CH630909A5 - New 3,5-disubstituted-1H-1,2,4-triazoles - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Description
La presente invention concerne de nouveaux lH-1.2.4-triazoles 3,5-disubstitues de formule The present invention relates to novel 3,5-disubstituted 1H-1.2.4-triazoles of formula
630 909 630 909
dans laquelle: in which:
R est choisi parmi: hydrogène, aIcoyl(CM), alcoxy(CM), ailyloxy, propargyloxy, trifluorométhyle, phényle, fluoro, chloro et diméthylamino; is R is chosen from: hydrogen, alkoxy (CM), alkoxy (CM), ailyloxy, propargyloxy, trifluoromethyl, phenyl, fluoro, chloro and dimethylamino; is
R, représente un groupe alcoyl(ClJ(); R represents an alkyl group (ClJ ();
R2 est choisi parmi : hydrogène, fluoro, chloro, alcoyl(C]_4), R2 is chosen from: hydrogen, fluoro, chloro, alkyl (C] _4),
méthoxy et éthoxy; methoxy and ethoxy;
R3 est choisi parmi: hydrogène, fluoro, chloro, alcoyl(C]_4) et alcoxy(C|_4); :o R3 is chosen from: hydrogen, fluoro, chloro, alkyl (C] _4) and alkoxy (C | _4); : o
R et R3 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy; à condition que, lorsque R, R, et R3 représentent simultanément l'hydrogène, R] ne soit pas le groupe méthyle. et aussi à condition que, lorsque R2 et l'un des groupes R et R3 représentent l'hydrogène. Ri et l'autre des groupes R et R3 ne soient pas simultanément le groupe méthyle, R and R3 taken together represent a methylenedioxy group; provided that when R, R, and R3 simultaneously represent hydrogen, R] is not the methyl group. and also provided that when R2 and one of the groups R and R3 represent hydrogen. Ri and the other of the groups R and R3 are not simultaneously the methyl group,
et leurs sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Le composé de formule I dans laquelle R, est le groupe méthyle lorsque R, R, et R3 représentent simultanément l'hydrogène est connu d'après K.T. Potts, «J.C.S.», 1954. p. 3461. Le composé de ?o formule I dans laquelle R! et l'un des groupes R et R3 sont simultanément le groupe méthyle lorsque R, et l'autre des groupes R et R3 représentent l'hydrogène est connu d'après D.R. Liljegren, «J.C.S.», 1961, p. 518. and their salts obtained with pharmaceutically acceptable acids. The compound of formula I in which R 1 is the methyl group when R, R and R 3 simultaneously represent hydrogen is known from K.T. Potts, "J.C.S.", 1954. p. 3461. The compound of? O formula I in which R! and one of the groups R and R3 are simultaneously the methyl group when R, and the other of the groups R and R3 represent hydrogen is known from D.R. Liljegren, "J.C.S.", 1961, p. 518.
Les nouveaux composés de formule I possèdent des propriétés 35 antireproductrices et sont actifs sur le système nerveux central. The new compounds of formula I have anti-reproductive properties and are active on the central nervous system.
L'expression alcoyl(Ci_4) telle qu'elle est utilisée ici désigne des radicaux alcoyle droits ou ramifiés choisis parmi: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert.-butyle. Le terme alcoxy(C,_4) tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux alcoxy ■»» droits ou ramifiés choisis parmi: méthoxy, éthoxy, propoxy, isoprop-oxy, butoxy, isobutoxy et tert.-butoxy. The expression alkyl (Ci_4) as used herein denotes straight or branched alkyl radicals chosen from: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert.-butyl. The term alkoxy (C, _4) as used herein denotes straight or branched alkoxy radicals chosen from: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert.-butoxy.
On préférera, parmi les composés de formule I. ceux dans lesquels R est choisi parmi les groupes: a!coyl(Cj.4). alcoxy(Ci_4), ailyloxy, fluoro, chloro et diméthylamino, R, représente un groupe alcoyl- 45 (C,.4). R2 est choisi parmi: hydrogène, méthoxy et éthoxy, R3 peut être l'hydrogène. alcoxy(CN4), fluoro ou chloro, R et R3 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy, à condition que. lorsque R2 et R3 représentent simultanément l'hydrogène, R et R, ne soient pas simultanément le groupe méthyle, et leurs sels avec des ?» acides pharmaceutiquement acceptables. Preferred, among the compounds of formula I. those in which R is chosen from the groups: a! Coyl (Cj.4). alkoxy (C1-4), ailyloxy, fluoro, chloro and dimethylamino, R, represents an alkyl group-45 (C, .4). R2 is chosen from: hydrogen, methoxy and ethoxy, R3 can be hydrogen. alkoxy (CN4), fluoro or chloro, R and R3 taken together represent a methylenedioxy group, provided that. when R2 and R3 simultaneously represent hydrogen, R and R, are not simultaneously the methyl group, and their salts with? ” pharmaceutically acceptable acids.
On préférera encore, parmi les composés de formule I, ceux dans lesquels R est choisi parmi les groupes: alcoxy(Ci„4), ailyloxy, fluoro et chloro, R! représente un groupe alcoyl(C,.4), R; est choisi parmi: hydrogène, méthoxy et éthoxy, et R3 peut être l'hydrogène ou alcoxy(CM), et leurs sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Among the compounds of formula I, those in which R is chosen from the groups: alkoxy (Ci 2 4), ailyloxy, fluoro and chloro, R! represents an alkyl group (C, .4), R; is chosen from: hydrogen, methoxy and ethoxy, and R3 can be hydrogen or alkoxy (CM), and their salts obtained with pharmaceutically acceptable acids.
On préférera à tous les autres, parmi les composés de formule 1, One will prefer to all the others, among the compounds of formula 1,
ceux dans lesquels R est choisi parmi: méthoxy, éthoxy, ailyloxy, those in which R is chosen from: methoxy, ethoxy, ailyloxy,
fluoro et chloro. R, est un groupe alcoyl(CM), R2 représente »" fluoro and chloro. R, is an alkyl group (CM), R2 represents ""
l'hydrogène ou le groupe méthoxy et R, est l'hydrogène, et leurs sels obtenus avec des acides pharmaceutiquement acceptables. hydrogen or the methoxy group and R, is hydrogen, and their salts obtained with pharmaceutically acceptable acids.
U sera évident à tout homme de l'art que, par suite de la grande mobilité de l'atome d'hydrogène des 1,2,4-triazoIes (voir K.T. Potts, «Chem. Rev.». 61, 99, 1961 et également K.T. Potts, «J. Chem. "" Soc.». 3451, 1954), les composés faisant l'objet de l'invention peuvent exister sous les formes tautomères correspondantes, dans lesquelles l'atome d'hydrogène est situé sur l'un des deux autres atomes d'azote du noyau triazole. En conséquence, les formes tautomères susdites doivent être considérées comme faisant partie de invention. It will be obvious to any person skilled in the art that, as a result of the great mobility of the hydrogen atom of 1,2,4-triazoles (see KT Potts, "Chem. Rev.". 61, 99, 1961 and also KT Potts, "J. Chem." "Soc.". 3451, 1954), the compounds which are the subject of the invention can exist in the corresponding tautomeric forms, in which the hydrogen atom is located on one of the other two nitrogen atoms in the triazole ring. Consequently, the aforementioned tautomeric forms should be considered to be part of the invention.
On sait que les formes tautomères se transforment rapidement l'une en l'autre et sont, de ce fait, en état d'équilibre dynamique. We know that the tautomeric forms quickly transform one into the other and are, therefore, in a state of dynamic equilibrium.
