<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Médicament à base d'une combinaison de d1hydro-erone, de ca!61- ne et d'une hyd.."1 to!n.
EMI1.2
Le présent miidlcaaent est constitué par une combinaison nouvelle destinée, notaient, au traitement d'Intervalle de certai- nos fora 3 de céphalées. Elle comprend co3U)e sub3t;zce3 actives* de la dihydro-ergotlino asaoclie à le -a caféine et à une hydan- tolne, soit la diph"nyl-5.5 5 hydant':>!ne (ph';ny t0be) ou la :;.; ; 1- 3 <thym-5 phnyl-5ldurrtolne (.:4phnytç!:H!).
Ce nouveau type :l' "1:3- sociatiou .dlc&ientouae répondu donc à l'une des deux foraules
EMI1.3
suivantes :
EMI1.4
dihydro-ergotaaine diliydro-ergo*4dzine diph'nyl-5.5 hyd1l!1 tolne m4tnyl-3 ét.iyl-5 ph.ny.l-5 cafilne hysutolne
EMI1.5
caféine
<Desc/Clms Page number 2>
On savait déjà que la caféine a une action lénifiante sur les crises de céphalées, toutefois insuffisante, d'habitude si on l'emploie seule; aussi l'associe-t-on à des analgésiques ou,
EMI2.1
de préférence, à l'ergotainine. En effet, il est bien connu que l'ergotamine ou, mieux encore, l'association ergotamine-caféine, ont un effet abortif ou curatif sur les crises de céphalées, en parti- culier sur les accès de migraine; elles en sont le traitement spéci- fique par excellence.
On savait aussi que la dihydro-ergotamine exerce un effet préventif sur certaines formes de céphalées, c'est-à-dire que son
EMI2.2
adminlstratl"l1 régulière, à titre de traitement d'intervalle, prit- vient le déclenchement des crises d'algies. Tous 1 s cas, cependant, ne répondent pas de manière également favorablo à ce traitement; ainsi, il est inefficace, entre autres, chez les personnes souffrant de céphalées, dont 1' électro-encéphalogramme EEG présente des
EMI2.3
dyxrythmies.
Or, on a découvert, de façon tout à fait surprenante, que l'association de dlhydro-ertotanlne et de caféine avec une hydantol- ne exerce un effet prév..tif vis-à-vis, notamment, des névralgies
EMI2.4
du trijuneau et des céphalées rebelles aux autres rédications et, en particulier au traitement d'intervalle décrit ci-dessus. Ehtre autres, les céphalées qui présentent une dysrythmie ou d'autres ano- malies de l'EEG répondant favorablement à un traitement d'inter- valle par la nouvelle association. Son indication thérapeutique,
EMI2.5
toulafols, ne se limite jas à ces cas : d'autres céphalées, sans dysritlitaie à l'EEG, rJ8t;;1!Sen.t aussi de manière favorable.
La nouvelle association a été éprouvée avec succès comme
EMI2.6
traite-nent d'intervalle des ...aladie3 suivantes : 1. céphalées Vlisor:otrlc.3 et syndrome de Horton, 2. céphalées avec dysrythmle à 11eque 3. migraine, 4. céphalées d'origintudivtrse4 rebelles aux autres médications,
<Desc/Clms Page number 3>
5. névralgies du trijumeau.
L'efficacité de la nouvelle association dans la prévention des types de céphalées décrits ci-dessus ne pouvait être prévue à partir des propriétés de ses composants. Le fait essentiel est, en effet, l'incorporation d'une hydantolne à l'association, d'ailleurs également nouvelle, de d'hydro-ergotamine et de carminé.
Or, les hydantolnes n'ont pas de propriétés analgésiques ou vasculaires: leur action pharnacologique consiste, pour l'essentiel, en une élé vation du seuil convulsif, u'on a démontrée chez l'animal de la- boratoire et chez l'homme. De mème, la seule indication thérapeuti- que qu'on leur connaisse jusqu'ici est le traitement de certaines formes d'épilepsie leur application au traitement préventif des céphalées constitue une indication entièrement nouvelle, que leurs propriété pharmacologiques ne pouvaient aucunement faire prévoir.
