BE819847A

BE819847A - Nouveaux derives de la dibenzo(b,e)thiepinne, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE819847A
Application number: BE148466A
Authority: BE
Priority date: 1973-09-13
Filing date: 1974-09-12
Publication date: 1975-03-12
Also published as: ZA745834B

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
leur application comme médicaments. 

  
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de la dibenzo[b,e]thiépinne répondant à

  
la formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=3.1> 

  
brome, le groupe hydroxy ou amino ou un groupe alkyle, alcoxy ou acylamino inférieurs, et

  
 <EMI ID=4.1> 

  
et les sels que forment ces composés.

  
 <EMI ID=5.1> 

  
représente de préférence un atome d'hydrogène ou de chlore et est de préférence situé en position 8 ou 9 du cycle de la

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ou alcoxy inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et représentent en particulier le

  
 <EMI ID=7.1> 

  
acylamino, celui-ci contient de préférence de 2 à 5 atomes de carbone et signifie en particulier le groupe acêtylamino.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
signifie de préférence le groupe méthyle ou un atome d'hydrogène.

  
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention a) On cyclise des composés de formule II
(formule II voir page suivante) 
 <EMI ID=10.1> 
 dans laquelle

  
R2 a la signification déjà donnée

  
 <EMI ID=11.1> 

  
de brome ou un groupe alkyle, alcoxy ou acylamino inférieurs, et

  
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

  
inférieur,

  
ou leurs dérivés réactifs, ce gui donne les composés

  
de formule la

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
On effectue la cyclisation de préférence en présence d'un agent de condensation fortement acide, comme par exemple un acide fort, de préférence l'acide polyphosphorique ou un mélange d'acide mëthanesulfonique et d'anhydride phosphorique, contenant par exemple 10% d'anhydride phosphorique. On opère

  
de préférence à une température comprise entre 70 et 160[deg.], éventuellement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le nitrobenzène, ou un hydrocarbure chloré tel que le chlorure

  
de méthylène ou de dichloroéthane. Au lieu des acides de formule II, on peut également cycliser des dérivés réactifs

  
de ces acides. Comme dérivés réactifs appropriés des acides

  
de formule II, on peut citer par exemple leurs halogénures,

  
les anhydrides mixtes qu'ils forment avec des acides carboxyliques inférieurs, et leurs esters alkyliques inférieurs. 

  
Selon une variante de ce procédé, on transforme d'abord les acides de formule II dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur, en leurs chlorures d'acides au moyen d'un chlorure d'acide minéral tel que le chlorure de thionyle, puis on cyclise les chlorures d'acides de formule II dans un solvant organique inerte, sous les conditions d'une réaction de Friedel-Crafts, en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, comme par exemple le chlorure d'aluminium ou le tétrachlorure d'étain. Comme solvants pour la réaction

  
de Friedel-Crafts, on peut utiliser par exemple le nitrobenzène, le sulfure de carbone ou des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le tétrachloro-éthane. Il convient de choisir les conditions de la réaction d'hydrolyse du complexe organo-métallique qui se forme comme produit secondaire lors de la réaction de Friedel-Crafts, de manière que

  
le groupe acétate d'alkyle inférieur soit hydrolysé simultanément.

  
b) On hydrolyse des composés de formule III
 <EMI ID=14.1> 
 <EMI ID=15.1> 

  
et R4 représente un groupe alkyle inférieur.

  
On effectue l'hydrolyse des esters de formule III selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec de l'eau à une température comprise entre la température ambiante et environ 100[deg.]. On opère par exemple en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou en présence d'un catalyseur acide, comme par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique,

  
ou un acide sulfonique organique, éventuellement dans un solvant organique inerte miscible à l'eau. Cependant, on effectue de préférence l'hydrolyse en milieu alcalin, par exemple avec au moins un équivalent d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée. Comme solvants organiques inertes éventuellement présents, on peut citer par exemple des alcools inférieurs tels que le méthanol et l'éthanol, l'acétone,le tétrahydrofuranne et le dioxanne.

  
c) On transforme des composés de formule Ib
 <EMI ID=16.1> 
 <EMI ID=17.1> 

  
sente un groupe acylamino inférieur, en composés de formule Ic

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
tuellement utilisées pour transformer un groupe acylamino en groupe amino dans des composés de structure analogue. On opère avantageusement en milieu acide aqueux concentré, par exemple dans l'acide chlorhydrique aqueux concentré, à une température comprise entre 100 et 120[deg.].

  
d) On transforme les composés de formule Ic en composés de formule Id

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
sente le groupe hydroxy. 

