BE1009851A3

BE1009851A3 - Pharmaceutical composition for the treatment of headaches and use of same

Info

Publication number: BE1009851A3
Application number: BE9600021A
Authority: BE
Original assignee: Thiebauld Charles Marie
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1996-01-11
Publication date: 1997-10-07

Abstract

Pharmaceutical composition to prevent headaches and/or reduce their frequency, comprising, as the active ingredient, a mixture of at least one local anaesthetic with an adrenergic compound selected from the group comprising epinephrine, norepinephrine, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof, in combination with a pharmacologically acceptable excipient.

Description

       

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   "Composition pharmaceutique pour le traitement des céphalées et son utilisation". 



   La présente invention est relative à une composition pharmaceutique utilisable dans le traitement des céphalées, notamment pour empêcher les céphalées et/ou en réduire la fréquence et à son utilisation. 



   Comme on le sait, la xylocaïne est un anesthésique local, dont le principe actif est la lidocaïne ou diéthylamino-diméthyl-2,6-acétanilide qui fait partie du groupe des anesthésiques locaux à liaison amide. Son action est utilisée dans toutes les affections où on recherche une anesthésie tissulaire locale, soit dans un but de sédation, soit pour toute intervention ou manipulation chirurgicale au niveau d'un territoire localisé. L'adrénaline, épinéphrine ou lévorénine est la variété lévogyre de l'alcool 3,4-dihydroxy-a-   [ (méthylamino) méthyl] benzylique   qui est produite par l'organisme. Son action se situe au niveau des récepteurs a et   ss   du système sympathique.

   L'effet a est responsable d'une vasoconstriction des vaisseaux périphériques irriguant la peau et les muqueuses et d'une contraction des muscles lisses. L'effet   ss   provoque une vasodilatation au niveau splanchnique, coronarien et des muscles squelettiques. C'est une substance qui possède une action chronotrope positive et inotrope et qui provoque un relâchement des muscles lisses non vasculaires, notamment de l'utérus et de l'intestin. On l'utilise comme stimulant cardiaque, en particulier en cas de choc ou d'hypotension sévère et pour induire une vasoconstriction locale. Cette propriété de l'adrénaline 

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 est encore mise à profit pour retarder la résorption des anesthésiques locaux et donc prolonger et renforcer leur action.

   L'association de xylocaïne et d'adrénaline est quant à elle utilisée pour les infiltration, pour la chirurgie et la dentisterie. Son indication s'étend aux anesthésies locale, locorégionale, péridurale, plexique, aux infiltrations intra-et paraarticulaires et aux infiltrations parasympathiques. L'association d'adrénaline et de xylocaïne augmente la durée d'action de plus de 50 %, le temps d'installation restant identique à celui de l'administration de xylocaïne seule. La durée de l'action locale de solutions diluées d'adrénaline varie d'après la rapidité avec laquelle elles sont résorbées, à savoir d'une demi-heure à deux heures et plus. La lidocaïne est contre-indiquée chez les patients reconnus hypersensibles aux anesthésiques locaux du type amide ou à l'un des constituants de la solution de lidocaïne.

   L'adrénaline est contre-indiquée chez les patients souffrant d'arythmie, de cardiopathies ischémiques, de diabète, de thyréotoxicose, chez les patients traités par la monoamine-oxydase et les antidépresseurs tricycliques. L'anesthésie locale par l'association de ces deux constituants est formellement contre-indiquée pour l'anesthésie d'organes à circulation terminale, à savoir doigts, orteils, nez, etc. 



   Les produits habituellement utilisés dans les crises de céphalées et/ou de migraines sont les dérivés de l'aspirine et du paracétamol associés ou non à de la caféine et les dérivés de tartrate d'ergotamine. 



  Ces substances ne sont pas ou peu actives dans les accès aigus. Leurs contre-indications sont nombreuses et reprises dans la pharmacopée. Il existe actuellement une autre substance, à savoir le sumatriptan, qui se prend par la voie orale ou par injection intradermique. Les résultats obtenus avec ce produit sont loin de ceux attendus et ce produit présente également l'inconvénient 

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 qu'il coûte extrêmement cher au patient. Les bêtabloquants et anti-inflammatoires donnent également des résultats mais ceux-ci sont inconstants et ces substances présentent des contre-indications majeures. Le méthysergide est efficace mais peut provoquer une fibrose péritonéale. La codéine est active mais présente de nombreuses contre-indications et effets secondaires. 



