BE897843A

BE897843A - Derives biologiquement actifs de 2, 5-piperazinediones, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutique en contenant

Info

Publication number: BE897843A
Application number: BE0/211589A
Authority: BE
Inventors: E Kasafirek; J Vanzura; I Krejci; J Krepelka; A Dlabac; M Valchar
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1982-10-01
Filing date: 1983-09-27
Publication date: 1984-01-16
Also published as: CS231227B1; FR2533919B1; CS701282A1; IT8323058A1; DE3335891A1; HU193047B; FR2533919A1; GB8324683D0; JPS5989671A; SE466654B; YU44751B; GB2127807B; IT1171091B; YU195283A; GB2127807A; ATA336683A; DE3335891C2; JPH0526782B2; SE8305157L; SE8305157D0

Abstract

Dérivés biologiquement actifs de 2,5-pipérazinediones de formule générale (I), où R1=H ou alkyle en C1-C5, R2=H alkyle en C1-C9, hydroxyméthyle, phényle ou chaine triméthylène ou tétraméthylène formant un noyau avec l'atome d'azote adjacent, n=1 à 3. Ces dérivés sont utilisés pour le traitement des troubles de la mémoire, de la dyskinésie tardive et de la maladie de Parkinson.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  SPOFA spojené podniky pro zdravotnickou ---------------------------------------------Dérivés biologiquement actifs de 2, 5-pipérazinediones, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. 



  J, Inventeurs : Evzen KAAFIREK Jiri VANZURA \f v Ivan KEJCI iiri Antonln Martin VALCHAR Convention internationale : Priorité d'une demande de brevet déposée en Tchécoslovaquie le 1er octobre 1982 sous le No PV 7012-82 aux noms des inventeurs. 
 EMI1.2 
 



  ------------------------------------------------------------- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Dérivés biologiquement actifs de 2,   5-pipézinedioneSj   procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. 
 EMI2.1 
 



  La présente invention concerne des dérivés biologiquement actifs de 2, formule 
 EMI2.2 
 générale I : CH.. 



  CO-NH, (CH). 



  Z - t NH '1 
 EMI2.3 
 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, 0 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 9 atomes de carbone, un groupe hydroxyméthyle, un groupe phényle ou une chaîne triméthylène ou tétraméthylène formant un noyau avec l'atome d'azote adjacent, tandis que n est un nombre entier de 1 à 3. 



  L'invention concerne également des procédés pour la préparation de ces composés, de même que des compositions pharmaceutiques contenant ces composés. 



   Au cours d'essais pharmacologiques, les dérivés de 2,   5-pipérazinedionesrépondant   à la formule générale I ci-dessus (qui sont de nouveaux composés) ont manifesté des propriétés biologiques valables et intéressantes. 



   Certaines 2, 5-pipérazinediones ont déjà été décrites dans la littérature concernée ("J. Chem. Soc." 
 EMI2.4 
 2119, 1960 Med. Pharm. Chem. "Can. J. Chem."40, 2214, 1962 Czechoslov. Chem. Commun."35, 619, 1970). présentent un certain intérêt pharmacologique qui est basé sur les propriétés antitumeurs ou antivirales de certains composés apparentés (certificat d'auteur tchécoslovaque n  210. 383) et elles sont également intervenues dans des études théoriques sur la conformation des molécules. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Les dérivés de 2, 5-pipérazinediones de formule générale I exercent des effets biologiques remarquables et surprenants, en particulier, sur la mémoire d'animaux expérimentaux. Comme on le sait dans la technique, des substances ayant des propriétés semblables sont évaluées pharmacologiquement dans l'essai d'extinction de la réaction d'échappement conditionné, ainsi que dans l'essai de durée de la réponse d'évitement passif chez les rats (R. Walter et al.,"Proc. Natl. Acad. 



  Sci."E. U. A.   1. i,   2493, 1975 ; ibidem 72, 4180,   1 975 ;   J.   Krejcí   et al.,"Neuropeptides and neural transmission", A. Ajmone Marsal et W. Z. Traczyk (éd. ) Raven Press, New York 1980). Au cours de ces essais, on a observé une activité maximum dans le facteur d'inhibition de l'hormone mélano-stimulante (mélanostatine). 