  
On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour transformer une phénylamine en phénol. On diazote par exemple l'amine de formule Ic et on hydrolyse ensuite le sel de diazonium, selon les méthodes connues.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si on le désire, on peut transformer les acides libres de

  
 <EMI ID=23.1> 

  
les acides selon les méthodes habituelles.

  
Les produits de départ peuvent par exemple être préparés comme suit :

  
Pour préparer les composés de formule III, on

  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
données, en groupe amino, on diazote éventuellement le groupe amino et on transforme par chauffage à ébullition le sel

  
de diazonium ainsi obtenu en composé hydroxylé qu'on peut éventuellement éthérifier.

  
Il convient de choisir les conditions de la cyclisation de façon à éviter l'hydrolyse du groupe ester.

  
On peut par exemple transformer d'abord les composés de

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
derniers à une cyclisation de Friedel-Crafts. On peut procéder comme décrit sous a). La décomposition du complexe organométallique obtenu comme produit intermédiaire lors de la réaction de Friedel-Crafts, doit être effectuée dans des conditions suffisamment modérées, par exemple à des températures comprises entre 0[deg.] et la température ambiante, pour éviter l'hydrolyse du groupe ester. La scission du groupe acylamino des composés de formule IIIc peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse en milieu fortement acide, par exemple dans l'acide chlorhydrique ION, à une température comprise entre 100 et 120[deg.]. Le groupe ester étant évidemment hydrolysé également, on obtient l'acide correspondant que l'on peut estérifier ensuite selon les méthodes connues.

   La diazotation du composé amino et l'hydrolyse du sel de diazonium en composé hydroxylé sont effectuées selon les méthodes habituelles; l'acide brut ainsi obtenu peut être estérifié selon les procédés connus. I.'éthérification du groupe hydroxy peut être effectuée selon les méthodes connues.

  
On peut également obtenir les composés de

  
formule III en estérifiant les acides correspondants selon

  
 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
dans laquelle Ri et R4 ont les significations déjà données et

  
 <EMI ID=33.1> 

  
des composés de formule IIIb
 <EMI ID=34.1> 
  <EMI ID=35.1> 

  
par réaction avec des composés de formule IV

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
le reste acide d'un ester réactif.

  
On utilise de préférence des composés de formule IV dans laquelle X représente un halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy. On effectue l'alkylation selon les méthodes connues, dans un solvant organique inerte, de préférence dans un solvant polaire aprotique, comme par exemple le diméthylformamide,

  
le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphotriamide, un éther

  
tel que le diméthoxy-éthane ou le tétrahydrofuranne,ou un mélange de ces éthers avec l'ammoniac liquide, ou encore un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène.

  
On opère en présence d'un agent de condensation fortement basique susceptible de former l'anion du composé de formule IIIb. Comme agents de condensation basiques appropriés, on peut citer par exemple des métaux alcalins, des amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l'amidure de diisopropyl --lithium, des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium

  
ou des alcoolates de métaux alcalins. On effectue l'alkylation

  
à une température comprise par exemple entre environ -50[deg.]

  
et +60[deg.].

  
Pour préparer les composés de formule IIb

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
(formule IIc voir page suivante) 
 <EMI ID=42.1> 
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
des composés de formule IId

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
en les faisant réagir avec des composés de formule IV. On effectue l'alkylation en présence d'un agent de condensation fortement basique, sous les conditions décrites plus haut pour l'alkylation des composés de formule IIIb.

  
 <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, on fait réagir des composés de formule V

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
avec des composés de formule VIa
 <EMI ID=52.1> 
  <EMI ID=53.1> 

  
composés de formule VIb

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
Y représente un atome de chlore ou de brome. On opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique,

  
en particulier un alcoolate de métal alcalin, à une température comprise entre environ 80 et 150[deg.].

