MC1366A1 - Nouvelles oxazolines - Google Patents

Description

1

L'invention concerne de nouvelles oxazolines de formule

10

>9 R10

15

20

25

30

1 2

dans laquelle R et R représentent l'hydrogène, un halogè-

,4 _

re-

ne ou un groupe alkyle inférieur; R , R , R , R

et R^

présentent l'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs;

8

R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou g formyle; R et R représentent chacun ion groupe méthyle

H

ou trifluorométhyle et n est égal à 0 ou bien, lorsque R et R représentent des groupes alkyles inférieurs; n est égal à 0 ou 1,

un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques à base des nouvelles oxazolines.

L'expression "alkyle inférieur" désigne des restes alkyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence jusqu'à 3 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle, les groupes méthyle étant particulièrement appréciés. Les halogènes sont par exemple le fluor, le chlore, le brome et l'iode, et l'halogène préféré est le chlore.

35

Un groupe préféré de composés de formule I consis-

1 6

te en ceux pour lesquels les symboles R à R représentent

7

des atomes d'hydrogène, R représente un groupe alkyle infé-8

rieur et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou formyle, n ayant la signification indiquée.

2

10

On apprécié en outre les composes de formule I 9 10

dans lesquels R et R sont des groupes méthyle. .Un res-

7 R

te R préféré est le reste méthyle; le symbole R représente de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle.

' 7 8

Les composés pour lesquels R et R représentent des groupes alkyles inférieurs peuvent également être à l'état de N-oxydes (n = 1); cependant, on préfère les composés non oxydés (n = 0).

La 5-/~P~(diméthylamino)-phényl7~2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline est un composé particulièrement apprécié,

L'invention concerne en outre un procédé pour préparer les composés de formule I, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule

15

20

II

25

30

avec un composé de_formule

III

1 2 7 10 les symboles R , R et R à R ayant les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte sous irradiation par la lumière ultraviolette, ou bien on fait réagir un composé de formule .

3

10

1 O OH R3 .

IV

11

dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe al-

70

kyle inférieur et R un groupe alkyle inférieur,

avec l'acétone et l'ammoniac, après quoi, si on le désire,

15 on soumet un composé ainsi obtenu, répondant à la formule

7 8

I dans laquelle R et R représentent des groupes alkyles inférieurs et n est égal à 0, à l'oxydation à l'azote ou bien on le convertit par irradiation à la lumière ultraviolette en présence d'oxygène et d'un sensibilisant en

8

20 un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe formyle et on soumet le cas échéant ce composé à décarbonylation par irradiation à la lumière ultraviolette de longueur d'onde X supérieure à 300 rim.

Les solvants organiques inertes envisagés sont en 25 particulier les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, les éthers comme le dioxanne ou des hydrocarbures aliphati-ques saturés comme l'hexane ou le cyclohexane. L'irradiation peut être provoquée à l'aide de lampes de type classique à vapeur de mercure. De préférence, on expose la solu-30 tion de réaction à la lumière ultraviolette de longueur d'onde X supérieure à 300 nm en atmosphère de gaz inerte.

Dans un mode de réalisation de l'invention, on irradie un

^ 7 8

composé de formule I dans laquelle R et R représentent des groupes alkyles inférieurs en présence d'un sensibili-

35 sant tel que la benzophénone et en présence d'oxygène. On

7

obtient alors un composé de formule I dans laquelle R re-

' 8

présente un groupe alkyle inférieur et R un groupe formyle.

S

4

Le composé N-formylé et N-alkylé de formule I obtenu dans ces conditions peut être décarbonylé par irradiation à la lumière ultraviolette de longueur d'onde X supérieure à

300 nm, c'est-à-dire converti en un composé de formule I y dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur 8

et R l'hydrogène.