Dans tous les cas, tout au long des spécifications, les dérivés 3,5-disubstitués des 1 H-l,2,4-triazoles faisant l'objet de l'invention seront numérotés comme dans la formule I. In all cases, throughout the specifications, the 3,5-disubstituted derivatives of 1 H-1,2,4-triazoles which are the subject of the invention will be numbered as in formula I.
Le procédé de préparation des lH-l,2,4-triazoles 3,5-disubstitués faisant l'objet de l'invention comprend la réaction, à une température de 80 à 200 C pendant une durée de 15 à 30 h. d'un composé de formule The process for preparing the 3,5-disubstituted 1H-1,2,4-triazoles which is the subject of the invention comprises the reaction, at a temperature of 80 to 200 ° C. for a period of 15 to 30 h. of a compound of formula
A-C A-C
A AT
NH-NH, NH-NH,
(II) (II)
Y Y
ou d'un de ses sels obtenu avec un acide, par exemple le chlorhydrate, avec un composé de formule or a salt obtained with an acid, for example the hydrochloride, with a compound of formula
B-CX B-CX
(III) (III)
où A est le groupe ou A est le groupe et B est le groupe et B est le groupe where A is the group or A is the group and B is the group and B is the group
/ /
H, H,
Dans les tormules ci-dessus, les radicaux R, R,. R, et R3 ont les mêmes significations que précédemment, CX est un groupe fonctionnel choisi parmi: carboxy, dithiocarboxy. halogénure de carbonyle, anhydride de carboxyle, orthoester, imidate. thio-imidate, halogénure d'imidoyle, amidino et cyano, Y est un groupe NH et, lorsque le groupe CX contient un atome d'azote, il représente l'oxygène ou le soufre. In the above formulas, the radicals R, R ,. R, and R3 have the same meanings as previously, CX is a functional group chosen from: carboxy, dithiocarboxy. carbonyl halide, carboxyl anhydride, orthoester, imidate. thioimidate, imidoyl halide, amidino and cyano, Y is an NH group and, when the CX group contains a nitrogen atom, it represents oxygen or sulfur.
Lorsque le groupe CX représente: imidate. thio-imidate, halogénure d'imidoyle ou amidino, le composé de formule III peut aussi être utilisé sous forme du sel correspondant obtenu avec un acide. When the CX group represents: imidate. thio-imidate, imidoyl halide or amidino, the compound of formula III can also be used in the form of the corresponding salt obtained with an acid.
Le procédé qui conduit aux 1.2.4-triazoles qui font l'objet de l'invention est une réaction de condensation pendant laquelle, selon la nature des groupes réactifs Y et CX. de l'eau, du sulfure d'hydrogène, un halogénure d'hydrogène, de l'ammoniac, des alcools. des mercaptans, des acides carboxyliques ou des mélanges de ces corps se forment comme sous-produits. Ces sous-produits peuvent être éliminés pendant la réaction ou ôtés à la fin de la condensation au moyen de procédés usuels. Dans la pratique, la réaction de condensation est effectuée par chauffage sous agitation des deux réactifs de formule II et III, généralement en l'absence de solvant, à une température comprise entre environ 80 et environ 200 C, pendant une période d'environ 15 à environ 30 h. On aura avantage à employer un léger excès par rapport à la proportion molaire du composé contenant la fonction CX sur le composé de formule II. De préférence, la fonction CX est un groupe imidate de formule The process which leads to the 1,2,4-triazoles which are the subject of the invention is a condensation reaction during which, depending on the nature of the reactive groups Y and CX. water, hydrogen sulfide, hydrogen halide, ammonia, alcohols. mercaptans, carboxylic acids or mixtures of these bodies are formed as by-products. These by-products can be removed during the reaction or removed at the end of the condensation by means of conventional methods. In practice, the condensation reaction is carried out by heating, with stirring, the two reagents of formula II and III, generally in the absence of solvent, at a temperature between approximately 80 and approximately 200 C, for a period of approximately 15 at approximately 30:00. It will be advantageous to use a slight excess relative to the molar proportion of the compound containing the CX function on the compound of formula II. Preferably, the CX function is an imidate group of formula
^,0-alcoyle ^, 0-alkyl
-C -VS
% %
NH NH
dans lequel alcoyle peut être mèthvle, éthyle ou propyle, de telle manière que l'alcool à bas point d'èbullition qui se forme au cours de la condensation, par exemple le mèthanol, l'éthanol ou le propanol, s'évapore automatiquement du milieu réaetionnel. Atin d'accélérer in which the alkyl can be methyl, ethyl or propyl, so that the low boiling alcohol which forms during condensation, for example methanol, ethanol or propanol, evaporates automatically from the reaction medium. Atin to speed up
630 909 630 909
l'élimination de l'alcool, un vide modéré peut être appliqué sans inconvénient. On a aussi observé que la présence d'un catalyseur peut favoriser la réaction de condensation et par conséquent, une quantité catalytique d'acide chlorhydrique ou bromhydrique, ou d'acide p-toiuènesulfonique. peut être ajoutée sans inconvénient au mélange réactionnel. Cette addition n'est pas nécessaire lorsque les réactifs sont employés sous forme de leurs sels de ces acides. Enfin, si, au cours du chauffage, la masse réactionnelle tend à se solidifier, il peut être utile d'ajouter à cette masse une petite quantité d'un solvant organique tel que, par exemple, le n-butanol, le n-pentanol et leurs analogues. Ce solvant est éliminé par évaporation sous vide à la fin de la réaction. elimination of alcohol, a moderate vacuum can be applied without inconvenience. It has also been observed that the presence of a catalyst can promote the condensation reaction and therefore a catalytic amount of hydrochloric or hydrobromic acid, or p-tuuènesulfonique acid. can be added without disadvantage to the reaction mixture. This addition is not necessary when the reactants are used in the form of their salts of these acids. Finally, if, during heating, the reaction mass tends to solidify, it may be useful to add to this mass a small amount of an organic solvent such as, for example, n-butanol, n-pentanol. and their analogs. This solvent is removed by evaporation under vacuum at the end of the reaction.
Les produits finals sont alors récupérés selon des procédés connus. A titre d'exemple, le mélange réactionnel est repris avec un solvant organique approprié, de préférence i'êther éth/lîque, et la solution organique est extraite plusieurs fois avec de l'hydroxyde de sodium dilué. Les extraits alcalins sont réunis et, si nécessaire, traités avec du charbon actif de manière à séparer les impuretés. Après filtration sur célite, le filtrat est amené à une valeur de pH d'environ 6-7 par addition d'acide chlorhydrique dilué. Un produit se sépare, qui peut être solide ou huileux. Selon sa nature, il peut être récupéré par filtration ou extrait avec un solvant organique approprié, par exemple l'éther éthylique ou le chlorure de méthylène. Ce solvant est ensuite éliminé par évaporation. laissant un résidu cristallin solide. LTne purification supplémentaire par Chromatographie sur colonne peut parfois être nécessaire. Enfin, les lH-l,2,4-triazoles 3,5-disubstitués sont recristallisés dans des solvants organiques appropriés tels que, par exemple, i'hexane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éther isopropylique. ie benzène, le cyclohexane ou des mélanges de ceux-ci. The final products are then recovered according to known methods. By way of example, the reaction mixture is taken up with a suitable organic solvent, preferably ethic ether, and the organic solution is extracted several times with dilute sodium hydroxide. The alkaline extracts are combined and, if necessary, treated with activated carbon so as to separate the impurities. After filtration through celite, the filtrate is brought to a pH value of approximately 6-7 by addition of dilute hydrochloric acid. A product separates, which can be solid or oily. Depending on its nature, it can be recovered by filtration or extracted with an appropriate organic solvent, for example ethyl ether or methylene chloride. This solvent is then removed by evaporation. leaving a solid crystalline residue. Additional purification by column chromatography may sometimes be necessary. Finally, the 3,5-disubstituted 1H-1,2,4-triazoles are recrystallized from suitable organic solvents such as, for example, hexane, methylene chloride, chloroform, isopropyl ether. ie benzene, cyclohexane or mixtures thereof.