  
Pour obtenir les composés de formule V, on prépare selon les méthodes habituelles le sel de diazonium des

  
 <EMI ID=56.1> 

  

 <EMI ID=57.1> 


  
dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, on fait réagir ce sel de diazonium avec un xanthogénate de métal alcalin, on trans-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
carboxylique, selon les méthodes connues, et on estérifie selon les méthodes habituelles l'acide ainsi obtenu.

  
On obtient les composés de formule VIb en soumettant des composés de formule VIII

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
ou des alcools de formule IX

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
à une bromuration ou à une chloruration, selon les méthodes connues.

  
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites

  
dans la présente description, à partir de composés connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades.

Exemple 1

  
 <EMI ID=63.1> 

  
Dans 70 g d'acide polyphosphorique chauffé à 130[deg.], on introduit 7 g d'acide 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétique, et tout en agitant on chauffe le mélange à cette même température pendant 10 minutes. On verse ensuite le mélange réactionnel

  
sur de l'eau glacée et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le

  
sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation, ce qui donne le composé du titre sous forme

  
d'un produit cirstallin; il fond à 164-166[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther.

  
Pour préparer l'acide 4-(2-carboxybenzylthio) phénylacétique, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après : <EMI ID=64.1> 

  
A une suspension de 60,4 g d'acide 4-aminophénylacétique dans 200 ml d'eau et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute goutte à goutte, à une température

  
 <EMI ID=65.1> 

  
de sodium dans 200 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à la

  
 <EMI ID=66.1> 

  
température ambiante, la solution du sel de diazonium froide ainsi obtenue à un mélange de 74 g d'éthylxanthogénate de potassium, 120 ml d'eau et 300 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N, et on chauffe le mélange réactionnel à 45[deg.], jusqu'à ce que le dégagement gazeux ne soit plus visible. On refroidit à la température ambiante, on ajuste le pH à 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'éther le xanthogénate obtenu sous forme d'une huile. On chasse le solvant par distillation, on reprend l'ester dans 500 ml d'éthanol, on y ajoute une solution de 90 g d'hydroxyde de potassium dans 500 ml d'eau

  
et on chauffe pendant 20 heures au reflux. On chasse la majeure partie de l'éthanol par distillation sous pression réduite, on refroidit la phase aqueuse avec de la glace, on l'acidifie sous vive agitation par addition d'acide chlorhydrique concentré, et on l'extrait avec de l'éther. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. L'acide 4-mercaptophénylacétique cristallise alors; après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 101-103[deg.].

  
 <EMI ID=67.1> 

  
On chauffe au reflux,pendant 30 minutes,70 g d'acide 4-mercaptophénylacétique dans 500 ml d'acide chlorhydrique ëthanolique 4N. On évapore entièrement le

  
mélange réactionnel sous pression réduite, on répartit le résidu huileux entre de l'éther et de l'eau, on lave la phase éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium

  
à 10% et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On peut purifier par distillation le 4-mercaptophénylacétate d'éthyle obtenu sous forme d'un résidu huileux; il bout à 103[deg.] sous

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
A une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 2,3 g de sodium et 55 ml d'éthanol, on ajoute

  
 <EMI ID=70.1> 

  
phtalide, puis on chauffe ce mélange au bain d'huile à 110[deg.], pendant 20 heures. On évapore sous pression réduite la solution obtenue, on dissout le résidu cristallin dans de l'eau, on le refroidit avec de la glace et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique 5 N. On extrait la phase aqueuse

  
avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le purifie avec du noir animal et on évapore entièrement le solvant. On obtient ainsi le 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétate d'éthyle sous forme d'un résidu cristallin; après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 93-94[deg.].

  
d) Acide

  
A 7 g de 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 4,75 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On évapore sous pression réduite la solution obtenue, on reprend le résidu d'évaporation par de l'eau et on l'extrait avec de l'éther.

  
On acidifie la phase aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique 5 N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de

  
sodium et on chasse le solvant par distillation, ce qui donne l'acide 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétique sous forme d'un résidu cristallin fondant à 169[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane.

Exemple 2

  
 <EMI ID=71.1> 

  
et on chauffe le mélange à cette même température, pendant

  
2 heures. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on filtre les insolubles. On lave le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, puis on chasse le solvant par distillation. On obtient ainsi le composé du titre; après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyJe et d'éther, il fond à 164-166[deg.].