Dans la réaction d'un composé de formule IV avec l'acétone et l'ammoniac conduisant à des composés de for-

9 10'

mule I dans laquelle R et R représentent des groupes mé-

Q

thyle et R l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, l'ammoniac est avantageusement formée in situ, par exemple par action d'une base forte sur un sel d'ammonium. Dans un mode de réalisation préféré, on fait réagir le composé de formule IV avec l'acétone et l'acétate d'ammonium en présence de triéthylamine. La réaction peut être effectuée à température ambiante ou, de préférence, à chaud mais à -une température ne dépassant pas 45°C et en présence d'un solvant, par exemple un alcool tel que le méthanol.

L'oxydation à l'azote d'un composé de formule I dans laquelle n est égal à 0 peut être réalisée selon des modes opératoires connus en soi à l'aide d'agents oxydants tels que des peracides, par exemple des acides perbenzoî-ques ou l'acide m-chloroperbenzoïque.

Les solvants qui conviennent sont en particulier les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène. L'oxydation à l'azote peut également être réalisée à l'aide du mélange anhydride acétique/H202, avec, de préférence, l'acide acétique glacial comme solvant. L'oxydation à l'azote est de préférence réalisée à des températures de 0 à 60°C et plus spécialement de "10 à 20°C.

Les composés de formule I sont des médicaments. Ils peuvent être utilisés pour le traitement du diabète et en particulier du diabète apparaissant à l'âge mûr ("maturity onset diabetes"). Les composés de formule I n'ont aucun rapport ni par la structure ni par le mode d'action avec les antidiabétiques connus. Ils diminuent

S '

5

le taux de sucre du sang après administrations orales répétées en renforçant l'oxydation périphérique du glucose et/ou en débarrassant le foie de produits précurseurs de la glucogénèse. Et contrairement aux biguanides, ils ne 5 provoquent pas d'augmentation des teneurs en lactate du sang.

Des essais sur animaux d'expérience effectués avec les composés de formule I ont donné les résultats ci-après :

Tableau I

Action sur le glucose du plasma ou du sang après administrations orales répétées.

Composé : 5-,/f"p-(diméthylamino )-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline

Nombre des animaux par adminis- Dose (mg/kg) Glucose du plasma ou du sang (en % des va-groupe trations p.os. leurs à blanc) après la dernière médication

0

1

3

6

24 heures rats à jeun

6

5 5

88 294

76

76

57**

7 g*** 58***

-

-

chiens à jeun

3

5

29

82**

75*

77***

74**

84

3

5

88

77**

75

78*

76*

74*

rats diabétiques

7

132

101

101

90

86*

-

souris obes-hyper glycémiques

(4)

6

5

294

63*

74

71

45***

-

(5)

12

11

44

83

77

84

-

-

(5)

12

1^1

132

66**

61*

55***

_

_

*

** ***

P* 0,05 p < 0,01 p < 0,001

t

Tableau 2

Action sur la glucosémie par administration orale sub-chronique intermittente à des souris obes-hyperglycémiques

Composé : 5-/~~p-(diméthylamino )-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline Excrétion hebdomadaire de glucose dans l'urine (en % des valeurs à blanc)

Semaines 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Médication [ j l f f 1 l '

97 28* 6*** 1*** 1*** 2* 2*** 27* 97 9* 1* 2*

* p < 0,05 ** p < 0,01 *** p ^ 0,001

ST

8

Action sur le glucose du plasma sur des rats (1) 3 heures après la dernière de 5 médications orales

Composé Dose (micromoles/kg) Glucose du plasma (en % 5 x p.o. des valeurs à blanc)

5 A 300 78 ***

1000 58 ***

B 300 91

1000 77*

C 300 87 *

10 D 300 86 *

1000 81 *

A : 5-/_p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline

15 B : 5-/~~p- ( diméthylamino ) -phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-

oxazoline

C : 4'-(2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline-5-yl)-N-méthyl-formanilide

D : 5-/~p-(méthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-20 oxazoline.

Les produits ont été administrés aux rats et souris sous forme de suspensions dans la gomme arabique à 5% (10 ml/kg) par sonde gastrique. Pour les chiens, le produit a été administré par voie orale dans des capsules 25 de gélatine.