  Toutefois, cette substance doit être administrée par voie parentérale (de préférence, par voie sous-cutanée) car, lors d'une application par voie orale, elle subit une inactivation enzymatique rapide dans les voies gastro-intestinales. De façon inattendue, on a trouvé que, par exemple, le cyclo   (L-alanyl-l-amino-l-cyclopen-   tane-carbonyle), qui est un composé spécifique de la présente invention, était hautement actif dans l'essai d'évitement passif ; la substance a été administrée en une dose de 1 mg/kg par voie sous-cutanée, soit immédiatement après   l'entraînement,   soit 30 minutes avant l'essai de rétention.

   Or, il est des plus surprenants de constater que ce composé possède une activité semblable même lors de l'administration de doses du même ordre de grandeur par voie orale et qu'en outre, son effet (à un dosage de 0, 5 à 10 mg/kg par voie orale) se prolonge au-delà d'une période aussi longue que 20 heures avant l'entraînement ou l'essai. 



   Dans d'autres essais pharmacologiques, il est remarquable de constater que ce composé inhibe le 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 développement de la tolérance à l'effet cataleptique après administration répétée de neuroleptiques. Dans le modèle expérimental classique qui est utilisé pour établir une approximation du développement de la dyskinésie tardive, lorsque ce composé a été administré deux fois par jour en une dose de 7, 5 mg/kg par voie orale, il a inhibé sensiblement la tolérance après l'application de l'isofloxythépine, qui est un médicament neuroleptique à action prolongée dont on a administré des dosages répétés pendant 6 jours. 



   Dans une expérience semblable, à une dose de 10 mg/kg par voie orale en un jour, le même composé de l'invention a inhibé sensiblement la diminution de la teneur en acide homovanillique dans le corps strié de rats, ainsi que l'accroissement du décompte maximum de sièges de fixation de la dopamine (en utilisant la 
 EMI4.1 
 o 3H-spipérone). Lorsqu'elle a été administrée par voie orale, la substance a également empêché le développement d'une sursensibilité des récepteurs dopaminergiques dans le corps strié de rats. En conséquence, on peut s'attendre à ce que le composé soumis aux essais exerce un effet anti-dyskinétique. Le facteur inhibant l'hormone mélano-stimulante (mélanostatine) a été actif dans des conditions expérimentales identiques uniquement après administration par voie sous-cutanée. 



   D'après les remarques qui   précèdent,   il découle que l'avantage principal des dérivés de   2,   5pipérazinediones de l'invention réside dans le fait qu'à un niveau d'activité égal ou supérieur à celui de la mélanostatine, leur action est sensiblement prolongée même lors d'une administration par voie orale. En conséquence, on peut escompter que les composés de l'invention trouveront une application dans le traitement des troubles de la mémoire, de la dyskinésie tardive et de la maladie de Parkinson.

   A cet effet, on peut les for- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 muler sous des formes de dosage pharmaceutiques habituelles et appropriées pour une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, des comprimés, des comprimés enrobés, des gélules ou des solutions pour injection en vue   d'une   application par voie souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse. 



   Les formes de dosage pour administration par voie orale peuvent être obtenues selon la pratique courante en formulant l'ingrédient actif avec des adjuvants habituels de granulation et/ou de formation de comprimés, par exemple, le lactose, le saccharose, l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, la stéarine, le stéarate de calcium,   l'ultra-amylopectine,   la cellulose microcristalline et analogues. La poudre de granulation ou de formation de comprimés ainsi obtenue est ensuite introduite dans des gélules ou pressée en comprimés de la dimension et du poids désirés ayant la teneur requise en ingrédient actif. De même, les formes de dosage et les solutions pour administration par voie parenté-   rale   peuvent être obtenues selon les procédés classiques pour la formulation des médicaments. 



   On peut avantageusement préparer les dérivés de   2, S-pipérazinediones   de la présente invention par un procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale II : 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 dans laquelle a la même signification que celle définie dans la formule I, tandis que X représente un groupe protecteur, de préférence, un groupe benzyloxycarbonyle, avec un composé de formule générale III : 
 EMI5.3 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que o celles définies dans la formule I et R3 un groupe méthyle ou un groupe éthyle, puis éliminer le groupe protecteur X et effectuer une cyclisation, de préférence, par ébullition dans le toluène en présence d'une quantité catalytique d'acide acétique. 



