BE900824A

BE900824A - Composition de comprimes.

Info

Publication number: BE900824A
Application number: BE0/213834A
Authority: BE
Original assignee: Elan Corp Plc
Priority date: 1983-10-20
Filing date: 1984-10-15
Publication date: 1985-02-01
Also published as: IE56151B1

Abstract

Comprimé à libération et absorption réglées du principe actif, contenu dans un noyau associé à un excipient, noyau enrobé d'une membrane à perméabilité variable et d'un enrobage externe contenant une éventuelle dose d'attaque du principe actif. La membrane comprend un consistuant perméable au principe actif et un constituant imperméable au principe actif. Le noyau a une vitesse de dissolution rapide et comporte un ou plusieurs ingrédients extremement solubles qui créent un écoulement de liquide dans un environnement aqueux.

Description


  Composition de comprimés 

  
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à libération réglée du ou des principes actifs et, plus particulièrement, à une composition de comprimé à libération réglée ou soutenue du ou des principes actifs , destinée à l'absorption de substances thérapeutiques à travers une membrane à perméabilité variable.

  
On administre classiquement de nombreux médicaments par la voie orale sous la forme de comprimés. Les comprimés ont pour avantages la commodité et la facilité de leur administration. Des substances analgésiques , telles que l'aspirine, le paracétamol et l'indométhacine s'administrent normalement sous la forme de comprimés. Il est souhaitable que les substances analgésiques entrent rapidement en action et, pour la commodité du patient, il est souhaitable qu'ils agissent pendant un espace de temps notable. Les préparations classiques de ces médicaments agissent généralement dans les 30 minutes qui suivent leur ingestion, mais il est habituellement nécessaire de les administrer toutes les 4 à 6 heures pour obtenir un soulagement continu de la douleur.

  
On a déjà proposé une composition de comprimé à libération réglée du ou des principes actifs , composition suivant laquelle un comprimé classique était enfermé dans une membrane imperméable pourvue d'une ouverture unique à travers laquelle le ou les ingrédients actifs sortaient après l'administration à un patient. La libération du ou des ingrédients actifs à partir d'une telle composition de comprimé est déterminée par la vitesse de sortie de l'ingré-dient actif par l'ouverture.

  
Au surplus, il existe des compositions pour comprimés à libération réglée du ou des principes actifs , qui, comme on le sait, sont des comprimés à matrices et qui consistent en une matière polymère dans laquelle on a dispersé un ingrédient actif. De telles compositions pour comprimés à libération réglée du ou des principes actifs font l'objet du mémoire descriptif du brevet britannique No. 1.113.860. En cours d'utilisation, le ou les ingrédients actifs diffusent hors de la matrice polymère et la composition se brise finalement complètement.

  
D'autres formes de dosage pharmaceutiques solides à administrer par la voie orale , du type à libération soutenue, conformément auxquelles un noyau du ou des ingrédients actifs est pourvu d'un enrobage qui règle la libération de l'ingrédient actif , sont connues par les mémoires descriptifs des brevets britanniques Nos. 1.510.573 et 1.568.837 ainsi que par la publication de brevet GB 2.025.227A.

  
La présente invention a pour objet une composition de comprimé à libération et absorption réglée ou soutenue, améliorée, à partir de laquelle la libération du ou des principes actifs peut être réglée ou maîtrisée avec précision de façon à garantir une vitesse de libération du ou des ingrédients actifs prédéterminée et une composition de comprimé plus efficace.

  
La présente invention a par conséquent pour objet une composition de comprimé à libération et absorption réglées, caractérisée en ce qu'elle comprend un noyau de comprimé contenant au moins un ingrédient actif en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, une membrane à perméabilité variable enveloppant le noyau précité et, facultativement, un enrobage extérieur contenant une dose d'attaque du ou de chaque ingrédient actif, ladite membrane à perméabilité variable étant pourvue d'un constituant perméable au ou aux ingrédients actifs précités et un autre constituant imperméable au ou aux ingrédients actifs en question et le noyau du comprimé précité possédant :

  
i) une vitesse de dissolution rapide lorsqu'il est soumis au test opéré conformément au procédé de la Pharmacopée XX des E.U.A. , à savoir une dissolution T 90% (durée jusqu'à 90 %) non supérieure à

  
30 minutes ; et

  
ii) un ou plusieurs ingrédients extrêmement solubles pour

  
en obtenir un écoulement de liquide dans un environnement aqueux.