Les valeurs à blanc ont été déterminées sur des chiens auxquels on a administré uniquement le véhicule ou une capsule vide. La médication a été administrée tous les jours à 9 heures et 15 heures.

30 Le glucose du plasma (tableaux I et III) a été

déterminé par la méthode à 1'hexokinase. Le plasma a été séparé du sang héparinisé après décapitation des rats (1) ou par ponction de la Vena saphena (2) ou bien encore on a utilisé un filtrat, débarrassé des protéines par l'a

9

cide perchlorique, du sang prélevé à la pointe de la queue (3), (4), (5). Dans l'urine, le glucose a été dosé direc-

v tement. Pour (1), (2) et (4), la nourriture a été retirée avec la première de 5 médications.

5 Dans le cas (3), les rats femelles ont été

traités par 70 mg/kg de Streptozotocin s.c. deux semaines avant l'essai.

Dans les cas (3) et (5), il y a eu administration de nourriture contrôlée en quantité.

10 La détermination de la toxicité a donné pour la

5-/~p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxa-zoline dans un essai de 10 jours sur souris une DL^q de 2.200 mg/kg et sur rats une DL^q de 970 mg/kg.

Les composés de formule I peuvent être adminis-15 très pour le traitement du diabète chez les adultes à des doses de 200 à 800 mg/jour, de préférence de 500 mg/jour le dosage devant être adapté par le praticien aux besoins individuels du patient.

Les composés de formule I peuvent être mis 20 sous les formes d'administration usuelles pour les antidiabétiques par voie orale, et par exemple sous forme de comprimés, de dragées ou de capsules qui peuvent contenir avec la substance active les produits auxiliaires et véhicules usuels pour ce type de compositions.

25 Les exemples qui suivent illustrent l'invention.

Exemple 1

On expose 250 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azirine et 230 g de 4-diméthylamino benzaldéhyde dans 5 1 de dioxanne, en atmosphère d'argon, pendant 1 heure 30, à 30 une lampe à mercure à haute pression de 4.000 ¥ dans un récipient à double enveloppe annulaire au travers d'un liquide filtrant placé en position intermédiaire. Le liquide filtrant contient 35 g de CuSO^, 5H20 par 1 d'eau et a une profondeur de couche de 1 cm. Au cours de l'expo-35 sition, la solution de réaction et la solution filtrante

10

sont refroidies par circulation au moyen de pompes dans des échangeurs de chaleur placés à l'extérieur du.photoréacteur. Au cours de l'exposition, la température de la solution de réaction mesurée à l'extérieur du photoréacteur est de 35°C.

On concentre ensuite la solution de dioxanne contenant le mélange de réaction à volume final de 300 ml sous le vide de la trompe à eau. On combine le concentré dans un récipient de 30 1 équipé d'un dispositif d'agitation avec 12,5 1 de n-heptane et 7,5 1 d'éther éthyli-que et on lave la solution diluée à 4 reprises avec 8 1 d'eau à chaque fois. Après séparation de la phase organique et de la phase aqueuse, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et sans la concentrer on la soumet à chromâtographie sur une colonne de 4 kg d'alumine neutre, activité 1. Après passage de la phase organique au travers de la colonne, on élue encore par 10 1 du même mélange solvant (6,25 1 de n-heptane et 3,75 1 d'éther éthylique). Les 7 1 de solvant sortant en premier de la colonne de chromâtographie ne contiennent aucune substance. On combine les 23 1 suivants et on les concentre à sec sous le vide de la trompe à eau. On obtient 300 g de 5-/~p- ( diméthylamino ) -phényl7~2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline qu'on sèche pendant 3 heures à 90°C sous le vide de la trompe à eau. Le produit fond ensuite à 122,6°C; la chromatographie de liquide sous haute pression et la thermo-analyse différentielle indiquent une pureté supérieure a 99,9%.