   Un autre procédé de préparation des composés de l'invention consiste à faire réagir un composé de formule générale IV : 
 EMI6.2 
 dans laquelle   R   et n ont les mêmes significations que celles définies dans la formule I et X a la même signification que celle définie dans la formule II, avec un composé de formule générale V : 
 EMI6.3 
 dans laquelle    R   a la même signification que celle 
 EMI6.4 
 o définie dans la formule I et a la même signification que celle définie dans la formule III, puis éliminer le groupe protecteur X et effectuer une cyclisation, généralement par le procédé décrit ci-dessus. 



   Il est toutefois entendu que les composés de l'invention peuvent également être préparés par n'importe quel autre procédé approprié connu dans la technique, en particulier, dans la chimie de préparation des peptides. 



   Les exemples suivants illustrent des détails particuliers complémentaires des procédés avantageux décrits ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention, ainsi que pour leur formulation sous des formes de dosage pharmaceutiques. On a vérifié l'identité et la pureté des produits notamment par analyse 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 élémentaire. Les valeurs trouvées correspondent aux valeurs calculées dans des limites de tolérance étroites. 
 EMI7.1 
 



  Exemple 1 Cyclo (L-alanyl-l-amino-1-cyclohexane-carbonyle). 



  On traite une solution de 11, g (50 millimoles) de benzyloxycarbonyl-L-alanine dans 100 ml de diméthylformamide contenant 7 ml de N-éthyl-pipéridine refroidie à avec 5 ml de chloroformiate d'éthyle. Après agitation pendant 20 minutes à on ajoute une solution de 1-amino-1-cyclohexane-carboxylate d'éthyle dans du diméthylformamide (100 ml) et on la libère de son chlorhydrate (10, g, 50 millimoles) par addition de 7 ml de N-éthylpipéridine.

   Après agitation pendant une heure à   OOC   et pendant 2 heures à la température ambiante, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, on agite la phase organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 1M, de l'eau, de   l'hydrogénocarbonate   de sodium à 5% et à nouveau de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir un résidu non cristallin.

   On achève son séchage par distillation azéotrope avec un mélange de tétrahydrofuranne et de   benzène ;   ensuite, on traite le résidu avec 50 ml d'une solution de bromure d'hydrogène à 35% dans de l'acide acétique glacial et, après avoir laissé reposer pendant une heure à la température ambiante, on précipite le bromhydrate du   L-alanyl-1-amino-1-cyclohexane-carboxylate   d'éthyle non cristallin avec 500 ml d'éther de pétrole. Rf   =   0, 52/S1, 0,   68/S2.     S.   : n-butanol-acide acétique-eau 4 : 1 :   1,     82   : n-butanol-acide acétique-pyridine-eau 15 : 3 : 10 : 6. 



   On met le bromhydrate obtenu en suspension dans 50 ml d'une solution ammoniacale de chloroforme 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 saturée à OOC et, après avoir laissé reposer pendant 20 minutes à   SOC,   par filtration, on sépare le bromure d'ammonium   précipité,   on évapore la solution de chloroforme et on la sèche par voie azéotrope avec un mélange de tétrahydrofuranne et de benzène. On dissout le résidu dans 100 ml de toluène, on ajoute 0, 2 ml d'acide acétique glacial et on chauffe la solution à reflux pendant une heure. Après refroidissement de la solution à la température ambiante et après l'avoir laissé reposer pendant 2 heures à OOC, on sépare le produit cristallin et on le lave avec de l'éther de pétrole. 



  On obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 38%. On cristallise un échantillon dans un mélange de diméthylformamide et de 2-propanol et il a alors un point de fusion de   319-3200C.   



   De la même manière, on prépare les composés suivants : le   N-benzyloxycarbonyl-L-séryl-l-amino-l-cyclopentane-   carboxylate de méthyle à partir de l'acide N-benzyloxycarbonyl-l-amino-l-cyclopentane-carboxylique et de 
 EMI8.1 
 l'ester méthylique de L-sérine ; rendement : 74% ; point de fusion : 117-118oC ; [ce] 4  D méthanol). 