Exemple 3

  
 <EMI ID=72.1> 

  
On dissout 7,0 g de -4-(2-chlorocarbonylbenzylthio)phénylacétate d'éthyle dans 30 ml de nitrobenzène et on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, la solution ainsi obtenue à une solution de 3,32 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de nitrobenzène. On chauffe pendant 3 heures au bain d'huile à 100[deg.] la solution rouge ainsi obtenue, puis on retire le bain d'huile, on ajoute 20 g de glace et on chauffe le mélange à 2 phases pendant 2 heures à 100[deg.], en y ajoutant
20 ml d'acide chlorhydrique 10 N. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'éther, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, puis on l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. On lave l'extrait alcalin avec de l'éther, on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique 5 N, puis on l'extrait à nouveau avec

  
de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le purifie avec du charbon,

  
on le filtre et on l'évapore sous pression réduite. On fait cristalliser dans de l'éther le composé du titre ainsi

  
obtenu; il fond à 162-164[deg.].

  
Pour préparer le 4-(2-chlorocarbonylbenzylthio) phénylacétate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-dessous :

  
A 13,2 g de 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétate d'éthyle, on ajoute à la température ambiante 66 ml de chlorure de thionyle et on agite ce mélange pendant 90 minutes, jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. On évapore entièrement le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout dans de l'éther l'huile jaune clair ainsi obtenue. Le 4-(2chlorocarbonylbenzylthio)phénylacétate d'éthyle précipite

  
sous forme de cristaux jaune clair; il fond à 78-79[deg.].

Exemple 4

  
 <EMI ID=73.1> 

  
On ajoute 5,0 g de chlorure de 4-(2-chlorocarbonylbenzylthio)phényl-acétyle à 50 g d'acide polyphosphorique, puis on chauffe à 100[deg.] au bain d'huile. Le dégagement d'acide chlorhydrique cesse rapidement et au bout de 75 minutes, la réaction est terminée. Pour le traitement ultérieur, on verse la solution brun foncé ainsi obtenue sur 200 ml d'eau chauffée à 80[deg.] et on agite pendant 10 minutes. Des cristaux blancs

  
à beige clair précipitent alors; on les extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, cn la purifie à l'aide de charbon et on la filtre. On chasse le solvant

  
par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'éther. Le composé du titre précipite alors sous forme d'un produit cristallin ; il fond à 162-164[deg.].

  
Pour préparer le chlorure de 4-(2-chlorocarbonyl-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
on peut procéder comme suit :

  
On ajoute 70 ml de chlorure de thionyle à 7,0 g d'acide 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétique et on fait bouillir le mélange ainsi obtenu pendant 45 minutes au bainmarie à 90[deg.], jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit terminé. On évapore entièrement le mélange réactionnel sous pression réduite et on fait cristalliser dans de l'éther le chlorure de 4-(2-chlorocarbonylbenzylthio)phénylacétyle obtenu sous forme d'une huile jaune clair; il fond à 62- 64[deg.].

Exemple 5

  
 <EMI ID=75.1> 

  
acétique

  
En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, mais en utilisant comme produit de départ l'acide 4-(2-carboxy4-chlorobenzylthio)phënylacétique ou son ester éthylique,

  
on obtient le composé du titre; il fond à 187-189[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane.

  
On peut préparer le produit de départ en procédant comme suit, à partir du 4-mercaptophénylacétate d'éthyle

  
et du 6-chloro-phtalide :
a) En procédant comme décrit à l'exemple le) on obtient le 4-(2-carboxy-4-chlorobenzylthio)phénylacétate d'éthyle;

  
il fond à 109-112[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.

  
 <EMI ID=76.1>  l'acide 4-(2-carboxy-4-chlorobenzylthio)phénylacétique.   <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
titre; il fond à 245-247[deg.].

Exemple 7

  
 <EMI ID=79.1> 

  
2-acétique

  
On agite pendant une heure et demie à une température de 100[deg.] 50 g d'acide 4-(4-acétylamino-2-carboxybenzylthio) phénylacétique et 500 g d'acide polyphosphorique. On verse

  
la solution rouge foncé ainsi obtenue sur 500 g de glace et on extrait les cristaux qui ont précipité avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la purifie avec du charbon, on la filtre et on chasse

  
le solvant par distillation sous pression réduite. Le composé du titre cristallise alors; il fond à 210-213[deg.].