Les lH-l,2,4-triazoles 3,5-disubstitués faisant l'objet de la présente invention possèdent des propriétés antireproductrices et une utilité en tant que CNS-dépresseur. The 3,5-disubstituted 1H-1,2,4-triazoles object of the present invention have anti-reproductive properties and utility as CNS-depressant.
L'activité CNS-dépressive fut étudiée au moyen de la méthode d'îrvvin. Plus exactement, on a étudié la capacité des composés faisant l'objet de l'invention d'altérer chez les animaux de laboratoire la coordination motrice, le réflexe redresseur, l'activité spontanée et la tonicité musculaire, c'est-à-dire des paramètres qui sont directement liés aux effets sédatifs, hypnotiques et myorelaxants. Des expériences représentatives ont montré que des quantités comprises entre environ 10 et environ 300 mg, kg i.p. ont pour effet d'altérer sensiblement les paramètres ci-dessus lorsqu'elles sont essayées chez les souris. Cependant, l'aspect biologique 1e plus important des composés faisant l'obiet de l'invention réside dans le fait qu'ils possèdent une utilité antireproductrice remarquable. Plus particulièrement. ils montrent une activité anticonceptionnelle postcoïtale et postnidation lorsqu'ils sont administrés par différentes voies phartna-co logiques à des animaux de laboratoire, par exemple des rats, des hamsters, des chiens, des singes et des babouins. CNS-depressive activity was studied using the Irvvin method. More precisely, we studied the ability of the compounds which are the subject of the invention to alter motor coordination, rectifying reflex, spontaneous activity and muscle tone in laboratory animals, that is to say parameters which are directly linked to sedative, hypnotic and muscle relaxant effects. Representative experiments have shown that amounts between about 10 and about 300 mg, kg i.p. have the effect of appreciably altering the above parameters when they are tested in mice. However, the most important biological aspect of the compounds forming the object of the invention resides in the fact that they have a remarkable anti-reproductive utility. More specifically. they show postcoital contraceptive and postnational activity when administered by different phartna-logical routes to laboratory animals, for example rats, hamsters, dogs, monkeys and baboons.
De plus, l'activité anticonceptionnelle de ces nouveaux composés n'est pas associée à d'autres effets biologiques souvent rencontrés avec les substances hormonales. In addition, the contraceptive activity of these new compounds is not associated with other biological effects often encountered with hormonal substances.
La régulation de la fertilité peut habituellement être obtenue de plusieurs manières par l'adminisiration de substances hormonales. Ceiles-ci peuvent concerner l'inhibition de l'ovulation, le transport de l'ovule, la fécondation, la nidation du zygote, la résorption du fœtus ou l'avortement. C'est seulement avec l'inhibition de l'ovulation que s'est développée avec succès une methode cliniquement utile. Les composés taisant l'objet de cette invention permettent une approche complètement nouvelle de ce problème, par le fait qu'un composé non hormonal peut être administré par voie parenterale, orale ou intravaginale, une ou plusieurs fois comme il est nécessaire après une période de manque ou pour provoquer la fin d'une gestation plus avancée. Des experiences représentatives pour évaluer l'activité anticonceptionnelle furent menées sur des femelles de hamsters dorés syriens pesant de 100 à 130 g. Les animaux furent accouplés et la presente de sperme dans le vagin fut prise pour preuve de l'accouplement. Le jour où le sperme fut détecte fut considéré comme premier jour de gestation puisque, dans nos laboratoires et dans ceux d'autres chercheurs, 90 à 100% des femelles qui s'accouplent, comme le prouve la présence de sperme dans le vagin, sont en gestation. Regulation of fertility can usually be achieved in several ways by the administration of hormonal substances. These may relate to inhibition of ovulation, egg transport, fertilization, implantation of the zygote, resorption of the fetus or abortion. It is only with inhibition of ovulation that a clinically useful method has been successfully developed. The subject matter compounds of this invention allow a completely new approach to this problem, in that a non-hormonal compound can be administered parenterally, orally or intravaginally, one or more times as necessary after a period of lack or to cause the end of a more advanced gestation. Representative experiments to assess contraceptive activity were carried out on females of Syrian golden hamsters weighing 100 to 130 g. The animals were mated and the presence of semen in the vagina was taken as proof of mating. The day sperm was detected was considered the first day of gestation since in our laboratories and in those of other researchers, 90 to 100% of females who mate, as the presence of sperm in the vagina proves, in the making.
La gestation fut ensuite confirmée au moment de l'autopsie par la s présence de fœtus ou de sites de nidation dans l'utérus. Même si un animal perd le fœtus par avortement, des cicatrices de nidation persistent et prouvent que l'animal a été en gestation. The gestation was then confirmed at the autopsy by the presence of s fetuses or implantation sites in the uterus. Even if an animal loses the fetus through abortion, implantation scars remain and prove that the animal was pregnant.
Les composés faisant l'objet de l'invention, qui ont une grande solubilité dans les vecteurs pharmaceutiques communément em-!m ployés. furent dissous dans de l'huile de sésame et administrés par voie sous-cutanée par doses de 10 mg kg quotidiennement pendant 5 d en commençant le quatrième jour de gestation (jours 4-8). Les animaux furent autopsiés le quatorzième jour de gestation et les utérus furent examinés pour y trouver des preuves de gestation (sites 15 de nidation, résorption de fœtus ou fœtus vivants), d'hémorragie et des preuves d'anomalies de l'utérus, du placenta ou des fœtus. Un composé fut considéré comme actif s'il y avait une réduction des fœtus vivants chez au moins 60% des animaux traités et si la présence des sites de nidation prouvait que les animaux avaient été en m gestation. Lors d'expériences représentatives, les composés des exemples 1, 4, 6-8 et 10-17 se sont relevés actifs selon les critères susmentionnés. The compounds which are the subject of the invention, which have a high solubility in the pharmaceutical vectors commonly used! were dissolved in sesame oil and administered subcutaneously in doses of 10 mg kg daily for 5 d starting on the fourth day of gestation (days 4-8). The animals were autopsied on the fourteenth day of gestation and the uteri were examined for evidence of gestation (implantation sites, resorption of fetuses or live fetuses), hemorrhage and evidence of abnormalities of the uterus, placenta or fetus. A compound was considered active if there was a reduction in live fetuses in at least 60% of the treated animals and if the presence of the implantation sites proved that the animals had been pregnant. In representative experiments, the compounds of Examples 1, 4, 6-8 and 10-17 were found to be active according to the above-mentioned criteria.
Les composés furent alors étudiés pour établir les relations dose/activité, et les valeurs ED50 correspondantes, c'est-à-dire ;s 100% d'activité (absence de fœtus vivant) chez 50% des animaux, furent aussi déterminées. Le tableau I donne les valeurs ED;0 obtenues avec quelques composés représentatifs faisant l'objet de l'invention. The compounds were then studied to establish the dose / activity relationships, and the corresponding ED50 values, that is to say; s 100% of activity (absence of live fetus) in 50% of the animals, were also determined. Table I gives the ED; 0 values obtained with a few representative compounds which are the subject of the invention.
