Amidines substituées, leur préparation
et leur emploi.
La présente invention est relative à des composés substitués de l'amidine, à des procédés pour les préparer ainsi qu'à des compositions contenant les composés en question.
Les composés conformes à la présente invention répondent à la formule de structure générale suivante :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
chacun indépendamment un halogène ou de l'hydrogène, avec
<EMI ID=6.1>
représente un halogène.
L'invention concerne aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés en question.
Les composés conformes à la présente invention peuvent se préparer (A) en faisant réagir un nitrile répondant à la formule R-CN ou un amide répondant à la formule R-CONH2 dans lesquelles R possède les significations susindiquées, en série sur un fluoroborate de
<EMI ID=7.1> (B) en faisant réagir un nitrile de la formule R-CN sur une alkylamine de la formule R-NH2 et des ions ammonium <EMI ID=8.1>
gnifications susmentionnées.
Les composés conformes à la présente invention sont généralement des solides cristallins aux températures ordinaires et sont diversement solubles dans des solvants classiques, tels que l'eau, les alcools, l'éther, le benzène ou les hydrocarbures chlorés. Les bases libres sont généralement moins solubles dans l'eau que les sels, en particulier dans des conditions alcalines, tandis que
<EMI ID=9.1>
d'une solubilité modérée à bonne dans l'eau et les alcools.
Dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent, le terme "halo" ou "halogène" s'utilise pour désigner l'un des halogènes constitués par le chlore et
le brome.
<EMI ID=10.1>
vent être appelés, de manière générique, "amidines substituées". Lorsque R' et R" sont différents, la partie amidine est sujette à une tautomérisation, par exemple :
<EMI ID=11.1>
et le composé sera généralement obtenu sous la forme d'un mélange des tautomères. Comme décrit dans le présent mémoire, ces mélanges de tautomères sont également intéressants et, pour des raisons de commodité, ils ne seront dénommés que sous l'une des formes tautomères seulement.
Les composés dans lesquels R' et R" sont identiques
sont en général les substances préférées conformes à l'invention. L'expression "sel pharmaceutiquement acceptable" telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire se rapporte à des sels d'une amidine substituée qui sont sensiblement non toxiques aux doses compatibles avec une bonne activité pharmacologique. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels d'addition d'acides non toxiques avec des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques, comme l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide tartrique ou l'acide citrique ou avec des acides organiques sulfoniques, comme l'acide méthanesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique.
On a constaté que les amidines substituées conformes à la présente invention étaient intéressantes pour l'administration à des animaux de laboratoire pour l'étude d'effets de médicaments sur le système nerveux central
et on a constaté qu'ils étaient particulièrement intéressants comme antidépressifs et anxiolytiques ou sédatifs.
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
sèdent une excellente activité antidépressive, tout aussi bien qu'une activité sédative et constituent des composés préférés conformes à l'invention.
Les amidines substituées conformes à la présente invention peuvent se préparer par la réaction du benzo-nitrile ou du phénylacétonitrile substitué de façon correspondante sur un fluoroborate de trialkyloxonium, de façon à préparer le sel du type fluoroborate de N-alkyl-arylnitrilium correspondant; cette réaction est suivie de la réaction du fluoroborate de N-alkyl-arylnitrilium sur une alkylamine primaire. On peut aussi préparer les amidines substituées conformes à l'invention par la réaction du N-alkyl-phénylacétamide ou du N-alkylbenzamide correspondant sur un fluoroborate de trialkyloxonium afin de préparer le sel du type N-alkylacétimidate correspondant; cette réaction est alors suivie de la réaction du fluoroborate de N-alkylacétimidate sur une alkylamine primaire.
Ces réactions s'effectuent de préférence en présence d'un liquide organique, comme le chlorure de méthylène ou le nitrométhane.
Pour la préparation des intermédiaires du type fluoroborate sel, la réaction se déroule lorsque le nitrile ou le N-alkylamide de départ et le fluoroborate
de trialkyloxonium sont mis en contact et mélangés en présence d'un milieu de réaction liquide organique anhydre. Le mélange s'effectue dans des récipients de réaction secs, sous une atmosphère de gaz inerte- La réaction se.déroule à des températures variant d'environ
<EMI ID=14.1>
d'ébullition au reflux et cette réaction s'effectue commodément à des températures variant de 25 à 50[deg.]C. Les proportions exactes des réactifs à utiliser peuvent varier. Cependant, il est commode d'utiliser de 1 à 3 pro-portions molaires du fluoroborate de trialkyloxonium
mis en réaction pour chaque proportion molaire de nitrile ou d'amide de départ. La réaction est généralement achevée en l'espace de 12 à 72 heures, selon la température mise en oeuvre. Le sel intermédiaire peut être séparé par
de
évaporation du milieu /réaction, si on le souhaite, ou bien il peut être mis en réaction sur l'alkylamine primaire sans procéder à une quelconque séparation. De préférence, le fluoroborate sel intermédiaire n'est pas séparé du mélange réactionnel, mais est directement mis en réaction sur une alkylamine primaire, de façon à engendrer l'amidine substituée conforme à l'invention.