  
Les ingrédients extrêmement solubles peuvent être le ou les ingrédients actifs. Les ingrédients extrêmement solubles pour le noyau du comprimé sont également choisis de manière appropriée parmi le bicarbonate de sodium, le citrate de sodium, le carbonate de sodium, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide succinique et l'acide tartrique.

  
De préférence, le noyau du comprimé possède une dureté qui suffit à le faire résister à la mise en oeuvre du procédé d'enrobage utilisé pour former la membrane à perméabilité variable, comme on le décrira dans la suite du présent mémoire et une forme convexe pour éviter le collage au cours du processus d'enrobage.

  
Le noyau du comprimé est produit par mise en oeuvre de procédés de compression classiques.

  
La membrane à perméabilité variable possède une

  
 <EMI ID=1.1> 

  
Le constituant imperméable au médicament de la membrane est insoluble dans l'eau, mais éventuellement perméable à l'eau.

  
Le constituant perméable au médicament de la membrane peut être une matière soluble dans l'eau ,qui se dissout dans cette dernière , entraînant la création de pores qui permettent la migration du ou des ingrédients actifs et

  
du ou des excipients hors du noyau, dans un environnement aqueux.

  
En alternative, le constituant perméable au médicament peut être perméable à la fois à l'eau et au ou aux ingrédients actifs et au ou aux excipients associés.

  
Le constituant perméable au médicament peut également être poreux.

  
En outre, le constituant perméable au médicament

  
peut présenter une porosité ou une solubilité dépendant du pH en sorte que la perméabilité de la membrane au médicament varie avec le pH dans un environnement aqueux.

  
Les matières préférées pour le constituant imperméable au médicament ,de la membrane,sont : l'éthyl cellulose , le polychlorure de vinyle, la méthylcellulose, le polyuréthanne, l'acétate de cellulose, le polycarbonate, le polyéthylène, le polypropylène, l'Eudragit RS (Eudragit RS est une marque de fabrique) et le shellac.

  
Les matières préférées pour un constituant perméable au médicament , de la membrane, qui est indépendant du pH, sont : l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone , l'Eudragit RL (Eudragit RL est une marque de fabrique), l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique, le citrate de sodium, le bicarbonate de sodium, le fumarate de sodium, le carbonate de sodium, des monosaccharides et des disaccharides, l'hydroxypropylméthylcellulose et l'Eudragit E
(Eudragit E est une marque de fabrique).

  
Les polymères du type Eudragit sont des substances analogues à des laques ou émaux polymères à base d'acrylate ou de méthacrylate.

  
Un monosaccharide tout particulièrement approprié

  
est le glucose. 

  
Des matières préférées pour un constituant perméable au médicament de la membrane , qui est dépendant du pH sont : le phtalate acétate de cellulose, le phtalate acétate de polyvinyle, L'eudragit L (Eudragit L est une marque de

  
 <EMI ID=2.1> 

  
fabrique ), le phtalate de méthylcellulose, le phtalate d'hydroxyéthylcellulose , et le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose.

  
La membrane à perméabilité variable est de préférence formée en dissolvant au moins un constituant perméable au médicament et au moins un constituant imperméable

  
au médicament ,dans un solvant respectivement approprié, en une concentration qui permet la pulvérisation par un système à pulvérisation à air ou sans air , de manière classique. De préférence, la concentration de chaque constituant utilisé varie entre 2 % et 25 % en fonction de la matière mise en oeuvre et de la viscosité de la solution obtenue.

  
Chaque solution de constituant de-membrane peut comprendre un ou plusieurs additifs qui facilitent la pulvéri-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
des agents colorants et des agents opacifiants. Cependant, ces additifs ne peuvent sensiblement affecter la nature de la membrane formée. La solution finale utilisée pour l'enrobage des noyaux des comprimés se réalise en mélangeant les solutions du ou des constituants solubles/perméables et du ou des constituants insolubles/imperméables , en manière telle que la proportion du ou des constituants solubles à insolubles fluctue entre 1:9 et 9:1. On peut également ajouter des pigments, des plastifiants, des agents colorants et d'autres additifs classiques à la solution finale.

