AT515336A1

AT515336A1 - Avoidance of oxidative processes and oxidative stress

Info

Publication number: AT515336A1
Application number: ATA75/2014A
Authority: AT
Original assignee: Roth Hermann Dr
Priority date: 2014-02-03
Filing date: 2014-02-03
Publication date: 2015-08-15
Also published as: WO2015114163A2; WO2015114163A3

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen, wobei die Zusammensetzung mindestens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA) enthält, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen.The invention relates to a composition for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from oxidative stress, the composition containing at least one quaternary benzophenanthridine alkaloid (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts.

Description

Gebiet der ErfindungField of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Vermeidung von oxidativen Prozessen und oxidativem Stress sowie zur Behandlung von Schäden, Erkrankungen und Zuständen in lebenden Systemen, die durch oxidative Prozesse und oxidativen Stress hervorgerufen werden.The present invention relates to an agent for preventing oxidative processes and oxidative stress and for treating damage, diseases and conditions in living systems caused by oxidative processes and oxidative stress.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Oxidativer Stress ist Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten und zahlreicher Publikationen, wie beispielsweise „Bundesgesundheitsbl. - Gesundheitsforsch. -Gesundheitsschutz 2008“, 1464ff, Springer Medizin Verlag).Oxidative stress is the subject of intensive research and numerous publications, such as "Bundesgesundheitsbl. - Health Research. - Health Protection 2008 ", 1464ff, Springer medicine publishing house).

Reaktive Sauerstoffspezies (Reactive Oxygen Species, ROS) kommen in aeroben Organismen überall und dauernd vor und haben wichtige physiologische Funktionen.Reactive Oxygen Species (ROS) are found everywhere in aerobic organisms and have important physiological functions.

Sie sind aber auch als oxidativer Stress an unterschiedlichen Krankheitsgeschehen beteiligt. Während ihres gesamten Lebens sind der Mensch, das Tier und viele Pflanzen oxidativem Stress ausgesetzt. Das wissenschaftliche Interesse an ROS und den Gegenspielern, den Antioxidantien, ist folglich dementsprechend groß.But they are also involved as oxidative stress in different disease events. Throughout their lives, humans, animals and many plants are exposed to oxidative stress. The scientific interest in ROS and its counterparts, the antioxidants, is accordingly high.

Es sind mehrere Mechanismen bekannt, die im Organismus zur ROS-Bildung führen: 1) Ein Großteil des vom Körper aufgenommenen Sauerstoffs wird als Elektronenakzeptor für die Energiegewinnung in den Mitochondrien im Rahmen der Atmungskette (oxidative Phosphorylierung) umgesetzt. Der weitaus größte Teil des Sauerstoffs wird hierbei zwar vollständig unter Bildung von Wasser reduziert, jedoch entstehen durch „fehlgeleitete“ Elektronen auch unvollständig reduzierte Sauerstoffspezies, wie etwa das Superoxidanionradikal (02”), sowie Folgeprodukte, zu denen Wasserstoffperoxid (H2O2) oder das Hydroxylradikal gehören. 2) Es existieren zahlreiche Oxidoreduktasen, also Enzyme, die Redoxreaktionen katalysieren und im Rahmen normaler physiologischer Prozesse zur Bildung von ROS und reaktiven Stickstoffspezies (Reactive Nitrogen Species, RNS) beitragen. 3) Im Rahmen von Entzündungsprozessen werden ROS gebildet, die das Entzündungsgeschehen negativ beeinflussen. Das Vermindern bzw. Verhindern dieser Prozesse ist, auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, von besonderem Interesse. 4) Die Einwirkung einer Vielzahl exogener Noxen und Umwelteinflüsse, wie beispielsweise UV-Strahlung, Luftverschmutzung (Ozon, Stickstoffoxide, verschiedene Stäube), aber auch einiger Medikamente und Industriechemikalien, hat die Bildung von ROS zur Folge.There are several mechanisms known to cause ROS formation in the organism: 1) Much of the oxygen absorbed by the body is converted into an electron acceptor for mitochondrial energy production within the respiratory chain (oxidative phosphorylation). Although the vast majority of the oxygen is completely reduced with the formation of water, "misguided" electrons also produce incompletely reduced oxygen species, such as the superoxide anion radical (O2 "), and secondary products, which include hydrogen peroxide (H2O2) or the hydroxyl radical , 2) There are numerous oxidoreductases, ie enzymes that catalyze redox reactions and contribute to the formation of ROS and reactive nitrogen species (RNS) within normal physiological processes. 3) As part of inflammatory processes ROS are formed, which negatively influence the inflammatory process. The reduction or prevention of these processes is, also in the context of the present invention, of particular interest. 4) Exposure to a variety of exogenous pollutants and environmental factors, such as UV radiation, air pollution (ozone, nitrogen oxides, various dusts), but also some medicines and industrial chemicals, results in the formation of ROS.

Unter normalen physiologischen Bedingungen herrscht ein Fließgleichgewicht zwischen oxidativen und antioxidativen Prozessen. Eine Auslenkung dieses Gleichgewichtes zugunsten der Bildung von oxidativ wirksamen Molekülen (Oxidantien) sowie der die Bildung von Oxidantien fördernden Vorstufen, der Prooxidantien, wird als „oxidativer Stress“ bezeichnet. Ein solcher Zustand kann sowohl durch vermehrte Bildung von Prooxidantien als auch durch Verlust an Konzentration oder Aktivität von Antioxidantien hervorgerufen werden. Durch die stete Oxidation entstehen langfristig erhebliche Zellschäden und Gesundheitsstörungen, die im Extremfall irreparabel sind. Oxidativer Stress kann zu strukturellen Modifikationen körpereigener Moleküle führen, was den Verlust bestimmter Funktionen von Proteinen, Lipiden und DNA sowie Gewebeschädigungen nach sich ziehen kann. Oxidativer Stress ist ferner die Ursache von akuten Reperfusionsschädigungen und akuter Lungenschädigung nach Inhalation von reinem Sauerstoff. Darüber hinaus ist oxidativer Stress mit der Entstehung zahlreicher chronischer Krankheiten, wie z. B. Krebs-, Herz- und Kreislauferkrankungen, und auch mit neu rodegenerativen Erkrankungen assoziiert.Under normal physiological conditions, there is a steady-state balance between oxidative and antioxidant processes. A deflection of this equilibrium in favor of the formation of oxidative molecules (oxidants) and the formation of oxidants promoting precursors, the pro-oxidants, is referred to as "oxidative stress". Such a condition can be caused by increased production of pro-oxidants as well as loss of concentration or activity of antioxidants. The constant oxidation causes long-term significant cell damage and health disorders, which are irreparable in extreme cases. Oxidative stress can lead to structural modifications of the body's own molecules, which can lead to the loss of certain functions of proteins, lipids and DNA as well as tissue damage. Oxidative stress is also the cause of acute reperfusion injury and acute lung injury following inhalation of pure oxygen. In addition, oxidative stress with the emergence of many chronic diseases, such. As cancer, heart and circulatory diseases, and also associated with new rodegenerativen diseases.

Oxidations- und Reduktionsprozesse sind steter Teil der belebten Natur in Mensch,Oxidation and reduction processes are a constant part of the living nature in humans,

Tier, Bakterium und Pflanze. Oxidative Prozesse finden ständig statt und sind an sich nichts Besonderes. So werden z. B. beim Umbau mehrfach ungesättigter Fettsäuren hin zu gesättigten Fettsäuren Elektronen oder Wasserstoff an die Doppelbindungen angelagert. Das Problem dabei ist, dass auf jeder Ebene der Oxidation stets freie Radikale entstehen, die ihrerseits wieder unschädlich gemacht werden müssen. Die Natur hat gelernt, damit fertig zu werden, und stellt „Entgiftungsmechanismen“ zur Verfügung.Animal, bacterium and plant. Oxidative processes take place constantly and are nothing special in themselves. So z. For example, when converting polyunsaturated fatty acids to saturated fatty acids, electrons or hydrogen are attached to the double bonds. The problem with this is that at every level of oxidation free radicals always arise, which in turn must be rendered harmless. Nature has learned to cope with it and provides "detoxification mechanisms".

Wenn jedoch das Ausmaß an Oxidation im Körper die Fähigkeit des körpereigenen Entgiftungsmechanismus übersteigt, entsteht oxidativer Stress. Dann reichern sich freie Radikale an und schädigen die Körperzellen. Oxidativer Stress gilt als Ursache verschiedenster Erkrankungen von Kopfschmerzen, Immunschwäche bis hin zu Krebs.However, when the level of oxidation in the body exceeds the ability of the body's detoxification mechanism, oxidative stress arises. Then free radicals accumulate and damage the body cells. Oxidative stress is considered to be the cause of various illnesses from headaches, immunodeficiency to cancer.