Exemple 2

On expose 4 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azirine et 5 g de 4-diéthylaminobenzaldéhyde dans 350 ml de benzène à 23°C pendant 4 heures en atmosphère d'argon à une lampe à mercure à haute pression de 150 W dans un récipient à enveloppe annulaire refroidi à l'eau au travers d'un filtre en verre Pyrex de 3 mm d'épaisseur. A-près élimination du solvant sous le vide de la trompe à

11

eau, on cristallise le résidu dans le mélange n-hexane/ acétone puis une deuxième fois dans le mélange n-pentane/ acétone et on sèche les cristaux à 60°C sous le vide de la trompe à eau. Rendement : 3,4 g de 5-/~p-(diéthylami-no)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline fondant à 104-105°C.

Exemple 3

On expose 10 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azirine et 10 g de 4-dipropylaminobenzaldéhyde dans 2 1 de benzène pendant 40 mn en atmosphère d'argon à une lampe à mercure à haute pression de 2.000 ¥ dans un récipient à enveloppe annulaire au travers d'un liquide filtrant placé en position intermédiaire. Le liquide filtrant contient 35 g de CuSO^, 51^0 par 1 d'eau et présente une profondeur de couche de 1 cm. Pendant l'exposition, la solution de réaction et la solution filtrante sont refroidies par circulation à l'aide de pompes au travers d'échangeurs de chaleur placés à l'extérieur du photoréacteur. Au cours de l'exposition, la température de la solution de réaction mesurée à l'extérieur du photoréacteur est de 26°C.

Après élimination du solvant sous le vide de la trompe à eau, on reprend le résidu dans le n-hexane et on fait cristalliser à -30°C. On recristallise de la ..même manière la 5-/~p-(dipropylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline obtenue. On combine les liqueurs-mères de la première et de la deuxième cristallisations et on les évapore; on chromâtographie le résidu sur gel de silice en éluant par le dichlorométhane. On isole ainsi un second jet de 4 g de produit. Rendement total : 7,7 g fondant à 91-92°C.

Exemple 4

On expose 12 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azirine et 10 g de 4-méthylaminobenzaldéhyde dans 2 1- de benzène en atmosphère d'argon à une lampe à mercure à haute pression de 2.000 ¥ dans un récipient à enveloppe annulaire au travers d'un liquide filtrant placé en posi

12

10

15

20

25

30

tion intermédiaire. Le liquide filtrant contient 35 g de CuSO^, 5^0 par 1 d'eau et présente une épaisseur devcouche de 1 cm. La solution de réaction et la solution filtrante sont refroidies au cours de l'exposition par circulation à l'aide de pompes dans des échangeurs de chaleur disposés à l'extérieur du photoréacteur. Au cours de l'exposition, la température de la solution de réaction mesurée à l'extérieur du photoréacteur est de 26°C.

encore une fois 5 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azirine à la solution de réaction et on expose à nouveau pendant 3 heures 30.

Après évaporation du solvant sous le vide de la trompe à eau, on chromâtographie le résidu à deux reprises sur gel de silice; dans le premier cas on élue par un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle 2:1 et dans le deuxième cas avec un mélange de n-hexane et d'acétone, 9:1. Le produit obtenu est recristallisé dans le mélange n-hexane/acétone et séché à 60°C sous le vide de la trompe à eau. Rendement : 10 g de 5-/~p-(méthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline fondant à 138-139°C.

Exemple 5

On expose 33 g de 2,2-diméthyl-3-phényl—2H-azirine et 26,1 g de 4-formyl-N-méthylformanilide dans 3 1 de benzène en atmosphère d'argon pendant 3 heures dans l'appareil de l'exemple 4. Après élimination du solvant sous le vide de la trompe à eau, on redissout le résidu dans l'éther éthylique et on décolore la solution par le charbon actif, on filtre et on concentre jusqu'à début de cristallisation. Pour compléter la cristallisation, on maintient la solution pendant 2 jours à 4°C. Après essorage, on lave le produit avec de l'éther réfrigéré et on sèche à 80°C sous le vide de la trompe à eau. Rendement : 29,6 g de 4'-(2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline-5-yl)-N-méthyl-formanilide fondant à 104-105°C.