La réaction du fluoroborate sel intermédiaire
sur l'alkylamine primaire se déroule lorsque les réactifs sont mis en contact et mélangés en présence d'un milieu
de réaction liquide organique inerte, comme le ni trôné� thane ou le chlorure de méthylène. La réaction se déroule
à des températures variant de -70[deg.]C à 30[deg.]C. Les proportions exactes des réactifs à utiliser peuvent varier; cependant, la réaction consomme les réactifs en proportions équimolaires et l'utilisation des réactifs en de telles proportions ou avec un excès de l'alkylamine primaire
est préférable. La réaction est généralement achetée
<EMI ID=15.1>
par évaporation sous pression réduite suivie de l'addition d'un alcali aqueux pour neutraliser tout fluoroborate résiduel, cette addition étant suivie de l'extraction à l'aide d'un solvant organique, comme l'acétate d'éthyle.
On peut aussi isoler directement le produit sous la forme du fluoroborate sel par évaporation du milieu réactionnel et lavage du résidu avec de l'eau. Le produit peut être purifié par des procédés classiques, comme le lavage, la recristallisation, l'extraction ou le traitement par des résines échangeuses d'ions. La base libre produite peut également être purifiée par transformation en un sel pharmaceutiquement acceptable et purification sous la forme de sel. Lorsque le produit est obtenu sous la forme du fluoroborate sel, il peut être commodément neutralisé de façon à engendrer la base libre que l'on peut purifier ou transformer en un sel pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé ci-dessus comprend un certain nombre de désavantages. Il requiert la mise en oeuvre d'un mode opératoire à deux stades; il nécessite une matière de
<EMI ID=16.1>
de trialkyloxonium; et, en outre, la réaction exige des conditions anhydres et une atmosphère de gaz inerte.
Au surplus, les rendements en produit final sont indésirablement peu élevés, de l'ordre de 30 à 40 �. Par conséquent, la présente invention a aussi pour objet un procédé pour préparer les amidines selon un procédé en un seul stade utilisant des réactifs relativement peu coûteux, de façon à engendrer le produit conforme à l'invention sous une forme souhaitable, avec de bons rendements et sans nécessiter l'emploi d'une atmosphère de gaz inerte pour protéger les réactifs.
Conformément au nouveau procédé selon l'invention, les acétamidines substituées sont produites en faisant réagir le nitrile correspondant directement sur l'amine primaire correspondante et l'ion ammonium primaire correspondant :
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
partie amidinique du produit dans la formule ci-dessus peut également s'écrire comme suit :
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
contact et mélangés, à une température variant de 130 à
130[deg.]C et sous une pression supérieure à la pression atmosphérique. Selon un mode opératoire commode, l'ion ammonium primaire est commodément fourni en se servant d'un sel d'ammonium primaire dont l'anion (A dans la formule ci-dessus) ne réagit pas au détriment des autres réactifs. Comme anions appropriés, on peut citer.des anions inorganiques, comme des anions chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, carbonate et des anions organiques, comme des anions toluènesulfonate, acétate, formiate, etc., de préférence un anion pharmaceutiquement acceptable, comme l'anion chlorure ou bromure.
Les proportions des réactifs à utiliser peuvent varier entre de larges limites; cependant, il est criti-
<EMI ID=22.1>
utilise une partie de l'alkylamine sous la forme d'un sel, au moins une proportion molaire du sel pour chaque proportion molaire du nitrile de départ doit s'utiliser de façon à fournir une quantité suffisante de l'anion pour obtenir le produit sous la forme d'un sel. En général, on obtient de bons résultats en utilisant, pour chaque proportion molaire du nitrile, de 1 à 10 propor-
<EMI ID=23.1>
tions molaires de l'alkylamine (base libre). Un alcanol inférieur et un excès d'alkylamine peuvent également servir de milieu réactionnel et les proportions maximales
à utiliser sont limitées par des facteurs comme la commodité de séparation du produit du milieu et la durée de réaction accrue ainsi que les besoins en énergie croissants au fur et à mesure de l'élévation de l'excès de milieu réactionnel.
Selon un procédé commode, on utilise de 20 à 40 proportions molaires d'alkylamine, de 1 à 10 proportions molaires de sel d'alkylamine et de 20 à 100 proportions molaires d'un alcanol inférieur possédant de 1 à 3 atomes de carbone,, par proportion molaire du nitrile. Les matières sont mélangées les unes aux autres dans un réacteur hermétiquement fermé, comme une bombe, et on les chauffe à une température de 130 à 180[deg.]C, sous une pression de
15 à 30 atmosphères, jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement achevée, ce qui demande en général de 12 à 20 heures. On préfère maintenir des conditions sensiblement anhydres au cours du déroulement de cette réaction. On peut séparer le produit selon des procédés classiques comme une évaporation ou une distillation, de façon à chasser l'excès de milieu et les matières de départ à point d'ébullition peu élevé. Le produit peut aussi être purifié par des procédés classiques, comme une extraction liquide-liquide, un lavage, une recristallisation et analogues et il peut être commodément converti en la base libre, purifié sous cette forme, puis être transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable pour subir une purification supplémentaire.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des amidines substituées sous forme de bases libres peuvent être préparés en dissolvant la base libre dans une quantité minimale d'alcool, d'éther ou de chloroforme et en ajoutant une solution alcoolique d'un acide, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide succinique, jusqu'à ce que la précipitation du sel correspondant soit achevée. Le sel peut ensuite être purifié par recristallisation ou bien être transformé en base libre.