  
De préférence, la membrane est formée autour du noyau du comprimé en procédant à une pulvérisation à l'aide d'un système de pulvérisation à air ou sans air et d'un équipement d'enrobage de comprimés classique. Comme on l'a men-tionné plus haut, la membrane à perméabilité variable possède, de préférence, une épaisseur de 10 à 100 &#65533; qui correspond

  
à un gain de poids par comprimé de 1 à 20 %. Après la pulvérisation, les comprimés enrobés sont séchés au four à 40-
50[deg.]C pour évaporer tous les solvants individuels.

  
Les comprimés enrobés d'une membrane possèdent une vitesse de dissolution qui est déterminée par les propriétés de solubilité du ou des ingrédients actifs et du ou

  
des excipients du noyau du comprimé , ainsi que par la composition de la membrane. Dans certains cas, il peut être souhaitable qu'une certaine proportion de médicament soit disponible pour la libération immédiate , afin d'obtenir

  
une amorce rapide de l'activité du médicament. Par conséquent, le comprimé enrobé de la membrane suivant la présente invention peut être pourvu d'un enrobage externe qui contient une dose d'attaque du ou de chaque ingrédient actif. De manière appropriée, l'enrobage externe est constitué par un enrobage de sucre contenant le ou les ingrédients actifs et un ou plusieurs excipients . L'enrobage externe d'ingrédient actif/sucre/excipient s'applique sur les comprimés enrobés en utilisant un procédé d'enrobage de sucre ou de dragéification modifié qui engendre des comprimés qui possèdent l'aspect de comprimés enrobés de sucre classiques, ou dragées.

  
De préférence, on dispose les comprimés enrobés de

  
la membrane dans une cuvette d'enrobage et on les chauffe

  
 <EMI ID=4.1> 

  
une solution de sur-enrobage , typiquement constituée de gélatine (6 %), de gomme d'acacia (8,1 %), de sucre (45 %) et d'eau (41 %) , préchauffée jusqu'à une température de
60 à 70[deg.]C , par-dessus les comprimés agités par un mouvement de culbutage (6 à 10 ml de solution par kilo de comprimés). On applique ensuite une quantité dosée (20 à 30 g/kg de comprimés) d'une poudre de saupoudrage constituée d'un mélange de :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
Les proportions relatives de a) et de b) utilisées dépendent de la quantité du ou des ingrédient(s) actif(s) nécessaire dans le revêtement externe. On laisse sécher les comprimés dans la cuvette d'enrobage et on applique deux couches supplémentaires de 10 à 12 ml de solution de surenrobage et de 30 à 50 g de poudre de saupoudrage par kilo de comprimés. On peut appliquer jusqu'à dix couches supplémentaires de 13 à 18 ml de solution de sur-enrobage et de

  
60 à 80 g de poudre de saupoudrage par kilo de comprimés.

  
On sèche ensuite les comprimés de manière appropriée à

  
40 - 50[deg.]C.

  
On lisse les comprimés semi-enrobés en les enrobant d'une suspension de lissage standard (par exemple solution

  
à 70 % de sucre) et d'un enrobage colorant final. Les comprimés enrobés et colorés peuvent être polis à la cire de Carnauba ou à la cire d'abeille après leur séchage.

  
Les médicaments qui sont dégradés par un pH faible, tel que celui que l'on rencontre dans l'estomac humain ou les médicaments qui engendrent une irritation gastrique peuvent être incorporés avec succès à une composition de comprimé suivant la présente invention , en faisant appel à un composant soluble/poreux , dont la solubilité/porosité fluctue avec le pH , en manière telle que la solubilité soit faible à un faible pH et élevée à un pH élevé.

   A titre d'exemples de médicaments acides labiles que l'on peut incorporer de manière appropriée à une composition de comprimé suivant la présente invention, on peut citer l'érythromycine et la pénicilline et, à titre d'exemples de médicaments irritant la muqueuse gastrique, que l'on peut également incorporer à des compositions de comprimés suivant l'invention, on peut citer l'aspirine, le chlorure de potassium et l'indométhacine. Une composition de ce genre

  
est illustrée dans l'exemple 2.

  
Les médicaments qui manifestent une solubilité dépendant du pH peuvent également être incorporés à une composition de comprimé conforme à la présente invention ,en introduisant une substance régulatrice du pH dans le noyau

  
du comprimé. Les médicaments qui manifestent une solubilité élevée en milieu acide et une faible solubilité en milieu alcalin ,par exemple le dipyridamole, le méthyldopa, le sulfate de quinidine, le chlorhydrate de tétracycline, le chlorhydrate de propranolol, le chlorhydrate de vérapamil

  
et la théophylline , tirent bénéfice d'une addition d'acides organiques , tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide succinique et l'acide fumarique. L'exemple 3 illustre une composition de ce genre.

