BE1031388A1

BE1031388A1 - Composition et forme galenique orale

Info

Publication number: BE1031388A1
Application number: BE20235147A
Authority: BE
Inventors: Frederik Monsuur; Nicolas Mannu
Original assignee: Silinnov Srl
Priority date: 2023-02-28
Filing date: 2023-02-28
Publication date: 2024-09-19
Also published as: BE1031388B1; BE1031391B1; BE1031391A1

Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique, calculée à partir d’isothermes de sorption d’azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d’au moins 500 m²/g, dans laquelle ladite silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine, de phlorétine glycosylée ou d’une combinaison de celles-ci, ladite phlorétine glycosylée étant de la phlorizine et de la phlorétine 3′,5′-di-C-glucoside. L’invention concerne en outre une forme galénique orale, l’utilisation de ladite composition et un procédé de production de ladite composition.

Description

1 BE2023/5147

COMPOSITION ET FORME GALENI QUE ORALE

DOMAINE DE L'INVENTION

La présente invention concerne une composition et une forme galénique orale. Dans un autre aspect, la présente invention concerne également un procédé de préparation desdites composition et forme galénique orale.

CONTEXTE

La phlorétine fait partie des dihydrochalcones et est présente dans les fruits couramment consommés tels que les pommes et les fraises. La phlorétine est connue pour ses propriétés immunomodulatrices et est largement utilisée comme produit de beauté en raison de ses propriétés antioxydantes. En outre, il a été démontré, par exemple dans le document WO2022157381, que la phlorétine joue un rôle dans la réparation du SNC, notamment en favorisant et en accélérant la remyélinisation.

L'amélioration de la réparation a été attribuée à la capacité de la phlorétine à stimuler la maturation des OPC en utilisant des cultures d’OPC in vitro et des tranches de cerveau ex vivo dépourvues de microglie.

Cependant, bien que la phlorétine soit un composé naturel, sa présence dans les dérivés végétaux est faible, et elle est absorbée lentement et éliminée rapidement.

Ainsi, pour obtenir les effets positifs de la phlorétine sur la santé, il est généralement nécessaire d’en consommer à long terme et/ou à des niveaux élevés.

L'inclusion de la phlorétine et de ses dérivés dans les produits nutritionnels et pharmacologiques pose en outre le problème de sa faible solubilité dans l’eau. La faible solubilité dans l’eau s'accompagne d’une faible biodisponibilité de la phlorétine et de ses dérivés lorsqu'ils sont administrés par voie orale, en particulier sous forme solide. Le document WO2022157381 n’aborde pas cette question.

Il existe un besoin de nouvelles techniques et de nouveaux produits pour fournir de la phlorétine aux populations animales et humaines et pour améliorer la biodisponibilité de la phlorétine pour les animaux et les humains.

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RÉSUMÉ DE L'INVENTION

La présente invention et ses modes de réalisations permettent d'apporter une solution à un ou plusieurs des inconvénients susmentionnés. À cette fin, la présente invention concerne une composition selon la revendication 1. La composition comprend une silice mésoporeuse imprégnée de phlorétine et/ou d’un dérivé de la phlorétine. Des modes de réalisation préférés de la composition sont décrits dans l’une quelconque des revendications 2 à 7.

La composition selon la revendication 1 offre une vitesse de dissolution de la phlorétine et/ou de ses dérivés significativement accrue par rapport à leurs homologues non modifiés. En outre, la quantité totale de phlorétine dissoute est plus élevée.

Dans un deuxième aspect, la présente invention concerne une forme galénique orale selon la revendication 8. Un mode de réalisation préféré de la forme galénique orale est présenté dans la revendication 9. L'augmentation significative de la vitesse de dissolution ainsi que augmentation de la quantité de phlorétine dissoute entraînent une bio-absorption plus élevée, améliorant ainsi l’absorption dans le tractus gastro- intestinal.

Dans un troisième aspect, l’invention concerne une composition destinée à être utilisée dans le traitement et/ou la prévention d’une maladie démyélinisante selon la revendication 10. Des modes de réalisation préférés de la composition à utiliser sont illustrés dans lune quelconque des revendications 11 à 14. Dans un quatrième aspect, l'invention concerne un procédé de production d’une composition selon la revendication 15. Les modes de réalisation préférés du procédé sont décrits dans les revendications 16 et 17. L'amélioration de la cinétique d'absorption se traduit par une plus grande efficacité de l’utilisation de la phlorétine et de ses dérivés dans les traitements médicaux. En outre, la réponse au dosage est plus stable. Sans être lié à la théorie, on suppose qu’en améliorant radicalement la bio-absorption, la phlorétine absorbée correspond plus étroitement à la phlorétine ingérée, plutôt que d’être lié à une cinétique qui peut varier d’un cas à l'autre. En particulier, les effets des différences naturelles d'absorption dues, par exemple, au moment de l’ingestion (en particulier en relation avec les repas) et aux différences physiques sont réduits.

Cela permet un dosage plus précis ainsi qu’un dosage potentiellement plus élevé sans occasionner d'effets secondaires.

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DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

La présente invention concerne une composition comprenant une silice mésoporeuse imprégnée de phlorétine et/ou d'un dérivé de la phlorétine.

Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l'invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont le sens communément compris par une personne de compétence ordinaire dans l’art auquel appartient la présente invention. À titre d'indication supplémentaire, des définitions de termes sont incluses afin de mieux apprécier l’enseignement de la présente invention.

Dans le présent document, les termes suivants ont les significations suivantes:

Le terme « phlorétine », tel qu'il est utilisé ici, désigne la dihydrochalcone portant le numéro CAS 60-82-2 et le nom IUPAC 3-(4-hydroxyphényl)-1-(2,4,6- trihydroxyphényl)-propan-10ne.

Un « glycoside » est une molécule dans laquelle un sucre est lié à un autre groupe fonctionnel par une liaison glycosidique. En termes formels, un glycoside est une molécule dans laquelle un groupe sucre est lié par son carbone anomérique à un autre groupe via une liaison glycosidique. Les glycosides peuvent être liés par une liaison O- (un O-glycoside), N- (un glycosylamine), S- (un thioglycoside), ou C- (un

C-glycoside). Selon l’IUPAC, la dénomination « C-glycoside » est une appellation erronée ; le terme préféré est « composé C-glycosyl ». De préférence, le sucre est lie à un non-sucre pour que la molécule soit considérée comme un glycoside, ce qui exclut les polysaccharides. Le groupe sucre est alors appelé glycone et le groupe non-sucre est appelé aglycone ou partie génine du glycoside. Le glycone peut être constitué d’un seul groupe sucre (monosaccharide) ou de plusieurs groupes sucre (disaccharide ou oligosaccharide).

Les termes « phlorétine glycosylée » et « glycoside de phlorétine », tels qu'ils sont utilisés ici, sont des synonymes et désignent une molécule dans laquelle un ou plusieurs sucres sont liés à un ou plusieurs groupes fonctionnels d’une molécule de phlorétine par l'intermédiaire d’une liaison glycosidique. Les glycosides peuvent être liés par une liaison glycosidique O- (un O-glycoside) ou C- (un C-glycoside). Le sucre est de préférence un monosaccharide ou un disaccharide. De préférence, le ou les sucres sont des glucoses.

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Le terme « phlorizine », tel qu'il est utilisé ici, désigne un glucoside de la phlorétine portant le numéro CAS 60-81-1 et le nom IUPAC 1-(2,4-Dihydroxy-6- {[(2S,3R,45,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthylI)oxan-2-yl]oxy}phényl)-3- (4-hydroxyphényl)propan-1-one).

Les termes « un », « une » et « le » et « la », tels qu'ils sont utilisés dans le présent document, font référence à la fois au singulier et au pluriel, sauf si le contexte indique clairement le contraire. À titre d'exemple, « un compartiment » désigne un ou plusieurs compartiments.

Le terme « environ », tel qu'il est utilisé ici en référence à une valeur mesurable telle qu’un paramètre, une quantité, une durée temporelle, etc., est censé englober des variations de +/-20% ou moins, de préférence +/-10% ou moins, plus préférentiellement +/-5 % ou moins, encore plus préférentiellement +/-1 % ou moins, et encore plus préférentiellement +/-0,1 % ou moins de la valeur spécifiée, dans la mesure où de telles variations sont pertinentes dans le cadre de l'invention divulguée. Toutefois, il est entendu que la valeur à laquelle se réfère le modificateur « environ » est elle-même spécifiquement divulguée.

Les termes « comprendre », « comprenant », « comprend » et « composé de » utilisés dans le présent document sont synonymes de « comporter », « comportant », « comporte » ou de « contenir », « contenant », « contient » et sont des termes inclusifs ou ouverts qui précisent la présence de ce qui suit, par ex. de composants, et n’excluent pas ou n'empêchent pas la présence de composants, de caractéristiques, d'éléments, d'organes ou d'étapes supplémentaires, non cités, connus dans l’art ou divulgués dans le présent document.

En outre, les termes premier, deuxième, troisième et autres dans la description et dans les revendications sont utilisés pour distinguer des éléments similaires et pas nécessairement pour décrire un ordre séquentiel ou chronologique, sauf indication contraire. Il est entendu que les termes ainsi utilisés sont interchangeables dans des circonstances appropriées et que les modes de réalisation de l'invention décrits ici peuvent fonctionner dans d’autres séquences que celles décrites ou illustrées dans le présent document.