L'amidine substituée sous forme de base- libre peut être préparée par hydrolyse du sel dans une base aqueuse. Le sel est mélangé à une quantité molaire équivalente d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse,
un excès d'une solution aqueuse de carbonate de sodium ou analogues, après quoi la base libre peut être séparée par extraction avec un solvant organique. On peut éliminer le solvant par des procédés classiques, comme une évaporation ou une distillation. Le produit peut être purifié selon des procédés classiques, comme par lavage ou recristallisation.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière d'une manière quelconque.
EXEMPLE 1
On a dissous 21 g (0,1 mole) de fluoroborate de triéthyloxonium dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre et on y a ajouté 18,6 g (0,1 mole) de 3,4-dichlorophénylacétonitrile. Toute la vaisselle avait été préalablement séchée à 125[deg.]C et conservée dans un dessiccateur avant de l'utiliser. On a effectué l'addition sous azote sec. On a chauffé le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant environ 72 heures, à une température de 35 à 45[deg.]C, sous atmosphère d'azote sec. Le mélange réactionnel, contenant le fluoroborate de Néthyl-3,4-dichlorophénylacétonitrilium intermédiaire résultant, a été refroidi jusqu'à une température de
-70[deg.]C dans un bain d'acétone et de glace sèche et on y a ensuite ajouté 10 g (0,22 mole) de monoéthylamine sèche. On a laissé le mélange ainsi obtenu se réchauffer
<EMI ID=24.1>
nu pendant environ 18 heures à la température ambiante sous agitation. On a concentré le mélange par évaporation sous pression réduite et on a repris le résidu dans une quantité minimale d'eau et on l'a ensuite fortement alcalinisé par l'addition d'un excès d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium. On a extrait la solution basique avec un volume approximativement égal d'acétate d'éthyle et on a séché l'extrait à l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre. On a saturé la solution à l'acétate d'éthyle de la base libre qu'est
<EMI ID=25.1>
l'acide chlorhydrique gazeux sec, pour assister à la précipitation du produit sous la forme du chlorhydrate sel. On a refroidi le mélange jusqu'à environ 5[deg.]C et on l'a filtré de façon à récupérer le chlorhydrate sous la forme d'un gâteau de filtration. On a obtenu une seconde récolte de chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-N,N'-diéthylacétamidine par évaporation du filtrat, reprise du résidu dans de l'acétone et filtration du mélange acétonique.
On a recristallisé le produit total dans un mélange d'acétone et d'isopropanol et on a constaté qu'il fondait à une température de 230-232[deg.]C. On a trouvé, par analyse
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
dantes étant de 48,75 % et 5,80 % respectivement. La
<EMI ID=28.1>
spectroscopie infrarouge et analyse par résonanoe magnétique nucléaire.
D'une façon similaire, on a obtenu les produits suivants : chlorhydrate de N,N'-diméthyl-2-(3,4-dibromophényl)acétamidire, bromhydrate de 2-(3-chloro-4-bromophényl)-N,N'-diéthylacétamidine et bromhydrate de 2-(3,4dibromophényl)-N,N'-dipropylacétamidine.
EXEMPLE 2
En utilisant de la vaisselle en verre préalablement séchée à 125[deg.]C, on a dispersé du N-méthyl-2-(4chlorophényl)acétamide (18,4 g, 0,1 mole) dans un mélange de 150 ml de chlorure de méthylène et de fluoroborate de triéthyloxonium (19 g, 0,1 mole). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 72 heures, puis on l'a refroidi dans un bain d'acétone et de glace sèche, tout en y ajoutant de la monométhylamine (10 g, 0,33 mole). On a ensuite agité le mélange pendant 18 heures supplémentaires à la température ambiante. Au
cours des additions susmentionnées et du mélange des réactifs, on a maintenu le mélange sous une atmosphère d'azote sec. On a ensuite concentré le mélange réactionnel sous vide et on a mis le résidu en suspension dans
de l'eau, on l'a fortement alcalinisé par l'addition
d'une solution aqueuse froide à 20 % d'hydroxyde de sodium et on l'a extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. On a séparé la phase organique et on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre. On a introduit un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec dans le mélange et on a évaporé le mélange ainsi obtenu sous pression réduite, puis on a
<EMI ID=29.1>
a obtenu le produit sous la forme d'un résidu que l'on a recristallisé dans de l'isopropanol. Le chlorhydrate de 2-(4-chlorophényl)-N,N'-diméthylacétamidine a été obtenu
<EMI ID=30.1>
de l'acétamide de départ. On a trouvé que le produit fondait à 242,5-243,5[deg.]C. La structure du produit en question a également été confirmée par des analyses infrarouges et de résonance magnétique nucléaire.