Le 4-formyl-N-méthyl-formanilide a été préparé

Après une durée d'exposition de 2 h on ajoute

13

de la manière suivante :

on refroidit 60 g de N-méthyl-formanilide à +10°C et on ajoute lentement sous agitation 70 g d'oxy-chlorure de phosphore. On coupe le refroidissement, on 5 agite 3 heures à température ambiante, on ajoute 90 g de pentachlorure de phosphore et on agite jusqu'à ce que la bouillie, épaisse à l'origine, se soit à nouveau fluidifiée. On distille alors 1'oxychlorure de phosphore à 60°C sous le vide de la trompe à eau, on refroidit le ré-10 sidu à 0°C et on neutralise par de la lessive de soude

également réfrigérée au préalable. On extrait au chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on distille le chloroforme. On chromâtographie le résidu de distillation sur gel de silice en éluant par 15 un mélange dichlorométhane/acétone, 95:5. On obtient de cette manière des fractions contenant le 4-méthylamino-benzaldéhyde et le 4-formyl-formanilide; ce dernier est recristallisé, d'abord dans le mélange éther/n-hexane puis dans l'éthanol; après séchage à 60°C sous le vide de 20 la trompe à eau, il fond à 100-101°C.

Exemple 6

On expose 5 g de 4'-(2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline-5-yl)-N-méthylformanilide dans 2 1 d'éthanol pendant 8 heures en atmosphère d'argon dans l'appareil 25 de l'exemple 4. Après évaporation du solvant sous le vide de la trompe à eau, on obtient en résidu une huile qu'on chromâtographie sur gel de silice. On élue par un mélange dichlorométhane/acétone, 95:5. Le produit isolé de cette manière est redispersé dans l'éther de 30 pétrole (fraction 80-110°C) chaud pour, élimination des impuretés adhérentes, essoré et lavé sur buchner à l'éther de pétrole. Après séchage à 60°C sous le vide de la trompe à eau, on obtient 2,5 g de 5-/~p-(méthylamino)-phé-nyl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline fondant à 138-139°C.

14

Exemple 7

On expose 2 g de 5-/~~P-(diméthylamino)-phé

nyl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline dans 300 ml de 1,4-dioxanne en présence de 0,5 g de benzophénone qui sert de sensibilisant et sous barbotage d'air pendant 1 heure à une lampe à mercure à haute pression de 150 ¥

dans un récipient réfrigéré à enveloppe annulaire au travers d'un filtre en verre Pyrex de 3 mm d'épaisseur. Après élimination du solvant par distillation sous le vide de la trompe à eau, on chromatographie le résidu sur gel de silice pour séparer la benzophénone; on élue par un mélange dichlorométhane/acétone, 95:5. On recristallise le produit brut dans l'éther éthylique à 4°C. Rendement : 1,9 g de 4'-(2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoli-ne-5-yl)-N-méthylformanilide fondant à 104-105°C.

hydride acétique et 90 ml d'H202 a 30%, on ajoute goutte goutte, sous agitation, une solution de 70,2 g de 5-/p-( diméthylamino ) -phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline dans 300 ml d'acide acétique glacial. On agite encore pendant 2 heures 30 à température ambiante, on ajoute en refroidissant de la lessive de soude (342 g de NaOH dans 2 1 d'eau) puis du carbonate de sodium jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de C^. On concentre ensuite presque à sec à 1'évaporateur rotatif sous le vide de la trombe à eau à 60°C et on extrait le résidu par 2,5 1 de dichlorométhane. On sèche la solution dans le dichlorométhane sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous le vide de la trompe à eau. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant d'abord à l'acétone puis au méthanol. Les fractions contenant le produit sont combinées et pratiquement débarrassées du solvant sous le vide de la trompe à eau. On obtient en résidu 52 g d'une huile hygroscopique à partir de laquelle on élimine une partie de l'eau à température ambiante sous

Exemple 8

Dans un mélange refroidi à 0°C de 30 ml d'an-

15

un vide de 0,1 mm Hg (4 heures). On recristallise à deux reprises dans l'acétone en décolorant la solution par le v

charbon actif. On sèche les cristaux pendant 16 heures à 70°C/0,1 mm Hg. On obtient 40,8 g de N-oxyde de la 5-5 rp-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxa-

zoline à l'état de cristaux blancs hygroscopiques qui se décomposent au cours de la fusion à partir de 130°C.