L’énumération de plages numériques par leurs points d'extrémité inclut tous les nombres et fractions compris dans cette plage, ainsi que les points d'extrémité énumérés.

L'expression « % en poids », « pourcentage en poids », « % poids » ou « % pds », ici et dans toute la description, sauf définition contraire, fait référence au poids relatif du composant respectif par rapport au poids total de la formulation. 5

Bien que les termes « un ou plusieurs » ou « au moins un », tels qu'un ou plusieurs ou au moins un élément(s) d'un groupe d'éléments, soient clairs en soi, en guise d’exemplification supplémentaire, le terme englobe notamment une référence à l’un quelconque desdits éléments ou à deux éléments quelconques ou plus, tels que, par exemple, >3, 24, >5, 26 ou 27, etc., éléments quelconques de ces éléments, et jusqu'à l’ensemble de ces éléments.

Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l'invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont le sens communément compris par une personne de compétence ordinaire dans l’art auquel appartient la présente invention. Pour mieux comprendre l’enseignement de la présente invention, des définitions des termes utilisés dans la description sont incluses à titre indicatif. Les termes ou définitions utilisés dans le présent document sont uniquement destinés à faciliter la compréhension de l'invention.

La référence tout au long de cette description à « un mode de réalisation » signifie qu’un élément, une structure ou une caractéristique particulier(ière) décrit(e) en relation avec le mode de réalisation est inclus(e) dans au moins un mode de réalisation de la présente invention. Ainsi, la présence de l'expression « dans un mode de réalisation »à divers endroits de la présente spécification ne fait pas toujours nécessairement référence au même mode de réalisation, bien que cela puisse être le cas. En outre, les éléments, structures ou caractéristiques peuvent être combinés de n’importe quelle manière appropriée, comme cela apparaîtrait à une personne versée dans l’art à partir de la présente divulgation, dans un ou plusieurs modes de réalisation. En outre, si certains modes de réalisation décrits dans le présent document comprennent certains éléments, mais pas d’autres éléments inclus dans d’autres modes de réalisation, des combinaisons d'éléments de différents modes de réalisation sont censées entrer dans le champ d'application de l'invention et former des modes de réalisation différents, comme le comprendraient les personnes de l’art. Par exemple, dans les revendications suivantes, l’un quelconque des modes de réalisation revendiqués peut être utilisé dans n'importe quelle combinaison.

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Dans un premier aspect, l'invention concerne une composition.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, ladite composition comprend une silice mésoporeuse imprégnée de phlorétine, d’un dérivé de la phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci.

Le dérivé de la phlorétine est de préférence une phlorétine glycosylée. Dans un autre mode de réalisation préféré, la phlorétine glycosylée est choisie dans la liste suivante : phlorizine, phlorétine 3/,57-di-C-glucoside et naringine dihydrochalcone, de préférence la phlorétine glycosylée est la phlorizine.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, ladite composition comprend une silice mésoporeuse imprégnée de phlorétine, d’une phlorétine glycosylée ou d’une combinaison de celles-ci. Dans un mode de réalisation encore plus préféré de l’invention, ladite composition comprend une silice mésoporeuse imprégnée de phlorétine, de phlorizine ou d’une combinaison de celles- ci, de préférence ladite silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine.

La silice mésoporeuse de l'invention a de préférence une surface spécifique, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l'azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 10 m2/g, de préférence d'au moins 100 m2/g, plus préférentiellement d’au moins 250 m2/g, encore plus préférentiellement d'au moins 500 m2/g. La surface spécifique est de préférence d’au plus 1500 m2/g, plus préférentiellement d'au plus 1250 m2/g, encore plus préférentiellement d'au plus 1000m2/g, et encore plus préférentiellement d'au plus 800 m?/g.

Dans un autre mode de réalisation ou un mode de réalisation supplémentaire de l'invention, ladite silice mésoporeuse a une surface spécifique, calculée à partir des — isothermes de sorption d'azote à la température de l'azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), comprise entre 10 et 1500 m2/g, de préférence entre 100 et 1250 m2/g, plus préférentiellement entre 250 et 1000 m2/g, encore plus préférentiellement entre 500 et 800 m2/g.

Les inventeurs ont constaté que cette surface spécifique permet une libération optimale de la phlorétine, du dérivé de la phlorétine ou de la combinaison de ceux- ci lorsqu'ils sont dissous dans l’eau.

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Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la présente invention fournit une composition comprenant une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique, calculée à partir d’isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 500 m2/g, dans lequel ladite silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine, d'un dérivé de phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci.

Les inventeurs ont constaté que la dissolution progressive d’une silice mésoporeuse imprégnée de phlorétine, d’un dérivé de phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci permettait une libération prolongée progressive de ladite phlorétine, d’un dérivé de phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci. Il s’est avéré que cela améliorait la dissolution de ladite phlorétine, d’un dérivé de la phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci dans des environnements aqueux, améliorant ainsi leur biodisponibilité.

Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit une forme galénique de médicament oral dans laquelle ladite silice mésoporeuse possède des mésopores dont la taille moyenne des pores est d'au moins 1 nm. La taille des pores a été calculée à partir des isothermes de sorption de l'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la méthode de Barrett, Joyner et Halenda (BJH). La taille des mésopores de la silice, établie à partir de l’isotherme de sorption de l'azote à 77K, est de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25nm ou n'importe quelle valeur comprise entre les valeurs susmentionnées.

Dans un autre mode de réalisation préféré, ladite silice mésoporeuse présente des mésopores dont la taille moyenne, calculée à partir des isothermes de sorption de l'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la méthode de Barrett, Joyner et Halenda (BJH), est comprise entre 1 et 6 nm, de préférence entre 1 et 3 nm.

Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit une composition selon le premier aspect de l'invention, moyennant quoi ladite silice mésoporeuse a

8 BE2023/5147 un volume poreux d’au moins 0,1 cm3/g. Dans un mode de réalisation préféré, le volume des pores de la silice a été calculé à partir des isothermes de sorption de l'azote à la température de l’azote liquide (77K) par la méthode de Barrett, Joyner et Halenda (BJH). Ledit volume des pores est d'au moins 0,1 cm3/g, 0,2 cm3/9, 0,4 cm3/g, 0,5 cm3/g et d'au plus 0,6 cm3/g, 0,8 cm3/g, 1,0 cm3/g, 1,2 cm3/9, 1,5 cm3/g ou n'importe quelle valeur comprise entre les valeurs susmentionnées.

La phlorétine, le dérivé de la phlorétine, ou leur combinaison peuvent être imprégnés sur et/ou dans la silice de différentes manières. Par exemple, le ou les ingrédients peuvent être déposés à la surface des particules de silice, incorporés dans les pores de la silice poreuse, incorporés dans les pores formés par l’agglomération ou la consolidation des particules de silice (en particulier les nanoparticules) ou liés ou associés d’une autre manière à la surface de la silice. Les méthodes appropriées pour charger l’ingrédient avec la silice comprennent les techniques de revêtement au tambour, de lit fluidisé, de séchage par pulvérisation, de refroidissement par pulvérisation, d’enrobage, de saupoudrage/panage, de coextrusion. Parmi ces méthodes physiques, le séchage par pulvérisation d’une suspension de silice est préférable. Il s’agit de techniques bien connues, dont les détails peuvent être trouvés dans des textes standard, par exemple, pour un certain nombre de ces techniques, voir Food Processing Technology, Principles and Practice par PJ Fellows, deuxième édition, Woodhead Publishing Ltd.

Dans un mode de réalisation préféré, la phlorétine, le dérivé de la phlorétine ou leur combinaison peuvent être imprégnés sur la silice mésoporeuse comme suit : la — phlorétine, le dérivé de la phlorétine ou la combinaison de ceux-ci à charger sur la silice peuvent être dissous ou suspendus dans un solvant approprié, et les particules de silice peuvent être incubées dans la solution résultante pendant une période de temps appropriée. Des barbotines aqueuses et non aqueuses ont été produites à partir de poudre de silice broyée et le traitement et les propriétés des suspensions de silice ont été étudiés et rapportés par Sacks dans Ceram. Eng. Sci. Proc. 6, 1985, p. 1109-23 et Kerkar dans J. Am. Chimie Soc. 73, 1990, p. 2879-85. L'élimination du solvant entraîne le dépôt de l’ingrédient à la surface des particules de silice. Dans le cas de la silice mésoporeuse, la solution de l’ingrédient pénètre dans les pores de la silice par capillarité et, après élimination du solvant, l'ingrédient est présent dans les pores. Les solvants préférés sont l’eau, l’éthanol et l’alcool isopropylique, des solvants GRAS et des liquides volatils qui se prêtent à la lyophilisation. II est clair que le solvant utilisé doit être suffisamment miscible avec la phlorétine, le dérivé de la phlorétine ou la combinaison de ceux-ci à imprégner sur la silice.

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Des niveaux de charge plus élevés, par exemple au moins 15% en poids de

Vingrédient chargé par rapport au poids chargé de la silice, peuvent être obtenus en effectuant l’imprégnation à une température élevée. Par exemple, la charge peut être effectuée à une température égale ou supérieure au point de fusion de

Vingrédient à charger. La quantification de la charge brute peut être réalisée de manière pratique par un certain nombre de procédés analytiques connus, notamment la gravimétrie, l'EDX (analyse dispersive en énergie par rayons X),

Vinfrarouge à transformée de Fourier (FTIR), la spectroscopie Raman, la — spectrophotométrie UV, analyse titrimétrique, "HPLC ou la spectrométrie de masse.