EXEMPLE 3
On a dissous 1,15 mole de méthylamine anhydre dans 100 ml de méthanol anhydre et on a ajouté 0,05 mole de 2-(4-chlorophényl)acétonitrile et 0,1 mole de méthylamine. On a placé le mélange ainsi obtenu dans une bombe d'une contenance de 300 ml et on l'a chauffé pendant 15 heures à 140[deg.]C. La pression régnant dans la bombe au cours du déroulement de cette réaction était d'environ
21,4 atmosphères ou 16.274 millimètres de mercure absolus. On a laissé le mélange revenir à la température et à la pression ambiantes, puis on l'a évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite. On a repris le résidu dans un mélange de 100 ml de chloroforme et de 100 ml d'une solu-
<EMI ID=31.1>
On a lavé la couche organique avec trois fractions de
100 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a évaporée jusqu'à siccité sous vide. On a repris le résidu dans la quantité minimale de chloroforme et on y a ensuite introduit une solution éthérée d'acide chlorhydrique, le
<EMI ID=32.1>
sel. On a filtré le mélange de façon à récupérer le chlorhydrate sel sous la forme d'un gâteau de filtration et on a séché ce dernier sous vide, à la température ambiante, de façon à obtenir le chlorhydrate de N,N'-di-
<EMI ID=33.1> du 2-propanol, le point de fusion du produit était de
<EMI ID=34.1>
La mise en oeuvre d'un procédé similaire à celui décrit dans les exemples 1 à 3 a permis de préparer les substances conformes à l'invention suivantes : <EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1>
l'isopropanol) ;
- chlorhydrate de N,N'-diisopropyl-2-(3-bromophényl)acétamidine ;
- chlorhydrate de N,N'-diméthyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine ;
- chlorhydrate de N,N'-di-n-propyl-2-(4-chlorophényl)acétamidine.
EXEMPLE 4
On a répété le mode opératoire décrit à l'exemple 3, sauf que l'on a utilisé un benzamide substitué et utilisé 2 moles de fluoroborate de triéthyloxonium par mole de benzamide. On a obtenu les composés suivants :
- chlorhydrate de N,N'-diméthyl-4-chlorobenzamidine, fondant à 285-286[deg.]C (recristallisé dans l'isopropanol); <EMI ID=37.1> fondant à 320-321[deg.]C (recristallisé dans de l'isopropanol ; <EMI ID=38.1> fondant à 97-98[deg.]C (recristallisée dans de l'hexane).
Les amidines substituées conformes à la présente invention exercent une activité pharmaceutique en ce sens qu'elles portent remède à la dépression du système nerveux central et soulagent les symptômes d'anxiété ou d'agitation nerveuse. Ainsi, on peut les administrer à des mammifères selon des modes classiques, comme par la voie orale ou par la voie intrapéritonéale, comme aussi par injection intramusculaire ou intraveineuse, pour soulager la dépression du système nerveux central ou des symptômes d'anxiété. Un avantage particulier des composés réside dans le fait qu'ils n'exercent que peu ou pas d'effet sur le système cardiovasculaire autre qu'une activité antithrombotique, aux doses compatibles avec une bonne activité sur le système nerveux central.
Les composés conformes à l'invention peuvent se mélanger à des excipients pharmaceutiques classiques pour en faciliter l'administration. Comme avec la plupart des composés pharmaceutiquement actifs connus, les amidines substituées varient quelque peu quant à leur activité et la quantité de composé à utiliser dans une situation donnée dépend de facteurs comme le composé ou le sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier mis en oeuvre, le mode d'administration, l'animal traité, la composition utilisée, etc.
On a constaté que le chlorhydrate de N,N'-diméthyl-3,4-dichlorobenzamidine protégeait des souris contre une dépression du système nerveux central et une ptose résultant de l'injection intrapéritonéale de réserpine en une dose de 2,5 mg de réserpine par kg de poids cor-
<EMI ID=39.1>
(ED = dose efficace) intrapéritonéale de 9,3 mg par kg.
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
la voie orale aiguë était de 200 mg/kg. Administré par
<EMI ID=42.1>
composé dans le même procédé chez des souris et de 9,1 mg/kg dans le même procédé chez des rats. On a également constaté que le composé favorisait l'hyperactivité, la lutte
et la mort provenant de l'administration souscutanée de
20 mg/kg de chlorhydrate de yohimbine à des souris rassemblées dans de petites cages. Au cours de ces opérations, on a administré le composé par injection intrapéritonéale
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
2,4 mg/kg, indiquant par là l'existence d'une puissante action antidépressive. Au cours d'opérations similaires,
<EMI ID=45.1> s'est révélé contrecarrer la ptose induite à la réserpine
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
inhiber la ptose induite à la réserpine lorsqu'on l'a administrée par la voie intrapéritonéale à raison de
30 mg/kg.