Es kann zu Entzündungsformen beispielsweise an Schleimhäuten kommen. Beim Tier können durch Schädigungen von Schleimhäuten in Lunge oder Verdauungstrakt sowohl Gesundheitsschäden als auch Leistungsdefizite auftreten. Allgemein sinkt durch oxidativen Stress die Leistungsfähigkeit, es sinkt die Leistung des Immunsystems oder es versagt gänzlich. Letztendlich kann es bei Tier und Mensch zu schwerwiegenden Erkrankungen kommen. Wenn der tierische Körper betroffen ist, bedeutet das auch, dass daraus hergestellte Nahrungsmittel verminderte Qualität haben.It can come to inflammatory forms, for example on mucous membranes. Damage to the lungs or digestive tract in the animal can damage both health and performance. In general, oxidative stress reduces performance, decreases the performance of the immune system, or completely fails. Ultimately, it can lead to serious diseases in animals and humans. When the animal body is affected, it also means that foods made from it have diminished quality.

Das wesentliche Schutzsystem des Köpers von Mensch und Tier gegen oxidative Stressoren besteht („Bundesgesundheitsbl. - Gesundheitsforsch. -Gesundheitsschutz 2008“, Springer Medizin Verlag) zum einen aus • endogenen, enzymatischen Antioxidantien im Plasma und Erythrozyten (beim Menschen etwa Katalase, Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase, Glutathiondisulfid-Reduktase, Glutathion-S-Transferase, Thiole (R-SH)), zum anderen aus • endogenen, nichtenzymatischen Antioxidantien im Plasma (beim Menschen etwa lipidlösliche Antioxidantien (α-Tocopherol oder Äquivalente, ß-Carotin, a-Carotin, Lycopin, Coenzym Q10), wasserlösliche Antioxidantien (Ascorbinsäure), Spurenelemente (Selen, Zink)).The essential protection system of the body of humans and animals against oxidative stressors exists ("Federal Health - Health Research - Health Protection 2008", Springer Medizin Verlag) on the one hand • endogenous, enzymatic antioxidants in plasma and erythrocytes (in humans about catalase, superoxide dismutase, glutathione peroxidase , Glutathione disulfide reductase, glutathione S-transferase, thiols (R-SH)), on the other hand • endogenous, non-enzymatic antioxidants in plasma (in humans, for example, lipid-soluble antioxidants (α-tocopherol or equivalents, β-carotene, α-carotene, Lycopene, coenzyme Q10), water-soluble antioxidants (ascorbic acid), trace elements (selenium, zinc)).

Die Grenzen der Wirksamkeit körpereigener antioxidativer Systeme liegen in der Bereitstellung endogener oder exogener Antioxidantien. In der modernen Ernährung, in unserer Umwelt und deren oxidativen Kontaminanten sowie in der klassischen modernen Tierernährung oder der Behandlung der Nahrungsmittel nach der Schlachtung der Tiere oder der Zubereitung industriell hergestellter Nahrungsmittel ist heute damit zu rechnen, dass die Anflutung an oxidativ wirkenden Stoffen diejenige der körpereigenen Produktion antioxidativer Stoffe bei weitem übersteigt. Daher ist gegenwärtig eine sehr große Anzahl an Wissenschaftlern, beispielsweise auch das deutsche Robert-Koch-Institut, mit Forschungsarbeiten über Schäden der oxidativen Prozesse im Körper von Mensch und Tier beschäftigt.The limits of the effectiveness of the body's own antioxidant systems lie in the provision of endogenous or exogenous antioxidants. In the modern diet, in our environment and its oxidative contaminants as well as in classical modern animal nutrition or the treatment of food after slaughter of animals or the preparation of industrially produced food is today expected that the flood of oxidative substances that of the body's own Production of antioxidant substances far exceeds. Therefore, a very large number of scientists, including the German Robert Koch Institute, is currently engaged in research on damage to the oxidative processes in the human and animal body.

Stand der TechnikState of the art

Trotz der intensiven Forschung auf diesem Gebiet muss festgestellt werden, dass es bis heute keine zufriedenstellende Lösung gibt; es ist keine Ernährungsempfehlung bekannt, um oxidativen Stress wirksam zu vermeiden, aber auch kein Produkt oder Medizinartikel, durch dessen Verabreichung von außen bei Tieren oder Menschen oxidativer Stress vermieden werden könnte.Despite intensive research in this area, it has to be said that until today there is no satisfactory solution; No dietary recommendation is known to effectively prevent oxidative stress, nor is there any product or medical article that could be used to prevent oxidative stress from being administered externally to animals or humans.

Derzeit werden zur Vermeidung der Oxidation und zum Schutz lebender Organismen vor oxidativen Prozessen aus exogen zugeführten Oxidantien, sei es im Futter, der Nahrung, direkt beim Menschen oder beim Tier, sogenannte Antioxidantien zugesetzt. Man findet diese praktisch in allen Futter- und Nahrungsmitteln, in allen Süßigkeiten, Getränken, Tabakwaren und sogar in Medikamenten, auch in industriellen Gütern, wie Autoreifen etc., also praktisch in der gesamten Umwelt.At present, so-called antioxidants are added to prevent oxidation and to protect living organisms from oxidative processes from exogenously supplied oxidants, be it in feed, food, directly in humans or in animals. You can find them in virtually all feed and food, in all sweets, drinks, tobacco and even in medicines, even in industrial goods, such as car tires, etc., so virtually in the entire environment.

Allerdings werden regelmäßig neue Studien zur Toxizität empfohlener antioxidativer Nahrungs- oder Futterzusätze publiziert, die die Grenzen des Einsatzes dieser Mittel aufzeigen. Vormals als Königsweg bezeichnete Systeme, wie überhöhte Gaben an Vitamin C oder E, verstummen angesichts neuer Resultate zu deren Nebenwirkungen.However, new studies are regularly published on the toxicity of recommended antioxidant food or feed additives that demonstrate the limitations of using these agents. Formerly referred to as the royal road systems, such as excessive doses of vitamin C or E, silent in the face of new results on their side effects.

Wenn Menschen mit der Nahrung oder mit Nahrungsergänzungsmitteln oder Tieren mit dem Futter erhöhte Gaben an dem speicherbaren Vitamin E zugeführt werden, kann dies unter Umständen Lungenkrebs fördern. Wenn Tieren im Futter erhöhte Gaben an Vitamin E zugeführt werden, kann ein überhöhter Konsum der von diesen Tieren gewonnen Nahrungsmittel, wie Eier oder Fleisch, unter Umständen Lungenkrebs fördern. Der Zusammenhang zwischen Vitamin E und Lungenkrebs wurde im Rahmen einer Studie festgestellt, an der 77 721 Männer und Frauen im Alter zwischen 50 und 76 Jahren teilnahmen. 521 von ihnen entwickelten innerhalb von vier Jahren Lungenkrebs: „Entgegen der Auffassung eines Nutzens oder zumindest keines Schadens wird die zusätzliche Einnahme von Vitamin E mit einem leicht erhöhten Risiko für Lungenkrebs in Verbindung gebracht." (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 177, No. 5 (2008), pp. 524-530). Darüber hinaus besteht der Verdacht, dass das aus Vitamin E stammende Tocopherol-Radikal sogar eine prooxidative Wirkung zeigt.If dietary supplements, dietary supplements, or animals feed them with increased levels of stored vitamin E, it may promote lung cancer. When animals in the diet are given increased amounts of vitamin E, over-consumption of foods derived from these animals, such as eggs or meat, may promote lung cancer. The association between vitamin E and lung cancer was established in a study in which 77,721 men and women between the ages of 50 and 76 participated. Of these, 521 developed lung cancer within four years: "Contrary to the belief of benefit, or at least no harm, the additional intake of vitamin E is associated with a slightly increased risk of lung cancer." (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 177, No. 5 (2008), pp. 524-530). In addition, it is suspected that the tocopherol radical derived from vitamin E even shows a pro-oxidative effect.

In Bezug auf Vitamin C, das sich nicht anreichert, weil es wasserlöslich ist, und das sehr populär ist und häufig in besonders hohen Dosen konsumiert wird, wurde ein Zusammenhang mit der erhöhten oder vermehrten Bildung von Nierensteinen belegt (JAMA Intern Med. 2013 Jul 22; 173(14): 1384).In relation to vitamin C, which does not accumulate because it is water-soluble, and which is very popular and is often consumed in particularly high doses, an association with the increased or increased formation of kidney stones has been demonstrated (JAMA Intern Med. 2013 Jul 22 173 (14): 1384).

Andere als Antioxidantien verabreichte Substanzen, wie Zink oder Selen, sind derart toxisch, dass eine Empfehlung höherer Tageszufuhren, die unter dem Aspekt der tatsächlichen heutigen Anflutung an oxidativen Stressoren relevant wären, für Mensch oder Tier nicht in Frage kommt.Other substances that are administered as antioxidants, such as zinc or selenium, are so toxic that a recommendation of higher daily intake, which would be relevant from the point of view of the actual onset of oxidative stressors, is out of the question for humans or animals.