Si nécessaire, la quantification de l’uniformité de la charge peut être réalisée par des techniques capables d’une résolution spatiale, telles que l’EDX en coupe, le profilage en profondeur Auger, le micro-Raman et le micro-FTIR.

Les niveaux de charge peuvent être déterminés en divisant le poids de l’ingrédient absorbé pendant la charge (équivalent à la masse de l’ingrédient absorbé divisée par sa densité) par le volume vide de la silice poreuse avant la charge, multiplié par cent.

Dans un mode de réalisation, la silice mésoporeuse est soumise à un traitement thermique entre 450 °C et 950 °C. Plus préférentiellement, ladite silice mésoporeuse est soumise à un traitement thermique entre 450 °C et 700 °C, et encore plus préférentiellement entre 500 °C et 600 °C. De manière préférée entre toutes, ladite silice mésoporeuse est soumise à un traitement thermique à 500 °C, 510 °C, 520 °C, 530 °C, 540 °C, 550 °C, 560 °C, 570 °C, 580 °C, 590 °C ou 600 °C.

Dans un mode de réalisation de l'invention, la silice mésoporeuse est une silice mésoporeuse colmatée. Le terme « silice mésoporeuse colmatée » tel qu'il est utilisé ici, fait référence à une silice mésoporeuse comprenant un agent tensioactif dans au moins certains de ses mésopores. Une « silice mésoporeuse colmatée » ne se limite pas à une silice mésoporeuse dans laquelle tous les mésopores ou presque sont colmatés. Sans être lié par la théorie, on pense que l'agent tensioactif contenu dans la silice mésoporeuse colmate partiellement ces mésopores. En d'autres termes, les mésopores sont au moins en partie bloqués ou autrement indisponibles. II convient de noter que ce « colmatage » n’exige pas que tous les pores, ou même tous les mésopores, soient indisponibles. En outre, les pores n’ont pas besoin d'être colmatés de façon permanente. En fait, le colmatage est censé être réversible, c’est-à-dire que les mésopores peuvent être décolmatés. Par exemple, les mésopores peuvent

10 BE2023/5147 être au moins partiellement décolmatés par exemple en éliminant par lavage ledit agent tensioactif.

Dans un autre cas, l'agent tensioactif est un glycoside amphiphile. Dans un autre mode de réalisation préféré, l’agent tensioactif est un glycoside amphiphile associé à des esters d'acide gras. Les glycosides amphiphiles, seuls ou en combinaison avec des esters d'acides gras (tels que le « Tween » commercial), ont été jugés particulièrement préférables à d’autres agents tensioactifs, car cette classe de composés est assez efficacement soumise à la calcination aux températures indiquées ci-dessus.

Un composé amphiphile est un composé chimique possédant des propriétés à la fois hydrophiles et hydrophobes ou lipophiles. Un tel composé est appelé amphiphile ou amphipathique. Cela constitue la base d’un certain nombre de domaines de recherche en chimie et en biochimie. Les substances amphiphiles courantes sont également appelées agents ou substances tensioactifs, savons, détergents et lipoprotéines.

Les composés amphiphiles préférés incluent de nombreux composés biologiques tels que, mais sans s’y limiter : phospholipides, cholestérol, glycolipides, acides gras, saponines, etc. Les composés amphiphiles particulièrement préférés sont les glycosides.

Dans un mode de réalisation plus préféré, la présente invention fournit une composition, moyennant quoi le glycoside amphiphile est la saponine. Les saponines sont une classe de composés chimiques que l’on trouve en abondance dans diverses espèces de plantes. Plus précisément, il s'agit de glycosides amphipathigues regroupés phénoménologiquement par la mousse savonneuse qu'ils produisent lorsqu'ils sont agités dans des solutions aqueuses, et structurellement par l'association d'une ou plusieurs parties glycosides hydrophiles avec un dérivé triterpénique lipophile.

Les principales sources de saponines utilisées dans l’industrie alimentaire et cosmétique sont l'arbre Quillaja saponaria Molina, le Yucca schidigera, l’arbuste d'Asie du Sud-Est Camellia sinensis, connu sous le nom de théier, et les feuilles de

Hedera helix L., connues sous le nom de feuilles de lierre. Les inventeurs ont découvert que le mécanisme d’auto-assemblage coopératif peut être réalisé en présence de tensioactifs naturels de type saponine. II apparaît que, comme dans le

11 BE2023/5147 cas des tensioactifs industriels « classiques », les saponines s'agrègent pour former, avec le précurseur de silice, une phase hybride sur laquelle se fera la synthèse du matériau mésoporeux.

Les saponines utilisées dans le cadre de la présente invention sont des glycosides triterpénoïdes dont la structure principale (I) aglycone (sapogénine) peut prendre les formes suivantes: dammarenediols (dammaranes), cucurbitadienol (cucurbitanes), hopanol (hopanes), lanosterols (lanostanes), tirucalladienol (tirucallanes), B-amyrine (oléananes), oo-amyrine (ursanes), taraxastérols (taraxastérols), lupéol (lupans).

Des radicaux méthyle, des fonctions carboxyliques, un aldéhyde ou un alcool ; des atomes d'hydrogène, des groupes hydroxyle, ainsi que des chaînes osidiques simples ou ramifiées sont également attachés au squelette de l’aglycone. Au sein des chaînes — osidiques, les sucres suivants sont privilégiés : D-glucose, L-rhamnose, D-galactose, acide D-glucuronique, L-arabinose, D-xylose, D-fructose, D-adipose, D-fucose. Dans le cas où l’aglycone comporte une chaîne osidique, on parlera de monodesmoside et dans le cas où deux chaînes de glycosides sont liées au squelette aglycone on parlera de bidesmoside.

Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit une composition comprenant ladite silice mésoporeuse en une quantité d'au moins 1 % en poids, par rapport au poids total de ladite composition, de préférence d'au moins 25 % en poids, plus préférentiellement d'au moins 50% en poids, encore plus — préférentiellement d'au moins 60 % en poids, encore plus préférentiellement d’au moins 65 % en poids.

Dans un autre mode de réalisation ou un mode de réalisation supplémentaire, ladite composition comprend ladite silice mésoporeuse en une quantité d’au plus 99 % en poids par rapport au poids total de ladite composition, de préférence d’au plus 90 % en poids, plus préférentiellement d'au plus 85% en poids, encore plus préférentiellement d’au moins 80 % en poids, encore plus préférentiellement d’au plus 75 % en poids.

Dans un autre mode de réalisation ou un mode de réalisation supplémentaire, ladite composition comprend ladite silice mésoporeuse en une quantité comprise entre 1 et 99 % en poids, par rapport au poids total de ladite composition, de préférence entre 25 et 90 % en poids, plus préférentiellement entre 50 et 85 % en poids, encore

12 BE2023/5147 plus préférentiellement entre 60 et 80 % en poids, encore plus préférentiellement entre 65 et 75 % en poids.

Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit une composition comprenant ladite phlorétine, ledit dérivé de phlorétine ou ladite combinaison de ceux-ci en une quantité d'au moins 1 % en poids, par rapport au poids total de ladite composition, de préférence au moins 10 % en poids, plus préférentiellement au moins 20 % en poids.

Dans un autre mode de réalisation préféré ou un mode de réalisation préféré supplémentaire, ladite composition comprend ladite phlorétine, ledit dérivé de phlorétine ou ladite combinaison de ceux-ci en une quantité d'au plus 99 % en poids par rapport au poids total de ladite composition, de préférence au moins 50 % en poids, plus préférentiellement au moins 40 % en poids.

Dans un autre mode de réalisation préféré ou un mode de réalisation préféré supplémentaire, ladite composition comprend ladite phlorétine, ledit dérivé de phlorétine ou ladite combinaison de ceux-ci en une quantité comprise entre 1 et 99 % en poids, par rapport au poids total de ladite composition, de préférence entre 10 et 50 % en poids, plus préférentiellement entre 20 et 40 % en poids.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le rapport en poids de la quantité totale de ladite phlorétine et dudit dérivé de phlorétine à ladite silice mésoporeuse est d'au moins 1/99, de préférence d’au moins 10/90, plus préférentiellement d'au moins 20/80, encore plus préférentiellement d’au moins 25/75.

Dans un autre mode de réalisation préféré ou un mode de réalisation préféré supplémentaire de l’invention, le rapport en poids de la quantité totale de ladite phlorétine et dudit dérivé de phlorétine à ladite silice mésoporeuse est d'au plus 60/40, de préférence d'au plus 50/50, plus préférentiellement d’au moins 40/60, encore plus préférentiellement d’au moins 35/65.

Dans un autre mode de réalisation préféré ou un mode de réalisation préféré supplémentaire de l’invention, le rapport en poids de la quantité totale de ladite — phlorétine et dudit dérivé de phlorétine à ladite silice mésoporeuse est compris entre 1/99 et 60/40, de préférence entre 10/90 et 50/50, plus préférentiellement entre 20/80 et 40/60, et encore plus préférentiellement entre 25/75 et 35/65.