Dans d'autres opérations, on a testé le chlorhydrate de N,N'-diméthyl-4-chlorobenzamidine afin d'apprécier son effet sur le comportement de souris entrainées pour éviter un choc électrique modéré administré à travers le plancher de la cage en sautant sur une plateforme isolée. L'administration intrapéritonéale de 4, 10 et 21,5 mg/kg du composé à tester s'est révélée ne pas exercer d'effet notable sur le comportement enseigné d'évitement du choc.
On a constaté que le chlorhydrate de N,N'-
<EMI ID=49.1>
souris contre une uépression du système nerveux central et contre la ptose provenant de l'injection intrapérito-
<EMI ID=50.1>
par kg de poids corporel. On a constaté que le composé
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
aiguë. Le composé administré par la voie orale s'est
<EMI ID=54.1>
dans le même procédé chez des souris et de 2 mg/kg dans un procédé similaire chez des rats. On a également constaté que le composé favorisait l'hyperactivité,
la lutte et la mort provenant de l'administration souscutanée de 20 mg/kg de chlorhydrate de yohimbine à des souris rassemblées dans de petites cages. Au cours de ces opérations, on a administré le composé à tester par injection intrapéritonéale, 30 minutes avant l'administration de la yohimbine et on a constaté qu'il favorisait
<EMI ID=55.1>
possédait une puissante activité antidépressive. On a constaté que le chlorhydrate de N,N'-diéthyl-2-(3,4dichlorophényl)acétamidine contrecarrait la ptose induite
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Le chlorhydrate de N,N'-diéthyl-2-(4-bromophényl)acétamidine a été trouvé inhiber également la ptose induite à la réserpine.
On a testé le chlorhydrate de N,N'-diméthyl-2-
(4-chlorophényl)acétamidine pour apprécier son effet sur le comportement de souris entraînées à éviter l'administration d'un choc électrique modéré à travers le plancher de la cage, en sautant sur une plateforme isolée. L'administration intrapéritonéale de 10, 21,5 et 46 mg/kg du composé à tester s'est révélée n'exercer aucun effet notable sur le comportement enseigné d'évitement du choc. On a apprécié l'activité sédative et anxiolytique dans un test similaire au cours duquel deux souris ont été
Substituted amidines, their preparation
and their employment.
The present invention relates to substituted amidine compounds, to processes for preparing them and to compositions containing the compounds in question.
The compounds in accordance with the present invention correspond to the following general structural formula:
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
each independently a halogen or hydrogen, with
<EMI ID = 6.1>
represents a halogen.
The invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds in question.
The compounds in accordance with the present invention can be prepared (A) by reacting a nitrile corresponding to the formula R-CN or an amide corresponding to the formula R-CONH2 in which R has the meanings indicated above, in series on a fluoroborate of
<EMI ID = 7.1> (B) by reacting a nitrile of the formula R-CN with an alkylamine of the formula R-NH2 and ammonium ions <EMI ID = 8.1>
gnifications mentioned above.
The compounds according to the present invention are generally crystalline solids at ordinary temperatures and are variously soluble in conventional solvents, such as water, alcohols, ether, benzene or chlorinated hydrocarbons. Free bases are generally less soluble in water than salts, especially under alkaline conditions, while
<EMI ID = 9.1>
of moderate to good solubility in water and alcohols.
In the present specification and the claims which conclude it, the term "halo" or "halogen" is used to designate one of the halogens constituted by chlorine and
bromine.
<EMI ID = 10.1>
may be referred to generically as "substituted amidines". When R 'and R "are different, the amidine part is subject to tautomerization, for example:
<EMI ID = 11.1>
and the compound will generally be obtained as a mixture of the tautomers. As described herein, these mixtures of tautomers are also of interest and, for convenience, will be referred to as only one of the tautomeric forms.
The compounds in which R 'and R "are identical
are in general the preferred substances according to the invention. The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein refers to salts of a substituted amidine which are substantially non-toxic at doses compatible with good pharmacological activity. These pharmaceutically acceptable salts include addition salts of non-toxic acids with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid or with organic acids, such as acid. acetic, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid or citric acid or with organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
The substituted amidines according to the present invention have been found to be of value for administration to laboratory animals for the study of the effects of drugs on the central nervous system.
and have been found to be particularly useful as antidepressants and anxiolytics or sedatives.
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
have excellent antidepressant activity as well as sedative activity and constitute preferred compounds in accordance with the invention.
The substituted amidines in accordance with the present invention can be prepared by reacting the correspondingly substituted benzo-nitrile or phenylacetonitrile with a trialkyloxonium fluoroborate, so as to prepare the corresponding salt of the corresponding N-alkyl-arylnitrilium fluoroborate type; this reaction is followed by the reaction of N-alkyl-arylnitrilium fluoroborate with a primary alkyl amine. The substituted amidines in accordance with the invention can also be prepared by reacting the corresponding N-alkyl-phenylacetamide or N-alkylbenzamide with a trialkyloxonium fluoroborate in order to prepare the corresponding salt of the N-alkylacetimidate type; this reaction is then followed by the reaction of N-alkylacetimidate fluoroborate with a primary alkylamine.