Tableau I Table I
1 „ 1 „
j Compose de j Consists of
ED 50 en mg/kg ED 50 in mg / kg
! l'exemple N° ! Example No.
s.c. (hamsters) s.c. (hamsters)
| 1 | 1
0.08 0.08
i 4 i 4
0.5 0.5
10 10
0.07 0.07
! n ! not
0.25 0.25
13 13
0.04 0.04
! 14 ! 14
0,1 0.1
Les mêmes critères et conditions expérimentales que ci-dessus furent aussi appliqués lorsque l'activité antireproductrice des composés faisant l'obiet de l'invention fut essavèe chez d'autres espèces d'animaux telles que, par exemple, les rats, les chiens, les singes et les babouins. Au cours d'expériences représentatives, des rates Sprague-Davvley pesant de 200 à 300 g furent traitées par voie sous-cutanée avec une dose de 20 mg/ kg de composé à lester, dissous dans l'huile de sésame, pendant 5 d consécutifs commençant au sixième jour de ^ gestation. Les rates furent tuées et autopsiees le seizième jour et les utérus furent examinés comme on l'a vu plus haut pour les hamsters. Dans cette expérience aussi, les composés des exemples 1.4, 6-8 et 10-17 provoquèrent une réduction des fœtus vivants chez au moins 60% des rates traitées. Les valeurs EDS0 des composés des exemples 1 et ^13 furent déterminées et sont rapportées dans le tableau II : The same criteria and experimental conditions as above were also applied when the anti-reproductive activity of the compounds forming the object of the invention was tested in other species of animals such as, for example, rats, dogs, monkeys and baboons. In representative experiments, Sprague-Davvley rats weighing 200 to 300 g were treated subcutaneously with a dose of 20 mg / kg of weight compound, dissolved in sesame oil, for 5 consecutive d beginning on the sixth day of pregnancy. The rats were killed and autopsied on the sixteenth day and the uteri were examined as seen above for hamsters. Also in this experiment, the compounds of Examples 1.4, 6-8 and 10-17 caused a reduction in living fetuses in at least 60% of the treated rats. The EDS0 values of the compounds of Examples 1 and ^ 13 were determined and are reported in Table II:
Tableau II Table II
Composé de l'exemple N° Composed of example N °
EDfn en mg, kg s.c.(rates) EDfn in mg, kg s.c. (rates)
1 1
13 13
1 1
0,7 0.7
Des résultats favorables furent aussi obtenus en administrant les composés faisant l'objet de l'invention par voie orale. Les expériences destinées à évaluer cette propriété furent menées sur des hamsters Favorable results were also obtained by administering the compounds which are the subject of the invention by the oral route. Experiments to assess this property were carried out on hamsters
selon les mêmes méthodes que ci-dessus, a l'exception du fait que, évidemment, les composés furent administrés par la voie orale au lieu de la voie sous-cutanée. according to the same methods as above, with the exception that, obviously, the compounds were administered by the oral route instead of the subcutaneous route.
La réduction d'environ 60% des fœtus vivants fut observée pour un dosage oral de 10 mg/kg avec les composés des exemples 1.4,6-8 « et 10-17. Les valeurs ED50 des composés des exemples 1 et 13 furent aussi déterminées et sont rapportées dans le tableau III : The reduction of approximately 60% of living fetuses was observed for an oral dosage of 10 mg / kg with the compounds of Examples 1.4, 6-8 and 10-17. The ED50 values of the compounds of Examples 1 and 13 were also determined and are reported in Table III:
Tableau III Table III
Composé de Composed of
ED5„ en mg/kg l'exemple N° ED5 „in mg / kg example N °
p.o. (hamsters) p.o. (hamsters)
1 1
5 5
13 13
5 5
Enfin, les composés faisant l'objet de l'invention révèlent une très faible toxicité. En fait, leurs valeurs LD50, déterminées selon Lichtfield et Wilcoxon, « Journ. Pharm. Expt. Ther.», 96,99,1949, :o ne sont jamais inférieures à 600 mg/kg lorsqu'ils sont administrés aux souris par voie intrapéritonéale. Finally, the compounds which are the subject of the invention reveal a very low toxicity. In fact, their LD50 values, determined according to Lichtfield and Wilcoxon, "Journ. Pharm. Expt. Ther. ”, 96.99.1949,: o are never lower than 600 mg / kg when administered to mice intraperitoneally.
Les faits que les composés faisant l'objet de l'invention possèdent une activité antireproductrice éminente, même lorsqu'ils sont administrés par voie orale, et qu'ils soient très solubles dans les vecteurs n? pharmaceutiques habituels sont indubitablement des propriétés supplémentaires importantes. Par exemple, la grande solubilité fait que les composés sont facilement absorbables et incorporables à des formes de dosages injectables appropriés et plus tolérables, qui possèdent moins d'inconvénients que les formes correspondantes » dans lesquelles l'ingrédient actif est en suspension dans le milieu vecteur. D'autre part, l'activité par voie orale permet aussi aux composés d'être inclus dans des préparations pharmaceutiques plus acceptables. On notera aussi qu'à part les contraceptifs oraux qui sont cependant des substances de nature stéroïdale et manifestent y leur activité en bloquant l'ovulation, aucun autre composé en préparation antireproducteur n'est connu pour être actif per os. The fact that the compounds which are the subject of the invention have an eminent antireproductive activity, even when administered orally, and that they are very soluble in the vectors n? Usual pharmaceuticals are undoubtedly important additional properties. For example, the high solubility means that the compounds are easily absorbable and can be incorporated into suitable and more tolerable injectable dosage forms, which have less disadvantages than the corresponding forms, in which the active ingredient is suspended in the carrier medium. . On the other hand, the oral activity also allows the compounds to be included in more acceptable pharmaceutical preparations. It will also be noted that apart from oral contraceptives which are however substances of steroidal nature and manifest their activity there by blocking ovulation, no other compound in anti-reproductive preparation is known to be active per os.
Il résulte donc que les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés par différentes voies: orale, sous-cutanee, intramusculaire ou intravaginale. -m It therefore follows that the compounds which are the subject of the invention can be administered by different routes: oral, subcutaneous, intramuscular or intravaginal. -m
Pour l'administration par voie orale, les substances sont conditionnées sous forme de pastilles, de poudres dispersables, de capsules, de granulés, de sirops, d'élixirs et de solutions. For oral administration, the substances are packaged in the form of lozenges, dispersible powders, capsules, granules, syrups, elixirs and solutions.
Les compositions pour usage oral peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants tels que, par exemple, des agents édulcorants, des 4? parfums, des colorants, des agents d'enrobage et de conservation, de manière à fournir une préparation agréable à l'œil et au goût. Les pastilles peuvent contenir l'ingrédient actif mélange à des excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et 5" le talc, des agents de granulation ou de désintégration tels que. par exemple, de l'amidon, de l'acide alginique et de la carboxymethyl-cellulose sodée, des agents liants, par exemple de l'amidon, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone et des agents lubrifiants. par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique et f ? du talc. The compositions for oral use may contain one or more adjuvants such as, for example, sweetening agents, 4? perfumes, dyes, coating and preserving agents, so as to provide a preparation pleasing to the eye and to the taste. The lozenges may contain the active ingredient mixed with pharmaceutically acceptable excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and 5 "talc, granulating or disintegrating agents such as. for example, starch, alginic acid and sodium carboxymethyl cellulose, binding agents, for example starch, gum arabic, polyvinylpyrrolidone and lubricants, for example stearate magnesium, stearic acid and talc.