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Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, au moins 60 % en poids de ladite phlorétine ou dudit dérivé de phlorétine sont dissous dans l’eau après 2 heures à 37 °C. Cela signifie que lorsque la composition de la présente invention est introduite dans de l’eau à 37 °C, au moins 60 % en poids de la phlorétine et/ou du dérivé de phlorétine est dissous dans l’eau après 2 heures. Dans un autre mode de réalisation préféré, au moins 65 % en poids, plus préférentiellement au moins 70 % en poids, plus préférentiellement au moins 75 % en poids, plus préférentiellement au moins 80% en poids, plus préférentiellement au moins 85% en poids, plus préférentiellement au moins 90 % en poids, plus préférentiellement au moins 95 % en poids de ladite phlorétine ou dudit dérivé de phlorétine est dissous dans l’eau après 2 heures à 37 °C. Cette quantité élevée de phlorétine ou de dérivé de phlorétine dissous se traduit par une biodisponibilité plus élevée.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la phlorétine ou le dérivé de phlorétine qui est imprégné dans ou sur la silice mésoporeuse présente une cristallinité XRD d'au plus 80%, de préférence d'au plus 70%, plus préférentiellement d’au plus 60 %, plus préférentiellement d’au plus 50 %, plus préférentiellement d’au plus 40 %, plus préférentiellement d’au plus 35 %, plus préférentiellement d’au plus 30 %, plus préférentiellement d’au plus 25 %, plus préférentiellement d'au plus 20 %, plus préférentiellement d'au plus 15 %, plus préférentiellement d’au plus 10 %, plus préférentiellement d’au plus 8 %, plus préférentiellement d’au plus 7 %, plus préférentiellement d'au plus 6 %, de manière préférée entre toutes d’au plus 5 %.

Le degré de cristallinité XRD des échantillons peut être déterminé par la méthode de diffraction des rayons X décrite ci-dessous. Les inventeurs ont constaté qu'une cristallinité XRD plus faible était associée à une augmentation significative de la vitesse de dissolution.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la phlorétine ou le dérivé de la phlorétine a une taille de particules médiane (d50), telle que déterminée par MEB, de la phlorétine ou de la phlorétine glycosylée d'au plus 30 um, plus préférentiellement d’au plus 25 um, encore plus préférentiellement d'au plus 20 um, encore plus préférentiellement d'au plus 15 um, encore plus préférentiellement d'au plus 10 um, encore plus préférentiellement d’au plus 5 um, de manière préférée entre toutes d'au plus 1 um.

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Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la phlorétine ou le dérivé de la phlorétine a une taille de particules d90, telle que déterminée par MEB, de la phlorétine ou de la phlorétine glycosylée d'au plus 30 um, plus préférentiellement d’au plus 20 um, encore plus préférentiellement d’au plus 10 um, encore plus préférentiellement d’au plus 1 um.

Des tailles de particules inférieures entraînent des vitesses de dissolution nettement plus élevés. Sans être lié par la théorie, on suppose que cet effet peut être causé par l'augmentation significative de la surface, une diminution de la tension superficielle, une diminution associée de la formation des cristaux et de l'énergie de réseau.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la présente invention fournit une composition constituée d’une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l'azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 500 m2/g, dans lequel ladite silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine, d’un dérivé de la phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci. Dans un mode de réalisation préféré, la surface est d’au moins 550 m2/g, plus préférentiellement d’au moins 600 m?/g, plus préférentiellement d'au moins 650 m2/g, plus préférentiellement d'au moins 700 m2/g, plus préférentiellement d'au moins 750 m2/g, plus préférentiellement d’au moins 800 m2/g, plus préférentiellement d’au moins 850 m2/g, plus préférentiellement d'au moins 900 m2/g, plus préférentiellement d’au moins 950 m2/g, plus préférentiellement d’au moins 1000 m2/g. Le demandeur a constaté qu’une augmentation de la surface de la silice mésoporeuse augmentait la vitesse de dissolution ainsi que l'équilibre de dissolution de la phlorétine dispersée sur celle-ci.

Dans un autre mode de réalisation particulièrement préféré, la présente invention — fournit une composition constituée d’une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique, calculée à partir d'isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 500 m2/g, dans lequel ladite silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine, d’un dérivé de phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci, la composition comprenant ladite silice mésoporeuse en une quantité comprise entre 60 et 80 % en poids, et ladite phlorétine, ledit dérivé de phlorétine ou ladite combinaison de ceux-ci en une quantité comprise entre 20 et 40 % en poids.

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La phlorétine peut être obtenue et purifiée à partir de la nature ou synthétisée. Dans un mode de réalisation préféré, des extraits très purs peuvent être produits à partir d'extraits naturels comprenant de la phlorétine. Plus préférentiellement, lesdits extraits naturels comprenant de la phlorétine sont dérivés de pommiers (Malus, de préférence Malus Pumila), de fraisiers (Fragaria) ou d'’abricotiers (Prunus, de préférence Prunus mandshurica). Dans un autre mode de réalisation préféré, l’extrait naturel comprenant de la phlorétine est produit à partir des feuilles, de l'écorce ou de la racine d'une plante fruitière, de préférence les plantes fruitières susmentionnées. De manière préférée entre toutes, la racine d’une plante fruitière, en particulier la racine du malus pumila. La racine du malus pumila contient une concentration relativement élevée de phlorétine. Plus important encore, elle peut être purifiée efficacement pour obtenir un extrait de phlorétine très pur.

Avantageusement, la phlorétine d’origine naturelle est écologiquement bénéfique.

Les extraits de phlorétine d’origine naturelle comprennent généralement un mélange de phlorétine et de phlorétine glycosylée. La phlorétine glycosylée peut être convertie en phlorétine par hydrolyse, telle que l’hydrolyse enzymatique ou l’'hydrolyse acide. L'hydrolyse enzymatique offre des avantages écologiques.

L’hydrolyse acide peut permettre une meilleure conversion et une plus grande pureté du produit.

Dans un mode de réalisation plus préféré, la composition comprend en outre un sel, ce sel étant constitué d’un cation et d’un anion, ce sel étant choisi dans la liste des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux ou d’un mélange de ceux-ci. Plus préférentiellement, le sel est choisi parmi les sels de magnésium, les sels de calcium, les sels de potassium, les sels de sodium ou un mélange de ceux- ci, plus préférentiellement les sels de magnésium ou les sels de calcium, de manière préférée entre toutes les sels de calcium. De préférence, ledit sel est un sel organique, de préférence ledit sel est un acétate, un citrate, un tartrate, un formate, un benzoate, un gluconate, un sorbate ou un mélange de ceux-ci. De manière — préférée entre toutes, ledit sel est de l’acétate de calcium. De préférence, ledit sel est comestible, plus préférentiellement, ledit sel est pharmaceutiquement acceptable. De préférence, le rapport en poids entre le cation dudit sel et la silice mésoporeuse est compris entre 1:100 et 200:100, de préférence le rapport en poids entre le cation dudit sel et la silice mésoporeuse est compris entre 10:100 et — 200:100, plus préférentiellement entre 50:100 et 150:100. Les inventeurs ont découvert de manière surprenante que l’ajout de ces sels, probablement en raison des effets stabilisants des acides siliciques tels que l’acide orthosilicique associés aux cations dissous une fois en milieu aqueux, augmente considérablement la vitesse de

16 BE2023/5147 dissolution de la silice mésoporeuse. Cela permet avantageusement à la composition de fournir de la phlorétine biodisponible ou des dérivés de celle-ci ainsi que du silicium biodisponible. En outre, la dissolution de la silice mésoporeuse facilite la dissolution des particules de phlorétine.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition comprend en outre de la pipérine. Les inventeurs ont découvert que la pipérine agit comme un synergiste de la phlorétine et de ses dérivés. Sans être lié par la théorie, on suppose que cet effet est dû à une augmentation de l’absorption de la phlorétine et/ou à une diminution de la dégradation in vivo de la phlorétine et de ses dérivés. Dans un autre mode de réalisation préféré, la composition comprend de la pipérine dans une proportion de 5 à 15 % en poids. Dans un mode de réalisation préféré, la silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine et de pipérine par broyage ou par imprégnation au solvant.

De préférence, la silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine et de pipérine par — broyage, de préférence par broyage à billes. Dans un autre mode de réalisation, la pipérine peut être ajoutée par l’ajout de poivres. Parmi les poivres appropriés, on peut citer, sans s’y limiter, le poivre noir, le poivre blanc et le poivre long.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition comprend en outre du resvératrol, de préférence du trans-resvératrol. Les inventeurs ont constaté que le resvératrol fournit une série d’effets nutritionnels et médicaux qui se synergisent avec le resvératrol. Dans un autre mode de réalisation préféré, la composition comprend du resvératrol dans une proportion de 5 à 30 % en poids, de préférence dans une proportion de 5 à 15 % en poids. Dans un mode de réalisation préféré, la silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine et de resvératrol par broyage ou par imprégnation au solvant. De manière préférée entre toutes, la silice mésoporeuse est imprégnée à la fois de phlorétine et de resvératrol par broyage, de préférence par broyage à billes. Le résultat est une dispersion de resvératrol et de phlorétine, dans lequel le resvératrol est de préférence également une dispersion de fines — particules. Plus préférentiellement, le d50 des particules de resvératrol, tel que déterminé par SEM, est d'au plus 30 um, plus préférentiellement d'au plus 25 um, encore plus préférentiellement d'au plus 20 um, encore plus préférentiellement d'au plus 15 um, encore plus préférentiellement d'au plus 10 um, encore plus préférentiellement d’au plus 5 um, de manière préférée entre toutes d’au plus 1 um. — Avantageusement, la phlorétine, le resvératrol et la silice mésoporeuse peuvent être imprégnés en un seul processus. La biodisponibilité à la fois de la phlorétine et du resvératrol est considérablement augmentée. Les inventeurs ont constaté que la combinaison de phlorétine et de resvératrol est particulièrement adaptée au

17 BE2023/5147 traitement et à la prévention des maladies cardiovasculaires. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne une composition comprenant de la silice mésoporeuse, du resvératrol et de la phlorétine ou une forme galénique orale comprenant cette composition pour un usage médical ; de préférence pour le traitement ou la prévention des maladies cardiovasculaires.