Exemple 9

On chauffe 1,275 kg de 4'-(diméthylamino)-ben-10 zoîne et 7>5 1 d'acétone à 45°C. A la suspension obtenue, on ajoute sous agitation, en 5 heures, goutte à goutte, en atmosphère d'argon, line solution de 1,140 kg d'acétate d'ammonium dans 6,25 1 de méthanol et, en même temps, 2,10 1 de triéthylamine. On agite ensuite pendant encore 17 heu-15 res à 45°C. On refroidit le mélange de réaction à température ambiante et on l'ajoute sous agitation à un mélange de 20 1 de glace, 10 1 d'éthanol, 6 1 d'acide for-mique et 10 1 d'eau. On agite encore pendant 15 mn durant lesquelles la substance précipite; on l'essore, on 20 la lave par 4 1 d'eau puis par un mélange de 2,5 1 d'eau et 2,5 1 d'éthanol et on la sèche 4 heures à 60°C sous le vide de la trompe à eau. On obtient ainsi la 5-/~(p-dimé-thylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline à 1'é-tat de produit brut qu'on purifie comme décrit dans l'ex. 25 1.

La 4'-(diméthylamino)-benzoïne peut être préparée de la manière suivante :

on dissout ensemble 1,061 kg de benzaldéhyde et 1,492 kg de 4-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 2,00 1 30 de dichlorométhane et on lave par une solution de 0,300 kg de carbonate de sodium dans 1,50 1 d'eau. On sépare la phase organique et on distille le dichlorométhane sous un vide de 13 mm Hg à une température de bain de 50°C. On obtient en résidu une huile jaune qu'on chauffe au reflux 35 sous agitation pendant 5 heures avec 4,00 1 d'éthanol,

0,300 kg de cyanure de potassium et 2,00 1 d'eau. Au bout

16

"bout de 2 heures environ, un précipité blanc en cristaux fins commence à se séparer. On agite encore 3 heures de la même manière. Après refroidissement, on essoré le mélange de réaction sur buchner en porcelaine et on lave 5 avec un mélange de 3,00 1 d'éthanol et 3,00 1 d'eau puis encore une fois par 6,00 1 d'eau. On sèche la substance pendant 24 heures à 60°C/13 mm Hg. La 4-(diméthylamino)-benzoïne obtenue fond à 164-165°C.

On dissout 1,580 kg de 4-(diméthylamino)-ben-10 zoïne dans 3,00 1 d'acide chlorhydrique (à environ 37%).

On injecte du chlorure d'hydrogène gazeux dans cette solution pendant 10 à 20 rnn. On laisse reposer la solution pendant 48 heures à température ambiante, on distille environ 2,00 1 d'acide chlorhydrique à 60°C/13 mm Hg, on 15 coule le résidu encore fluide, sous agitation vigoureuse,

dans 5,00 1 d'eau glacée et on règle à pH 11 environ par 2,50 1 de lessive de soude à 28% en refroidissant. On reprend le précipité formé dans 15 à 18 1 de dichlorométhane. Après séparation de la phase organique, on la sèche sur 20 • sulfate de sodium et on concentre à volume final d'environ 3,800 1; la 4'-(diméthylamino)-benzoïne commence à précipiter. Après refroidissement, on essore les cristaux présentant l'aspect d'aiguilles incolores dans la solution jaune, on lave avec 3,00 1 d'éthanol et 1,50 1 d'éther é-25 thylique anhydre et on sèche 5 heures à 70°C/13 mm Hg. Le produit fond à 162-164°C.