  Le cyclo (L-séryl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle) ; rendement : 18% point de fusion : 267-2690C ; [aJ5 (c = 1, acide acétique). 



  267-269oc ; La] D 
Le   N-benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-2-   méthyl-1-cyclohexane-carboxylate de   méthyle ;   rendement : 43% (substance non cristalline) ; Rf =    0, 63/S. S :   chloroforme-méthanol 9 : 1   ;   spectre de masse, m/z 362. 



   Le cyclo   (glycyl-l-amino-2-méthyl-l-cyclo-   hexane-carbonyle)   ;   rendement : 26%   ;   point de fusion : 333-3340C (décomposition) ; spectre de masse, m/z 196. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



  Exemple 2 Cyclo   (L-alanyl-1-amino-1-cyclopentane-carbonyle).   



   On traite une solution (refroidie à-10 C) de 2,25 g (10 millimoles) de benzyloxycarbonyl-Lalanine dans 20 ml de chloroforme avec une solution de 1-amino-l-cyclopentane-carboxylate de méthyle dans du chloroforme (15 ml), qu'on libère de son chlorhydrate   (1,   8 g, 10 millimoles) au moyen de 15 ml d'une solution ammoniacale de chloroforme et on ajoute   2,   3 g de N, N'dicyclohexylcarbodiimide.

   Après agitation pendant une heure à   OOC   et après avoir laissé reposer pendant 12 heures à 3 C, par filtration, on sépare la   N,   N'-dicyclohexylurée précipitée, on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on agite la phase organique successivement avec de l'acide chlorhydrique   1M,   de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et à nouveau de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et 
 EMI9.1 
 on l'évapore pour obtenir un résidu non cristallin [ < x] (c = 1, 46, méthanol) ; 0, D 3* 83 : chloroforme-méthanol-acide acétique 14 : 2 : 1. 



   On dissout le dérivé de dipeptide non cristallin obtenu dans 30 ml de méthanol, on ajoute 0,1 ml d'acide acétique et environ 250 mg de noir de palladium puis, tout en agitant pendant une heure, on introduit de l'hydrogène gazeux dans le récipient réactionnel. Ensuite, par filtration, on sépare le catalyseur, on évapore la solution méthanolique et on dissout le résidu dans 20 ml de toluène. Après chauffage à reflux pendant une heure puis, après refroidissement à la température ambiante et après avoir laissé reposer pendant 2 heures à 0 C, on sépare la substance cristalline et on la lave avec de l'éther de pétrole ; le rendement est de 39%. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 



  Après cristallisation dans un mélange de diméthylformamide et de 2-propanol, le produit sous 20 rubrique a un point de fusion de 279-2810C. [cc] - (c = acide acétique); 0, 76/83. 



  De la même manière, on prépare les composés suivants le benzyloxycarbonyl-L-valyl-1-amino-1cyclopentane-carboxylate de méthyle rendement : point de fusion : D méthanol) ; Rf = 0, 68/S3. 



  Le cyclo (L-valyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyle) ; rendement : 31% point de fusion : 321OC [a] (c = 2, 1, acide acétique) ; Rf = 0, D 3 Le benzyloxycarbonyl-D-valyl-1-amino-1cyclopentane-carboxylate de méthyle rendement : point de fusion : D méthanol); Le cyclo (D-valyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyle) ; rendement : 29% point de fusion : 320OC [aJ5 -4, 70 (c 1, acide acétique) . 



  D 3 Le benzyloxycarbonyl-D-phénylglycyl-1-amino- 1-cyclopentane-carboxylate de méthyle ; rendement 25 49% point de fusion : (c = méthanol) Rf = 0, 71/83. 



  Le cyclo (D-phénylglycyl-1-amino-1-cyclopentane-carbonyle) rendement : 35% point de fusion 285-2870C ; [aJ5 = (c = 0, 23, acide acétique) D Rf = 0, 89/83. 



