoptó el método descrito en la publicación de patente Coreana No. 95-7228 para producir besilato de amlodipina.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Preparación de paratoluensulfonato de amlodipina En 100 mi de metanol se disolvieron 20 g de ácido paratoluensulfónico. A la solución se añadieron gota a gota 40 g de la amlodipina que se preparó en el ejemplo de referencia 1 en 500 mi de metanol, seguido por agitación a 23°C durante 3 horas. Después del filtrado y separación, el sólido así producido se lavó con 100 mi de metanol y 100 mi de n-hexano y se secó al vacío.

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Preparación de clorhidrato de amlodipina A 100 mi de metanol se añadieron 12 mi de ácido clorhídrico concentrado. Se añadieron gota a gota 54 g de amlodipina preparada en el ejemplo de referencia 1 en 500 mi de metanol, seguido por agitación a 23°C durante 3 horas. Después del filtrado y separación, el sólido así producido se lavó con 100 mi de metanol y 100 mi de n-hexano y se secó al vacío.

EJEMPLO 1 Preparación de (1S)-(+)-10-canforsulfonato de amlodipína En un matraz de tres cuellos de 1 L se disolvió ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (24.36 g, 1.05 equivalentes) en metano! (200 mi). Al matraz se añadió gota a gota una solución de amlodipina (40.8 g, 0.1 moles) en metanol (300 mi). La solución resultante se agitó a 23°C durante 2 horas, se enfrió a 7°C y se agitó nuevamente durante 1 hora para producir precipitados. Los precipitados se lavaron a 5°C con metanol (100 mi) y n-hexano (100 mi), se filtraron, se secaron a 35°C al vacío para generar 57.6 g de (1S)-(+)-canforsulfonato de amlodipina como un sólido cristalino blanco (rendimiento de 90%). Se determinaron los análisis de elemento y punto de fusión del ( S)-(+)-canforsulfonato de amlodipina preparado anteriormente.

CUADRO 1 Punto de fusión: 210°C (medido mediante el método de punto de fusión capilar con una velocidad de calentamiento de alrededor de 10C/minuto).

EJEMPLO 2 Preparación de (1R)-(+)-canforsulfonato de amlodipirta En un matraz de tres cuellos de 1 L se disolvió ácido (1 R)-(+)-canforsulfónico (24.36 g, 1.05 equivalentes) en metanol (200 mi). Al matraz se añadió gota a gota una solución de amlodipina (40.8 g, 0.1 moles) en metanol (300 mi). La solución resultante se agitó a 22°C durante 2 horas, se enfrió a 7°C y se agitó nuevamente durante 1 hora y posteriormente se filtró para producir precipitados. Los precipitados se lavaron a 5°C con metanol (100 mi) y n-hexano (100 mi), y se secaron a 35°C al vacío para generar 57.6 g de (1 R)-(-)-canforsulfonato de amlodipina como un sólido cristalino blanco (rendimiento de 90%). Se determinaron los análisis de elemento y punto de fusión del (1 R)-(-)-canforsulfonato de amlodipina preparado anteriormente.

CUADRO 2 Punto de fusión 210°C (medido por el método de punto de fusión capilar con una velocidad de calentamiento de alrededor de 1 °C/minuto) EJEMPLO 3 Formulación de tableta que contiene canforsulfonato de amlodipina Se formularon los ingredientes que se proporcionan en el cuadro 3 para preparar una tableta que contenía canforsulfonato de amlodipina.

CUADRO 3 Se mezclaron los ingredientes y la mezcla se comprimió utilizando una prensa de rodillo de Jowoon Machinery, y posteriormente se formuló en las tabletas utilizando una máquina formadora de tabletas de Erweka. EJEMPLO 4 Formulación de tableta que contiene canforsulfonato de amlodipina Se formularon los ingredientes que se dan en el cuadro 4 para preparar una tableta que contiene canforsulfonato de amlodipina.