   La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients précités des produits actuellement utilisés dans le traitement des céphalées, en prévoyant une composition pharmaceutique permettant d'empêcher les céphalées et/ou de réduire la fréquence de celles-ci de manière nettement plus efficace que les produits connus et ceci sans aucune contre-indication majeure. 



   La composition utilisée dans le traitement des céphalées, suivant l'invention, comprend, à cet effet, comme ingrédient actif, un mélange d'au moins un anesthésique local avec un composé adrénergique choisi dans le groupe comprenant l'épinéphrine, la norépinéphrine, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges, en association avec un excipient pharmacologiquement acceptable. 



   Suivant une forme avantageuse de l'invention, l'anesthésique local est du type amide, ester ou éther. 



   Suivant une autre forme de réalisation avantageuse de l'invention, la composition comprend comme anesthésique local du chlorhydrate de lidocaïne et comme composé adrénergique du bitartrate d'épinéphrine, le rapport en poids du composé adrénergique à l'anesthésique local étant de l'ordre de 1/500 à 1/6000, avantageusement d'environ 1/1600. 



   L'invention se rapporte également à l'utilisation de la composition précitée. 



   Comme on vient de le mentionner, la composition de l'invention est constituée d'un mélange d'au 

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 moins un anesthésique local avec un composé adrénergique du type épinéphrine, norépinéphrine ou leurs sels ou mélanges pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmacologiquement acceptable. On utilisera à cet égard les trois grandes familles d'anesthésiques locaux, à savoir du type amide, ester ou éther. Des exemples d'anesthésiques du type amide sont la lidocaïne, l'étidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne et la prilocaïne, des exemples d'anesthésiques du type ester sont la cocaïne, l'amyléine, la benzocaïne, le butoforme, la procaïne, la tétracaïne, la butacaïne, l'oxybuprocaïne et la paréthoxycaïne et des exemples d'anesthésiques du type éther sont la quinisocaïne et la pramocaïne.

   On peut également utiliser les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés comme les chlorhydrates, notamment le chlorhydrate de lidocaïne ou xylocaïne, le chlorhydrate de bupivacaïne ou marcaïne, le chlorhydrate de cocaïne, le chlorhydrate de procaïne, le chlorhydrate de tétracaïne. 



  Le composé adrénergique est quant à lui l'épinéphrine, la norépinéphrine ou un mélange d'épinéphrine et de norépinéphrine ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés comme le bitartrate ou le borate d'épinéphrine. Une composition particulièrement active dans le traitement des céphalées est la composition comprenant comme anesthésique local du chlorhydrate de lidocaïne et comme composé adrénergique du bitartrate d'épinéphrine. Suivant l'invention, le rapport en poids du composé adrénergique à l'anesthésique local est de l'ordre de 1/500 à 1/6000, avantageusement de l'ordre de 1/1000 à 1/2000 et le plus avantageusement d'environ 1/1600. 



   La composition de l'invention se révèle en fait extrêmement active dans le traitement des céphalées de toutes origines, c'est-à-dire des céphalées intra-et extracranienne, des migraines,   du"cluster headache"et   

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 des algies de la face. Par conséquent, il est entendu que le   terme"céphalées"utilisé   dans le cadre de la présente invention englobe toutes ces affections. 



   Les expressions"dose unitaire"et"dose   posologique"telles   qu'elles sont utilisées dans le présent mémoire, désignent une dose physiquement déterminée contenant une quantité déterminée de constituants actifs, cette quantité étant telle qu'une ou plusieurs doses sont nécessaires pour obtenir un effet avantageux. 



  D'une façon générale, la composition anti-céphalées suivant l'invention se présente sous la forme d'une solution injectable ou pour application locale, d'un onguent, d'une pommade, d'un patch. Lorsque la composition de l'invention est sous la forme de solution injectable elle comprend avantageusement, comme excipient, de l'eau et d'autres excipients usuels comme par exemple un agent isotonique, un agent antioxydant et un agent conservateur. On pourrait également envisager d'utiliser à la place de l'eau, une solution huileuse ou tout autre vecteur pharmacologique adéquat. Lorsque la composition suivant l'invention est à administrer par injection, elle se présente avantageusement sous une forme posologique unitaire dont la dose en substances actives a été préétablie de sorte que l'administration de la dose de ces substances pourra se faire d'une façon très simple.