Dem Einsatz klassischer bekannter Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E, Selen oder Zink sind also aufgrund ihrer Toxizität enge Grenzen gesetzt, die vor Jahrzehnten noch ausgereicht haben mögen, der heutigen Situation der täglichen oxidativen Prozesse im Leben von Mensch und Tier jedoch nicht mehr gerecht werden.The use of classical known antioxidants such as vitamin C, vitamin E, selenium or zinc are therefore limited due to their toxicity, which may have been sufficient decades ago, but the current situation of daily oxidative processes in the lives of humans and animals are no longer fair ,

Fast Food, industrielle Massenzubereitung vieler Nahrungsmittel in Fritteusen und industriell effiziente Ultrahocherhitzung, Raffination und Re-Raffination bereits verbrauchter Prozessfette für Futtermittelzwecke als Fettersatz, Ozonloch, UV-Licht, Bewegungsmangel, nicht artgerechte Ernährung von Tieren sowie physischer Stress am Arbeitsplatz, Stress im Tierstall, Stress im Rangkampf bei Mensch und Tier und vor allem auch erheblicher Stress für Tiere und Menschen durch „crowding“, also eingeschränkte Platzverhältnisse bzw. sehr geringe Chance zu entweichen, führen dazu, dass alles, was bisher zum Einsatz antioxidativer Mittel bekannt ist, neu bewertet werden muss.Fast food, industrial mass preparation of many foods in fryers and industrially efficient UHT, refining and refining of already consumed process fats for feed purposes as fat substitute, ozone hole, ultraviolet light, lack of exercise, non-welfare diets of animals and physical stress in the workplace, stress in the animal shed, Stress in the ranking fight with humans and animals and above all also considerable stress for animals and humans by "Crowding", thus limited space conditions and / or. Very small chance to escape, cause everything, which so far for use of antioxidative means is known, re-evaluated must become.

Es besteht ein dringender Bedarf an anderen, effizienteren und stärker physiologisch im Tier und im Menschen wirkenden Systemen, die den Auswirkungen des oxidativen Stresses bereits bei dessen Entstehung, nämlich durch Blockierung bzw. Hemmung seiner biochemischen Ursachen, Vorbeugen. Es sei hier an den Zellbotenstoff „NF-kB“ erinnert, der die Transkription zahlreicher Pathogenitätsfaktoren initiiert.There is an urgent need for other, more efficient, and more physiologically active systems in animals and humans that prevent the effects of oxidative stress as it arises, namely by blocking or inhibiting its biochemical causes. It is worth remembering the cellular messenger "NF-kB", which initiates the transcription of numerous pathogenicity factors.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine neuartige Anwendung einer Zusammensetzung, die mindestens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA) aufweist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, zur Vorbeugung und Vermeidung von oxidativen Prozessen und oxidativem Stress sowie zur Behandlung von Schäden, Erkrankungen und Zuständen, die durch oxidative Prozesse und oxidativen Stress hervorgerufen werden.The present invention describes a novel use of a composition comprising at least one quaternary benzophenanthridine alkaloid (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, for the prevention and avoidance of oxidative processes and oxidative stress and for the treatment of damage, Diseases and conditions caused by oxidative processes and oxidative stress.

Im Rahmen der Erfindung sollen bereits zu Beginn der Entstehung des oxidativen Stresses ungünstige Konsequenzen vermieden oder vermindert werden, indem die erfindungsgemäße alkaloidhaltige Zusammensetzung aktiv in verschiedene biochemische Prozesse bereits ganz am Anfang der Entstehung des oxidativen Stress eingreift, diese blockiert und somit die negativen Auswirkungen mindert, die oxidativer Stress auf Gesundheit, Nahrungsmittelqualität, Immunität oder Leistung hat.In the context of the invention, unfavorable consequences are to be avoided or reduced even at the beginning of the development of the oxidative stress in that the alkaloid-containing composition according to the invention actively intervenes in various biochemical processes at the very beginning of the formation of the oxidative stress, blocks it and thus reduces the negative effects. which has oxidative stress on health, food quality, immunity or performance.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen, wobei die Zusammensetzung ein oder mehrere quaternäre Benzophenanthridinalkaloide (QBA) enthält, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen.The invention relates to a composition for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from oxidative stress, the composition containing one or more quaternary benzophenanthridine alkaloids (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts ,

Die Benzophenanthridinalkaloide Sanguinarin und Chelerythrin sind aus verschiedenen Publikationen als antimikrobiell wirksame sekundäre Pflanzenbestandteile bekannt. So beschreibt beispielsweise die WO 93/16602 (Neufeld) eine verbesserte Wachstumsbereitschaft von Nutztieren basierend auf einem antimikrobiellen Effekt des Sanguinarins auf die Darmflora, woraus - ähnlich zu synthetischen Antibiotika -bessere Wachstumswerte erzielt werden.The benzophenanthridine alkaloids sanguinarine and chelerythrine are known from various publications as antimicrobial secondary plant components. Thus, for example, WO 93/16602 (Neufeld) describes an improved growth readiness of livestock based on an antimicrobial effect of sanguinarine on the intestinal flora, from which - similar to synthetic antibiotics - better growth rates are achieved.

Bekannt ist auch der Einsatz von Sanguinarin in der Oralhygiene. Auch hier beruht die erwartete Wirkung auf der antimikrobiellen Wirkung des Sanguinarins auf die unerwünschte Oralflora des Menschen.Also known is the use of sanguinarine in oral hygiene. Again, the expected effect is based on the antimicrobial effect of sanguinarine on the unwanted oral flora of humans.

Es gibt umfangreiche Literatur zur Wirkung von Sanguinarin auf die DNA. Es wird vermutet, dass Sanguinarin in der Lage ist, durch Anhaftung an DNA-Fragmente die unkontrollierte Zellvermehrung zu unterbrechen bzw. die Apoptose, also das „Selbstmordprogramm“ einer Zelle, einzuleiten. So wird Sanguinarin aufgrund seiner inhibierenden Wirkung auf die Zellvermehrung z. B. als potentielles Heilmittel gegen Krebs diskutiert.There is extensive literature on the effect of sanguinarine on DNA. It is suspected that sanguinarine is able to interrupt the uncontrolled cell proliferation by adhesion to DNA fragments or to initiate apoptosis, ie the "suicide program" of a cell. Thus, sanguinarine is due to its inhibitory effect on cell proliferation z. B. discussed as a potential cure for cancer.

Zur Anwendung von Sanguinarin oder Chelerythrin als Inhibitoren des oxidativen Stresses liegen keine Erfahrungen vor.There is no experience on the use of sanguinarine or chelerythrine as inhibitors of oxidative stress.

Wie die nachstehenden Beispiele zeigen, konnte in Versuchen mit einer Monocyten-bzw. Makrophagen-Zelllinie, in Versuchen mit lebenden Hühnern, Schweinen und Rindern belegt werden, dass Sanguinarin und Chelerythrin enthaltende Zubereitungen in der Lage sind, jene Messwerte, die bei oxidativem Stress vermehrt angezeigt werden, signifikant zu vermindern und die Messwerte wichtiger gesundheitlicher Parameter, die im Zusammenhang mit oxidativem Stress nachweislich ungünstig verändert werden, signifikant zu verbessern. Diese Messwerte und Parameter werden im Folgenden noch ausführlicher erläutert.As the following examples show, could in experiments with a monocyte or. Macrophage cell line, as demonstrated in experiments with live chickens, pigs and cattle, that sanguinarine and chelerythrine containing preparations are able to significantly reduce those readings that are increasingly displayed under oxidative stress and the readings of important health parameters in the Associated with oxidative stress has been shown to be unfavorably altered significantly. These measured values and parameters are explained in more detail below.

Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen quaternären Benzophenanthridinalkaloide (QBA) können natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein.The quaternary benzophenanthridine alkaloids (QBA) present in the composition of the invention may be of natural or synthetic origin.

Die Benzophenanthridinalkaloide können aus Pflanzenmaterial oder aus pflanzlichen Extrakten stammen. Als nicht einschränkende Beispiele für in Frage kommende Pflanzen können folgende genannt werden: Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata und weitere Macleaya-Subspezies, Argemone mexicana, Chelidonium majus und Eschscholzia californica. Die Alkaloide können auch aus Zellkulturen, aus der Fermentation mit geeigneten Bakterien und Pilzen stammen oder synthetisch hergestellt worden sein.The benzophenanthridine alkaloids can be derived from plant material or from plant extracts. Non-limiting examples of candidate plants include: Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata and other Macleaya subspecies, Argemone mexicana, Chelidonium majus and Eschscholzia californica. The alkaloids may also be derived from cell cultures, fermentation with suitable bacteria and fungi, or synthetically produced.

Die in Rahmen der Erfindung verwendbaren Extrakte können nach jedwedem bekannten Verfahren hergestellt werden, und es können beispielsweise wässrige und/oder alkoholische Extrakte und/oder C02-Extrakte eingesetzt werden.The extracts which can be used in the context of the invention can be prepared by any known method, and it is possible, for example, to use aqueous and / or alcoholic extracts and / or CO 2 extracts.