Dans un deuxième aspect, la présente invention fournit une forme galénique de médicament oral comprenant une composition selon le premier aspect.

Dans un mode de réalisation préféré, ladite forme galénique orale est une forme galénique orale solide telle qu’un comprimé ou une poudre, et plus préférentiellement, ladite forme galénique orale solide est un comprimé. Pour des raisons de facilité de dissolution, ledit comprimé n’est de préférence pas pourvu d’un enrobage supplémentaire.

Les inventeurs ont constaté que la composition selon le premier aspect est particulièrement avantageuse en tant que forme galénique orale car les inventeurs ont constaté que la composition selon le premier aspect améliore l’absorption de la phlorétine, des dérivés de la phlorétine ou des combinaisons de ceux-ci. Ces effets sont particulièrement prononcés dans le tractus gastro-intestinal.

Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit une forme galénique de médicament oral comprenant ladite composition en une quantité d'au moins 1 % en poids, par rapport au poids total de ladite forme galénique orale, de préférence au moins 25 % en poids, de préférence au moins 50 % en poids, de préférence au moins 80 % en poids.

Un pourcentage plus élevé de la composition selon l'invention permet une concentration plus élevée de silicium et du médicament à délivrer, c'est-à-dire la — phlorétine, le dérivé de la phlorétine ou leur combinaison, dans le tractus gastro- intestinal du sujet, et permet donc une meilleure absorption dans le corps humain ou animal.

La forme galénique orale selon la présente invention peut en outre comprendre un ou plusieurs des ingrédients suivants : huiles alimentaires sensibles à l’oxygène ; minéraux ; graisses sensibles à l'oxygène, y compris les graisses laitières ; ingrédients solubles dans l'huile ; vitamines ; enzymes ; bactéries probiotiques ; prébiotiques ; produits nutraceutiques ; acides aminés ; extraits d'herbes ; herbes ;

18 BE2023/5147 extraits de plantes ; acides comestibles ; sel ; antioxydants ; et composés pharmaceutiquement actifs.

Huiles alimentaires sensibles à l'oxygène

Les huiles alimentaires sensibles à l'oxygène comprennent les acides gras polyinsaturés, notamment l'huile de canola, l’huile de bourrache, l'huile d’onagre, l'huile de carthame, l'huile de tournesol, l'huile de graines de citrouille, l'huile de romarin, l'huile de son de riz, l'huile de lin, l’huile de germe de blé, et l'huile de pépins de raisin. Certaines de ces huiles contiennent de l’acide linoléique, de l'acide alpha-linoléique, de l’acide oléique, de l’acide palmitique, et de l’acide stéarique.

Sont également incluses les huiles marines, par exemple celles dérivées de poissons tels que le thon, le hareng, le maquereau, la sardine, le foie de morue et le requin.

Minéraux et oligo-éléments

Les minéraux appropriés comprennent : macrominéraux comprenant Ca, P, Mg, Na,

K ; microminéraux comprenant Fe, Zn, Cu, Se, Cr, I, Mn, Mo, F. Les oligo-éléments appropriés comprennent Ni, V, B, Co.

Le mélange et la compression de certaines poudres métalliques avec de la poudre de silicium peuvent être utilisés pour créer des microbatteries comestibles. Après ingestion, le liquide gastro-intestinal agit comme un électrolyte. Si le métal est moins noble que le silicium, le couplage galvanique qui en résulte augmente la vitesse de dissolution de ce métal, ce qui accroît la biodisponibilité.

Vitamines

Les vitamines appropriées comprennent l’acide ascorbique, le bêta-carotène, la biotine, la choline, l’acide folique, la niacine, l'acide pantothénique (vitamine B5), la phylloquinone (vitamine K), la pyridoxine (vitamine B6), la riboflavine (vitamine B2), la thiamine (vitamine B1), la vitamine A, la vitamine B12, la vitamine D, la vitamine

Eet les mélanges de ceux-ci. La vitamine et le silicium peuvent être combinés en laissant la vitamine imprégner le silicium, éventuellement en présence d'une chaleur douce, typiquement entre 40 °C et 200 °C.

Enzymes

Les enzymes appropriées sont choisies parmi les classes des carbohydrases, enzymes pectiques, celluloses, protéases, oxydases et lipases. Les exemples incluent l’amylase, la bromélaïne, la catalase, la ficine, la glucoamylase, la glucose isomérase,

19 BE2023/5147 la glucose oxydase, l’invertase, la lactase, la lipase, la papaïne, la pepsine, la pullulanase et la présure.

Produits nutraceutiques

Un ingrédient nutraceutique offre des avantages médicaux ou sanitaires, y compris la prévention et le traitement des maladies. En général, un nutraceutique est spécifiquement adapté pour conférer au consommateur un avantage particulier en matière de santé. Les nutraceutiques appropriés pour une utilisation dans la présente invention peuvent être choisis parmi curcumine (Curcuma longa), aloe vera (Aloe ferox, A. barbadensis), artichaut, ginseng asiatique (Panax ginseng), astragale, pollen d'abeille, myrtille (Vaccinium myrtillus), actée à grappes noires, capsicum- cayenne, piment (espèces de Capsicum), cascara sagrada (Rhamnus purshiana), griffe de chat (Uncaria tomentosa), camomille (Matricaria recutita), canneberge, pissenlit (Taraxacum officinale), donq quai (Angelica sinensis}, échinacée (Echinacea purpurea et espèces apparentées), huile d'onagre (Oenothera biennis), grande camomille (Tanacetum parthenium), fructo-oligosaccharides, ail (Allium sativum), gingembre (Zingiber officinale), ginkgo (Ginkgo biloba), ginseng, glucarate, glucosamine, hydraste du Canada (Hydrastis canadensis), gotu kola (Centella

Asiatica), extrait de pépins de raisin, thé vert, guarana (Paullinacupana), aubépine (Crataegus oxyacantha), inositol, inuline, isoflavones, kava kava (Piper methysticum), L-carnitine, lécithine, réglisse (Glycyrrhiza glabra et G. uralensis), lycopène, chardon-marie (Silybum marianum), écorce d'agrumes mod., orties, oligofructose, oméga-3, passiflora, fleur de la passion (Passiflora incarnata), pau d’arco (Tabebuia impetiginosa), menthe poivrée (Mentha piperita), phospholipides, polyphénols, psyllium (Plantago ovata et P. Major), Pycnogenol, quercétine, d- limonène ; reishi, acide ribonucléique, gelée royale, millepertuis (Hypericum perforatum), palmier nain (Serenoa repens ; Sabal serrulata), schisandra, isoflavones de soja, valériane officinale (Valeriana officinalis) et leurs mélanges. — Acides aminés

Les acides aminés appropriés pour une utilisation dans la présente invention peuvent être choisis parmi alanine, arginine, acide aspartique, asparagine, carnitine, cystéine, acide glutamique, glutamine, glutathion, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, ornithine, phénylalanine, proline, sérine, taurine, — thréonine, tryptophane, tyrosine, valine et leurs mélanges.

Extraits de plantes et herbes

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Les extraits de plantes appropriés comprennent un ou plusieurs stérols végétaux, notamment le bêta-sitostérol, le campestérol et le stigmastérol. Les stanols végétaux appropriés comprennent le sitostanol, l’octacosanol et le policosanol. Les herbes appropriées comprennent le noyer noir, la bardane, la camomille, la consoude, l’échinacée, l’eucalyptus, l’aubépine, l’hysope, le ginkgo, la mélisse, le chardon-marie, la molène, la menthe poivrée, le psyllium, la sauge, le palmier nain, la petite oseille, l'orme rouge, le millepertuis, le thym, la rhubarbe de dinde, la valériane, le vitex.

Les herbes adaptées à un usage médical sont décrites dans The Natural Pharmacy (La pharmacie naturelle) de M. Polunin & C. Robbins (Dorling Kindersley 1999), 144 pages. En particulier, les pages 30 à 131 énumèrent les herbes appropriées. Les herbes culinaires appropriées sont décrites dans Food Commodities, 2nd

Edition pp158-163 par B. Davis (Butterworth Heinemann 1994).

Dans un mode de réalisation particulier, la composition ou la forme galénique orale de la présente invention comprend en outre une huile essentielle dérivée de : Nigella sativa, Acorus gramineus, Lavandula angustifolia, Eucalyptus globulus, Mentha piperita, Rosmarinus officinalis, Jasminum sambac, Piper nigrum ou une combinaison de ceux-ci. L’ajout de ces huiles essentielles est particulièrement avantageux pour une utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies démyélinisantes. On a constaté que ces huiles essentielles avaient des effets neuroprotecteurs synergiques avec la phlorétine.

Acides comestibles

Les acides comestibles appropriés pour une utilisation dans la présente invention peuvent être choisis parmi l'acide citrique, l’acide ascorbique, l'acide malonique, l'acide acétique, l’acide tartrique, l’acide sorbique, l’acide fumarique, l’acide malique, l'acide phosphorique, l'acide succinique et l'acide nicotinique.