Les sirops, élixirs et solutions sont formulés selon les règles de l'art. En plus du composé actif, ils peuvent contenir des agents de suspension tels que, par exemple, la méthyicellulose, l'hydroxyéthyl-ceilulose. la gomme adragante et l'alainate de sodium, des agents mouillants, par exemple la lécithine, les stéarates de polyoxyéthylène et le sorbitolmonooléate de polyoxvéthylene, et les conservateurs, édulcorants et tampons habituels. Syrups, elixirs and solutions are formulated according to the rules of the art. In addition to the active compound, they can contain suspending agents such as, for example, methylcellulose, hydroxyethyl ceilulose. tragacanth and sodium alainate, wetting agents, for example lecithin, polyoxyethylene stearates and polyoxvethylene sorbitolmonooleate, and the usual preservatives, sweeteners and buffers.
Une capsule ou une pastille peuvent contenir l'ingrédient actif seul ou mélangé avec un solide diluant inerte tel qiie, par exemple, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. A capsule or lozenge may contain the active ingredient alone or mixed with an inert diluent solid such as, for example, calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin.
En plus des voies orales, d'autres manières utiles d'administrer les composés faisant l'objet de l'invention peuvent élre convenablement In addition to the oral routes, other useful ways of administering the compounds which are the subject of the invention may suitably be
630 909 630 909
employées, telles que, par exemple, l'administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire. employed, such as, for example, subcutaneous or intramuscular administration.
L'ingrédient actif est alors inclus sous forme de doses injectables. De telles compositions sont formulées selon les règles de l'art et peuvent contenir des agents dispersants ou mouillants appropriés et des agents de suspension ou tampons identiques ou similaires a ceux mentionnés plus haut. L'huile de sésame, l'alcool benzylique. le benzoate de benzvle. l'huile d'arachide et leurs mélanges peuvent aussi être employés convenablement comme agents vecteurs. The active ingredient is then included in the form of injectable doses. Such compositions are formulated according to the rules of the art and may contain suitable dispersing or wetting agents and suspending agents or buffers identical or similar to those mentioned above. Sesame oil, benzyl alcohol. benzvle benzoate. peanut oil and mixtures thereof can also be suitably used as carriers.
Un comprimé vaginal peut aussi contenir l'ingrédient actif mélangé aux agents vecteurs habituels, par exemple la gélatine. A vaginal tablet may also contain the active ingredient mixed with the usual carrier agents, for example gelatin.
l'acide adipique, le bicarbonate de sodium. le lactose et leurs analogues. adipic acid, sodium bicarbonate. lactose and their analogs.
Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent aussi être administrés sous la forme de leurs sels non toxiques obtenus par addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. De tels sels possèdent le même degre d'activité que les bases libres à partir desquelles ils sont facilement préparés en faisant réagir la base avec un acide approprié et, ainsi, ils sont inclus dans le cadre de l'invention. Des exemples représentatifs de tels sels sont les sels des acides minéraux, tels que, par exemple, le chlorhydrate, le brom-hvdrate, le sulfate et leurs semblables, et les sels des acides organiques tels que le sueeinatc. le benzoate, l'acétate, le p-toluenesulfonate. le benzenesulfonate. le maléate. le tartrate. ie méthanesulfonate, ie cyeiohexylsuil'onate et leurs semblables. The compounds which are the subject of the invention can also be administered in the form of their non-toxic salts obtained by addition of pharmaceutically acceptable acids. Such salts have the same degree of activity as the free bases from which they are easily prepared by reacting the base with an appropriate acid and, thus, they are included within the scope of the invention. Representative examples of such salts are the salts of mineral acids, such as, for example, the hydrochloride, brom-hydrate, sulfate and the like, and the salts of organic acids such as sulfur. benzoate, acetate, p-toluenesulfonate. benzenesulfonate. the maleate. tartrate. ie methanesulfonate, ie cyeiohexylsuil'onate and the like.
Le dosage des ingrédients actifs employés pour inhiber la reproduction peut varier entre de iarges limites, selon la nature du composé. The dosage of active ingredients used to inhibit reproduction may vary between wide limits, depending on the nature of the compound.
Généralement, de bons résultats sont obtenus lorsque les composés de formule 1 précitée sont administrés à une dose quotidienne d'environ 0,8 à environ 50 mg/kg du poids du corps de l'animai. Generally, good results are obtained when the compounds of the above-mentioned formula 1 are administered at a daily dose of approximately 0.8 to approximately 50 mg / kg of the animal's body weight.
Les unités de dosage qui permettent d'atteindre ce but contiennent généralement d'environ 10 à environ 600 mg de composé actif mélangé avec un agent vecteur ou diluant, liquide ou solide, pharmaceutiquement acceptable. The dosage units which achieve this goal generally contain from about 10 to about 600 mg of active compound mixed with a carrier or diluent agent, liquid or solid, pharmaceutically acceptable.
Les exemples suivants illustrent le procédé faisant l'objet de l'invention et décrivent en détail quelques composés de formule générale I, sans que cela limite le domaine de l'invention. The following examples illustrate the process which is the subject of the invention and describe in detail some compounds of general formula I, without this limiting the scope of the invention.
Exemple 1 : Example 1:
3-( m-Mèthoxyphènyl)-5-( o-tolyl )-l H-l .2,4-iriazole 3- (m-Methoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1 H-1,2,4-iriazole
Un mélange de 3,0 g (0,02 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 4,83 g (0,027 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-méthoxybenzimidique fut chauffe sur un bain d'huile sous agitation pendant environ 20 h, la température du bain étant maintenue a environ 125' C. Après refroidissement, la masse rèactionneiie fat reprise dans 100 ml d'éther éthylique et la solution ethérée obtenue fut d'abord extraite avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium et ensuite deux fois avec 30 ml d'eau. Les extraits aqueux et alcalins furent reunis, traités sur charbon actif pour ôter toute impureté et tiitrès sur cèlite. Le filtrat fut amene à pH 7 par addition sous agitation d'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau, ce qui provoqua la séparation d'une substance huileuse qui fut extraite avec de l'éther éthylique. Après sechage sur sulfate de sodium, l'éther fut éliminé par évaporation sous vide, et le résidu obtenu fut reeristallisé dans un mélange èther isopropylique hexane. Rendement: 3.15 g. P.F. 100-102 C. A mixture of 3.0 g (0.02 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 4.83 g (0.027 mol) of the ethyl ester of m-methoxybenzimidic acid was heated on a oil bath with stirring for approximately 20 h, the bath temperature being maintained at approximately 125 ° C. After cooling, the reaction mass taken up in 100 ml of ethyl ether and the ethereal solution obtained was first extracted with 50 ml of a 5% aqueous solution of sodium hydroxide and then twice with 30 ml of water. The aqueous and alkaline extracts were combined, treated with activated charcoal to remove all impurities and very much on celite. The filtrate was brought to pH 7 by addition with stirring of 10% hydrochloric acid in water, which caused the separation of an oily substance which was extracted with ethyl ether. After drying over sodium sulfate, the ether was removed by evaporation in vacuo, and the residue obtained was re-crystallized in an isopropyl ether hexane mixture. Yield: 3.15 g. M.P. 100-102 C.
Exemples 2-6: Examples 2-6:
En suivant substantiellement les mêmes méthodes que celles qui ont été décrites dans l'exemple 1, les composés suivants furent préparés. Following substantially the same methods as those described in Example 1, the following compounds were prepared.
Exemple 2: Example 2:
j-( p-DiméthvUimuwplu'iiyl/->( u-iolyl i-I II-l ,2,4-lriJzole j- (p-DimethvUimuwplu'iiyl / -> (u-iolyl i-I II-l, 2,4-lriJzole
A partir de 2.55 g (0,017 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 4,26 g (0,021 mol) de l'ester éthylique de l'acide p-dimèthyl- From 2.55 g (0.017 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 4.26 g (0.021 mol) of the ethyl ester of p-dimethyl acid
630 909 630 909
h aminobenzimidique. Rendement: 3,04 g. P.F. 173-175 C (recristallisé dans l'éther isopropyiiquei. h aminobenzimide. Yield: 3.04 g. M.p. 173-175 C (recrystallized from isopropyl ether.