Die erfindungsgemäß verwendeten Benzophenanthridinalkaloide können in ihrer wasserunlöslichen Form vorliegen und in dieser Form verarbeitet oder verabreicht werden. Sie können auch in wasserlöslichen Systemen direkt dem Trinkwasser zugesetzt oder Getränken beigemischt werden. Weiters können sie auch als Gel, als Pulver, als Langzeit-Slow-Release-Bolus oder als Granulat weiterverarbeitet werden.The benzophenanthridine alkaloids used according to the invention can be present in their water-insoluble form and can be processed or administered in this form. They can also be added directly to drinking water in water-soluble systems or added to drinks. Furthermore, they can also be processed as a gel, as a powder, as a long-term slow-release bolus or as granules.

Wenn die eingesetzten Alkaloide natürlichen Ursprungs sind, liegen sie in der Regel als Alkaloidmischungen vor. Diese Alkaloidmischungen werden mittels Massenspektrometrie und HPLC auf ihren Gehalt an den Alkaloiden Sanguinarin und Chelerythrin eingestellt und standardisiert.If the alkaloids used are of natural origin, they are usually present as Alkaloidmischungen. These alkaloid mixtures are adjusted by mass spectrometry and HPLC for their content of the alkaloids sanguinarine and chelerythrine and standardized.

Die dann vorliegenden standardisierten Alkaloidzubereitungen werden in geeignete Nahrungs- oder Futtermittel, Heilmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittelzusätze, Trinkwasser, Getränke oder Heilgetränke, Tränkwasser etc. unter Verwendung geeigneter Trägerstoffe und mit geeigneter Mischtechnik eingemischt. Sowohl geeignete Trägerstoffe als auch Mischtechniken sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann die erfmdungsgemäße QBA-Zusammensetzung in eine Futtermittel-Vormischung eingearbeitet werden, die herkömmliche Bestandteile, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen, Enzymen, Getreide oder Getreideprodukten, Proteinen, Aminosäuren und dergleichen, enthält. Bei der Herstellung von Nahrungsmitteln kann die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung einem Konzentrat zugesetzt werden, das herkömmliche Zutaten, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen, Enzymen, Emulgatoren, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Aromastoffen, Stabilisatoren, Getreide oder Getreideprodukten, Füllstoffen, Süßungsmitteln, Salzen und dergleichen, enthält und das zur Herstellung eines Nahrungsmittels weiterverarbeitet wird. Die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung kann auch in eine herkömmliche Vorläuferzusammensetzung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingearbeitet werden, wobei dieThe standardized alkaloid preparations then present are mixed into suitable foodstuffs or feedstuffs, remedies, dietary supplements, feed additives, drinking water, drinks or curative drinks, drinking water etc. using suitable carriers and with suitable mixing technology. Both suitable carriers and mixing techniques are known to the person skilled in the art. For example, the QBA composition of the present invention may be incorporated into a feed premix containing conventional ingredients selected from the group consisting of vitamins, minerals, trace elements, enzymes, grains or cereal products, proteins, amino acids, and the like. In the production of foodstuffs, the QBA composition of the invention may be added to a concentrate containing conventional ingredients, for example selected from the group consisting of vitamins, minerals, trace elements, enzymes, emulsifiers, preservatives, colorants, flavorings, stabilizers, cereals or cereal products, fillers , Sweeteners, salts and the like, and which is further processed to produce a foodstuff. The QBA composition of the present invention may also be incorporated into a conventional precursor composition for the preparation of a pharmaceutical composition, wherein the

Vorläuferzusammensetzung pharmazeutisch verträgliche Träger und pharmazeutische Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls pharmazeutische Wirkstoffe aufweist.Precursor composition pharmaceutically acceptable carriers and pharmaceutical excipients and optionally pharmaceutical active ingredients.

Die erfindungsgemäßen QBA-Zubereitungen können z. B. in Tierstallungen auch direkt dem Tränkwasser über geeignete Medikatoren oder der Milch für Kälber in dafür geeigneter Verdünnung und wasserlöslicher Form zugesetzt werden. Für Fische und Shrimp hat es sich als empfehlenswert erwiesen, eine wasserunlösliche Formulierung zu wählen, um eine Auswaschung der Wirkstoffe im Lebensraum möglichst hinauszuzögern, bis das Futter gefressen wird.The QBA preparations according to the invention can, for. B. in animal stables also directly the drinking water via suitable medicines or milk for calves in appropriate dilution and water-soluble form are added. For fish and shrimp, it has been found to be advisable to choose a water-insoluble formulation in order to delay leaching of the ingredients in the habitat as far as possible until the feed is eaten.

In der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung können die Alkaloide in jedem beliebigen Verhältnis zueinander enthalten sein, also etwa im Bereich von Sanguinarin:Chelerythrin = 99%: 1 % bis 1 %:99%. In einer speziellen Ausführungsform liegen die Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin in dem, auf dem natürlichen Verhältnis dieser Alkaloide im pflanzlichen Ausgangsmaterial beruhenden, Verhältnis 1:0,5 vor.In the QBA composition according to the invention, the alkaloids may be present in any desired ratio, ie in the range of sanguinarine: chelerythrine = 99%: 1% to 1%: 99%. In a specific embodiment, the alkaloids sanguinarine and chelerythrine are present in the ratio of 1: 0.5, based on the natural ratio of these alkaloids in the vegetable starting material.

Die Alkaloide liegen in einer vorteilhaften Ausführungsform in Form von Salzen vor, beispielsweise in ihrer Chlorid- oder Sulfatform, sie können jedoch auch jede andere Salzform einnehmen, die chemisch stabil ist. Das Alkaloid ist an sich chemisch instabil und kann durch Anlagerung von Hydroxyl-Ionen inaktiviert werden. Somit kann das Alkaloid potentiell als Reduktionsmittel dienen.The alkaloids are in an advantageous embodiment in the form of salts, for example in their chloride or sulfate form, but they can also take any other salt form which is chemically stable. The alkaloid is inherently chemically unstable and can be inactivated by addition of hydroxyl ions. Thus, the alkaloid can potentially serve as a reducing agent.

Die Benzophenanthridinalkaloide enthaltende Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann ferner herkömmliche Antioxidantien enthalten, die dem Fachmann zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress oder den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen oder Zuständen bekannt sind. Als nicht einschränkende Beispiele kann man Vitamin C, Vitamin E, Selen, Zink etc. nennen.The benzophenanthridine alkaloid-containing composition according to the invention may further contain conventional antioxidants known to those skilled in the art for use in the prevention or treatment of oxidative stress or the damage, disease or condition resulting from oxidative stress. Non-limiting examples are vitamin C, vitamin E, selenium, zinc, etc.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung wird die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung als Zusatz in Futtermitteln, Futtermittelzusätzen, Futtermittelvormischungen, Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Konzentraten zur Herstellung von Nahrungsmitteln, pharmazeutischen Zubereitungen,According to a feature of the invention, the QBA composition according to the invention is used as an additive in feeds, feed additives, feed premixes, foodstuffs, nutritional supplements, concentrates for the production of foodstuffs, pharmaceutical preparations,

Trinkwasser oder Tränkwasser verwendet. Der QBA-Gehalt eines Nahrungs- oder Futtermittels beträgt vorzugsweise 0,05 bis 1000 mg je Kilogramm Nahrungs- oder Futtermittel. Der QBA-Gehalt eines Nahrungsergänzungsmittels oder einer pharmazeutischen Zubereitung beträgt vorzugsweise 0,05 bis 100 000 mg Benzophenanthridinalkaloid(e) oder Salze davon je Kilogramm Nahrungsergänzungsmittel oder pharmazeutischer Zubereitung.Drinking water or drinking water used. The QBA content of a food or feed is preferably 0.05 to 1000 mg per kilogram of food or feed. The QBA content of a dietary supplement or pharmaceutical preparation is preferably 0.05 to 100,000 mg of benzophenanthridine alkaloid (s) or salts thereof per kilogram of dietary supplement or pharmaceutical preparation.

Die Offenbarung betrifft auch die Verwendung einer mindestens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, aulweisenden Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen. Zur Prophylaxe oder Behandlung von Symptomen von oxidativem Stress werden bevorzugt 0,02 bis 1000 mg Benzophenanthridinalkaloid(e) oder deren Salze je Tier oder Mensch und Tag verabreicht.The disclosure also relates to the use of at least one quaternary benzophenanthridine alkaloid (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, composition for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from oxidative stress. For the prophylaxis or treatment of symptoms of oxidative stress, preferably 0.02 to 1000 mg of benzophenanthridine alkaloid (s) or their salts are administered per animal or person and day.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung ist die aus oxidativem Stress resultierende Erkrankung, zu deren Prophylaxe oder Behandlung die QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet wird, Mastitis, hervorgerufen durch eine spontane Entzündung der Milchdrüse bei Säugetieren oder auch Frauen.According to a feature of the invention, the oxidative stress-causing disease for the prophylaxis or treatment of which the QBA composition according to the invention is used is mastitis caused by spontaneous inflammation of the mammary gland in mammals or even females.