Le caractère fondamentralement nouveau de la présente association ressort d'ailleurs tout autant de son effet préventif inattendu aussi, vis-à-vis des crises de névralgies du trijumeau.
On s'est servi, pour les essais cliniques, des compositifers pharmaceutiques décrites ci-dessous. Il est clair, cependant, que ces compositions constituent seulement des exemples et que le pré sent médicament ne se limite pas au rapport pondéral des composants donné ci-dessous.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
Dragées <SEP> A <SEP> par <SEP> dragée <SEP> Parties <SEP> Dragées <SEP> B <SEP> par <SEP> dragée <SEP> Partie*
<tb>
EMI4.2
M thane- sul : o- M than e- a ul tonate de diny- nate de ditzydro-ergota--Ine 0,0010 g 0,17 dro-ergota-itne 0,0010 t 0,17 Caféine anhydre 'If-ine ailly- 0,050 g 8,33 Caféine anhydre 0,050 g 8,33 nih:nyl-5.5 4é t:
yi-3
EMI4.3
<tb> étnyl-5
<tb>
<tb>
<tb> hydantolne <SEP> 0,10 <SEP> g <SEP> 16,67 <SEP> phényl-5 <SEP> hydan-
<tb>
<tb>
<tb> tolne <SEP> 0,10 <SEP> g <SEP> 16,67
<tb>
<tb>
<tb> Gélatine <SEP> 0,010 <SEP> g <SEP> 1,67 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 0,0110 <SEP> g <SEP> 1,83 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 0,0120 <SEP> g <SEP> 2,0 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mals <SEP> 0,040 <SEP> g <SEP> 6,67 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 0,1260 <SEP> g <SEP> 21,0 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pâte <SEP> à <SEP> dragées <SEP> 0,250 <SEP> g <SEP> il, <SEP> 66 <SEP> p
<tb>
EMI4.4
On mélange le méthane-sulfonate dd dibydro-orgotaminn avec une partie di:
lactose puis on mélange les autres nattières actives et le reste du lactose et on granule avec une solution
EMI4.5
alcoolicue d'acide stéarique et une solution aqueuse de gélatine. On ajoute ensuite au granulé séché le reste de l'acide stéarique ainsi que le talc et l'amidon de mals et on presse le mélange en
EMI4.6
noyaux, qui sont dragéifiés de manière usuello. 100 g de orag4es correspondent à environ 167 dragées à 0,60 g.
Le succès du traite'sont dépend tout d'abord dé la justesse du diagnostic posé. On veillera donc à considérer et à écarter des facteurs étrangers capables, éventuellement, de rovoquer des cé- phalées.
Une deuxième condition à observer est la poursuite du traitement durant un laps de te.aps suffisaient long. Le succès se manifeste, d'habitude, dans un délai de 2 à 4 semaines. Il y a lieu, dans ce cas, de poursuivre la médication encore quelque te ps, afin d'obtenir une stabilisation de l'effet thérapeutique. On peut en-
EMI4.7
suite réduire proKres3ive.ae:<t la posologie et, finalement, suppri- aer le :nédica.aent.
La posologie initiale usuelle, si l'on administre les dra-
<Desc/Clms Page number 5>
des décrites précédemment, est de 2 à 3 drames par jour, prises de préférence après les repas. Des cas particulièrement résistants peuvent exiger une posologie supérieure, de 4 à 6 dragées par jour, par exemple.
Les résultats obtenus au cours des premiers essais clini- ques (dragées A) sont consignés dans le tableau suivant.
EMI5.1
UliLf,AU -1.