  
 <EMI ID=80.1> 

  
on procède comme suit :
a) On prépare le 4-(4-acétylamino-2-carboxybenzylthio)phénylacétate d'éthyle en procédant comme décrit à l'exemple le), à partir du 4-mercaptophénylacétate d'éthyle et du 6-acétylaminophtalide; il fond à 170[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. b) On prépare l'acide 4-(4-acétylamino-2-carboxybenzylthio) phénylacétique en procédant comme décrit à l'exemple ld); il fond à 205-207[deg.].

Exemple 8

  
 <EMI ID=81.1> 

  
acétique

  
On procède comme décrit à l'exemple 1 ou 2, mais en utilisant comme produit de départ l'acide 4-(2-carboxy-5-

  
 <EMI ID=82.1>   <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
à partir du 5-méthylphtalide et du 4-mercapto-phénylacétate d'éthyle; F=170-172[deg.]).Le composé du titre ainsi obtenu fond à 194-200[deg.] après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

Exemple 9

  
 <EMI ID=85.1> 

  
acétique

  
On dissout dans 100 ml d'éthanol 19,5 g de 6,11-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
d'éthyle et on ajoute 13,4 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 70 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante, puis on l'acidifie au

  
moyen d'acide chlorhydrique 5 N et on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le composé du titre cristallise alors; il fond à 138-140[deg.].

  
 <EMI ID=87.1> 

  
thiépinne-2-a-méthyl-acétate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, en procédant comme suit : <EMI ID=88.1> 

  
400 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 3 N. On évapore entièrement le mélange réactionnel sous pression réduite

  
et on répartit le résidu huileux entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% et de l'eau, on la sèche

  
sur sulfate de sodium et on l'évapore. Après addition

  
 <EMI ID=89.1> 

  
A 300 ml d'ammoniac condensé à -40[deg.], on ajoute 200 mg de nitrate du fer III et, par portions, 2,4 g de sodium finement coupé. On agite pendant 30 minutes à la même température, puis on ajoute lentement 300 ml d'éther et, par portions, 31,2 g de 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,e] thiépinne-2-acétate d'éthyle. Après 15 minutes, la formation de sel est terminée. On ajoute ensuite goutte à goutte,5
-40[deg.],17,0 g d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther. Au bout de 15 minutes,la réaction est terminée; on évapore l'ammoniac et on le remplace au fur et à mesure par 300 ml d'éther. On extrait la phase organique avec 50 g de chlorure d'ammonium dissous dans de l'eau, puis on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. On purifie la solution <EMI ID=90.1> 

  
l'évapore sous pression réduite. On fait cristalliser

  
dans du pentane le 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,elthiépinne-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 9, mais en utilisant comme produit de départ le 9-chloro-6,11-dihydro-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
on obtient le composé du titre; il fond à 128-131[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.

  
Pour préparer le 9-chloro-6,11-dihydro-ll-oxo-di-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
thiépinne-2-acétate d'éthyle en procédant comme décrit

  
à l'exemple 9a); il fond à 68-71[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acide acétique et de pentane.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
thiépinne-2-a-méthyl-acétate d'éthyle. en procédant comme décrit à l'exemple 9b).On l'obtient sous forme d'un huile;

  
Rf = 0,6 (chromatographie en couche mince; adsorbant : gel

  
de silice; liquide de développement : mélange d'éther

  
et d'hexane dans le rapport 80:20, saturé avec de l'ammoniac). 

Exemple 11

  
 <EMI ID=95.1> 

  
Le composé du titre ainsi obtenu fond à 164-165[deg.].

  
Pour préparer le 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,el thiépinne-2-acétate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après :
a) On chauffe au bain d'huile à 100[deg.], 7,0 g de 4-(2-chloro- <EMI ID=96.1> 

  
polyphosphorique; on obtient une solution d'un rouge brun avec élimination d'acide chlorhydrique. Après 30 minutes, on verse l'huile visqueuse qui s'est formée sur un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec de l'éther. On sépare la phase organique, on la s&#65533;che sur sulfate de sodium, on la purifie avec du charbon , on élimine le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'éther.