Gemäß einem anderen Merkmal ist die aus oxidativem Stress resultierende Erkrankung, zu deren Prophylaxe oder Behandlung die QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet wird, eine Erkrankung des Gastrointestinaltrakts. Beispiele für eine solche Erkrankung des Gastrointestinaltrakts sind Morbus Crohn, Ileitis, Salmonellose, nekrotische Enteritis, Cryptosporidiose, Kokzidiose,In another feature, the oxidative stress-causing disease for the prophylaxis or treatment of which the QBA composition according to the invention is used is a gastrointestinal disease. Examples of such a disease of the gastrointestinal tract are Crohn's disease, ileitis, salmonellosis, necrotic enteritis, cryptosporidiosis, coccidiosis,

Magenentzündungen, Entzündungen des Pylorus etc.Gastritis, inflammation of the pylorus etc.

Gemäß einem anderen Merkmal ist die durch oxidativen Stress hervorgerufene Störung ein erhöhter Wert eines oder mehrerer der aus der aus Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Gamma-GT bestehenden Gruppe ausgewählten Parameter im Blut bei Tieren oder Menschen.In another feature, the oxidative stress-induced disorder is an elevated level of one or more of the parameters selected from the group consisting of total cholesterol, LDL-cholesterol and gamma-GT in blood in animals or humans.

Gemäß einem weiteren Merkmal betrifft die Erfindung die Verwendung einer mindestens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, enthaltenden Zusammensetzung zur Vermeidung von Nahrungsmitteldefekten, die auf oxidativen Stress zurückzuführen sind. Beispiele für solche Nahrungsmitteldefekte sind erhöhte Cholesterolwerte, erhöhte Werte an freien Radikalen, Fettverderb, verminderte Haltbarkeit von Nahrungsmitteln und erhöhter Gehalt an bakteriellen Nahrungsmittelkontaminanten und dergleichen.According to a further feature, the invention relates to the use of at least one quaternary benzophenanthridine alkaloid (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, containing composition for preventing food defects due to oxidative stress. Examples of such food defects include elevated levels of cholesterol, increased levels of free radicals, spoilage, decreased shelf life of foods, and increased levels of bacterial food contaminants, and the like.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen.The invention also relates to the use of a QBA composition according to the invention for the preparation of a pharmaceutical preparation for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from oxidative stress.

Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zubereitung, die eine mindestens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, aufweisende Zusammensetzung zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthält. Die pharmazeutische Zubereitung kann gegebenenfalls auch herkömmliche pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The invention also relates to a pharmaceutical composition containing a composition comprising at least one benzophenanthridine alkaloid quaternary (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, together with pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients. The pharmaceutical preparation may optionally also contain conventional pharmaceutical agents.

Die Offenbarung betrifft auch ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen, bei dem eine Sanguinarin und/oder Chelerythrin und/oder deren Salze enthaltende Zusammensetzung in einer Menge von 0,02 bis 1000 mg Benzophenanthridinalkaloid(e) oder deren Salze je Tier oder Mensch und Tag verabreicht wird.The disclosure also relates to a method for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from oxidative stress, wherein the composition containing sanguinarine and / or chelerythrine and / or salts thereof in an amount of 0.02 to 1000 mg Benzophenanthridinalkaloid (e) or salts thereof per animal or man and day is administered.

Die eine QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, Futtermittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittelzusätze oder Wasserzusatzmittel können weitere Nährstoffe, Wirkstoffe, Zusatzstoffe, Antioxidantien etc. enthalten. Als nicht einschränkende Beispiele kann man nennen: Getreide und Getreideprodukte, Stärke oder Stärkeprodukte, Proteine, Fette und öle, Vitamine, Mineralien undThe pharmaceutical preparations, feeds, foods, dietary supplements, feed additives or water additives containing a QBA composition according to the invention may contain other nutrients, active ingredients, additives, antioxidants, etc. Non-limiting examples include: cereals and cereal products, starch or starch products, proteins, fats and oils, vitamins, minerals and

Spurenelemente, Zucker und andere Süßungsmittel, Butylhydroxytoluol (BHT) und andere Antioxidantien, Stabilisatoren, Emulgatoren, Säuren, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Pigmente, Aromastoffe, Lösungsmittel, pharmazeutische Wirkstoffe wie etwa Antibiotika, pharmazeutisch verträgliche Träger und Hilfsstoffe etc.Trace elements, sugars and other sweeteners, butylhydroxytoluene (BHT) and other antioxidants, stabilizers, emulsifiers, acids, preservatives, dyes and pigments, flavoring agents, solvents, pharmaceutical agents such as antibiotics, pharmaceutically acceptable carriers and excipients, etc.

Wie beschrieben, sind einige der derzeit verwendeten Antioxidantien, wie Selen oder Zink, teils Umweltgifte und mehr oder weniger hoch toxisch, weshalb dem unbegrenzten und lange anhaltenden Einsatz zum Beispiel beim Menschen Grenzen gesetzt sind. Deshalb haben diese Stoffe auch einen relativ engeren Dosierungsrahmen zwischen wirksamer Dosis und derjenigen Dosis, die aus Gründen der Gesundheit nicht überschritten werden sollte, oder sie sind sogar gesetzlich mit Höchstgrenzen belegt.As described, some of the antioxidants currently used, such as selenium or zinc, are partly environmental toxins and more or less highly toxic, which limits their unlimited and long-term use in humans, for example. Therefore, these substances also have a relatively narrower dosage range between the effective dose and the dose that should not be exceeded for reasons of health, or even have statutory limits.

Demgegenüber hat die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Versuchen mit Hühnern, Schweinen, Milchkühen und Fischen wederbei langfristiger Verabreichung über den gesamten Lebensabschnitt noch bei kurzfristiger Verabreichung im Rahmen einer Hochdosierung bis zum 50-fachen der hier empfohlenen Dosierungen zu irgendwelchen auffälligen Veränderung relevanter Messwerte von Leber, Herz, lymphatischem Gewebe oder von kritischen Werten im Blut geführt.On the other hand, in long-term administration over the entire life span or in short-term administration in a high dose up to 50 times the dosages recommended here, the composition according to the invention has failed to show any conspicuous change in relevant readings of the liver, heart, in chickens, swine, dairy cows and fish. lymphatic tissue or of critical levels in the blood.

Eine kürzlich gemäß neuesten OECD-Richtlinien angelegte Studie an Ratten hat gezeigt, dass man kurz- oder langfristig bis zu 2000 mg der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung je kg Lebendmasse verabreichen könnte, ohne dass ein relevanter Parameter der klinischen Toxikologie reagiert hätte, was auf Mensch oder Tier übertragen Tagesdosierungen an QBA-Alkaloiden von 150 g je Mensch und Tag, 6 g je Huhn, 200 g je Schwein, 100 g je Kalb, 1000 g je Kuh etc. erlauben würde. Somit ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung deutlich sicherer als bisherige Standardmaßnahmen und für die Gesundheit im Vergleich zu diesen absolut unbedenklich.A recent study in rats, according to the latest OECD guidelines, has shown that in the short or long term, up to 2000 mg of the QBA composition of the present invention could be administered per kg of live weight without any relevant clinical toxicology parameter being responsive to human or human disease Animal transfer daily allowances to QBA alkaloids of 150g per person per day, 6g per chicken, 200g per pig, 100g per calf, 1000g per cow, etc. Thus, the composition of the invention is much safer than previous standard measures and health compared to these absolutely safe.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde eine Reihe von Versuchen durchgeführt, bei denen die bestimmungsgemäße Anwendung der QBA-Zusammensetzungen in den in der nachstehenden Tabelle 1 angeführten bevorzugten Dosierungen erfolgte. Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich ist, variieren die Dosierungen der QBA-Zusammensetzungen in einem weiten Bereich, und zwar in Abhängigkeit von einer ganzen Reihe von Faktoren, darunter die Körpermasse und das oxidative Stresspotential. Das heißt, dass höherer oxidativer Stress, wie Hitze, Laktation, Geburt etc., höhere Dosierungen innerhalb des angeführten Bereiches erfordert. Ebenso versteht sich, dass die Dosierungen höher sind, wenn die QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung bei Mensch oder Tier bei bereits vorhandener Erkrankung und Symptomen von Krankheiten, die auf oxidativem Stress beruhen, angewendet wird, wie beispielsweise bei Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Enteritis, ausfallender oder mangelhafter Immunantwort auf Impfungen, chronischen subklinischen Darmerkrankungen bei Schwein und Geflügel, wie nekrotischer Enteritis, Ileitis aus Lawsonia intracellularis, Dysenterie, Kokzidiose, Kryptosporidiose beim Kalb etc. Die in der Tabelle 1 angeführten Dosierungen haben in Praxisversuchen auch eine protektive Wirkung gegen oxidativen Stress, der durch bakterielle Tätigkeit im Darm hervorgerufen ist, bei Menschen und Tieren gezeigt. Der angegebene bevorzugte Dosierungsbereich deckt also sowohl die prophylaktischen als auch die kurativen Dosierungen der QBA-Zusammensetzungen ab, die sich, wie für den Fachmann aus dem eben Gesagten klar wird, insbesondere in Abhängigkeit vom oxidativen Stresspotential, durchaus überschneiden können.In the context of the present invention, a number of experiments were carried out in which the intended use of the QBA compositions was carried out in the preferred dosages listed in Table 1 below. As can be seen from Table 1, dosages of QBA compositions vary widely, depending on a variety of factors, including body mass and oxidative stress potential. That is, higher oxidative stress, such as heat, lactation, childbirth, etc., requires higher dosages within the stated range. It is also understood that the dosages are higher when the human QBA composition according to the invention is applied to pre-existing disease and symptoms of oxidative stress-based diseases such as intestinal diseases such as Crohn's disease or enteritis, failing or deficient immune response to vaccination, chronic subclinical bowel disease in pigs and poultry, such as necrotic enteritis, ileitis from Lawsonia intracellularis, dysentery, coccidiosis, veal kryptosporidosis, etc. The dosages listed in Table 1 also have a protective effect against oxidative stress in field trials , which is caused by bacterial activity in the intestine, shown in humans and animals. The stated preferred dosage range thus covers both the prophylactic and the curative dosages of the QBA compositions, which, as will be clear to one skilled in the art from the above, can certainly overlap, in particular as a function of the oxidative stress potential.