EMI5.2
<tb>
Indication <SEP> Nombre <SEP> Effet <SEP> thérapeutique
<tb> de <SEP> cas
<tb> traités <SEP> très <SEP> bon <SEP> bon <SEP> à <SEP> passa- <SEP> nul <SEP> (pas
<tb>
EMI5.3
(effet pré- blc (tn.6lio- d'effet ventif com- ration) préventif) ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ - nictl- ¯¯¯¯¯¯¯¯# -######
EMI5.4
<tb> Céphalées
<tb>
<tb>
<tb> vasomotrices <SEP> 94 <SEP> 41 <SEP> 37 <SEP> 18
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Syndrome <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> Horion <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Céphalées <SEP> avec
<tb>
EMI5.5
dysrytlunies à
EMI5.6
<tb> l'EEC <SEP> 24 <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb> Migraine <SEP> 25 <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> céphalées
<tb> rebelles <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 4
<tb>
<tb>
<tb> névralgie <SEP> du
<tb>
EMI5.7
tr1juehu 2 I 1
EMI5.8
On n'a
constaté que rarement des effets secondaires, de nature d'a1l1fur bénite : sentiment d'oppression ou accès accasion- ne7s de tachyeorl?, dans 3 cas. n a suspendu la méd1.C'htlon chez. une uatrième malade, à la suite d'une deraatost allergi .ue.
Des essai: cliniques effectuas avec les drai'.cs ± ont donné des résultats thé:-apeut.1",\..'!S '#quiva-er t3; cependant, des réactions allergiques cutanées (exonthèse) ont "tt observées un peu plus fréçmr.m..^.t. Aussi, la combinaison p:l<fr4e est-elle celle qui corrpred la phnytolne.
<Desc/Clms Page number 6>
On a procédé enfin, au laboratoire, à une étude comparative de la toxicité aigue de l'association comportant la phénytolne et
EMI6.1
de celle de les composai. t8. Les doses létales 50 (DL 50) sont données dans le tableau suivant.
EMI6.2
A?LfAl; 2 DL 50 (administration par la vole buccale)
EMI6.3
<tb> Substance <SEP> Souris <SEP> blanche <SEP> Lapin
<tb>
EMI6.4
IJ>1dro-n,"tu:1ne 8.000 g/xB > 8.000 mg/kg Pnénytolnw 870 seg/àg 3.000 mf-/ke Café1ne 310 MS/k 4;C mg/k6 Assocation 378 &/k6 634 ikt En résuma la présente association net à la disposition
EMI6.5
du médecin un nèdice.Tent renr"u8blt1i.cnt efficace sur certaines formes de céphalée , parfaitenent toléré par les 41&ds, et dont l'action r6ve;:tive ne repose pas sur la présence au sein de l'as- aociation d'un analgésique quelconque, aiN sur un effet de :J:
1'- gie inattendu entre la dihydro-erlcterilne et la caféine, d'une fart. et une hydantolne, d'autre part. CoLbpar-3e aux alcaloïdes c'e !'ex- got, qui constituent un traitement purement sy!r.ptoI:1atiC'ue des cri- ses d'algies, la nouvelle association a l'uvant8p de provenir de façon durable le dcler.chA:ant des crises.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
Medicinal product based on a combination of d1hydroerone, ca! 61- ne and a hyd. "1 to! N.
EMI1.2
The present miidlcaaent is constituted by a new combination intended, noted, for the Interval treatment of certain headaches. It comprises co3U) e sub3t; zce3 active * of the dihydro-ergotlino together with caffeine and a hydantolne, that is to say the diph "nyl-5.5 5 hydant ':>! Ne (ph'; ny t0be) or la:;.;; 1- 3 <thyme-5 phnyl-5ldurrtolne (.: 4phnytç!: H!).
This new type: the "1: 3- sociatiou .dlc & ientouae therefore responded to one of the two foraules
EMI1.3
following:
EMI1.4
dihydro-ergotaaine diliydro-ergo * 4dzine diph'nyl-5.5 hyd1l! 1 tolne m4tnyl-3 et.iyl-5 ph.ny.l-5 cafilne hysutolne
EMI1.5
caffeine
<Desc / Clms Page number 2>
We already knew that caffeine has a soothing action on headache attacks, however insufficient, usually if it is used alone; it is also associated with analgesics or,
EMI2.1
preferably, ergotainine. In fact, it is well known that ergotamine or, better still, the ergotamine-caffeine combination, have an abortive or curative effect on headache attacks, in particular on migraine attacks; they are the specific treatment par excellence.