Exemple 3: Example 3:
i-i o-Chlorophënyl >-5-( o-tolyl ,-ÎH-l .2.4-!ria;ole i-i o-Chlorophënyl> -5- (o-tolyl, -ÎH-l .2.4-! ria; ole
A partir de 3,75 g (0,025 moi i de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 5,5 g (0,03 mol) de l'ester éthylique de l'acide o-chiorobenzimi-dique. Rendement: 4,26 g. P.F. 109-111: C (recristallisé dans un mélange hexane, chlorure de méthylène). From 3.75 g (0.025 mI of the hydrazide of o-toluic acid and 5.5 g (0.03 mol) of the ethyl ester of o-chiorobenzimide acid. Yield : 4.26 g, PF 109-111: C (recrystallized from a hexane, methylene chloride mixture).
Exemple 4: Example 4:
3-(o-Mêthoxyphényl )-5-f o-tolyl j-1 H-1.2,4-triazole 3- (o-Methoxyphenyl) -5-f o-tolyl j-1 H-1,2,4-triazole
A partir de 6,75 g (0,045 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 9,85 g (0,05 mol) de l'ester éthylique de l'acide o-métho.xy-benzimidique. Rendement: 4,81 g. P.F. 160-161 C(recristallisêdans un mélange hexane/éther isopropylique). From 6.75 g (0.045 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and from 9.85 g (0.05 mol) of the ethyl ester of o-metho.xy-benzimidic acid . Yield: 4.81 g. M.p. 160-161 C (recrystallized from a hexane / isopropyl ether mixture).
Exemple 5: Example 5:
3 -1 m-Chlorophênyl }-5-f o-tolyl i-I H-1.2,4-triazole 3 -1 m-Chlorophênyl} -5-f o-tolyl i-I H-1.2,4-triazole
A partir de 2,55 g (0.017 mol ) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 4.1 g (0.0221 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-chloro-benzimidique. Rendement: 2.34 g. P.F. 147-1481 C (recristallisé dans un mélange cyclohexane benzene l. From 2.55 g (0.017 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and from 4.1 g (0.0221 mol) of the ethyl ester of m-chloro-benzimidic acid. Yield: 2.34 g. M.p. 147-1481 C (recrystallized from a cyclohexane benzene l.
Exemple 6: Example 6:
3-fm-Trifluorométhylphényl)-5- n-tolyli-lH-1,2,4-triazole 3-fm-Trifluoromethylphenyl) -5- n-tolyli-1H-1,2,4-triazole
Un mélange de 2,55 g (0,017 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 4.8 g (0,0221 mol j de l'ester éthylique de l'acide m-trifluorométhyîbenzimidique fut chauffé sur un bain d'huile pendant 6 h sous agitation, la température du bain étant maintenue à environ 125 C. Une masse solide se forma, a laquelle on ajouta 15 ml de n-butanol. et le mélange résultant fut chauffé pendant environ 19 h, la température du bain d'huiie étant maintenue à environ 125 C. Pendant ce temps, la masse solide passa complètement en solution dans le butanol qui fut éliminé par évaporation sous vide à la fin de ia réaction, en portant la température Ju bain d'huile à environ 150; C. Après refroidissement. !a masse leaaionneile fut reprise de l'éther éthylique, la solution éthérée fut extraite u\ec 120 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium a 5" i et ensuite deux fois avec 50 mi d'eau, et les extraits aqueux et alcalins furent réunis. Après traitement au charbon actif pour ôter toute impureté et filtra tion ultérieure sur cèlite. le filtrat fut amené a pH 7 par addition, sous agitation, d'acide chlorhydrique à 10" dans l'eau. Un précipité se forma, qui fut récupéré et recristallisé dans un mélange cyclohexane benzène. Rendement: 2.55 g. P.F. 158-159 C. A mixture of 2.55 g (0.017 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 4.8 g (0.0221 mol d of the ethyl ester of m-trifluoromethybenzimide acid was heated on a water bath. oil for 6 h with stirring, the bath temperature being maintained at approximately 125 C. A solid mass was formed, to which 15 ml of n-butanol were added and the resulting mixture was heated for approximately 19 h, the temperature of oil bath being maintained at approximately 125 C. During this time, the solid mass went completely into solution in butanol which was eliminated by evaporation under vacuum at the end of the reaction, bringing the temperature in oil bath to approximately 150; C. After cooling.! To the mass leaaionneile was taken up in ethyl ether, the ethereal solution was extracted with 120 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide at 5 "i and then twice with 50 ml of water, and the aqueous and alkaline extracts were combined. After treatment with activated carbon to remove all impurities and f subsequent iltra tion on celitis. the filtrate was brought to pH 7 by addition, with stirring, of hydrochloric acid at 10 "in water. A precipitate formed, which was recovered and recrystallized from a cyclohexane benzene mixture. Yield: 2.55 g. PF 158-159 vs.
Exemples 7-17: Examples 7-17:
Ces composés furent préparés comme ii a été substantiellement décrit dans l'exempie 6. These compounds were prepared as was substantially described in Example 6.
Eximpie 7 : Eximpie 7:
3-'p-Fluorophényli-5-i o-tolvl -IH-1.2.4-triazole 3-'p-Fluorophenyli-5-i o-tolvl -IH-1.2.4-triazole
A. partir de 2.03 g (0,0135 moi) de l'hydrazine de l'acide o-toluique et de 2.°5 ç (0.(i)75 moli de l'ester éthylique de l'acide p-i'uorobenzimidiuue- Rendement' l.lx g. P.F. 119-121 C irecnstai-lisè dans un melange hexane ether isopropyliiiuej. A. from 2.03 g (0.0135 months) of hydrazine of o-toluic acid and of 2. ° 5 ç (0. (i) 75 moli of ethyl ester of p-i acid 'uorobenzimidiuue- Yield' l.lx g PF 119-121 C irecnstai-lisè in a hexane ether isopropyliiiuej mixture.
Exemple ti: Example ti:
3- p-Chlornphênyl'-5- o-tolyl,-l 11-1.2,4-irh:znh' 3- p-Chlornphênyl'-5- o-tolyl, -l 11-1.2,4-irh: znh '
\ partir de 2.U3 g (0.0135 moi) de i'hyurazide de l'acide o-loiuique et de 3.25 g (0,0175 moli de l'ester ethyliuue de l'acide p-chlorobenziir.idique. Rendement: Ì.13 a. P.F. 150-151 Cireeristal-lise dans l'éther isopropyiiquei. Le compose contient une denu-moiecuie d'eau de cristallisation. from 2.U3 g (0.0135 me) of the hyurazide of o-loiuic acid and 3.25 g (0.0175 mol of the ethyl ester of p-chlorobenziir.idic acid. Yield: Ì. 13 A. PF 150-151 Cireeristal-lise in isopropyl ether The compound contains a mixture of crystalline water.
Exemple V: Example V:
3-1 m-Ethoxyphényl !-5- 'o-tolylj-1 II-1,2.4-i riazole 3-1 m-Ethoxyphenyl! -5- 'o-tolylj-1 II-1,2.4-i riazole
A partir de 1,5 g (0.01 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et .. de 2,12 g (0,0! 1 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-éthoxy-benzimidique. Rendement: 1,41 g. P.F. 84-86 C frecristallisé dans l'éther isopropylique). From 1.5 g (0.01 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and .. from 2.12 g (0.0! 1 mol) of the ethyl ester of m-ethoxy acid -benzimide. Yield: 1.41 g. M.p. 84-86 C, crystallized from isopropyl ether).