  
Les médicaments à faible solubilité en milieu acide

  
et à solubilité élevée en milieu alcalin ,par exemple l'indométhacine, l'ibuprofen , l'acide naldixique, le naproxen, le cétoprofen, le piroxicam , la phénylbutazone, l'oxyphénylbutazone, le fenoprofen , le fenclofenac , le flurbiprofen

  
et la phénytoine sodique tirent bénéfice de l'incorporation

  
de bases telles que le bicarbonate de sodium, le citrate de sodium et le carbonate de sodium. L'exemple 4 illustre une composition de ce type.

  
L'invention sera à présent davantage illustrée à

  
l'aide des exemples non limitatifs qui suivent. 

  
EXEMPLE 1

  
Composition de paracétamol (acétaminophen) à action rapide douée d'une libération soutenue du principe actif en vue d'obtenir une action prolongée.

  
On a mélangé 5,0 kg de paracétamol à 0,9 kg de lactose et on a granulé le mélange ainsi obtenu avec une quantité suffisante de polyvinylpyrrolidone à 10 % dans de l'isopropanol pour mouiller intimement le mélange.On a ensuite séché le mélange à une température de 40 à 50[deg.]C et on l'a calibré par passage à travers un tamis de 20 mesh. On a ensuite incorporé les ingrédients qui suivent , sous mélange :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
On a comprimé le mélange ainsi obtenu de façon à obtenir des comprimés d'un poids de 715 mg (correspondant à
550 mg d'ingrédient actif), en utilisant des poinçons en forme de gélule .

  
On a préparé la solution de la membrane en mélangeant les ingrédients qui suivent , en les proportions indiquées :

  
Solution à 5 % d'acétate de cellulose dans

  

 <EMI ID=7.1> 


  
La proportion d'alcool polyvinylique (constituant soluble) est élevée en raison de la faible solubilité du paracétamol.

  
On a appliqué la solution de la membrane sur les noyaux des comprimés dans une machine d'enrobage Accela-Cota (Manesty Machines Limited) en utilisant un système de pulvérisation sans air jusqu'à l'obtention d'un gain de poids de 5 % . On a ensuite séché le comprimé revêtu de sa mem-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Lorsqu'on l'a testée par le procédé à palettes décrit dans la Pharmacopée XX des E.U.A. en se servant d'eau comme milieu, on a constaté que la vitesse de dissolution des comprimés était la suivante :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
On a appliqué un revêtement de sucre contenant une dose d'attaque de paracétamol ,de la manière suivante. En premier lieu, on a préparé une poudre de saupoudrage en utilisant les ingrédients qui suivent:

  

 <EMI ID=10.1> 


  
On a préparé une solution de sur-enrobage en dissolvant de la gélatine, de la gomme d'acacia et du sucre dans de l'eau , en les quantités qui suivent :

  

 <EMI ID=11.1> 
 

  
A l'aide d'une machine d'enrobage Accela-Cota, on a appliqué des revêtements de la solution de sur-enrobage et de poudre de saupoudrage sur les comprimés enrobés de leur membrane , suivant le programme qui suit :

  

 <EMI ID=12.1> 


  
On a ensuite séché les comprimés pendant 8 heures à 40-50[deg.]C.

  
On a ensuite lissé les comprimés dans la machine Accela-Cota par l'application de couches successives de sucre à 70 % dans de l'eau contenant une dispersion à
12,5 % en volume de colorant Opalux , suivant le programme ci-dessous :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
On a ensuite séché les comprimés jusqu'au lendemain

  
à 40-50[deg.]C , puis on a poli les comprimés par l'application d'une couche de 20 ml d'une solution de cire de Carnauba à
10 % dans un mélange de chloroforme et d'acétone 50/50 et

  
on a laissé sécher les comprimés.

  
Lorsqu'on les a testés par le procédé à palettes de

  
la Pharmacopée XX des E.U.A. en se servant d'eau comme milieu, on a constaté que la vitesse de dissolution des comprimés était la suivante :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
En outre, le pourcentage de dissolution au bout de 5 minutes n'était pas inférieur à 15 %.