It was also known that dihydro-ergotamine exerts a preventive effect on certain forms of headache, that is to say that its
EMI2.2
Regular administration, as an interval treatment, prevents the onset of pain attacks. All cases, however, do not respond equally favorably to this treatment; thus, it is ineffective, among other things. , in persons suffering from headaches, in which the EEG EEG shows
EMI2.3
dyxrhythmias.
Now, it has been discovered, quite surprisingly, that the combination of dlhydro-ertotanlne and caffeine with a hydantol- ne exerts a preventive effect vis-à-vis, in particular, neuralgia.
EMI2.4
trijuneau and headaches resistant to other formulations and, in particular to the interval treatment described above. Among others, headaches that present with dysrhythmia or other EEG abnormalities respond favorably to interval treatment with the new combination. Its therapeutic indication,
EMI2.5
toulafols, is not limited to these cases: other headaches, without dysrititis on the EEG, rJ8t ;; 1! Sen.t also favorably.
The new association has been successfully proven as
EMI2.6
Interval treatment of the following ... aladie3: 1. Vlisor headache: otrlc.3 and Horton's syndrome, 2. headache with dysrhythmia at 11th 3. migraine, 4. headache of origintudivtrse4 resistant to other medications,
<Desc / Clms Page number 3>
5. trigeminal neuralgia.
The effectiveness of the new combination in preventing the types of headaches described above could not be predicted from the properties of its components. The essential fact is, in fact, the incorporation of a hydantolne in the association, moreover also new, of hydro-ergotamine and carmine.
However, hydantols do not have analgesic or vascular properties: their pharmacological action consists, essentially, in an elevation of the convulsive threshold, which has been demonstrated in laboratory animals and in humans. . Likewise, the only therapeutic indication known to them so far is the treatment of certain forms of epilepsy; their application to the preventive treatment of headaches constitutes an entirely new indication, which their pharmacological properties could in no way predict.
The fundamentally new character of the present association is also evident just as much from its unexpected preventive effect as regards trigeminal neuralgia crises.
The pharmaceutical compositifers described below were used for clinical trials. It is clear, however, that these compositions are only examples and that the present medicament is not limited to the weight ratio of the components given below.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
Dragees <SEP> A <SEP> by <SEP> dragee <SEP> Parts <SEP> Dragees <SEP> B <SEP> by <SEP> dragee <SEP> Part *
<tb>
EMI4.2
M thane- sul: o- M than e- a ul tonate of ditzydro-ergota dininate - Ine 0.0010 g 0.17 dro-ergota-itne 0.0010 t 0.17 Anhydrous caffeine 'If-ine garlic- 0.050 g 8.33 Anhydrous caffeine 0.050 g 8.33 nih: nyl-5.5 4th t:
yi-3
EMI4.3
<tb> ethyl-5
<tb>
<tb>
<tb> hydantolne <SEP> 0.10 <SEP> g <SEP> 16.67 <SEP> phenyl-5 <SEP> hydan-
<tb>
<tb>
<tb> tolne <SEP> 0.10 <SEP> g <SEP> 16.67
<tb>
<tb>
<tb> Gelatin <SEP> 0.010 <SEP> g <SEP> 1.67 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 0.0110 <SEP> g <SEP> 1.83 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stearic acid <SEP> <SEP> 0.0120 <SEP> g <SEP> 2.0 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> of <SEP> mals <SEP> 0.040 <SEP> g <SEP> 6.67 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 0.1260 <SEP> g <SEP> 21.0 <SEP> p
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Dough <SEP> to <SEP> dragees <SEP> 0.250 <SEP> g <SEP> il, <SEP> 66 <SEP> p
<tb>
EMI4.4
Mixing the dd methane sulfonate dibydro-orgotaminn with a part di:
lactose then mix the other active nattières and the rest of the lactose and granulate with a solution
EMI4.5
alcoholic stearic acid and an aqueous solution of gelatin. The remainder of the stearic acid as well as the talc and starch are then added to the dried granulate and the mixture is pressed into
EMI4.6
cores, which are coated in a usuello way. 100 g of storms correspond to approximately 167 dragees at 0.60 g.