Exemple 10: Example 10:
]„ 3-i m-Allyloxyphhiyh-5-i o-toh l,-IH-'i.2.4-triazole ] „3-i m-Allyloxyphhiyh-5-i o-toh l, -IH-'i.2.4-triazole
A partir de 1.5 g (0,01 mol) de l'hydrazide de l'acide o-toluique et de 2,26 g (0,011 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-allyloxy-benzimidique. Rendement: 1.89 g. P.F. 72-75 C (recristallisèdans l'éther isopropylique). From 1.5 g (0.01 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 2.26 g (0.011 mol) of the ethyl ester of m-allyloxy-benzimidic acid. Yield: 1.89 g. M.p. 72-75 C (recrystallized from isopropyl ether).
15 15
Exemple 11 : Example 11:
3- f 1.1'-Biphênyl-4-yl)-5-/ o-tolyl 1-1 H-1.2,4-triazole 3- f 1.1'-Biphenyl-4-yl) -5- / o-tolyl 1-1 H-1.2,4-triazole
A partir de 0,99 g (0,0066 mol) de l'hydrazide de l'acide o-,0 toluique et de 1,68 g (0,0075 mol) de l'ester éthylique de l'acide p-phénylbenzimidique. Rendement: 1,47 g. P.F. 165-167' C (recristallisé dans le mélange cyclohexane/benzène). From 0.99 g (0.0066 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and from 1.68 g (0.0075 mol) of the ethyl ester of p-phenylbenzimidic acid . Yield: 1.47 g. M.p. 165-167 'C (recrystallized from cyclohexane / benzene).
Exemple 12: Example 12:
25 5-(o-Ethvlphènyll-3-(m-méthoxyphénylj-1 H-l,2,4-triazole 25 5- (o-Ethvlphènyll-3- (m-methoxyphenylj-1 H-1,2,4-triazole
A partir de 4.87 g (0,03 mol) de l'hydrazide de l'acide o-éthyl-benzoïque et de 5,35 g (0,03 mol) de l'ester éthylique de l'acide m-méthoxvbenzimidique. Rendement: 5,36 g. P.F. 72-75' C (recristal-lisé dans un mélange éthanol/éther éthylique. P.F. du méthane-sulfonate: 104 C. From 4.87 g (0.03 mol) of the hydrazide of o-ethyl-benzoic acid and 5.35 g (0.03 mol) of the ethyl ester of m-methoxvbenzimidic acid. Yield: 5.36 g. M.p. 72-75 ° C (recrystallized in an ethanol / ethyl ether mixture. Mp of methane sulfonate: 104 C.
Exemple 13: Example 13:
3- ■ m-Allyhxyphênyl > -5- o-êthylphénylj-1 H-l ,2,4-triazole :•> A partir de 1.64 gl 0,01 mol) de l'hydrazide de l'acide o-éthyl-benzoïque et de 2.26 g (0.011 moi) de l'ester éthylique de l'acide m- ■ allyloxybenzimidique. Rendement: 2,73 g. F.F. (sous forme de chlorhydrate) 130-132 C (recristallisèdans réthanol). 3- ■ m-Allyhxyphenyl> -5- o-ethylphenylj-1 Hl, 2,4-triazole: •> From 1.64 gl 0.01 mol) of hydrazide of o-ethylbenzoic acid and 2.26 g (0.011 me) of the ethyl ester of m- allyloxybenzimidic acid. Yield: 2.73 g. F.F. (as hydrochloride) 130-132 C (recrystallized in rethanol).
Exemple 14: Example 14:
3-i p-Chlorophényl i-5-i o-éthylphënyh-111-1.2 4-trlazole 3-i p-Chlorophenyl i-5-i o-ethylphënyh-111-1.2 4-trlazole
A partir de 1,64 g (0,01 mol) de l'hydrazide de l'acide o-éthyl-benzoïque et de 2,01 g (0,011 mol) de l'ester ethyliuue de l'acide p-chlorobenzimidique. Rendement: 1,32 g. P.F. 118-120 Cirecristal-tisé dans un mélange éther isopropylique hexane). From 1.64 g (0.01 mol) of the hydrazide of o-ethyl benzoic acid and from 2.01 g (0.011 mol) of the ethyl ester of p-chlorobenzimidic acid. Yield: 1.32 g. M.P. 118-120 Cirecristal (in a mixture of isopropyl ether hexane).
Exemple 15: Example 15:
>■ o-hopropylphênyl i-3-phênyl-I H-l ,2,4-triazole > ■ o-hopropylphenyl i-3-phenyl-I H-1,2,4-triazole
: > A partir de 1,25 g (0,007 mol) de l'hydrazide de l'acide :> From 1.25 g (0.007 mol) of the acid hydrazide
2-isopropylbenzoïque et de 1,15 g (0,0077 mol) de l'ester éthylique de l'acide benzimidique. Rendement: 1,38 g. P.F. 165-167 C (recristal-iisé dans un mélange éther isopropylique ether de pétrole). 2-isopropylbenzoic acid and 1.15 g (0.0077 mol) of the ethyl ester of benzimidic acid. Yield: 1.38 g. M.p. 165-167 C (recrystallized in a mixture of isopropyl ether and petroleum ether).
Exemple 16: Example 16:
5-1 o-Isopropylphényli-3-t m-mêtlwxyphinxl -!II-!.2.4-tnazole 5-1 o-Isopropylphenyli-3-t m-méttlwxyphinxl -! II - !. 2.4-tnazole
A partir de 1.78 g (0.OI mol) de l'hydrazide de i'acide 2-isopropyl-henzoïque et de 1,97 g (0,011 mol) de l'ester ethyiique de l'acide m-nicthoxybenzimidique. Rendement: 2.27 P.F. 125-126 C (recris-tallisé dans un mélange ether isopropylique etiler de pétrole). From 1.78 g (0.OI mol) of the hydrazide of 2-isopropyl-henzoic acid and 1.97 g (0.011 mol) of the ethyl ester of m-nicthoxybenzimidic acid. Yield: 2.27 P.F. 125-126 C (recrystallized in a mixture of isopropyl ether and petroleum etiler).
Exemple H: Example H:
ii-EtiivIphenyii-3-phcnvl-lH-l,2.4-triiizoU- ii-EtiivIphenyii-3-phcnvl-1H-l, 2.4-triiizoU-
"i Apartir de l.64g(0.()l mol) de l'hydrazide de l'acide o- "i From l.64g (0. () l mol) of the acid hydrazide o-
èihyiben/.oique el ile 1,4l) g (0,01 mol) de l ester éthylique de l'acide ben/imidique. Rendement: 1,77 g. l'.K 124-126 C trecristallisè dans un melange ether isopropylique hexane). èihyiben / .oique el ile 1,4l) g (0,01 mol) of the ethyl ester of ben / imidic acid. Yield: 1.77 g. l'K 124-126 C trecristallisè in a mixture of isopropyl ether hexane).
Les esters éthyliques des acides benzimidiques de départ furent préparés selon des méthodes parues dans la littérature (Pinner, «Die Imidoäther und ihre Derivative»; R. Oppenheim, Berlin, 1892: L. Weintraub et ed.. «J. Org. Chem.». vol. 33, N° 4, p. 1679, 1968). Les hydrazides des acides o-toluique. o-éthylbenzoïque et o- The ethyl esters of the starting benzimide acids were prepared according to methods published in the literature (Pinner, "Die Imidoäther und ihre Derivative"; R. Oppenheim, Berlin, 1892: L. Weintraub and ed. "J. Org. Chem. Vol. 33, No. 4, p. 1679, 1968). Hydrazides of o-toluic acids. o-ethylbenzoic acid and o-
630 909 630 909
isopropylbenzoïque de départ furent préparés selon Stolle et Stevens, «J. Pr.» 2. 69. 368 (voir aussi Beilslein. vol. 9. p. 467. J. Springer Verlag, Berlin. 1926). isopropylbenzoic starter were prepared according to Stolle and Stevens, "J. Pr. " 2. 69. 368 (see also Beilslein, vol. 9. p. 467. J. Springer Verlag, Berlin. 1926).