   Avantageusement, cette dose est généralement de l'ordre de 400 mg d'anesthésique local et de 0,25 mg de composé adrénergique. 



   La composition de l'invention sous la forme de solution s'administre par injection sous le scalp au niveau de la protubérance occipitale, plus particulièrement à proximité de l'émergence du nerf grand occipital et de l'artère occipitale. L'association médicamenteuse provoque une sédation complète de la douleur dans un laps de temps s'étendant de 2 heures à 4 heures. D'une manière générale, l'effet se manifeste avec une remar- 

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 quable constante après une période de l'ordre de 120 à 150 minutes. 



   On donne ci-après deux exemples non limitatifs de formulations galéniques pouvant être utilisées suivant l'invention à titre de composition dans le traitement des céphalées sous forme injectable et sous forme d'onguent. 



   Exemple 1 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Solution <SEP> pour <SEP> iniection <SEP> :
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> lidocaïne <SEP> 400 <SEP> mg
<tb> Bitartrate <SEP> d'épinéphrine <SEP> 0,25 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> soc <SEP> : <SEP> um <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Métabisulfite <SEP> ae <SEP> sodium <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Méthyl <SEP> parahydroxybenzène <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> 
 Eau quantité suffisante pour faire 20 ml
Exemple 2 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Onguent <SEP> :

  
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> lidocaïne <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Epinéphrine <SEP> 1 <SEP> cc <SEP> d'une <SEP> solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 1 <SEP> %
<tb> Huile <SEP> d'amandes <SEP> douces <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Crème <SEP> cétylique <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb> pour <SEP> faire <SEP> 60 <SEP> g
<tb> 
 
L'effet curatif dans le traitement des céphalées au moyen de la solution injectable de l'Exemple 1 a été démontré pour un nombre statistiquement significatif de cas : 35 cas positifs sur 45. La répartition s'établit de la façon suivante : 45 cas étudiés, 35 cas résultats positifs, 8 ne répondent pas, 2 indiquent un effet peu satisfaisant et sont répertoriés comme douteux. Si on comptabilise les accès douloureux : 53 sont positifs, 8 sont   négatifs   et 2 sont douteux.

   On n'a pas constaté de réactions secondaires désagréables ou nocives, le patient présentant simplement une anesthésie temporaire du scalp autour de l'endroit d'injec- 

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 tion. Il faut évidemment éviter toute injection intraartérielle ou intraveineuse et respecter le dosage et la quantité prévue. Aucun effet secondaire n'a été enregistré si ce n'est une anesthésie temporaire du scalp autour de l'endroit d'injection et une sensibilité cutanée au point d'injection pendant 48 heures suivant celle-ci. La fourchette d'âge des patients traités s'étendait de 14 à 70 ans. 



   La dose utilisée de solution aqueuse de l'Exemple 1 est de l'ordre de ? cc à raison de 1, 5 cc à chaque point d'émergence du nerf occipital, l'activité se manifestant déjà à partir d'une dose de 2 cc. La dose a été injectée en une seule fois et n'a pas dû être répétée dans la majorité des cas. Il est cependant parfois nécessaire de répéter l'injection en changeant de point d'injection en cas d'échec ; il existe, en effet, d'importantes variations anatomiques individuelles. Le traitement par la composition de l'invention permet non seulement d'espacer mais également de faire disparaître les crises de céphalées dans un nombre important de cas. On notera également que ce traitement est constant chez les patients qui ont répondu positivement. A chaque récidive, toujours de plus en plus espacée, le patient est soulagé. 



   Deux hypothèses sont proposées pour tenter d'expliquer l'effet surprenant de la composition de l'invention : - le composé adrénergique prolongerait l'action anesthésiante de l'anesthésique local qui, via le ganglion cervical supérieur, agirait sur les nerfs sensitifs méningés ; - le composé adrénergique provoquerait une vasocons- triction des branches méningée et mastoïde issues de l'artère occipitale. 



   L'oedème provoqué par les mécanismes étiopathogéniques des céphalées et des migraines, encore peu 

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 connus, provoque une compression des nerfs sensitifs qui engendre la douleur. L'anesthésie de ceux-ci la supprime. L'action serait suffisamment longue pour éviter la reprise de la sensation douloureuse. En revanche, un mécanisme de vasoconstriction privilégie l'hypothèse d'une résorption de l'oedème ; cela expliquerait le temps de latence et l'absence de douleur récurrente dans la majorité des cas. Les deux effets se superposent peut- être. 



   Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation décrites et que bien des modifications peuvent être envisagées sans sortir du cadre du présent brevet.



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   "Pharmaceutical composition for the treatment of headache and its use".



   The present invention relates to a pharmaceutical composition which can be used in the treatment of headache, in particular for preventing headache and / or reducing the frequency and its use.



   As is known, xylocaine is a local anesthetic, the active ingredient of which is lidocaine or diethylamino-dimethyl-2,6-acetanilide which is part of the group of local anesthetics with amide bond. Its action is used in all conditions where local tissue anesthesia is sought, either for the purpose of sedation, or for any surgical intervention or manipulation in a localized area. Adrenaline, epinephrine or levorenin is the levorotatory variety of 3,4-dihydroxy-a- [(methylamino) methyl] benzyl alcohol which is produced by the body. Its action is located at the receptors a and ss of the sympathetic system.

   The effect a is responsible for a vasoconstriction of the peripheral vessels supplying the skin and the mucous membranes and for a contraction of the smooth muscles. The ss effect causes vasodilation at the splanchnic, coronary and skeletal muscle level. It is a substance which has a positive and inotropic chronotropic action and which causes a relaxation of the nonvascular smooth muscles, in particular of the uterus and the intestine. It is used as a cardiac stimulant, in particular in the event of shock or severe hypotension and to induce local vasoconstriction. This property of adrenaline

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 is also used to delay the absorption of local anesthetics and therefore prolong and strengthen their action.

   The combination of xylocaine and adrenaline is used for infiltration, for surgery and dentistry. Its indication extends to local, locoregional, epidural, plexic anesthesia, intra- and paraarticular infiltrations and parasympathetic infiltrations. The combination of adrenaline and xylocaine increases the duration of action by more than 50%, the installation time remaining identical to that of the administration of xylocaine alone. The duration of the local action of dilute adrenaline solutions varies according to the speed with which they are absorbed, namely from half an hour to two hours or more. Lidocaine is contraindicated in patients recognized as hypersensitive to local anesthetics of the amide type or to one of the constituents of the lidocaine solution.

   Adrenaline is contraindicated in patients with arrhythmia, ischemic heart disease, diabetes, thyrotoxicosis, in patients treated with monoamine oxidase and tricyclic antidepressants. Local anesthesia by the association of these two constituents is formally contraindicated for the anesthesia of organs with terminal circulation, namely fingers, toes, nose, etc.



   The products usually used in headache and / or migraine attacks are derivatives of aspirin and paracetamol associated or not with caffeine and derivatives of ergotamine tartrate.



  These substances are not or only slightly active in acute attacks. Their contraindications are numerous and included in the pharmacopoeia. Another substance currently exists, namely sumatriptan, which is taken by mouth or by intradermal injection. The results obtained with this product are far from those expected and this product also has the disadvantage

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 that it is extremely expensive for the patient. Beta-blockers and anti-inflammatories also give results, but these are inconstant and these substances have major contraindications. Methysergide is effective but can cause peritoneal fibrosis. Codeine is active but has many contraindications and side effects.



   The present invention aims to remedy the aforementioned drawbacks of the products currently used in the treatment of headache, by providing a pharmaceutical composition making it possible to prevent headache and / or to reduce the frequency of the latter in a significantly more effective manner than known products and this without any major contraindication.



   The composition used in the treatment of headache according to the invention comprises, for this purpose, as active ingredient, a mixture of at least one local anesthetic with an adrenergic compound chosen from the group comprising epinephrine, norepinephrine, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof, in combination with a pharmacologically acceptable excipient.



   According to an advantageous form of the invention, the local anesthetic is of the amide, ester or ether type.



   According to another advantageous embodiment of the invention, the composition comprises as local anesthetic lidocaine hydrochloride and as adrenergic compound of epinephrine bitartrate, the weight ratio of the adrenergic compound to local anesthetic being of the order of 1/500 to 1/6000, advantageously around 1/1600.



   The invention also relates to the use of the above composition.