  
EXEMPLE 2

  
Composition de comprimé de chlorure de potassium

  
On a préparé une composition de comprimé de chlorure de potassium sensiblement dépourvue de propriétés irritantes vis-à-vis de la muqueuse gastrique , de la manière suivante. En premier lieu, on a préparé des noyaux de comprimés en mélangeant les ingrédients qui suivent en les quantités indiquées :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
On a ensuite comprimé le mélange en comprimés ovales possédant un poids de 710 mg (équivalant à 500 mg de chlorure de potassium par comprimé).

  
On a préparé la solution de la membrane en mélangeant les ingrédients qui suivent en les proportions indiquées : 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
On a pulvérisé la solution de la membrane sur les noyaux des comprimés en utilisant une cuvette d'enrobage classique, de la manière indiquée à l'exemple 1, jusqu'à l'obtention d'un accroissement de poids de 8 % . On a

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Lorsqu'ils furent testés suivant le procédé à palettes de la Pharmacopée XX des E.U.A. , à quatre valeurs de pH , on a constaté que les vitesses de dissolution des comprimés étaient les suivantes :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
Par conséquent, il faut comprendre que les comprimés ne donnent seulement lieu à une libération du médicament que dans un environnement où le pH est relativement élevé. Il en résulte une forme de libération réglée du chlorure de potassium qui n'irrite pas la muqueuse gastrique. 

  
EXEMPLE 3

  
Composition de comprimé de méthyldopa

  
On a préparé une composition de comprimé de méthyldopa qui manifeste une solubilité dépendant du pH, de la manière suivante.On a mélangé les ingrédients qui suivent en les proportions indiquées :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
On a mouillé le mélange ainsi obtenu d'une quantité suffisante de polyvinyl pyrrolidone à 10 % pour humecter uniformément la masse de poudre que l'on a ensuite séchée et broyée à travers un tamis de 20 mesh. On a mélangé le stéarate de magnésium (0,10 kg) et du talc (0,20 kg) au mélange que l'on a ensuite comprimé en comprimés pesant

  
850 mg (équivalant à 350 mg de méthyldopa par comprimé).On

  
a constaté que les comprimés ainsi obtenus possédaient une vitesse de dissolution supérieure à 85 % en 15 minutes dans de l'eau, avec tampon de pH 1,5 et tampon de pH 7,5, lorsqu'on les a testés par le procédé à palettes de la Pharmacopée XX des E.U.A.

  
On a ensuite introduit 5 kg de comprimés dans une machine d'enrobage Accela-Cota et on les a enrobés d'une pellicule jusqu'à un accroissement de poids de 5 % avec

  
une solution de membrane formée au départ des ingrédients qui suivent ,en les proportions indiquées :

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  
Etant donné que l'acide fumarique ne se dissolva pas totalement , on a dû agiter constamment la suspension. Après séchage des comprimés à 40-50[deg.]C pendant 12 heures, on a enrobé les comprimés enrobés de leur membrane d'une couche colorante en utilisant la solution constituée des ingrédients suivants , en les proportions mentionnées :

  

 <EMI ID=21.1> 


  
Etant donné que le revêtement coloré se dissout rapidement, il n'affecte pas la vitesse de dissolution des comprimés enrobés.

  
Les vitesses de dissolution des comprimés enrobés, lorsqu'on les a testées par le procédé à palettes de la Pharmacopée XX des E.U.A. à quatre valeurs de pH différentes, en utilisant de l'eau à titre de milieu, étaient les suivantes :

  

 <EMI ID=22.1> 


  
EXEMPLE 4

  
Composition de comprimé de phénytoïne sodique

  
On a préparé une composition de comprimé à libération réglée de phénytoine sodique ,possédant une solubilité dépendant du pH, de la manière suivante. On a formé les noyaux des comprimés en mélangeant de la phénytoine sodique
(2,5 kg) , du bicarbonate de sodium (2,3 kg) et de l'explotab (0,10 kg). On a granulé le mélange ainsi obtenu avec une solution à 5 % d'hydroxypropylméthylcellulose dans du méthanol. On a calibré le mélange granulé par passage à travers un tamis de 20 mesh.Après l'étape de calibrage, on a ajouté de l'Explotab (0,10 kg), de l'acide stéarique
(0,10 kg) et du talc (0,20 kg) et on a comprimé le mélange ainsi obtenu de façon à parvenir à des comprimés pesant
705 mg (équivalant à 300 mg de phénytoine sodique).