Exemple 10

En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on obtient à partir de 30 g de 3-(o-chlorophényl)-2,2-diméthyl-30 2H-azirine et 24 g de p-(diméthylamino)-benzaldéhyde la 4-(o-chlorophénylp-(diméthylamino)-phényl7~2,2-dimé-thyl-3-oxazoline fondant à. 72,5-73,5°C après 4 heures de séchage à 35°C/13 mm Hg.

Exemple 11

35 On expose 3 g de 3-(m-chlorophényl)-2,2-dimé-

thyl-2H-azirine et 2,4 g de p-(diméthylamino)-benzaldéhyde

17

dans 350 ml de 1,4-dioxanne pendant 2 heures à la source de lumière de l'ex. 2. Après élimination du solvant, sous le vide de la trompe à eau, on chromatographie le résidu à deux reprises sur de l'alumine neutre, activité 1, en éluant dans les deux cas par un mélange n-hexane/éther, 9:1. La cristallisation dans le n-hexane donne la 4-(m-chlorophényl)—5—_/ p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-

3-oxazoline fondant à 96-97°C après 5 heures de séchage à 60°C/13 mm Hg.

Exemple 12

On expose pendant 2 heures à la source de lumière de l'exemple 2 3,3 g de 2,2-diméthyl-3-o-tolyl-2H-azirine et 2,5 g de p-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 290 ml de 1,4-dioxanne. Après élimination du solvant sous le vide de la trompe à eau, on chromatographie le résidu sur alumine neutre, activité 1, en éluant par le mélange n-hexane/éther, 9:1. La cristallisation dans le mélange éthanol/eau donne la 5-/~p-(diméthylamino)-phényl7-2,2-diméthyl-4-o-tolyl-3-oxazoline fondant à 89-90°C après 16 heures de séchage à 30°C/13 mm Hg.

Exemple 13

On expose pendant 2 heures à la source de lumière de l'ex. 2 2,6 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azirine et 2,5 g de 3,5-diméthy1-4-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 300 ml de 1,4-dioxanne. Après purification comme décrit dans l'ex. 12 et cristallisation dans le n-pentane, on obtient la 5-/~4-(diméthylamino)-3,5-xylyl7-2,2-diméthyl-

4-phényl-3-oxazoline fondant à 91-92°C après 2 heures de séchage à 50°C/13 mm Hg. ■ '

Exemple 14

On expose pendant 2 heures à la source de lumière de l'ex. 2 2,25 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azi-rine et 2 g de 2,6-diméthyl-4-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans 350 ml de 1,4-dioxanne. Après purification comme décrit dans l'ex. 11 et cristallisation dans le n-pentane, on obtient la 5-/~"4-(diméthylamino)-2,6-xylyl7-2,2-diméthyl-

18

4-phényl-3-oxazoline fondant à 105°C après 4 heures de séchage à 60°C/13 mm Hg.

Exemple 15

On expose pendant 2 heures comme décrit dans 5 l'ex. 1 48 g de 2,2-diméthyl-3-phényl-2H-azirine et 18,5

g de p-aminobenzaldéhyde dans 6 1 de 1,4-dioxanne. On é-limine ensuite le solvant sous le vide de la trompe à eau et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice en éluant par le dichlorométhane. On agite le produit brut 10 obtenu (60 g) avec 1,8 g de borohydrure de sodium dans l'é-thanol pendant 2 heures à température ambiante. On dilue à l'eau et on extrait par le dichlorométhane. Le produit brut obtenu après séchage et évaporation de la phase organique est purifié par chromatographie sous pression (6 bar) 15 sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane/éther, 3:1. On obtient de cette manière un produit qui, recristallisé deux fois dans l'éthanol, donne la 5-(p-aminophé-nyl)-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline fondant à 162-163°C après 4 heures de séchage à 90°C/13 mm Hg.

20 Le p-aminobenzaldéhyde nécessaire dans l'opéra tion ci-dessus polymérise facilement et n'est stable pendant quelque temps qu'en solution diluée.