Tabelle 1: Dosierung der QBA-Zusammensetzung je nach Körpermasse und oxidativem StresspotentialTable 1: Dosage of QBA composition according to body mass and oxidative stress potential

Die Dosierung in Futter- und Nahrungsmitteln anhand der Versuche richtet sich nach dem täglichen Verzehr an Futter oder Nahrung von Mensch, Nutztier, Hobbytier, Fisch oder Shrimp und wird als mg/kg Nahrung oder Futter oder mg je Liter T rinkwasser/T ränkwasser ausgedrückt.The dosage in feed and food based on the experiments is based on the daily consumption of food or food from humans, livestock, hobby, fish or shrimp and is expressed as mg / kg of food or feed or mg per liter of drinking water / drinking water.

Als Trägerstoffe haben sich Futter- und Nahrungsmittel, z. B. auch Aminosäuren, Säuren, Stärke etc., bewährt.As carriers have food and food, z. As well as amino acids, acids, starch, etc., proven.

Die prophylaktische Anwendung beim Menschen kann dauerhaft sein, kann aber auch sporadisch im Problemfall über wenige Wochen andauern. Verabreicht wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung z. B. über Nahrungsergänzungsmittel wie Brausetabletten, Pulver, Granulate, die mit einem Glas Trinkwasser eingenommen werden; sie kann als Medizinprodukt in Tablettenform oder in Gel und ähnlichem verabreicht werden.The prophylactic use in humans can be permanent, but can also last for a few weeks sporadically in case of a problem. Is administered the composition of the invention z. On dietary supplements such as effervescent tablets, powders, granules, which are taken with a glass of drinking water; it can be administered as a medical device in tablet form or in gel and the like.

Die prophylaktische Dauerdosierung beträgt im Futter für alle Tierarten je nach Stresspotential und Nutzungsrichtung 0,05 bis 1000 mg je kg Futter. Diese wird dauerhaft verabreicht um das Tier über den gesamten Nutzungszeitraum oder Mastzeitraum vor oxidativem Stress zu schützen.The prophylactic continuous dosage is in the feed for all species depending on the stress potential and direction of use 0.05 to 1000 mg per kg feed. It is given on a permanent basis to protect the animal from oxidative stress throughout the entire period of use or fattening period.

Da die Alkaloide der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein natürlicher Bestandteil verschiedener (Heil-)Pflanzen sind und vermutlich seit Jahrmillionen beim Tod der Pflanze in deren Umwelt gelangen, haben sich in der Umwelt abbauende Systeme entwickelt, die die Verbindungen wieder zu ihren Ausgangsstoffen Kohlenstoff, Sauerstoff, Wasser, Stickstoff abbauen. Im Gegensatz dazu käme es beispielsweise bei großflächigem Einsatz von Zink und Selen oder anderen antioxidativ wirkenden Schwermetallen in entsprechend hohen Dosierungen zur Minderung des oxidativen Stresses zu einer potentiellen Anreicherung der Umwelt mit solchen Schwermetallen.Since the alkaloids of the composition according to the invention are a natural component of various (medicinal) plants and presumably have reached their environment for millions of years at the death of the plant, degrading systems have developed in the environment which restore the compounds to their starting materials carbon, oxygen, water , Remove nitrogen. In contrast, for example, in large-scale use of zinc and selenium or other heavy metals acting as antioxidants in correspondingly high dosages to reduce the oxidative stress, there would be a potential enrichment of the environment with such heavy metals.

Die vorliegende Erfindung hat also sowohl hinsichtlich der Umweltsicherheit, der gesundheitlichen Verträglichkeit als auch des späteren Abbaus in Boden, Wasser oder in Kläranlagen vielfältige Vorteile gegenüber derzeit angewandten Substanzen oder Methoden.Thus, the present invention has many advantages over currently used substances or methods both in terms of environmental safety, health compatibility and the subsequent degradation in soil, water or sewage treatment plants.

Wie bereits erwähnt, hat oxidativer Stress zahllose ungünstige Auswirkungen auf unterschiedlichste Organe und Leistungssysteme jedweden Lebens. Als nicht einschränkende Beispiele für mit oxidativem Stress assoziierte Erkrankungen kann man folgende nennen: Herz/Kreislauf-Erkrankungen wie Arteriosklerose und Ischämie; Krebserkrankungen; Erkrankungen des Nervensystems bzw. neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose); Schädel-Hirn-Trauma; inflammatorische Myopathie; Erkrankungen der Augen, wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und Katarakt; Diabetes mellitus; Erkrankungen des Verdauungstraktes, wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Pankreatitis, alkoholische Leberzirrhose, Hepatitis, Fettleber; Hauterkrankungen, wie kutane Porphyrien, UV-induzierte Hautschädigung; Lungenerkrankungen, wie Lungenemphysem, Asthma, Asbestose, bronchopulmonale Dysplasie; Blutkrankheiten, wie Fanconi-Anämie, Sichelzellenanämie, erythropoetische Protoporphyrie; Infektionen; Allergische/immunologische Erkrankungen; atopisches Ekzem; rheumatische Arthritis.As mentioned earlier, oxidative stress has countless unfavorable effects on the most diverse organs and performance systems of every life. Non-limiting examples of oxidative stress-associated diseases include: cardiovascular diseases such as arteriosclerosis and ischemia; Cancers; Diseases of the nervous system or neurodegenerative diseases (eg Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis); Traumatic brain injury; inflammatory myopathy; Diseases of the eyes, such as age-related macular degeneration (AMD) and cataracts; Diabetes mellitus; Diseases of the digestive tract, such as inflammatory bowel disease, pancreatitis, alcoholic cirrhosis, hepatitis, fatty liver; Skin diseases, such as cutaneous porphyrias, UV-induced skin damage; Lung diseases such as pulmonary emphysema, asthma, asbestosis, bronchopulmonary dysplasia; Blood disorders such as Fanconi anemia, sickle cell anemia, erythropoietic protoporphyria; infections; Allergic / immunological diseases; atopic eczema; rheumatoid arthritis.

Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies spielen auch bei inflammatorischen Prozessen eine wesentliche Rolle. Die erhöhte Produktion von ROS/RNS im Zuge proinflammatorischer Prozesse ist gut dokumentiert. Einerseits werden im Verlauf des Entzündungsprozesses reaktive Spezies gebildet, etwa durch aktivierte Leukozyten im Zuge der Biosynthese von Prostaglandinen und Leukotrienen, oder vermittelt durch proinflammatorische Cytokine wie TNF-α, IL-1 und γ-lnterferon. Diese stimulieren die Expression von Enzymen, die an der Entstehung reaktiver Spezies beteiligt sind, beispielsweise der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS), die mit der Biosynthese von Stickstoffmonoxid (NO) die Voraussetzung für die Bildung weiterer RNS, etwa des Peroxynitrits (ONOO-), schaffen.Reactive oxygen and nitrogen species also play an important role in inflammatory processes. The increased production of ROS / RNA in the course of proinflammatory processes is well documented. On the one hand, in the course of the inflammatory process, reactive species are formed, for example by activated leukocytes in the course of the biosynthesis of prostaglandins and leukotrienes, or mediated by proinflammatory cytokines such as TNF-α, IL-1 and γ-interferon. These stimulate the expression of enzymes involved in the development of reactive species, such as inducible nitric oxide synthase (iNOS), which with the biosynthesis of nitric oxide (NO), the prerequisite for the formation of other RNA, such as peroxynitrite (ONOO-) , create.