  
On a préparé la solution de membrane en mélangeant les ingrédients suivants en les proportions indiquées :

  

 <EMI ID=23.1> 


  
On a enrobé les noyaux des comprimés de la solution de membrane jusqu'à un accroissement de poids de 5 % en utilisant une machine d'enrobage Accela-Cota . Lorsqu'on les a testés par le procédé de la Pharmacopée XX des E.U.A., les comprimés enrobés de leur membrane ainsi obtenus manifestaient les vitesses de dissolution suivantes à quatre valeurs de pH différentes :

  

 <EMI ID=24.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1.- Composition de comprimé à libération et absorption réglées du ou des ingrédients actifs,comprenant un noyau de comprimé contenant au moins un ingrédient actif en association à un excipient pharmaceutiquement acceptable, une membrane enveloppant le noyau précité et, éventuellement , un enrobage externe contenant une dose d'attaque du ou

  
de chaque ingrédient actif, caractérisée en ce que la membrane est une membrane à perméabilité variable ,comprenant un constituant perméable au ou aux ingrédient(s) actif(s), et un autre constituant imperméable au ou aux ingrédient(s) actif(s) et en ce que le noyau du comprimé précité possède :

  
i) une vitesse de dissolution rapide lorsqu'il est testé

  
par le procédé de la Pharmacopée XX des E.U.A., à savoir une dissolution T 90 % (durée jusqu'à 90 %) , non supérieure à 30 minutes,

  
ii) un ou plusieurs ingrédients extrêmement solubles pour

  
en créer un écoulement de liquide dans un environnement aqueux.

Claims

2.- Composition de comprimé suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient extrêmement soluble du noyau du comprimé est choisi parmi le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le citrate de sodium, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide succinique et l'acide tartrique.

3.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2,caractérisé en ce que le noyau du comprimé possède une dureté qui suffit pour résister à la mise en oeuvre du procédé d'enrobage destiné à former la membrane à perméabilité variable et une forme convexe pour éviter le collage au cours de la mise en oeuvre du procédé d'enrobage.

4.- Composition de comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le consti-tuant perméable au médicament ,de la membrane, est une matière soluble dans l'eau ,qui se dissout dans l'eau en donnant naissance à des pores qui permettent la migration

du ou des ingrédients actifs et du ou des excipients

hors du noyau dans un environnement aqueux.

5.- Composition de comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 , caractérisée en ce que le constituant perméable au médicament est perméable à la fois à l'eau et au ou aux ingrédients actifs et au ou aux excipients associés, ou en ce que le constituant perméable au médicament est poreux.

6.- Composition de comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le constituant perméable au médicament manifeste une porosité ou

une solubilité dépendant du pH, de telle manière que la perméabilité au médicament de la membrane varie avec le pH dans un environnement aqueux et en ce que le constituant perméable au médicament précité de la membrane ,qui est dépendant du pH est choisi parmi le phtalate acétate de cellulose, le phtalate acétate de polyvinyle, l'Eudragit L, l'Eudragit S, le phtalate de méthylcellulose, le phtalate d'hydroxyéthylcellulose et le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose .

7.- Composition de comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la matière pour le constituant imperméable au médicament de la membrane est choisie parmi l'éthylcellulose , le polychlorure de vinyle, la méthylcellulose , le polyuréthanne, l'acétate de cellulose, le polycarbonate, le polyéthylène, le polypropylène,l'Eudragit RS et le shellac.

8.- Composition de comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 7, caractérisée en ce que le constituant perméable au médicament de la membrane est indépendant du pH et est choisi parmi l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone , l'Eudragit RL, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique, le citrate de sodium,

le bicarbonate de sodium, le fumarate de sodium, le carbonate de sodium, un monosaccharide, un disaccharide, l'hydroxypropylméthylcellulose , et l'Eudragit E.

9.- Composition de comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle possède un revêtement externe qui contient une dose d'attaque du ou de chaque ingrédient actif , de préférence un enrobage de sucre contenant le ou les ingrédients actifs

et un ou plusieurs excipients .

10.- Composition de comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi l'acétaminophen , le chlorure de potassium, le méthyldopa et la phénytoïne ou

son sel de sodium.