Préparation : on chauffe 50 g de p-aminobenzaldéhyde polymère dans l'acide chlorhydrique (300 g d'a-25 cide chlorhydrique concentré / 1 700 ml d'eau) pendant 2 h au bain-marie pour dépolymérisation. Après refroidissement, on neutralise par un mélange de 135 g d'hydroxyde de sodium, 2 1 d'eau et 4 kg de glace et on extrait à deux reprises par 3 1 à chaque fois (6 1 au total) d'éther. On 30 sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on élimine l'éther du mélange par distillation sous additions répétées de 1,4-dioxanne (jusqu'au volume total ci-dessus de 6 l). La teneur en p-diméthylaminoben-ealdéhyde est déterminée par évaporation à sec d'une par-35 tie aliquote de la solution et pesée du résidu .

19

Exemple A

Des comprimés pour l'administration orale

peuvent avoir la composition ci-après :

5

substance active, par exemple 5-/~p-(diméthylamino )-phényl7-2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline

500,00 mg

cellulose microcristalline

44,75

carboxyméthylamidon-Na

40,00

polyvinylpyrrolidone

12,00

dioctylsulfosuccinate de sodium

0,25

10

stéarate de magnésium

3,00 600,00 mg

/

20

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Claims (7)

REVENDICATIONS 10

1)

Procédé de préparation de composés de formule

H

î

R9 R

15

20

25

30

12,

dans laquelle R et R représentent l'hydrogène, un halo-

3 4 5 6 7

gène ou un groupe alkyle inférieur; R , R , R , R et R'

représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles ,8

inférieurs; R représente l'hydrogène, un groupe alkyle

9 10

inférieur ou formyle; R et R représentent chacun un groupe méthyle ou trifluorométhyle et n est égal à 0 ou

V 8

bien, lorsque R et R représentent des groupes alkyles inférieurs, n est égal à 0 ou 1,

ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule

R' " N

avec un composé de formule

■ sx;

II

21

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10

12 7 10 les symboles R , R et R à R ayant les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte,

sous irradiation par la lumière ultraviolette, ou bien on fait réagir un composé de formule

15

11,

25 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe al-

70

kyle inférieur et R un groupe alkyle inférieur,

avec l'acétone et l'ammoniac, et si on le désire on soumet un composé ainsi obtenu, répondant à la formule I dans la-7 8

quelle R et R représentent des groupes alkyles inférieurs 30 et n est égal à 0, à l'oxydation à l'azote ou bien on le convertit par irradiation à la lumière ultraviolette en présence d'oxygène et d'un sensibilisant en un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe formyle et si on le désire, on soumet ce dernier composé à décarbonyla-35 tion par irradiation à une lumière ultraviolette de longueur d'onde X supérieure à 300 nm.

22

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2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II

a 6

avec ion composé de formule III, les symboles R à R re-

7

présentant des atomes d'hydrogène, R un groupe alkyle 5 inférieur et R l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou formyle, dans un solvant organique inerte, sous irradiation à la lumière ultraviolette, et si on le désire on soumet un composé ainsi obtenu, répondant à la formule I 7 8

dans laquelle R et R représentent des groupes alkyles 10 inférieurs et n est égal à 0, à l'oxydation à l'azote,

ou on convertit ce composé, par irradiation à la lumière ultraviolette en présence d'oxygène et d'un sensibilisant, en un composé de formule I dans laquelle R représente le groupe formyle et si on le désire, on soumet ce dernier 15 composé à décarbonylation par irradiation à une lumière ultraviolette de longueur d'onde supérieure à 300 nm.

3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I

9 10

dans laquelle R et R représentent des groupes méthyles.

20

4) Procédé selon les revendications 1 à 3, carac térisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle n est égal à 0.

5) Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on prépare des composés 'de formule

7 8

25 I dans laquelle R et R représentent des groupes méthyles.

6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare la 5-/~p-(diméthylamino)-phényl7_ 2,2-diméthyl-4-phényl-3-oxazoline.

7) Procédé de préparation de compositions pharma-30 ceutiques, en particulier antidiabétiques, caractérisé en ce que l'on met un composé de formule I sous une forme d'administration galénique.