Umgekehrt wird unter Einwirkung von ROS/RNS die Synthese von Entzündungsmediatoren wie IL-1, IL-6 und TNF-α und von inflammatorischen Enzymen wie der Cyclooxygenase-2 gefördert. Bei ausgeprägter Entzündung kommt es oft zu lokaler Gewebeschädigung und Zelltod; Ereignisse, die wiederum die Produktion von ROS/RNS anregen können. Auf diese Weise ergibt sich eine enge Verzahnung zwischen Entzündungsprozess und erhöhter Produktion von ROS/RNS.Conversely, the action of ROS / RNA promotes the synthesis of inflammatory mediators such as IL-1, IL-6 and TNF-α and of inflammatory enzymes such as cyclooxygenase-2. Significant inflammation often leads to local tissue damage and cell death; Events that in turn can stimulate the production of ROS / RNA. In this way, there is a close link between the inflammatory process and increased production of ROS / RNA.

Trotz derartiger experimenteller Befunde ist die anti-inflammatorische Wirkung von bekannten Antioxidantien wie der Vitamine C und E, sofern überhaupt nachweisbar, sehr gering, was auf mehrere Faktoren zurückzuführen ist. Zum einen ist die Ansicht, exogen applizierte Antioxidantien könnten beim Menschen alle ROS/RNS komplett neutralisieren, irreführend. Tatsächlich kann wegen der bereits angesprochenen hohen Reaktivität und recht kurzen Lebensdauer der ROS/RNS und der begrenzten maximal erreichbaren Antioxidans-Konzentration im Zielgewebe nur ein kleiner Teil der ROS/RNS durch ein bestimmtes exogenes Antioxidans neutralisiert werden. Zweitens ist nicht auszuschließen, dass ein Antioxidans - aufgrund der einfachen Tatsache, dass es sich um ein redoxaktives Molekül handelt - im Zielgewebe tatsächlich als Prooxidans in Erscheinung tritt, was dem intendierten Nutzen entgegensteht. Drittens sind zahlreiche „nicht-antioxidative“ Wirkungen von Antioxidantien beschrieben worden, wie beispielsweise die Modulation zellulärer Signalwege, die im Widerspruch zu einer antiinflammatorischen Wirkung stehen könnten. Da verschiedene inflammatorische Mediatoren einschließlich ROS/RNS die Expression bzw. Aktivität von Enzymen erhöhen können, ist eine eindeutige Interpretation von Werten schwierig.Despite such experimental findings, the anti-inflammatory effect of known antioxidants such as vitamins C and E, if detectable at all, is very low, due to several factors. On the one hand, the view is that exogenously applied antioxidants could completely neutralize all ROS / RNA in humans, misleading. In fact, due to the already mentioned high reactivity and rather short life of the ROS / RNA and the limited maximum achievable antioxidant concentration in the target tissue only a small part of the ROS / RNA can be neutralized by a certain exogenous antioxidant. Secondly, it can not be ruled out that an antioxidant, because of the simple fact that it is a redox-active molecule, actually appears as a pro-oxidant in the target tissue, which precludes the intended benefit. Third, numerous "non-antioxidant" effects of antioxidants have been described, such as the modulation of cellular signaling pathways that could be in conflict with an anti-inflammatory effect. Since various inflammatory mediators, including ROS / RNA, can increase the expression or activity of enzymes, a clear interpretation of values is difficult.

Es ist somit festzustellen, dass der heutige Wissensstand zu den zwischen ROS/RNS und Entzündungsprozess existierenden Regelkreisen sowie zur tatsächlichen Wirkungsweise von Antioxidantien im Zielgewebe noch zu lückenhaft ist, um Bedingungen beschreiben zu können, die einen gezielten Einsatz der bisher bekannten Antioxidantien zur Entzündungskontrolle erlauben. Es bleibt vielmehr der vorliegenden Erfindung Vorbehalten, einen sinnvollen und wirksamen Weg zur Vermeidung der Schäden, die aus oxidativem Stress bei Mensch und Tier auftreten, aufzuzeigen.It can thus be concluded that the current state of knowledge regarding the control circuits existing between the ROS / RNA and the inflammatory process, as well as the actual mode of action of antioxidants in the target tissue, is still too incomplete to be able to describe conditions which permit targeted use of the anti-inflammatory control antioxidants known hitherto. Rather, it is reserved to the present invention to provide a meaningful and effective way of avoiding the damage that occurs from oxidative stress in humans and animals.

Durch oxidativen Stress hervorgerufene chronische oder systemische Entzündungen sind häufig mit reduziertem Appetit verbunden. Entzündungen und Stress verbrauchen eine große Menge an Energie (erhöhte Körpertemperatur, Aktivierung der Leukozyten, Synthese proinflammatorischer Proteine) und führen zu einer Verminderung der Bildung von erwünschtem Protein im Allgemeinen, wie Immunglobulinen, aber auch Muskelprotein. Häufig sind sie sogar mit Abbau von Muskelmasse assoziiert.Chronic or systemic inflammation caused by oxidative stress is often associated with reduced appetite. Inflammation and stress consume a large amount of energy (increased body temperature, activation of leukocytes, synthesis of proinflammatory proteins) and result in a decrease in the formation of desired protein in general, such as immunoglobulins, but also muscle protein. Often, they are even associated with muscle mass breakdown.

Von besonderem Interesse ist die unerwünschte Oxidation ungesättigter Fettsäuren im lebenden Körper oder dessen Zellen, aber auch in den Zellen von Tiergewebe bereits geschlachteter Tiere, also in Nahrungsmitteln wie Fleisch. Der Fettverderb oder das „Ranzigwerden“ beeinflussen den Geschmack und die Qualität des Nahrungsmittels erheblich und im negativen Sinn.Of particular interest is the undesirable oxidation of unsaturated fatty acids in the living body or its cells, but also in the cells of animal tissue already slaughtered animals, so in food such as meat. Fat deterioration or "rancidity" significantly and negatively affect the taste and quality of the food.

Einerseits sind ungesättigte Fettsäuren lebenswichtig, weil sie der menschliche Organismus nicht selbst herstellen kann. Sie haben also eine entscheidende gesundheitliche Bedeutung. Andererseits sind sie durch die enthaltenen Doppelbindungen in einem „unstabilen“ Zustand und so stets geneigt, diese ungesättigten Bindungen aufzulösen und je Doppelbindung 2 H-Atome zu binden. Je mehr Doppelbindungen eine Fettsäure aufweist und je höher die Temperatur ist (z. B. Fleisch oder Nervengewebe des lebenden Körpers oder Fleisch im Kühlschrank oder im Gefrierschrank), desto stärker werden von solchen „elektronenhungrigen“ Doppelbindungen unstabiler Moleküle, wie ungesättigter Fettsäuren, Wasserstoffatome aus anderen Systemen angezogen. Bei dieser „Partnersuche“ können somit ungesättigte Fettsäuren „schwächeren“ Molekülen den Wasserstoff oder, exakter, Elektronen und Protonen regelrecht „entreißen“ und nun den abgebenden Partner schädigen. Jene Spezies, denen Elektronen im Rahmen der Oxidation entrissen wurden, suchen ihrerseits nach Elektronen und entreißen diese der nächstschwächeren Struktur. Die Folge ist eine stete sich aufaddierende Desintegration von Zellverbänden, vor allem von lipophilen Grenzflächenstrukturen. Laufen die Reparatursysteme langsamer ab als die oxidativen Abbauprozesse aufgrund eines hohen Anteils reaktionshungriger Moleküle, können bereits früh Entzündungsreaktionen festgestellt werden. Diese beruhen aber auch auf der entzündlichen Funktion von aggressiven Cytokinen und Nitriten aus der Oxidation in Makrophagen.On the one hand, unsaturated fatty acids are vital because they can not be produced by the human organism itself. So they have a crucial health significance. On the other hand, they are in an "unstable" state due to the double bonds contained and so always inclined to dissolve these unsaturated bonds and each double bond to bind 2 H atoms. The more double bonds a fatty acid has and the higher the temperature (eg, meat or nervous tissue of the living body or meat in the refrigerator or freezer), the stronger will be those "electron-hungry" double bonds of unstable molecules such as unsaturated fatty acids, hydrogen atoms attracted to other systems. In this "Dating" unsaturated fatty acids "weaker" molecules the hydrogen or, more accurately, "snatch" electrons and protons downright and now harm the donor partner. Those species that have been stripped of electrons by oxidation are looking for electrons and snatching them away from the next weaker structure. The result is a constantly increasing disintegration of cell aggregates, especially of lipophilic interface structures. If the repair systems run more slowly than the oxidative degradation processes due to a high proportion of reaction-hungry molecules, inflammatory reactions can be detected at an early stage. However, these are also based on the inflammatory function of aggressive cytokines and nitrites from the oxidation in macrophages.