   As just mentioned, the composition of the invention consists of a mixture of at least

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 at least one local anesthetic with an adrenergic compound of the epinephrine, norepinephrine type or their pharmaceutically acceptable salts or mixtures, in combination with a pharmacologically acceptable excipient. In this regard, the three main families of local anesthetics, namely of the amide, ester or ether type, will be used. Examples of amide-type anesthetics are lidocaine, etidocaine, mepivacaine, bupivacaine and prilocaine, examples of ester-type anesthetics are cocaine, amylein, benzocaine, butoform, procaine, tetracaine, butacaine, oxybuprocaine and parethoxycaine and examples of ether type anesthetics are quinisocaine and pramocaine.

   It is also possible to use the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds such as hydrochlorides, in particular lidocaine or xylocaine hydrochloride, bupivacaine or marcaine hydrochloride, cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride .



  The adrenergic compound is for its part epinephrine, norepinephrine or a mixture of epinephrine and norepinephrine or else a pharmaceutically acceptable salt of these compounds such as bitartrate or epinephrine borate. A composition particularly active in the treatment of headache is the composition comprising as local anesthetic lidocaine hydrochloride and as adrenergic compound of epinephrine bitartrate. According to the invention, the weight ratio of the adrenergic compound to the local anesthetic is of the order of 1/500 to 1/6000, advantageously of the order of 1/1000 to 1/2000 and most advantageously of about 1/1600.



   The composition of the invention turns out to be extremely active in the treatment of headaches of all origins, that is to say intra- and extracranial headaches, migraines, "cluster headache" and

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 pain in the face. Therefore, it is understood that the term "headache" used in the context of the present invention encompasses all of these conditions.



   The expressions “unit dose” and “dosage dose” as used in the present specification, designate a physically determined dose containing a determined quantity of active constituents, this quantity being such that one or more doses are necessary to obtain a advantageous effect.



  In general, the anti-headache composition according to the invention is in the form of a solution for injection or for local application, an ointment, an ointment, a patch. When the composition of the invention is in the form of an injectable solution, it advantageously comprises, as excipient, water and other usual excipients such as, for example, an isotonic agent, an antioxidant agent and a preservative agent. One could also consider using instead of water, an oily solution or any other suitable pharmacological vector. When the composition according to the invention is to be administered by injection, it is advantageously presented in a unit dosage form the dose of active substances of which has been predetermined so that the administration of the dose of these substances can be carried out in a very simple.

   Advantageously, this dose is generally of the order of 400 mg of local anesthetic and 0.25 mg of adrenergic compound.



   The composition of the invention in the form of a solution is administered by injection under the scalp at the level of the occipital protuberance, more particularly near the emergence of the greater occipital nerve and the occipital artery. The combination of drugs causes complete pain sedation over a period of 2 hours to 4 hours. In general, the effect manifests itself with a remark-

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 constant quable after a period of the order of 120 to 150 minutes.



   Two non-limiting examples of galenical formulations which can be used according to the invention are given below as a composition for the treatment of headache in injectable form and in ointment form.



   Example 1
 EMI6.1
 
<tb>
<tb> Solution <SEP> for <SEP> iniection <SEP>:
<tb> <SEP> hydrochloride <SEP> lidocaine <SEP> 400 <SEP> mg
<tb> Epinephrine bitartrate <SEP> <SEP> 0.25 <SEP> mg
<tb> Chloride <SEP> from <SEP> soc <SEP>: <SEP> um <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Metabisulfite <SEP> ae <SEP> sodium <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Methyl <SEP> parahydroxybenzene <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
 Sufficient water to make 20 ml
Example 2
 EMI6.2
 
<tb>
<tb> Ointment <SEP>:

  
<tb> Lidocaine <SEP> hydrochloride <SEP> <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Epinephrine <SEP> 1 <SEP> cc <SEP> of an <SEP> aqueous <SEP> solution <SEP> to <SEP> 1 <SEP>%
<tb> Oil <SEP> of sweet <SEP> almonds <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Cream <SEP> cetyl <SEP> sufficient <SEP>
<tb> for <SEP> do <SEP> 60 <SEP> g
<tb>
 
The curative effect in the treatment of headache with the injectable solution of Example 1 was demonstrated for a statistically significant number of cases: 35 positive cases out of 45. The distribution is established as follows: 45 cases studied , 35 cases positive results, 8 did not respond, 2 indicated an unsatisfactory effect and were listed as doubtful. If we count the painful attacks: 53 are positive, 8 are negative and 2 are doubtful.