CUADRO 4 Se premezclaron lactosa, povidona cruzada y polivinilpirrolidona K90. La premezcla se granuló de conformidad con un método de ensamble de lecho fluidizado (SPIRA FLOW) y los granulos se mezclaron con los ingredientes restantes y se formularon en tabletas utilizando una máquina formadora de tabletas de Erweka.

EJEMPLO 5 Formulación de cápsula que contiene canforsulfonato de amlodipina Se formularon los ingredientes que se dan en el cuadro 5 para preparar una cápsula que contiene canforsulfonato de amlodipina.

CUADRO 5 Ingredientes Contenidos (mg por tableta) Canforsulfonato de amlodipina 5.0 con base en amlodipina Hidroxipropilcelulosa poco sustituida 65 Celulosa microcristalina 120 Almidón glicolato de sodio 4 Estearato de magnesio 2 Se mezclaron los ingredientes y la mezcla se comprimió utilizando una prensa de rodillo de Jowoon Machinen/, y posteriormente los materiales resultantes se introdujeron dentro de cápsulas de gelatina dura utilizando una máquina llenadora de cápsulas de Bosche.

EJEMPLO 6 Formulación de cápsula que contiene canforsulfonato de amlodipina Se formularon los ingredientes que se muestran en el Cuadro 6 para preparar una cápsula que contiene canforsulfonato de amlodipina.

CUADRO 6 Se premezclaron lactosa, povidona cruzada y polivinilpirrolidona K90. La premezcla se granuló de conformidad con un método de ensamble de lecho fluidizado (SPIRA FLOW) y los gránulos se mezclaron con los ingredientes restantes y se introdujeron en cápsulas de gelatina dura utilizando un dispositivo llenador de cápsulas típico (Bosche).

EJEMPLO 7 Prueba para higroscopicidad del canforsulfonato de amlodipina Se probó la higroscopicidad del canforsulfonato de amlodipina preparado en el Ejemplo 1 y del besilato de amlodipina en el Ejemplo de referencia 1 , al medir su contenido de agua (porcentaje de agua, coeficiente de filtración de líquidos [Kfj) a 25°C con humedad variada. Los resultados se muestran en el Cuadro 7 a continuación.

CUADRO 7 Como se muestra en el Cuadro 7, la no higroscopicidad del canforsulfonato de amlodipina es igual a o mejor que la del besilato de amlodipina. Con una higroscopicidad de 0.5% o menor a una humedad relativa de 95%, la sal es adecuada para la formulación de tabletas, cápsulas, inyectables y similares.

EJEMPLO 8 Prueba para solubilidad del canforsulfonato de amlodipina Se midieron las solubilidades del canforsulfonato de amlodipina que se preparó en el Ejemplo 1 y del besilato de amlodipina que se preparó en el Ejemplo de referencia 1 en varios solventes a 25°C. Los resultados se dan en el Cuadro 8 a continuación. Las solubilidades (mg/ml) del Cuadro 6 son valores basados en el peso de amlodipina convertida a partir de las sales.

CUADRO 8 Como se muestra en el Cuadro 8, el canforsulfonato de amlodipina en soluciones reguladoras con diversos valores de pH y agua destilada muestra un comportamiento en solubilidad similar al del besilato de amlodipina. Sin embargo, aunque el pH de saturación del besilato de amlodipina es tan bajo como pH 6.6, el canforsulfonato de amlodipina muestra un pH de saturación de 7.2 que es más cercano al valor de pH de la sangre, lo que indica que el canforsulfonato de amlodipina tiene buenas propiedades farmacéuticas.

EJEMPLO 9 Prueba para la estabilidad del canforsulfonato de amlodipina 1. Estabilidad química del canforsulfonato de amlodipina en estado sólido Se sometió al canforsulfonato de amlodipina que se preparó en el Ejemplo 1 y el besilato de amlodipina que se preparó en el Ejemplo de referencia 1 a una prueba acelerada a 60°C y los resultados se resumen en el Cuadro 9 a continuación.