Les composés types qui peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans les exemples 2 à 17 sont les suivants: The typical compounds which can be prepared according to the methods described in Examples 2 to 17 are the following:
-lH-l,2,4-triazole -1H-1,2,4-triazole
P.F. ( C) P.F. (C)
EDS0 (mg/kg) s.c. (hamsters) EDS0 (mg / kg) s.c. (hamsters)
5-(o-Ethylphényl)-3-(m-fluorophényle)- 5- (o-Ethylphenyl) -3- (m-fluorophenyl) -
112-14 112-14
0,4 0.4
5-(o-Ethylphényl)-3-(2,3-diméthylphényle)- 5- (o-Ethylphenyl) -3- (2,3-dimethylphenyl) -
154-55 154-55
5-(o-Ethylphényl)-3-(2,3-diméthoxyphényle)- 5- (o-Ethylphenyl) -3- (2,3-dimethoxyphenyl) -
139-41 139-41
5-(o-Ethylphényl)-3-(3,5-diméthoxyphényle)- 5- (o-Ethylphenyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) -
133-35 133-35
5-(o-Ethylphényl)-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)- 5- (o-Ethylphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -
108-10 108-10
0,03 0.03
3-Phényl-5-(o-propylphénylel- 3-Phenyl-5- (o-propylphenylel-
3-(m-Méthoxyphényl )-5-( o-propylphény!e)- 3- (m-Methoxyphenyl) -5- (o-propylpheny! E) -
5-(o-Butylphényi)-3-phényle- 5- (o-Butylphenyi) -3-phenyl-
121-22 121-22
5-(o-Butylphényl)-3-(m-méthoxyphényle)- 5- (o-Butylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -
101-02 101-02
5-(2,4-Diméthylphényl)-3-phényIe- 5- (2,4-Dimethylphenyl) -3-phenylI-
139-41 139-41
0,2 0.2
5-(2,4-Diméthylphényl)-3-(m-méthoxyphényle)- 5- (2,4-Dimethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -
106-08 106-08
0,04 0.04
5-(2,5-Diméthylphénvl)-3-phényle- 5- (2,5-Dimethylphenvl) -3-phenyl-
147-49 147-49
5-(2,5-Diméthylphényl)-3-(m-méthoxyphényIe)- 5- (2,5-Dimethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -
127-30 127-30
5-(2,6-Diméthylphényl)-3-phényle- 5- (2,6-Dimethylphenyl) -3-phenyl-
5-(2,6-Diméthylphényl)-3-(m-méthoxyphényle)- 5- (2,6-Dimethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -
5-(4-Chloro-2-méthylphényl)-3-phényle- 5- (4-Chloro-2-methylphenyl) -3-phenyl-
135-36 135-36
0.14 0.14
5-(4-Chloro-2-mèthylphényl)-3-(m-méthoxyphényie)- 5- (4-Chloro-2-methylphenyl) -3- (m-methoxyphenyia) -
137-39 137-39
0.04 0.04
5-( 5-Chloro-2-méthylphényl )-3-phényl- 5- (5-Chloro-2-methylphenyl) -3-phenyl-
170-72 170-72
5-(5-Chloro-2-méthylphényl)-3-(m-méthoxyphényle)- 5- (5-Chloro-2-methylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -
169-71 169-71
0.35 0.35
5-(4-Méthoxy-2-méthylphényl)-3-phényle- 5- (4-Methoxy-2-methylphenyl) -3-phenyl-
152-53 152-53
5-(4-Méthoxy-2-mèthylphényI)-3-(m-méthoxyphényle)- 5- (4-Methoxy-2-methylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -
121-22 121-22
0,2 0.2
3-(m-Ethoxyphényi l-5-(o-ethylphenyle)- 3- (m-Ethoxyphényi l-5- (o-ethylphenyle) -
84-86 84-86
0.04 0.04
5-(o-Elhyiphényl)-3-( 3,4-diméthoxyphényle)- 5- (o-Elhyiphenyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -
57-60 57-60
0.05 0.05
5-(o-Ethylphényl)-3-(p-méthoxyphényle)- 5- (o-Ethylphenyl) -3- (p-methoxyphenyl) -
128-29 128-29
0,15 0.15
Exemple 19: Example 19:
Une ampoule pour injection est préparée avec A vial for injection is prepared with
3-m( méthoxyphényl)-5-(o-tolyl)-1 H-1,2,4-triazole 30 mg benzoate de benzyle 250 mg huile de sésame q.s.p. 2 ml 3-m (methoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1 H-1,2,4-triazole 30 mg benzyl benzoate 250 mg sesame oil q.s.p. 2 ml
Exemple 20: Example 20:
Une ampoule pour injection est préparée avec 3-(m-éthoxyphényl)-5-(o-tolyl)-1 H-1,2,4-triazole 30 mg alcool benzylique 100 mg huile d'arachide q.s.p. 2 ml A vial for injection is prepared with 3- (m-ethoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1 H-1,2,4-triazole 30 mg benzyl alcohol 100 mg peanut oil q.s.p. 2 ml
Exemple 21 : Example 21:
Une ampoule pour injection est préparée avec 5-(o-êthylphényn-3-(m-méthoxyphènyl)-1 H-1.2.4-triazoie 20 mg alcool benzylique 80 mg huile de ricin q.s.p. 2 ml A vial for injection is prepared with 5- (o-ethylphenyn-3- (m-methoxyphenyl) -1 H-1.2.4-triazoie 20 mg benzyl alcohol 80 mg castor oil q.s.p. 2 ml
Exemple 22: Example 22:
Une pastille enrobée de sucre est préparée avec A sugar-coated lozenge is prepared with
3-(m-méthoxyphényI)-5-(o-tolyl)-1 H-1,2,4-triazole 100 mg carboxyméthylcellulose sodée stéarate de magnésium gélatine amidon saccharose 3- (m-methoxyphenyI) -5- (o-tolyl) -1 H-1,2,4-triazole 100 mg sodium carboxymethylcellulose magnesium stearate gelatin starch sucrose
5 mg 5 mg 10 mg 10 mg 25 ma gomme arabique, lactose, dioxyde de titane, laque d'alumine selon les procédés traditionnels. 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg 25 g gum arabic, lactose, titanium dioxide, alumina lacquer according to traditional methods.
Exemple 23: Example 23:
Une capsule est préparée avec One capsule is prepared with
5-(o-éthylphényl)-3-(m-méthoxyphényl)-1 H-1,2,4- 5- (o-ethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -1 H-1,2,4-
triazole talc lactose carboxyméthylcellulose sodée amidon q.s.p. triazole talc lactose carboxymethylcellulose sodium starch q.s.p.
Exemple 24: Example 24:
Une pastille est préparée avec 3-(m-méthoxyphényl)-5-( o-tolyl)-l H-1,2,4-triazole lévilite amidon stéarate de maanésium A lozenge is prepared with 3- (m-methoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1 H-1,2,4-triazole levilite starch maanesium stearate
60 mg 5 mg 5 mg 5 mg 150 ma 60 mg 5 mg 5 mg 5 mg 150 ma
100 mg 100 mg 80 mg 10 ma 100 mg 100 mg 80 mg 10 ma
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