These reactions are preferably carried out in the presence of an organic liquid, such as methylene chloride or nitromethane.
For the preparation of intermediates of the fluoroborate salt type, the reaction takes place when the starting nitrile or N-alkylamide and the fluoroborate
trialkyloxonium are contacted and mixed in the presence of an anhydrous organic liquid reaction medium. Mixing takes place in dry reaction vessels, under an inert gas atmosphere. The reaction proceeds at temperatures varying from about
<EMI ID = 14.1>
boiling under reflux and this reaction is conveniently carried out at temperatures ranging from 25 to 50 [deg.] C. The exact proportions of reagents to be used may vary. However, it is convenient to use 1 to 3 molar pro-portions of the trialkyloxonium fluoroborate.
reacted for each molar proportion of starting nitrile or amide. The reaction is generally completed within 12 to 72 hours, depending on the temperature used. The intermediate salt can be separated by
of
evaporation of the medium / reaction, if desired, or it can be reacted on the primary alkylamine without proceeding to any separation. Preferably, the fluoroborate intermediate salt is not separated from the reaction mixture, but is directly reacted on a primary alkylamine, so as to generate the substituted amidine in accordance with the invention.
The reaction of fluoroborate intermediate salt
on the primary alkylamine takes place when the reagents are contacted and mixed in the presence of a medium
reaction reaction inert organic liquid, such as the throne ni � thane or methylene chloride. The reaction takes place
at temperatures ranging from -70 [deg.] C to 30 [deg.] C. The exact proportions of reagents to be used may vary; however, the reaction consumes the reactants in equimolar proportions and the use of the reactants in such proportions or with an excess of the primary alkyl amine
is preferable. The reaction is usually bought
<EMI ID = 15.1>
by evaporation under reduced pressure followed by the addition of an aqueous alkali to neutralize any residual fluoroborate, this addition being followed by extraction using an organic solvent, such as ethyl acetate.
The product can also be isolated directly in the form of the fluoroborate salt by evaporation of the reaction medium and washing the residue with water. The product can be purified by conventional methods, such as washing, recrystallization, extraction or treatment with ion exchange resins. The free base produced can also be purified by transformation into a pharmaceutically acceptable salt and purification as a salt. When the product is obtained in the form of the fluoroborate salt, it can be conveniently neutralized so as to generate the free base which can be purified or converted into a pharmaceutically acceptable salt.
The above method has a number of disadvantages. It requires the implementation of a two-stage procedure; it requires a subject of
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trialkyloxonium; and, further, the reaction requires anhydrous conditions and an inert gas atmosphere.
In addition, the yields of final product are undesirably low, of the order of 30 to 40%. Therefore, the present invention also relates to a process for preparing the amidines according to a one-step process using relatively inexpensive reagents, so as to generate the product according to the invention in a desirable form, with good yields. and without requiring the use of an inert gas atmosphere to protect the reactants.
In accordance with the new process according to the invention, the substituted acetamidines are produced by reacting the corresponding nitrile directly with the corresponding primary amine and the corresponding primary ammonium ion:
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
amidinic part of the product in the above formula can also be written as follows:
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
contact and mixed, at a temperature ranging from 130 to
130 [deg.] C and at a pressure greater than atmospheric pressure. According to a convenient procedure, the primary ammonium ion is conveniently provided by making use of a primary ammonium salt whose anion (A in the above formula) does not react to the detriment of the other reactants. As suitable anions, there may be mentioned inorganic anions, such as chloride, bromide, iodide, fluoride, sulfate, carbonate anions and organic anions, such as toluenesulfonate, acetate, formate, etc., preferably a pharmaceutically acceptable anion, such as the chloride or bromide anion.
The proportions of the reagents to be used can vary between wide limits; however, it is critical
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uses part of the alkylamine as a salt, at least a molar proportion of the salt for each molar proportion of the starting nitrile should be used so as to provide a sufficient amount of the anion to obtain the product under the form of a salt. In general, good results are obtained by using, for each molar ratio of nitrile, from 1 to 10 propor-
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molar reactions of the alkylamine (free base). A lower alkanol and an excess of alkylamine can also be used as reaction medium and the maximum proportions
to be used are limited by such factors as the convenience of separating the product from the medium and the increased reaction time as well as the increasing energy requirements as the excess reaction medium rises.
According to a convenient process, 20 to 40 molar proportions of alkylamine, 1 to 10 molar proportions of alkylamine salt and 20 to 100 molar proportions of a lower alkanol having from 1 to 3 carbon atoms are used. by molar proportion of nitrile. The materials are mixed with each other in a sealed reactor, like a bomb, and heated to a temperature of 130 to 180 [deg.] C, under a pressure of
15 to 30 atmospheres, until the reaction is substantially complete, which usually takes 12 to 20 hours. It is preferred to maintain substantially anhydrous conditions during the course of this reaction. The product can be separated by conventional methods such as evaporation or distillation, so as to remove excess medium and low boiling starting materials. The product can also be purified by conventional methods, such as liquid-liquid extraction, washing, recrystallization and the like and it can be conveniently converted to the free base, purified in this form, and then made into a pharmaceutically acceptable salt for undergo further purification.