Antioxydants

Les antioxydants appropriés pour une utilisation dans la présente invention peuvent être choisis parmi le carbonate de sodium, le carbonate de calcium, l’'hydroxyanisole butylé (BHA), l’'hydroxytoluène butylé (BHT), les lécithines, le lactate de sodium, le lactate de calcium, le malate de calcium et le citrate d'ammonium.

La dihydrochalcone phlorétine est capable d'accélérer la remyélinisation. En particulier, la phlorétine est capable de stimuler la maturation des OPC dans les

21 BE2023/5147 cultures in vitro d’OPC et d'améliorer la (re)myélinisation dans les tranches de cerveau démyélinisées ex vivo dépourvues de microglie. En outre, il a été démontré ici que la phlorétine est capable de conduire la différenciation des OPC via l'activation des PPARy.

En raison de ces effets sur la remyélinisation et la différenciation et la maturation des oligodendrocytes, la présente demande propose, dans un troisième aspect, une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect pour un usage médical.

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré du troisième aspect, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives. Ces maladies neurodégénératives se — caractérisent généralement par une réduction, voire une perte de fonction des cellules nerveuses du cerveau ou du système nerveux périphérique. Parmi les maladies neurodégénératives, on peut citer la maladie d'Alzheimer, la démence, la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, la SLA, la maladie de Charcot-Marie-

Tooth, la maladie de Huntington, l’atrophie multisystématisée, les lésions nerveuses traumatiques, la neuropathie diabétique, la polyradiculoneuropathie inflammatoire chronique, le syndrome de Guillain Barre.

Dans un autre mode de réalisation, la présente invention fournit une composition selon le premier aspect pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative et démyélinisante. La présente invention a donc pour objectif de fournir une composition selon le premier aspect et/ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect, de préférence une forme galénique orale selon le deuxième aspect, pour la prévention et/ou le traitement d’une maladie neurodégénérative et démyélinisante du système nerveux central ou périphérique.

Dans un mode de réalisation, la maladie neurodégénérative et démyélinisante est une maladie neurodégénérative et démyélinisante du système nerveux central ; de préférence, ladite maladie est la sclérose en plaques; encore plus préférentiellement, ladite maladie est une sclérose en plaques progressive. Dans un autre mode de réalisation, la maladie neurodégénérative et démyélinisante est une — maladie neurodégénérative et démyélinisante du système nerveux périphérique ; en particulier une maladie neurodégénérative et démyélinisante choisie parmi la neuropathie diabétique, la maladie de Charcot-Marie Tooth ou une lésion nerveuse

22 BE2023/5147 traumatique, la polyradiculoneuropathie inflammatoire chronique, le syndrome de

Guillain Barre.

Dans le présent document, le terme « maladie démyélinisante » désigne un état pathologique dans lequel la gaine de myéline qui entoure les neurones dans le tissu nerveux est perdue ou endommagée, ce qui entraîne une dégénérescence axonale et une altération de la transduction des signaux dans les nerfs affectés. Une maladie démyélinisante du système nerveux central est une maladie dans laquelle les gaines de myéline des neurones du système nerveux central sont perdues ou endommagées. Les maladies démyélinisantes du système nerveux central sont, par exemple, la sclérose en plaques, la neuromyélite optique (maladie de Devic), les maladies démyélinisantes inflammatoires, la neuropathie du système nerveux central, la myélinolyse pontine centrale, la myélopathie, la leucoencéphalopathie, ou la leucodystrophie.

Une maladie démyélinisante du système nerveux périphérique est un état pathologique dans lequel les gaines de myéline des neurones du système nerveux périphérique sont perdues ou endommagées. Les maladies démyélinisantes du système nerveux périphérique sont, par exemple, le syndrome de Guillain-Barre, la polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique, la neuropathie périphérique anti-MAG, la maladie de Charcot-Marie Tooth, la neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression ; les affections associées à une carence en cuivre, telles que la neuropathie périphérique, la myélopathie et la neuropathie optique ; la neuropathie inflammatoire progressive, la neuropathie — diabétique ou la lésion nerveuse traumatique. Dans un autre mode de réalisation préféré du troisième aspect, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect pour fournir des effets neuroprotecteurs.

Dans le présent document, le terme « sclérose en plaques » ou « SEP » désigne un processus à médiation auto-immune dans lequel une réponse anormale du système immunitaire de l’organisme est dirigée contre le système nerveux central (SNC), composé du cerveau, de la moelle épinière et des nerfs optiques. La réaction immunitaire entraîne la mort des oligodendrocytes, la démyélinisation et, à terme, la perte des axones, ce qui se traduit par un handicap physique et cognitif.

Dans le présent document, le terme « sclérose en plaques progressive » ou « SEP-

P » se caractérise par une accumulation de lésions démyélinisées chroniques et se

23 BE2023/5147 subdivise en SEP progressive primaire (SEP-PP), SEP progressive secondaire (SEP-

PS) et SEP récurrente-rémittente (SEP-RR).

La SEP progressive primaire (SEP-PP) se caractérise par une aggravation de la fonction neurologique (accumulation de handicaps) dès l’apparition des symptômes, sans rechutes ni rémissions précoces. La SEP-PP peut être caractérisée davantage à différents moments comme active (avec une rechute occasionnelle et/ou des signes de nouvelle activité IRM) ou non active, ainsi qu'avec une progression (signes d’aggravation de la maladie selon une mesure objective du changement dans le temps, avec ou sans rechute ou nouvelle activité IRM) ou sans progression. La SEP progressive secondaire(SEP-PS) suit une évolution initiale de type récurrente- rémittente. La plupart des personnes chez qui l’on a diagnostiqué une SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) finissent par passer à une forme progressive secondaire dans laquelle on observe une aggravation progressive de la fonction neurologique (accumulation de handicaps) au fil du temps. La SEP-PS peut être caractérisée davantage à différents moments comme active (avec des rechutes et/ou des signes d’une nouvelle activité IRM) ou non active, ainsi qu'avec une progression (signes d’aggravation de la maladie selon une mesure objective du changement dans le temps, avec ou sans rechutes) ou sans progression.

Le sujet peut être un animal non humain ou un être humain. De préférence, le sujet est un être humain.

Dans un autre mode de réalisation préféré du troisième aspect, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect destinée à être utilisée dans le traitement et/ou la prévention des affections cutanées. En particulier celles liées à la santé et au bien-être de la peau.

Plus particulièrement, pour une utilisation dans le traitement et la prévention du vieillissement de la peau, de l’'hyperpigmentation, de l’acné et du cancer de la peau.

Dans un autre mode de réalisation préféré du troisième aspect, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect, destinée à être utilisée dans le traitement et/ou la prévention des maladies hépatiques. En particulier, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect pour des effets hépatoprotecteurs.

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Dans un autre mode de réalisation préféré du troisième aspect, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect, destinée à être utilisée dans le traitement et/ou la prévention des maladies osseuses. En particulier, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect, destinée à être utilisée dans le traitement ou la prévention de la carence en œstrogènes ; plus particulièrement destinée à être utilisée dans le traitement ou la prévention de la résorption ostéoclastogénique induite par la carence en œstrogènes.

Dans un autre mode de réalisation préféré du troisième aspect, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect dans le traitement et/ou la prévention des maladies cardiovasculaires. En particulier, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect destinée à être utilisée dans le traitement ou la prévention de la cardiomyopathie.

Dans un autre mode de réalisation préféré du troisième aspect, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité. En particulier, l'invention concerne une composition selon le premier aspect ou une forme galénique orale selon le deuxième aspect destinée à être utilisée pour le traitement du tissu adipeux. Dans un quatrième aspect, la présente invention propose un procédé de production d’une composition selon le premier aspect.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le procédé comprend les étapes consistant à : ii — fournir une silice mésoporeuse, de préférence avec une surface spécifique, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 500 m2/g ; ij. imprégner ladite silice mésoporeuse de phlorétine, d’un dérivé de la phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci.

Dans un autre mode de réalisation de l'invention, ladite méthode d'imprégnation est choisie dans la liste suivante : broyage à billes, broyage à marteaux, granulation à double vis, broyage certech, imprégnation au solvant, ou une combinaison de ceux- ci, de préférence broyage à billes, imprégnation au solvant ou une combinaison de ceux-ci.

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Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le procédé comprend les étapes consistant à : ii — fournir une silice mésoporeuse, de préférence avec une surface spécifique, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l'azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 500 m2/g ; ij. imprégner ladite silice mésoporeuse de phlorétine, d’un dérivé de la phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci par broyage à billes.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la taille des particules d90, telle que mesurée par SEM, de la phlorétine, du dérivé de la phlorétine ou de la combinaison de ceux-ci, est réduite d'au moins un facteur 2 pendant l’imprégnation à l'étape ii, de préférence d'au moins un facteur 10.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la cristallinité XRD, telle que déterminée à l’aide de la diffraction des rayons X et de la formule de Segal, de la phlorétine, du dérivé de la phlorétine ou de leur combinaison est diminuée d'au moins un facteur 1,25, de préférence d'au moins un facteur 1,5, plus préférentiellement d’au moins un facteur 2.

Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le procédé comprend les étapes consistant à : ii — fournir une silice mésoporeuse, de préférence avec une surface spécifique, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 500 m2/g ; ii. — fournir de la phlorétine, un dérivé de la phlorétine ou une combinaison de ceux-ci ayant une première taille de particules d90, telle que déterminée par

SEM ; iii. imprégner ladite silice mésoporeuse de phlorétine, d’un dérivé de phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci, ladite phlorétine, ledit dérivé de phlorétine ou ladite combinaison de ceux-ci ayant une deuxième taille de particules d90, telle que déterminée par MEB, inférieure à la première taille de particules d90.

Dans ce mode de réalisation de l'invention, le rapport entre ladite première taille de particules d90 et ladite seconde taille de particules d90 est d'au moins 2, de préférence d’au moins 5, plus préférentiellement d'au moins 10.

26 BE2023/5147

Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la première taille de particules d90, telle que déterminée par MEB, de la phlorétine ou du dérivé de phlorétine est comprise entre 100 et 500 um, de préférence entre 200 et 400, plus préférentiellement entre 250 et 350 um.

Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la seconde taille de particules d90, telle que déterminée par MEB, de la phlorétine ou du dérivé de phlorétine est d'au plus 30 um, plus préférentiellement d’au plus 20 um, encore plus préférentiellement d'au plus 10 um, encore plus préférentiellement d'au plus 1 um.

Les inventeurs ont constaté qu’en réduisant la taille des particules de phlorétine ou du dérivé de phlorétine pendant l'imprégnation dans ou sur la silice mésoporeuse, la vitesse de dissolution dans l’eau augmentait de manière significative. Cette vitesse de dissolution plus élevée se traduit par une biodisponibilité plus élevée, et en particulier par une absorption plus importante de la phlorétine ou du dérivé de la phlorétine dans le tractus gastro-interne.

Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le procédé comprend les étapes consistant à : ii — fournir une silice mésoporeuse, de préférence avec une surface spécifique, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 500 m2/g ; ii. — fournir de la phlorétine, un dérivé de la phlorétine ou une combinaison de ceux-ci ayant une première cristallinité XRD, telle que déterminée à l’aide de la diffraction des rayons X et de la formule de Segal ; iii. imprégner ladite silice mésoporeuse de phlorétine, d’un dérivé de phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci, dans lequel ladite phlorétine, ledit dérivé de phlorétine ou ladite combinaison de ceux-ci présente une seconde cristallinité XRD, déterminée à l’aide de la diffraction des rayons X et de la formule de Segal, inférieure à la première cristallinité XRD.

Dans ce mode de réalisation de l'invention, le rapport entre la première cristallinité

XRD et la deuxième cristallinité XRD est d'au moins 1,25, de préférence d’au moins 1,5, plus préférentiellement d'au moins 2.

27 BE2023/5147

Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la première cristallinité XRD, telle que déterminée à l’aide de la diffraction des rayons X et de la formule de Segal, de la phlorétine ou du dérivé de la phlorétine est comprise entre 70 et 100 %, de préférence entre 80 et 100 %, plus préférentiellement entre 250 et 350 um.

Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la seconde cristallinité XRD, telle que déterminée à l’aide de la diffraction des rayons X et de la formule de Segal, de la phlorétine ou du dérivé de phlorétine est d'au plus 70 %, de préférence d'au plus 60 %, encore plus préférentiellement d’au plus 50 %, encore plus préférentiellement d’au plus 40 %.

Les inventeurs ont découvert qu’en diminuant la cristallinité de la phlorétine ou du dérivé de phlorétine pendant l’imprégnation dans ou sur la silice mésoporeuse, la vitesse de dissolution dans l’eau augmentait de manière significative. Cette vitesse de dissolution plus élevée se traduit par une biodisponibilité plus élevée, et en particulier par une absorption plus importante de la phlorétine ou du dérivé de la phlorétine dans le tractus gastro-interne. Plus la phlorétine ou le dérivé de phlorétine est amorphe, meilleure est la dissolution dans l’eau.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le procédé comprend les étapes consistant à : iii. — fournir une silice mésoporeuse, de préférence avec une surface spécifique, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d'au moins 500 m2/g ; iv. imprégner ladite silice mésoporeuse de phlorétine, d’un dérivé de la phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci par imprégnation au solvant.

La phlorétine, le dérivé de la phlorétine ou la combinaison de ceux-ci à charger sur la silice peuvent être dissous ou suspendus dans un solvant approprié, et les particules de silice peuvent être incubées dans la solution résultante pendant une période de temps appropriée. L'élimination du solvant entraîne le dépôt de la phlorétine, du dérivé de la phlorétine ou de leur combinaison sur la surface des particules de silice. Dans le cas de la silice mésoporeuse, la solution de l’ingrédient — pénètre dans les pores de la silice par capillarité et, après élimination du solvant,

Vingrédient est présent dans les pores. Les solvants préférés sont l’éthanol, le méthanol, l'acide formique et l’alcool isopropylique. II est clair que le solvant utilisé

28 BE2023/5147 doit être suffisamment miscible avec la phlorétine, le dérivé de la phlorétine ou la combinaison de ceux-ci à imprégner sur la silice.

L'invention est en outre décrite par les exemples non limitatifs suivants qui illustrent davantage l’invention, et ne sont pas destinés à limiter la portée de l’invention, ni ne doivent être interprétés comme limitant celle-ci.

EXEMPLES ET/ OÙ DESCRIPTION DES FI GURES

En vue de mieux illustrer les propriétés de l'invention, ce qui suit présente, à titre d'exemple et sans limiter aucunement d'autres applications potentielles, une description d’un certain nombre d'applications préférées de la méthode d'examen de l’état du coulis utilisé dans une connexion mécanique basée sur l'invention, dans laquelle :

Exemple comparatif 1 : cristallinité d’un extrait de pomme de grande pureté (>95 % phlorétine)

La phlorétine est extraite de l'écorce séchée de la racine de Malus Pumila. La poudre de phlorétine est un matériau cristallin comme le montre la réflexion des rayons X surlafigure 1, qui indique l'intensité (I) des réflexions des rayons X de la phlorétine en fonction de 26, où 20 est l'angle entre le rayon incident et le rayon réfléchi.

La caractérisation de l’état amorphe ou cristallin de la phlorétine a été réalisée par diffraction des rayons X (XRD) à l’aide d’un diffractomètre Bruker D2 Phaser avec un — rayonnement Cu-Ka. Les échantillons ont été analysés sur une plage de 6° à 50° (26) avec un pas de 0,04° à une vitesse de 2°/min.

Exemple 2 et exemple comparatif 3

Une silice mésoporeuse (>99 %) est fournie avec les propriétés suivantes : la silice mésoporeuse présente une surface spécifique élevée, comme le montrent les courbes de physisorption de l'azote, où une surface spécifique de 680 m2/g a été déterminée à partir de la quantité d'azote adsorbée. La distribution de la taille des pores de la silice mésoporeuse peut être observée sur la figure 2, qui montre le volume des pores dV/dW (cm2/g-nm) en fonction de la taille des pores (nm).

La silice mésoporeuse, telle que décrite ci-dessus, et la phlorétine, telle que décrite dans l’exemple comparatif 1, sont broyées par des billes, dans un rapport en poids

29 BE2023/5147 de 70/30 pour obtenir une dispersion solide à base de phlorétine (exemple 2), dans les conditions de traitement suivantes : e Broyeur à billes XQM-2 de TMAX (Chine). e Billes en acier inoxydable e Vitesse de rotation : 450 tours/minute e Volume du contenant : 500 ml e Temps : 120 minutes e Sens de rotation unique (pas de changement de sens pendant le broyage)

La dispersion solide à base de phlorétine obtenue par broyage à billes (exemple 2) a été caractérisée par diffraction des rayons X et les réflexions obtenues ont été comparées à un mélange physique de silice mésoporeuse et de matériau cristallin pur de phlorétine. La comparaison de la réflexion des deux matériaux peut être observée sur la figure 3, qui montre l'intensité (I) des réflexions des rayons X de la composition en fonction de 26, où 26 est l'angle entre le rayon incident et le rayon réfléchi.

La caractérisation de l’état amorphe ou cristallin de la composition a été réalisée par diffraction des rayons X (XRD) à l’aide d’un diffractomètre Bruker D2 Phaser avec un rayonnement Cu-Ka. Les échantillons ont été analysés sur une plage de 6° à 50° (26) avec un pas de 0,04° à une vitesse de 2°/min.

La comparaison des réflexions des rayons X de la dispersion solide de phlorétine (exemple 2) et du mélange physique entre le matériau cristallin pur de phlorétine et la silice mésoporeuse (exemple comparatif 3) montre que le processus de broyage à billes a amorphisé la phlorétine car les intensités des réflexions des rayons X caractéristiques de la phlorétine diminuent après le processus de broyage à billes.

Exemple 4

Une silice mésoporeuse (>99% SiO2) est fournie avec les propriétés suivantes : La silice mésoporeuse a une surface spécifique élevée, comme le montrent les courbes de physisorption de l'azote, avec une surface spécifique de 517 m2/g, déterminée à partir de la quantité d'azote adsorbé. Pour le processus d’imprégnation au solvant, le volume total des pores est la propriété qui nous intéresse afin de déterminer la quantité maximale de substance active qui peut être incorporée dans les pores de la silice mésoporeuse. La distribution de la taille des pores de la silice mésoporeuse peut être observée sur la figure 4, qui montre le volume des pores dV/dlog(W)

30 BE2023/5147 (cm3/g-nm) en fonction de la taille des pores (nm). La silice mésoporeuse a un volume total de pores de 0,93 cm°/0.