  
On fait cristalliser dans un mélange d'éther et de pentane le 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,elthiépinne-2-acétate d'éthyle ainsi obtenu ; il fond à 96-97[deg.].

  
b) On dissout, dans 30 ml de nitrobenzène 7,0 g de 4-(2chlorocarbonylbenzylthio)phénylacétate d'éthyle et on ajoute cette solution goutte à goutte, à la température ambiante, à une solution de 3,32 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de nitrobenzène. On chauffe pendant 3 heures, au bain d'huile à 100[deg.],la solution rouge qui s'est formée, puis on verse la solution obtenue sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 10 N. On dilue avec de l'éther, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau,

  
on la sèche sur sulfate de sodium, on la purifie avec

  
du charbon et on filtre. On élimine complètement le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu huileux dans de l'éther, on lave la phase éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%, puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la filtre. On élimine

  
le solvant par distillation sous pression réduite et on fait cristalliser dans un mélange d'éther et de pentane

  
 <EMI ID=97.1> 

  
d'éthyle ainsi obtenu ; il fond à 96- 97[deg.].

  
En procédant comme décrit à l'exemple 11, on peut également préparer les acides suivants, par hydrolyse des esters éthyliques correspondants:

Exemple 12

  
 <EMI ID=98.1> 

  
acétique

  
Il fond à 187-189[deg.], après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane.

Exemple 13

  
 <EMI ID=99.1> 

  
acétique

  
Il fond à 245-247[deg.].

Exemple 14

  
 <EMI ID=100.1> 

  
2-acétique

  
Il fond à 210-213[deg.].

Exemple 15

  
 <EMI ID=101.1> 

  
acétique

  
Le chlorhydrate fond à 240[deg.] (avec décomposition), après recristallisation dans l'acétone.

Exemple 16

  
 <EMI ID=102.1> 

  
acétique

  
Il fond à 192-195[deg.].

Exemple 17

  
 <EMI ID=103.1> 

  
acétique

  
Il fond à 194-200[deg.].

Exemple 18

  
 <EMI ID=104.1> 

  
acétique

  
On dissout dans 10 ml de méthanol 1,0 g de 6,11- <EMI ID=105.1> 

  
de méthyle, puis on ajoute 0,4 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 2 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, on élimine ensuite le méthanol par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse alcaline au moyen d'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait avec de l'ëther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium, on le purifie avec du charbon, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite. Le composé

  
du titre cristallise alors; il fond à 155-157[deg.].

  
Pour préparer le 6,11-dihydro-9-méthoxy-11-oxo-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
pinne-2-acétique dans 134 ml d'acide chlorhydrique 10 N.

  
On refroidit le mélange réactionnel, on y ajoute 200 m3 d'acétone et on filtre le chlorhydrate de l'acide 9-amino-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
A une solution composée de 1,0 g du chlorhydrate

  
de l'acide 9-amino-6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,el thiépinne-2-acétique, de 10 ml d'eau, de 10 ml d'acide acétique glacial et de 0,5 ml d'acide sulfurique à 98%,

  
on ajoute goutte à goutte,à une température comprise entre 0 et 5[deg.], une solution de 0,25 g de nitrite de sodim dans

  
2 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on ajoute

  
4 ml d'acide sulfurique à 98% au mélange réactionnel,puis on verse en un mince jet,à 125[deg.], le composé diazolque ainsi

  
 <EMI ID=108.1> 

  
énergiquement le mélange réactionnel, on le chauffe pendant encore 15 minutes, puis on le refroidit à la température ambiante et on le verse sur 250 ml d'eau glacée. On extrait avec de l'éther le précipité jaune qui s'est formé, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate

  
de sodium, on la filtre et on l'évapore. On fait cristalliser dans un mélange d'éther et de pentane l'acide 6,11-dihydro-9-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
acétique, on ajoute 1 ml d'eau, puis on refroidit au bain de glace. Tout en agitant, on ajoute 60 ml d'une solution éthérée à 2% de diazométhane. On agite la solution jaune

  
 <EMI ID=110.1> 

  
1 heure à la température ambiante. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'éther et on lave avec une solution

  
 <EMI ID=111.1> 

  
l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore entièrement sous pression réduite ; le 6,11-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
de méthyle précipite sous forme d'une huile jaune-brun que l'on purifie par chromatographie; Rf = 0,4 (chromatographie en couche mince ; adsorbant : gel de silice G avec substance fluorescente; liquide de développement : mélange d'éther

  
et d'hexane dans le rapport 80:20, saturé avec de l'ammoniac aqueux).