Pharmaceutically acceptable salts of substituted amidines as free bases can be prepared by dissolving the free base in a minimum amount of alcohol, ether or chloroform and adding an alcoholic solution of an acid, such as hydrochloric acid. , hydrobromic acid, malic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid or succinic acid, until precipitation of the corresponding salt is complete. The salt can then be purified by recrystallization or else be transformed into the free base.
Substituted amidine in the free base form can be prepared by hydrolysis of the salt in an aqueous base. The salt is mixed with an equivalent molar amount of sodium hydroxide in aqueous solution,
an excess of an aqueous solution of sodium carbonate or the like, after which the free base can be separated by extraction with an organic solvent. The solvent can be removed by conventional methods, such as evaporation or distillation. The product can be purified by conventional methods, such as by washing or recrystallization.
The examples which follow illustrate the present invention without, however, limiting the latter in any way.
EXAMPLE 1
21 g (0.1 mole) of triethyloxonium fluoroborate was dissolved in 150 ml of anhydrous methylene chloride and 18.6 g (0.1 mole) of 3,4-dichlorophenylacetonitrile was added thereto. All the dishes had been previously dried at 125 [deg.] C and stored in a desiccator before use. The addition was made under dry nitrogen. The mixture thus obtained was heated with stirring for about 72 hours, at a temperature of 35 to 45 [deg.] C, under a dry nitrogen atmosphere. The reaction mixture, containing the resulting Nethyl-3,4-dichlorophenylacetonitrilium fluoroborate intermediate, was cooled to a temperature of
-70 [deg.] C in a bath of acetone and dry ice and then added 10 g (0.22 mol) of dry monoethylamine. The resulting mixture was allowed to warm up.
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naked for about 18 hours at room temperature with stirring. The mixture was concentrated by evaporation under reduced pressure and the residue taken up in a minimum amount of water and then strongly basified by the addition of an excess of a 20% aqueous solution of hydroxide. sodium. The basic solution was extracted with an approximately equal volume of ethyl acetate and the ethyl acetate extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The ethyl acetate solution was saturated with the free base which is
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dry hydrochloric acid gas, to assist in the precipitation of the product in the form of the hydrochloride salt. The mixture was cooled to about 5 [deg.] C and filtered to recover the hydrochloride as a filter cake. A second crop of 2- (3,4-dichlorophenyl) -N, N'-diethylacetamidine hydrochloride was obtained by evaporating the filtrate, taking up the residue in acetone and filtering the acetone mixture.
The total product was recrystallized from a mixture of acetone and isopropanol and found to melt at 230-232 [deg.] C. We found, by analysis
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dantes being 48.75% and 5.80% respectively. The
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infrared spectroscopy and analysis by nuclear magnetic resonanoe.
In a similar way, the following products were obtained: N, N'-dimethyl-2- (3,4-dibromophenyl) acetamidire hydrochloride, 2- (3-chloro-4-bromophenyl) -N, N hydrobromide '-diethylacetamidine and 2- (3,4dibromophenyl) -N, N'-dipropylacetamidine hydrobromide.
EXAMPLE 2
Using glass dishes previously dried at 125 [deg.] C, N-methyl-2- (4chlorophenyl) acetamide (18.4 g, 0.1 mol) was dispersed in a mixture of 150 ml of chloride of methylene and triethyloxonium fluoroborate (19 g, 0.1 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours, then cooled in a bath of acetone and dry ice, while adding thereto monomethylamine (10 g, 0.33 mol). The mixture was then stirred for an additional 18 hours at room temperature. At
During the aforementioned additions and mixing of the reagents, the mixture was maintained under a dry nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue was suspended in
of water, it was strongly alkalinized by the addition
of cold 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. An excess of dry hydrochloric acid gas was introduced into the mixture and the mixture thus obtained was evaporated under reduced pressure, then the mixture was evaporated.
<EMI ID = 29.1>
obtained the product as a residue which was recrystallized from isopropanol. 2- (4-Chlorophenyl) -N, N'-dimethylacetamidine hydrochloride was obtained
<EMI ID = 30.1>
starting acetamide. The product was found to melt at 242.5-243.5 [deg.] C. The structure of the product in question was also confirmed by infrared and nuclear magnetic resonance analyzes.
EXAMPLE 3
1.15 moles of anhydrous methylamine were dissolved in 100 ml of anhydrous methanol and 0.05 moles of 2- (4-chlorophenyl) acetonitrile and 0.1 moles of methylamine were added. The mixture thus obtained was placed in a bomb with a capacity of 300 ml and heated for 15 hours at 140 [deg.] C. The pressure in the bomb during the course of this reaction was approximately
21.4 atmospheres or 16,274 millimeters of mercury absolute. The mixture was allowed to come to room temperature and pressure, then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was taken up in a mixture of 100 ml of chloroform and 100 ml of a solution.