   There were no unpleasant or harmful side reactions, the patient simply having temporary anesthesia of the scalp around the injection site.

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 tion. Obviously, avoid any intra-arterial or intravenous injection and respect the dosage and the quantity provided. No side effects were recorded except temporary anesthesia of the scalp around the injection site and skin sensitivity at the injection site for 48 hours after it. The age range of treated patients ranged from 14 to 70 years.



   The dose used of aqueous solution of Example 1 is of the order of? cc at a rate of 1.5 cc at each point of emergence of the occipital nerve, the activity already manifesting from a dose of 2 cc. The dose was injected all at once and did not need to be repeated in the majority of cases. However, it is sometimes necessary to repeat the injection, changing the injection site if it fails; there are, indeed, important individual anatomical variations. Treatment with the composition of the invention makes it possible not only to space but also to make headache attacks disappear in a large number of cases. It should also be noted that this treatment is constant in patients who have responded positively. With each recurrence, always more and more spaced, the patient is relieved.



   Two hypotheses are proposed to try to explain the surprising effect of the composition of the invention: - the adrenergic compound would prolong the anesthetic action of the local anesthetic which, via the superior cervical ganglion, would act on the sensitive meningeal nerves; - the adrenergic compound would cause vasoconstriction of the meningeal and mastoid branches from the occipital artery.



   The edema caused by the etiopathogenic mechanisms of headaches and migraines, still little

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 known causes compression of the sensitive nerves which causes pain. The anesthesia of these removes it. The action would be long enough to avoid the resumption of the painful sensation. On the other hand, a vasoconstriction mechanism favors the hypothesis of a resorption of the edema; this would explain the latency and the absence of recurrent pain in the majority of cases. The two effects may overlap.



   It is understood that the present invention is in no way limited to the embodiments described and that many modifications can be envisaged without departing from the scope of this patent.

Claims

CLAIMS 1. Pharmaceutical composition for preventing headaches and / or reducing the frequency thereof, characterized in that it comprises, as active ingredient, a mixture of at least one local anesthetic with an adrenergic compound chosen from the group comprising epinephrine, norepinephrine, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof, in combination with a pharmacologically acceptable excipient.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the local anesthetic is of the amide, ester, or ether type.

3. Composition according to claim 2, characterized in that the local anesthetic is of the amide type and is chosen from the group comprising lidocaine, etidocaine, mepivacaine, bupivacaine, prilocaine and their addition salts. pharmaceutically acceptable acid.

4. Composition according to claim 2, characterized in that the local anesthetic is of the ester type and is chosen from the group comprising cocaine, amyleine, benzocaine, butoform, procaine, tetracaine, butacaine, l oxybuprocaine, parethoxycaine and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

5. Composition according to claim 2, characterized in that the local anesthetic is of the ether type and is chosen from the group comprising quinisocaine, pramocaine and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

6. Composition according to claim 3, characterized in that it comprises as local anesthetic lidocaine hydrochloride and as adrenergic compound of epinephrine bitartrate.

7. Composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the ratio <Desc / Clms Page number 10> by weight of the adrenergic compound to the local anesthetic is of the order of 1/500 to 1/6000.

8. Composition according to claim 7, characterized in that the aforementioned weight ratio is of the order of 1/1000 to 1/2000.

9. Composition according to claim 8, characterized in that the weight ratio is approximately 1/1600.

10. Composition according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it is in the form of a solution for injection or for local application, an ointment, an ointment, a patch.

11. Composition according to claim 10, characterized in that it is an injectable solution and comprises, as excipient, water.

12. Composition according to claim 10, characterized in that it is in the form of a unit or dosage dose containing about 400 mg of lidocaine hydrochloride and 0.25 mg of epinephrine bitartrate in solution in water.

13. Use of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12 for the preparation of a medicament for preventing headaches and / or reducing the frequency thereof.

14. Method for the treatment of headache, characterized in that an effective therapeutic dose of a composition according to any one of claims 1 to 12 is administered by injection in solution under the scalp at the level of the occipital protuberance.

15. Method according to claim 14, characterized in that said therapeutic dose is administered in the form of an aqueous solution comprising 400 mg of lidocaine hydrochloride and 0.25 mg of epinephrine bitartrate.