The success of the treatment depends first of all on the correctness of the diagnosis made. Care should therefore be taken to consider and rule out foreign factors capable, possibly, of causing headaches.
A second condition to be observed is the continuation of the treatment for a period of te.aps long enough. Success usually manifests within 2-4 weeks. In this case, the medication should be continued for a few more times, in order to obtain stabilization of the therapeutic effect. We can in-
EMI4.7
then reduce proKres3ive.ae:<t the dosage and, finally, remove: nédica.aent.
The usual starting dose, if the drugs are administered
<Desc / Clms Page number 5>
of the previously described, is 2 to 3 dramas per day, preferably taken after meals. Particularly resistant cases may require a higher dosage, 4 to 6 dragees per day, for example.
The results obtained during the first clinical trials (dragees A) are given in the following table.
EMI5.1
UliLf, AU -1.
EMI5.2
<tb>
Indication <SEP> Number <SEP> Therapeutic <SEP> effect
<tb> from <SEP> case
<tb> treated <SEP> very <SEP> good <SEP> good <SEP> to <SEP> passa- <SEP> null <SEP> (not
<tb>
EMI5.3
(pre- blc (tn.6lio- ventive effect) preventive effect) ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ - nictl- ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ # - ##### #
EMI5.4
<tb> Headache
<tb>
<tb>
<tb> vasomotor <SEP> 94 <SEP> 41 <SEP> 37 <SEP> 18
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Syndrome <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb> Horion <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Headache <SEP> with
<tb>
EMI5.5
dysrytlunias
EMI5.6
<tb> EEC <SEP> 24 <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb> Migraine <SEP> 25 <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> headache
<tb> rebels <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 4
<tb>
<tb>
<tb> neuralgia <SEP> of
<tb>
EMI5.7
tr1juehu 2 I 1
EMI5.8
We have not
rarely observed side effects, of a blissful nature: feeling of oppression or sudden attacks of tachyeorl ?, in 3 cases. n suspended the med1.C'htlon at. a fourth patient, following a deraatost allergi .ue.
Clinical trials with drai'.cs ± have given tea results: -apeut.1 ", \ .. '! S' # quiva-er t3; however, allergic skin reactions (exonthesis) have been observed a little more fréçmr.m .. ^. t. Also, the p: l <fr4e combination is the one that corrupts phnytolne.
<Desc / Clms Page number 6>
Finally, in the laboratory, a comparative study of the acute toxicity of the combination comprising phenytolne and
EMI6.1
of that of composai. t8. Lethal doses 50 (LD 50) are given in the following table.
EMI6.2
A? LfAl; 2 LD 50 (administration by the oral route)
EMI6.3
<tb> Substance <SEP> Mouse <SEP> white <SEP> Rabbit
<tb>
EMI6.4
IJ> 1dro-n, "tu: 1ne 8,000 g / xB> 8,000 mg / kg Pnénytolnw 870 seg / àg 3,000 mf- / ke Café1ne 310 MS / k 4; C mg / k6 Assocation 378 & / k6 634 ikt Summarized the present net association available
EMI6.5
of the doctor a nèdice.Tent r "u8blt1i.cnt effective on certain forms of headache, perfectly tolerated by the 41 & ds, and whose dream action is not based on the presence within the association of a any analgesic, aiN on an effect of: J:
Unexpected relationship between dihydro-erlcterilne and caffeine, of a wax. and a hydantolne, on the other hand. CoLbpar-3e with alkaloids c'e! 'Ex- got, which constitute a purely sy! R.ptoI treatment: 1atiC'ue of pain crises, the new association has uvant8p to come from a lasting way the dcler .CHA: ant seizures.