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The organic layer was washed with three fractions of
100 ml of aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in the minimum amount of chloroform and then introduced into an ethereal solution of hydrochloric acid, the
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salt. The mixture was filtered so as to recover the hydrochloride salt in the form of a filter cake and the latter was dried in vacuo at room temperature to obtain the hydrochloride of N, N'-di-.
<EMI ID = 33.1> of 2-propanol, the melting point of the product was
<EMI ID = 34.1>
The implementation of a process similar to that described in Examples 1 to 3 made it possible to prepare the following substances in accordance with the invention: <EMI ID = 35.1> <EMI ID = 36.1>
isopropanol);
- N, N'-diisopropyl-2- (3-bromophenyl) acetamidine hydrochloride;
- N, N'-dimethyl-2- (3,4-dichlorophenyl) acetamidine hydrochloride;
- N, N'-di-n-propyl-2- (4-chlorophenyl) acetamidine hydrochloride.
EXAMPLE 4
The procedure described in Example 3 was repeated, except that a substituted benzamide was used and 2 moles of triethyloxonium fluoroborate per mole of benzamide were used. The following compounds were obtained:
- N, N'-dimethyl-4-chlorobenzamidine hydrochloride, melting at 285-286 [deg.] C (recrystallized from isopropanol); <EMI ID = 37.1> melting at 320-321 [deg.] C (recrystallized from isopropanol; <EMI ID = 38.1> melting at 97-98 [deg.] C (recrystallized from hexane).
The substituted amidines according to the present invention exert pharmaceutical activity in that they remedy central nervous system depression and relieve symptoms of anxiety or nervous agitation. Thus, they can be administered to mammals in conventional ways, such as orally or intraperitoneally, as also by intramuscular or intravenous injection, to relieve central nervous system depression or symptoms of anxiety. A particular advantage of the compounds lies in the fact that they exert little or no effect on the cardiovascular system other than an antithrombotic activity, at doses compatible with good activity on the central nervous system.
The compounds according to the invention can be mixed with conventional pharmaceutical excipients to facilitate administration. As with most known pharmaceutically active compounds, substituted amidines vary somewhat in their activity and the amount of compound to be used in a given situation depends on factors such as the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof employed, method of administration, animal treated, composition used, etc.
N, N'-Dimethyl-3,4-dichlorobenzamidine hydrochloride was found to protect mice against central nervous system depression and ptosis resulting from intraperitoneal injection of reserpine in a 2.5 mg dose of reserpine. per kg body weight
<EMI ID = 39.1>
(ED = effective dose) intraperitoneally 9.3 mg per kg.
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
the acute oral route was 200 mg / kg. Administered by
<EMI ID = 42.1>
compound in the same method in mice and 9.1 mg / kg in the same method in rats. The compound was also found to promote hyperactivity, combating
and death from subcutaneous administration of
20 mg / kg of yohimbine hydrochloride to mice gathered in small cages. During these operations, the compound was administered by intraperitoneal injection.
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
2.4 mg / kg, thereby indicating the existence of a powerful antidepressant action. During similar operations,
<EMI ID = 45.1> has been shown to counteract reserpine-induced ptosis
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
inhibit reserpine-induced ptosis when administered intraperitoneally at the rate of
30 mg / kg.
In other operations, N, N'-dimethyl-4-chlorobenzamidine hydrochloride was tested to assess its effect on the behavior of mice trained to avoid a moderate electric shock delivered through the cage floor while jumping. on an isolated platform. The intraperitoneal administration of 4, 10 and 21.5 mg / kg of the test compound was found to exert no significant effect on the taught shock avoidance behavior.
It was found that the hydrochloride of N, N'-
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mice against central nervous system depression and ptosis from intraperitoneal injection
<EMI ID = 50.1>
per kg of body weight. It was found that the compound
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acute. The orally administered compound has
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in the same method in mice and 2 mg / kg in a similar method in rats. The compound was also found to promote hyperactivity,
control and death from subcutaneous administration of 20 mg / kg yohimbine hydrochloride to mice in small cages. During these operations, the test compound was administered by intraperitoneal injection, 30 minutes before the administration of yohimbine and was found to promote
<EMI ID = 55.1>
possessed potent antidepressant activity. N, N'-Diethyl-2- (3,4dichlorophenyl) acetamidine hydrochloride has been found to counteract induced ptosis
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N, N'-Diethyl-2- (4-bromophenyl) acetamidine hydrochloride was found to also inhibit reserpine-induced ptosis.
N, N'-dimethyl-2- hydrochloride was tested
(4-chlorophenyl) acetamidine to assess its effect on the behavior of mice trained to avoid the administration of a moderate electric shock through the floor of the cage, by jumping on an isolated platform. The intraperitoneal administration of 10, 21.5 and 46 mg / kg of the test compound was found to exert no significant effect on the taught shock avoidance behavior. Sedative and anxiolytic activity was assessed in a similar test in which two mice were