CUADRO 9 (% contenido unitario HPLC) Condiciones del análisis HPLC: Detector: Absorbencia UV (a 237 nm) Columna: gel de sílice de octadesilo C18 (4.6mmx150mm, 5 µ??) Fase móvil: difosfato ácido de potasio monobásico (0.03M): metanol = 4:6 (v/v) Caudal de flujo: 1.5 ml/min Como se muestra en el cuadro 9, no ocurrieron casi cambios en el contenido del canforsulfonato de amlodipina, como en el besilato de amlodipina, según se mide mediante la prueba acelerada a 60°C. Los datos del cuadro 9 demuestran que, en comparación con el besilato de amlodipina, la estabilidad química de la amlodipina, la estabilidad química del canforsulfonato de amlodipina es excelente respecto a la temperatura. 2.- Estabilidad química del canforsulfonato de amlodipina en estado acuoso Para investigar la estabilidad en un estado acuoso, se disolvieron por separado el canforsulfonato de amlodipina preparado en el ejemplo 1 y el besilato de amlodipina que se preparó en el ejemplo de referencia 1 en agua destilada. Las soluciones acuosas resultantes se almacenaron a 25°C durante 4 semanas en obscuridad completa, después de lo cual se realizó una medición del contenido de las sales recurriendo a HPLC bajo las mismas condiciones que en el estado sólido. Los resultados de la prueba de estabilidad protegida contra la luz indican que no se encontraron productos en descomposición o cambio en contenido en el canforsulfonato de amlodipina y en el besilato de amlodipina.

EJEMPLO 10 Prueba para la estabilidad a la luz del canforsulfonato de amlodipina Se emplearon el canforsulfonato de amlodipina que se preparó en el ejemplo 1 , el besilato de amlodipina, y otras sales de amlodipina preparadas en los ejemplos de referencia 1 a 3. Estas muestras se almacenaron a 25°C durante 4 semanas mientras quedaron expuestas a la luz del sol. Se realizó una medición del contenido de las sales recurriendo a HPLC bajo las mismas condiciones que en la prueba de estabilidad química. Los resultados se dan en el cuadro 10, a continuación.

CUADRO 10 Como se muestra en el cuadro 10, se descubrió una reducción inferior en el contenido del canforsulfonato de amlodipina que en las otras sales de amlodipina. También se encontró que el besilato de amlodipina pasó de un color blanco al amarillo, mientras que el canforsulfonato de amlodipina no mostró cambio de color. Estos datos, en consecuencia, muestran que el canforsulfonato de amlodipina tiene una estabilidad a la luz superior que la del besilato de amlodipina y es muy conveniente en la aplicación para antihípertensivos que se utilizan generalmente durante un periodo largo.

Aplicabílidad industrial En conjunto, los datos presentados en los ejemplos anteriores indican que el canforsulfonato de amlodipina de la presente invención tiene excelentes propiedades físico-químicas incluyendo no higroscopicidad, estabilidad química y a la luz, solubilidad y carácter procesable para su formulación en dosis. De manera especial, con el valor de saturación de pH (pH 7.2) cercano al de la sangre, el canforsulfonato de amlodipina es fácil de suministrar en el cuerpo de un paciente. Adicionalmente, esta sal se puede almacenar durante un periodo prolongado debido a su superior estabilidad a la luz. Adicionalmente, libre de corrosión y toxicidad, el ácido canforsulfónico es industrialmente útil.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una sal de ácido canforsulfónico de amlodipina.

2. - La sal de ácido canforsulfónico de amlodipina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal de ácido canforsulfónico es estable a la luz.

3. - La sal de ácido canforsulfónico de amlodipina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ácido canforsulfónico es ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (1 R)-(-)-10-canforsulfónico.

4. - La sal de ácido canforsulfónico de amlodipina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal está en forma cristalina.

5.- Un método para preparar sal de ácido canforsulfónico de amlodipina, en donde la amlodipina reacciona con ácido canforsulfónico en un solvente inerte.

6. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el ácido canforsulfónico es ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (1 R)-(-)-10-canforsulfónico.

7. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos cardíacos isquémicos o hipertensión, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de ácido canforsulfónico de amlodipina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la composición está en forma de dosis de una tableta o una cápsula.

9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la composición está en la forma de dosis de soluciones o inyectables.