La silice mésoporeuse, telle que décrite ci-dessus, est imprégnée de phlorétine, telle que décrite dans l'exemple comparatif 1, par imprégnation au solvant.

Une solution de phlorétine à 0,1 g/ml dans l’éthanol est réalisée dans une première étape. 4,17 ml de cette solution sont introduits goutte à goutte dans 5,0 grammes de la silice mésoporeuse en maintenant une agitation manuelle à l’aide d’une spatule jusqu'à ce que le matériau ait retrouvé un aspect sec. L'éthanol a été choisi comme solvant d'imprégnation en raison de son innocuité par rapport à d’autres solvants organiques et parce que la solubilité de la phlorétine dans l’éthanol est relativement élevée (0,84 mol/kg à 25 °C).

L’addition est répétée 3 fois, (4 additions de 4,17 ml au total), et le produit est séché pendant une nuit dans une étuve à 40 °C pour éliminer complètement le solvant.

Le matériau obtenu après le processus d'imprégnation au solvant (exemple 4) a été caractérisé par diffraction des rayons X et les réflexions obtenues ont été comparées à un mélange physique de silice mésoporeuse et de matériau cristallin pur de phlorétine (exemple comparatif 3).

La caractérisation de l’état amorphe ou cristallin de la composition a été réalisée par diffraction des rayons X (XRD) à l’aide d’un diffractomètre Bruker D2 Phaser avec un — rayonnement Cu-Ka. Les échantillons ont été analysés sur une plage de 6° à 50° (26) avec un pas de 0,04° à une vitesse de 2°/min.

La comparaison des réflexions des rayons X du matériau à base de phlorétine obtenu par imprégnation au solvant (exemple 4) et du mélange physique entre le matériau — cristallin pur de phlorétine et la silice mésoporeuse (exemple comparatif 3) montre également une amorphisation de la phlorétine par imprégnation au solvant, car les intensités des réflexions des rayons X caractéristiques de la phlorétine diminuent après l’imprégnation. — Comparaison de la libération cinétique de la phlorétine

La libération cinétique de phlorétine de la dispersion solide de phlorétine obtenue par broyage à billes (exemple 2) a été comparée à la libération cinétique du matériau

31 BE2023/5147 cristallin pur de phlorétine (exemple comparatif 1) dans les conditions de libération décrites ci-dessous : e Appareil : Appareil de dissolution de type II de la Pharmacopée européenne (pales) - AT Xtend (Sotax) e Milieu de dissolution : Eau ultra-pure e Volume du milieu : 900 ml e Vitesse de rotation : 75 tours/minute e Agitateur : pales e Température du milieu : 37,0 °C + 0,5 °C e Volume d'échantillonnage : 5 ml filtrés sur membrane PTFE (0.45 um) - filtre seringue. Du milieu frais (eau ultrapure) est ajouté à chaque flacon où l’échantillonnage a été effectué. e Fréquence d'échantillonnage : 0,25 h ; 0,5 h ; 1h et 2h e Dose de phlorétine par échantillon : 50 mg

La comparaison de la cinétique de libération de la phlorétine des deux produits est présentée sur la figure 5. L'essai de libération montre que la quantité de phlorétine dissoute pour le matériau cristallin pur (exemple comparatif 1) atteint 55 % en poids d’actif dissous après 2 heures à 37 °C dans l’eau. Pour la dispersion solide (exemple 2), cette quantité atteint environ 83 % en poids.

La quantité de phlorétine libérée est multipliée par 1,5 lorsqu'elle se présente sous la forme d’une dispersion solide ayant pour support une silice mésoporeuse à surface spécifique élevée (680 m2/g).

Exemple 6 : Mesure de la cristallinité XRD

La cristallinité du produit ou la cristallinité XRD de la phlorétine, du dérivé de la phlorétine ou de leur combinaison, tels que définis ici, a été déterminée à l’aide de la formule de Segal : Crl=(Icry—Iam)/Icry OÙ Icry est l'intensité du pic à a 20 entre a de 26° et 27,5° et Ian est l'intensité de la ligne de base à un 29 compris entre 24 et 25,5°, où 26 est l’angle entre le rayon incident et le rayon réfléchi. L'intensité du pic a été définie comme la valeur mesurée maximale du pic mesurée entre les deux intervalles respectifs.

La cristallinité XRD du mélange de l'exemple comparatif 3 a été calculée comme étant de 61,8 %. La cristallinité XRD de l'exemple 2, le même mélange après le

32 BE2023/5147 broyage intensif à billes, a été calculée comme étant de 6,1 %. Il est clair qu’une réduction substantielle de la cristallinité de la phlorétine a été obtenue.

Il est clair que le procédé selon l'invention et ses applications ne sont pas limités aux … exemples présentés.

Claims

33 BE2023/5147 REVENDICATIONS

1. Une composition comprenant une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique, calculée à partir d’isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), d’au moins 500 m2/g, dans laquelle ladite silice mésoporeuse est imprégnée de phlorétine, de phlorétine glycosylée, ou d’une combinaison de celles-ci, ladite phlorétine glycosylée étant de la phlorizine et de la phlorétine 3/,5'-di- C-glucoside.

2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle ladite silice mésoporeuse présente des mésopores dont la taille moyenne de pores, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote liquide (77K) selon la méthode de Barrett, Joyner et Halenda (BJH), est comprise entre 1 et 6 nm, de préférence entre 1 et 3 nm.

3. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle plus de 60 % en poids de phlorétine ou de phlorétine glycosylée est dissous dans l’eau après 2 heures à 37 °C.

4, Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le rapport de la quantité totale de ladite phlorétine et de la phlorétine glycosylée à ladite silice mésoporeuse en poids est compris entre 10/90 et 50/50, de préférence entre 20/80 et 40/60.

5. Forme de composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ladite composition comprend ladite phlorétine ou ledit dérivé de phlorétine en une quantité d'au moins 1 % en poids par rapport au poids total de ladite composition, de préférence au moins 10 % en poids, plus préférentiellement au moins 20 % en poids.

6. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la phlorétine ou la phlorétine glycosylée a une cristallinité XRD inférieure à 50 %.

7. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la taille médiane des particules (d50), telle que déterminée par MEB, de la phlorétine, du dérivé de la phlorétine ou de leur combinaison est d'au plus 10 um.

34 BE2023/5147

8. Forme galénique orale comprenant une composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 7.

9. Forme galénique orale selon la revendication 8, comprenant ladite composition en une quantité d'au moins 1 % en poids, par rapport au poids total de ladite forme galénique orale, de préférence au moins 10 % en poids, plus préférentiellement au moins 25 % en poids, plus préférentiellement au moins 50 % en poids, de manière préférée entre toutes au moins 80 % en poids.

10. Composition selon l’une quelconque des revendications 1-7, destinée à être utilisée dans le traitement et/ou la prévention d’une maladie démyélinisante.

11.Forme de composition selon la revendication 10, dans laquelle la maladie démyélinisante est une maladie neurodégénérative et démyélinisante du système nerveux central.

12.Forme de composition selon la revendication 11, dans laquelle la maladie neurodégénérative et démyélinisante du système nerveux central est la sclérose en plaques; en particulier la sclérose en plaques progressive (SEP- P), plus particulièrement la SEP progressive primaire (SEP-PP), la SEP progressive secondaire (SEP-PS) ou la SEP récurrente-rémittente (SEP-RR).

13.Composition selon la revendication 10, dans laquelle la maladie démyélinisante est une maladie neurodégénérative et démyélinisante du système nerveux périphérique.

14.Composition selon la revendication 13, dans laquelle la maladie neurodégénérative et démyélinisante du système nerveux périphérique est choisie parmi la neuropathie diabétique, la maladie de Charcot-Marie-Tooth ou la lésion nerveuse traumatique, la polyradiculoneuropathie inflammatoire chronique, le syndrome de Guillain Barre.

15.Un procédé de production d’une composition, comprenant les étapes consistant à: ii fournir une silice mésoporeuse dont la surface spécifique, calculée à partir des isothermes de sorption d'azote à la température de l’azote

35 BE2023/5147 liquide (77K) selon la théorie Brunauer, Emmett et Teller (BET), est d’au moins 500 m?/g; et ij. — imprégner ladite silice mésoporeuse de phlorétine, d’un dérivé de la phlorétine ou d’une combinaison de ceux-ci.

16.Procédé selon la revendication 15, dans lequel l’imprégnation est choisie parmi la liste suivante: broyage à billes, broyage à marteaux, granulation à double vis, broyage certech, imprégnation au solvant, ou une combinaison de ces méthodes, de préférence broyage à billes, imprégnation au solvant ou une combinaison de ceux-ci.

17.Procédé selon la revendication 15 ou 16, dans lequel, pendant l’imprégnation à l’étape ii. la taille des particules d90, telle que mesurée par MEB, de la phlorétine, du dérivé de la phlorétine ou de leur combinaison, est réduite d'au moins un facteur 2, de préférence d’au moins un facteur 10.

18.Procédé selon l’une quelconque des revendications 15 à 17, dans lequel, pendant l’imprégnation à l’étape ii. la cristallinité XRD de la phlorétine, du dérivé de la phlorétine ou de leur combinaison, est diminuée d’au moins un facteur 1,25, de préférence d'au moins un facteur 1,5, plus préférentiellement d’au moins un facteur 2.