Exemple 19

  
 <EMI ID=113.1> 

  
méthyl-acétique ; il fond à 137-138[deg.].

  
Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur

  
sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent une action antiphlogistique et anti-arthritique, comme il resssort des essais suivants effectués sur le rat.

  
L'action anti-phlogistique des composés de

  
formule I a été mise en évidence par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On utilise, par dose de composé à essayer 5 rats pesant entre 150 et 190 g. La substance à essayer est administrée par voie orale une

  
heure avant l'injection de carragénine, soit dissoute dans une solution physiologique de chlorure de sodium, soit en suspension dans un mélange d'une solution de chlorure de sodium et de gomme adragante. 0,1 ml d'une suspension à 1 % de carragénine dans une solution physiologique de chlorure de sodium, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque

  
un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint une maximum après 3 à 5 heures. L'augmentation du volume

  
de la patte est déterminée à l'aide d'un "antiphlogmetre"

  
selon la méthode décrite par Kemper et Ameln dans Zeitschr. Ges.Exp.Med.131, 407 (1959). On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection de carragénine, ainsi que 3 et

  
5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec le composé à essayer

  
et pour les animaux témoins donne la mesure de l'action anti-phlogistique. Administrés à des doses comprises entre environ 5 et 100 mg/kg, les composés de formule I inhibent

  
de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine

  
sur la patte du rat. Avec l'acide 6,11-dihydro-ll-oxo-dibenzo [b,e]thiépinne-2-acêtique et l'acide 6,11-dihydro-11-oxo-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
obtenu les résultats suivants : 3 heures après l'administration par voie orale d'une dose de 60 mg/kg de substance active, l'inhibition de l'oedème est de 47%, respectivement de 57%,

  
et 5 heures après cette administration, l'inhibition de l'oedème est de 38 %, respectivement de 53%.

  
L'action antiphlogistique des composés de formule I a par ailleurs été mise en évidence par l'inhibition du granulome en forme de poche provoqué par la carragénine chez le rat. On opère selon une modification de la méthode décrite par H. Selye dans J.Amer.med. Assoc.152, 1207(1953). On injecte par voie sous-cutannée 6 ml d'air dans la région dorsale de l'animal. Il se forme une poche dans laquelle on administre le phlogogène ( 4ml d'une suspension à 2% de carragénine dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%), ce

  
qui provoque l'apparition d'un exsudat ainsi que de tissus prolifératiques. La substance à essayer est mélangée à la nourriture. Au bout de 7 jours, on sacrifie les animaux

  
et on détermine la quantité d'exsudat formée. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action antiphlogist&#65533;que. Administrés à des doses comprises entre environ 20 et 100 mg/kg,les composés de formule I exercent une nette inhibition sur le granulome en forme

  
de poche provoqué par la carragénine chez le rat. C'est ainsi par exemple qu'après administration à la dose quotidienne

  
de 60 mg/kg mélangée à la nourriture, l'acide 6,11-dihydro--

  
 <EMI ID=115.1> 

  
dat de 68% et les tissus prolifératiques de 16%.

  
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antiphlogistiques ou pour le traitement de l'exsudation qui accompagne les inflammations et les oedèmes. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 100 et 1000 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 25 à 500 mg de substance active,

  
à raison de 2 à 4 fois par jour.

  
Les composés de formule I exercent d'autre part une action anti-arthritique mise en évidence chez le rat dans l'essai suivant. Chez un groupe de 6 à 10 animaux pesant environ 130 g , on injecte par voie sous-cutanée, dans la région plantaire d'une patte postérieure, une suspension huileuse de mycobactéries tuées et lyophilisées (6 mg/nil).

  
On observe d'abord une augmentation du volume de la patte, puis, après 12 à 14 jours, une arthrite généralisée. La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie crale, le jour de l'injection et pendant les 14 jours suivants. Le 16ème jour après l'injection, on détermine l'augmentation du volume de la patte dans laquelle on a injecté la suspension
(symptôme primaire) et l'augmentation du volume de l'autre patte postérieure (arthrite secondaire). La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins,donne la mesure de l'action anti-arthritique. Administrés à des doses comprises entre environ 30 et 100 mg/kg, les composés de formule I inhibent

  
de façon significative l'augmentation du volume de la patte

  
du rat. Après administration par voie orale de 60 mg/kg

  
 <EMI ID=116.1> 

  
et de 85% pour l'arthrite secondaire.