  Le benzyloxycarbonyl-D-phénylalanyl-1-amino- 1-cyclopentane-carboxylate de méthyle 59% ; point de fusion : 99-1010C. 



  Le cyclo (D-phénylalanyl-1-amino-1-cyclopentane-carbonyle) rendement : 36% ; point de fusion 2560C ] (c = 0, 3, acide acétique). 



  D 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
Le benzyloxycarbonyl-L-prolyl-1-amino-1cyclopentane-carboxylate de méthyle ; rendement : 72% ; 
 EMI11.1 
 point de fusion : 126-1270C 1, D méthanol). 



   Le cyclo (L-prolyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyle)   ;   rendement : 36%   ;   point de fusion : 
 EMI11.2 
 1270C 25 122 127 C, acide acétique). 



  Le benzyloxycarbonylglycyl-1-amino-1-cyclobutane-carboxylate de méthyle ; : 42% point de fusion : 83-86oC ; Rf = 0, Le cyclo (glycyl-1-amino-1-cyclobutane-carbonyle) ; rendement : 74% point de fusion : 277-278oC Rf = 0, 50/S3. 



  Exemple 3 Formulation de comprimés 
 EMI11.3 
 
<tb> 
<tb> Cyclo <SEP> (L-alanyl-1-amino-1-cyclopentane-carbonyle) <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 300, <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Saccharose <SEP> 44, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 192, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Stéarine <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Ultra-amylopectine <SEP> 24,0 <SEP> mg.
<tb> 
 



   On mélange l'ingrédient actif successivement avec le lactose, le saccharose et l'amidon de mais, on granule le mélange, on homogénéise les granules secs avec la stéarine et llultra-amylopectine et, au moyen d'une machine rotative de formation de comprimés, on presse des comprimés d'un diamètre de 13 mm et pesant 600 mg.

Claims

REVENDICATIONS 1. Dérivés biologiquement actifs de 2, 5- pipérazinediones de formule générale I : EMI12.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un EMI12.2 o groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 9 atomes de carbone, un groupe hydroxy-méthyle, un groupe phényle ou une chaîne triméthylène ou tétraméthylène formant un noyau avec l'atome d'azote adjacent, tandis que n est un nombre entier de 1 à 3.
2. Le cyclo (L-alanyl-1-amino-1-cyclohexanecarbonyle).
3. Le cyclo (L-alanyl-l-amino-l-cyclopentane- carbonyle).
4. Le cyclo (L-valyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyle).
5. Le cyclo (D-valyl-1-amino-1-cyclopentanecarbonyle).
6. Le cyclo (D-phénylglycyl-1-amino-cyclo- pentane-carbonyle).
7. Le cyclo (D-phénylalanyl-1-amino-1-cyclo- pentane-carbonyle).
8. Le cyclo (L-prolyl-l-amino-l-cyclopentanecarbonyle).
9. Le cyclo (L-séryl-1-amino-1-cyclopentane- carbonyle).
10. Le cyclo (glycyl-1-amino-1-cyclobutanecarbonyle).
11. Le cyclo (glycyl-1-amino-2-méthyl- cyclohexane-carbonyle). <Desc/Clms Page number 13>
12. Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale II : EMI13.1 dans laquelle R a la même signification que celle définie dans la formule I et X représente un groupe protecteur, de préférence, un groupe benzyloxycarbonyle, avec un composé de formule générale III : EMI13.2 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que EMI13.3 o celles définies dans la formule I et représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle, puis éliminer le groupe protecteur X et effectuer une cyclisation.
13. Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale IV : EMI13.4 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que celles définies dans la formule I et X a la même signification que celle définie dans la formule II, avec un composé de formule générale V : EMI13.5 dans laquelle R a la même signification que celle définie dans la formule I et R a la même significa- <Desc/Clms Page number 14> tion que celle définie dans la formule III, puis éliminer le groupe protecteur X et effectuer une cyclisation.
14. Compositions pharmaceutiques pour le traitement des troubles de la mémoire, de la dyskinésie tardive et de la maladie de Parkinson, ces compositions comprenant un composé suivant la revendication 1 sous une forme de dosage avec des excipients, des supports et/ou des adjuvants pharmaceutiques habituels.