  
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif de l'arthrite et des maladies rhumatismales. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 100 et 1000 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ

  
25 à 500 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

  
Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale

  
ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. 

  
Comme excipients, on pourra utiliser par exemple :

  
pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon,

  
le talc, l'acide stéarique etc..,

  
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti,

  
le glucose etc.,.;

  
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...;

  
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,

  
des cires, des graisses etc...;

  
Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants,

  
des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisant etc.., appropriés.

  
Exemple de composition pharmaceutique : comprimés

  

 <EMI ID=117.1> 


  
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylêneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.

  
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 50 mg de substance active.

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=118.1>

caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I

<EMI ID=119.1>

dans laquelle

<EMI ID=120.1>

brome, le groupe hydroxy ou amino ou un groupe alkyle, alcoxy ou acylamino inférieurs, et

R2 représente un atome d'hydrogêne ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que forment ces composés.

<EMI ID=121.1>

caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I

<EMI ID=122.1>

dans laquelle

<EMI ID=123.1>

thiépinne, représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe hydroxy, amino, méthyle, méthoxy ou acétylamino, et

<EMI ID=124.1>

et les sels que forment ces composés.

3.- Nouveaux dérivés de la dibenzo[b,e]thiépinne, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 9-chloro-

<EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1>

thiépinne-2-a-méthyl-acétique, et les sels que forment ces composés.

<EMI ID=127.1>

thiépinne-2-a-méthyl-acétique et ses sels.

6.- Un procédé de préparation des dérivés de la

<EMI ID=128.1>

<EMI ID=129.1>

dans laquelle

<EMI ID=130.1>

brome, le groupe hydroxy ou amino ou un groupe alkyle,

alcoxy ou acylamino .inférieurs, et

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce que

a) on cyclise des composés de formule II <EMI ID=131.1> dans laquelle

R2 a la signification déjà donnée

Ri représente un atome d'hydrogène, de fluor,de chlore ou de brome ou un groupe alkyle, alcoxy ou acylamino inférieurs, et

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

inférieur,

ou leurs dérivés réactifs, ce qui donne les composés de formule la

<EMI ID=132.1>

<EMI ID=133.1>

ou

b) on hydrolyse des composés de formule III <EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1>

et R4 représente un groupe alkyle inférieur, ou

c) on transforme des composés de formule Ib <EMI ID=136.1> <EMI ID=137.1>

représente un groupe acylamino inférieur, en composés de formule le <EMI ID=138.1> <EMI ID=139.1>

représente le groupe amino, ou

d) on transforme les composés de formule Ic en composés de formule Id

<EMI ID=140.1>

<EMI ID=141.1>

représente le groupe hydroxy,

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels.

7.- L'application en thérapeutique des dérivés

<EMI ID=142.1>

des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments.

<EMI ID=143.1>

antiphlogistique et anti-arthritique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la

<EMI ID=144.1>

<EMI ID=145.1>

dans laquelle

R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de

brome, le groupe hydroxy ou amino ou un groupe alkyle,

alcoxy ou acylamino inférieurs, et

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable

du point de vue pharmaceutique.

9.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et anti-arthritique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzo [b,eJthiépinne répondant à la formule I

<EMI ID=146.1>

dans laquelle

<EMI ID=147.1>

thiépinne, représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe hydroxy, amino, méthyle, méthoxy ou acétylamino, et

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à l'état d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

<EMI ID=148.1>

phlogistique et anti-arthritique, caractérisé en � qu'il contient, titre de principe actif,un dérivé de la dibenzo[b,e]thiépinne choisi parmi

<EMI ID=149.1>

acétique, à l'état d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

11.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et anti-arthritique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actifs, l'acide 6,11-dihydro-11oxo-dibenzo[b,e]thiépinne-2-acétique, à l'état d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

12.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et anti-arthritique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide 6,11-

<EMI ID=150.1>

à l'état d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

13.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 12,

en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

14.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.