Durch die beschriebene „Elektronen-Räuberei“ wird also eine Kettenreaktion im Körper und dessen Zellen bei Mensch oder Tier in Gang gebracht. Diese geht allgemein von in Nahrungs- oder Futtermitteln enthaltenen ungesättigten Verbindungen aus. Dabei kann es sich um ungesättigte Fettsäuren oder auch Futtersäuren, Konservierungsmittel, Umweltgifte, Ionen wie das Hydroxyl-Ion, Radikale, wie das Peroxyl- bzw. das Superoxidanionradikal, Stickstoffmonoxid, Stickstoffdioxid, H2O2, Ozon und andere Oxidantien handeln. Manche dieser oxidierenden Stoffe haben eine derart kurze Halbwertszeit (z. B. das Hydoxylradikal von nur 10'9 sec), dass es praktisch unmöglich ist, dieses durch zugeführte exogene Antioxidantien „einzufangen“ und unschädlich zu machen. Andere Oxidantien sind jedoch länger anzutreffen und können durch körpereigene oder exogen zugeführte Antioxidantien beseitigt werden.The described "electron robbery" thus initiates a chain reaction in the body and its cells in humans or animals. This is generally based on unsaturated compounds contained in food or feed. These may be unsaturated fatty acids or else dietary acids, preservatives, environmental toxins, ions such as the hydroxyl ion, radicals such as the peroxyl or superoxide anion radical, nitrogen monoxide, nitrogen dioxide, H 2 O 2, ozone and other oxidants. Some of these oxidizing substances have such a short half-life (eg, the hydroxyl radical of only 10'9 sec) that it is virtually impossible to "capture" and neutralize them by the addition of exogenous antioxidants. However, other oxidants are longer and can be eliminated by endogenous or exogenous antioxidants.

Zu den entstehenden chronischen Läsionen des Zellverbands bei Menschen und Tieren gehören zum Beispiel jene der Magen- und Darmschleimhaut, des Zahnfleisches, der Haut im Fußbereich, Ekzeme im Fell von Hund und Katze (atopische Dermatitis) etc. und außen bzw. durch Durchfall sichtbare Anzeichen der Desintegration. Gerät das System noch mehr und, vor allem beim Menschen, chronisch länger durch oxidativen Stress unter Druck, können Krebs, Diabetes, Pankreatitis, Alzheimer, Morbus Crohn etc. entstehen.Among the emerging chronic lesions of the cell assemblage in humans and animals include, for example, those of the stomach and intestinal mucosa, the gums, the skin in the foot area, eczema in the coat of dog and cat (atopic dermatitis), etc. and externally or through diarrhea visible signs disintegration. If the system works even more and, especially in humans, chronically longer under pressure due to oxidative stress, cancer, diabetes, pancreatitis, Alzheimer's disease, Crohn's disease etc. can develop.

In der Tierhaltung, insbesondere der Nutztierhaltung, spielt die chronische Darmentzündung eine wichtige Rolle. Man versucht diese mit Antibiotika oder Impfungen zu heilen, obschon diese Mittel bei oxidativem Stress kaum Wirkung zeigen. Die häufig empfohlene Gabe von ernährungsphysiologisch unsinnig hohen Dosen anIn animal husbandry, especially livestock farming, chronic intestinal inflammation plays an important role. They are trying to cure them with antibiotics or vaccines, although these agents have little effect on oxidative stress. The often recommended administration of nutritionally nonsensical high doses

Vitamin E oder C oder der Schwermetalle Selen oder Zink hilft dem Tier im Allgemeinen nicht.Vitamin E or C or the heavy metals selenium or zinc generally does not help the animal.

Ferner schädigt oxidativer Stress das Gewebe, welches nach Impfung oder nach Infektionen für die Bildung von Immunglobulinen zuständig ist. Oxidativer Stress mindert also die Leistungsfähigkeit der Immunorgane und Immunzellen und hat somit zur Folge, dass Tiere und Menschen häufiger erkranken oder Impfungen weniger erfolgreich sind. Die Leistung der immunkompetenten Gewebe wird durch oxidativen Stress massiv beeinträchtigt. Dazu zählt z. B. das darmassoziierte lymphatische Gewebe (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT).Furthermore, oxidative stress damages tissue that is responsible for immunoglobulin formation after vaccination or after infection. Oxidative stress thus reduces the efficiency of the immune organs and immune cells and thus has the consequence that animals and humans become ill more often or vaccinations are less successful. The performance of immunocompetent tissues is severely affected by oxidative stress. This includes z. B. the gut-associated lymphoid tissue (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT).

Oxidativer Stress schädigt das Verdauungsgewebe bzw. die Strukturen des gesamten Verdauungstraktes. Die im Magen und Darm angesiedelten Zellen schütten Verdauungssäfte und Enzyme aus, mit deren Hilfe die Nahrung aufgeschlossen, d.h. in Bestandteile wie Peptide oder Aminosäuren, Zucker oder Fettsäuren zerlegt wird, damit diese für die Resorption und den Übergang in den Blutkreislauf bereitstehen. Ein durch oxidativen Stress entzündetes und geschädigtes Darmgewebe leistet weniger, die Nahrung wird teilweise unverdaut wieder ausgeschieden, die Leistungsfähigkeit von Mensch und Tier sinkt. Dies bedeutet bei Nutztieren einen höheren Futteraufwand und eine verminderte Wachstumsleistung. Diese und ähnliche Leistungsdefizite sind unter den unerwünschten Zuständen und Störungen zu subsumieren, die durch die QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung behandelt oder vermieden werden können.Oxidative stress damages the digestive tissue or the structures of the entire digestive tract. The cells in the stomach and intestine release digestive juices and enzymes, with the help of which the food is released, i. into components such as peptides or amino acids, sugars or fatty acids, so that they are ready for absorption and transition into the bloodstream. A intestinal tissue inflamed and damaged by oxidative stress makes less, the food is partially undigested excreted again, the performance of humans and animals decreases. In livestock this means a higher feed expenditure and a reduced growth performance. These and similar performance deficiencies are to be subsumed under the undesirable conditions and disorders that may be treated or avoided by the QBA composition according to the invention.

Oxidative Stressoren, insbesondere Hydroxyl-Ionen, entstehen z. B. durch die Tätigkeit pathogener oder parasitärer Bakterien. Hier handelt es sich vor allem um jene der Spezies der Anaerobier, wie Clostridium perfringens, die im Darm Vorkommen. Um sich einen Wettbewerbsvorteil im Lebensraum zu schaffen produzieren diese Mikroorganismen in erheblichem Umfang oxidative Stressoren und Toxine, welche die Funktion der immunkompetenten Zellen des GALT in ihrer Funktion beeinträchtigen. Diese wichtigen Immunzellen sind nun vorgeschädigt und nicht mehr oder nur in reduziertem Umfang in der Lage, auf eine Impfung oder sogar eine Infektion mit der Ausbildung von Immunglobulinen zu reagieren. Das Tier erkrankt oder erkrankt heftiger als es bei intaktem System der Fall wäre. Das oxidative Potential steigt exponentiell an und ist beispielsweise anhand des typischen Verlaufs der Durchfallerkrankung im Falle der Clostridiose (Clostridium perfringens und andere Arten) oder bei einem durch Salmonella sp. oder E. coli verursachten Durchfall äußerlich gut sichtbar. In welchem Ausmaß die erfindungsgemäße Zusammensetzung die negativen Auswirkungen von oxidativem Stress auf die Immunantwort des GALT vermeiden oder dessen Leistung sogar verbessern kann, wird nachstehend erläutert.Oxidative stressors, in particular hydroxyl ions, arise z. B. by the activity of pathogenic or parasitic bacteria. These are, in particular, those of the species of anaerobes, such as Clostridium perfringens, which occur in the intestine. In order to gain a competitive advantage in the habitat, these microorganisms produce to a considerable extent oxidative stressors and toxins, which impair the function of the immunocompetent cells of the GALT in their function. These important immune cells are now pre-damaged and no longer, or only to a lesser extent, able to respond to a vaccine or even an infection with the formation of immunoglobulins. The animal becomes ill or ill more severely than it would be if the system were intact. The oxidative potential increases exponentially and is for example based on the typical course of diarrheal disease in the case of Clostridiose (Clostridium perfringens and other species) or in a by Salmonella sp. or E. coli caused outward diarrhea. To what extent the composition according to the invention can avoid the negative effects of oxidative stress on the immune response of the GALT or even improve its performance is explained below.

Was sich im Laufe der letzten Jahrzehnte geändert hat, ist die Tatsache, dass der Körper der Tiere und auch von uns Menschen durch weitaus intensiverem Kontakt mit oxidativen Stress und Stressoren weniger abwehrbereit und leistungsfähig in seiner Immunabwehr ist, als das vor Jahrzehnten der Fall war. Dies hat aufs Engste mit der heutzutage höheren Anflutung endogener und exogener oxidativer Stressoren zu tun, die z. B. beim Auf- und Abbau (Oxidation) von Köpermasse von Mensch und Tier im Rahmen der Ernährung und Fütterung, des Fastens, des Abnehmens, der Schwangerschaft oder Trächtigkeit etc. entstehen. Aber auch Lifestyle-Handlungen, der Abbau von Körperfett, sowie die Mobilisierung von Fettreserven bei Laktation von Menschen und Tieren, führen zur Fettoxidation, wodurch wiederum endogene oxidative Stressoren produziert werden. Auf- und Abbau von Körperfetten sollten also nicht zu schnell, sondern maßvoll und im Einklang mit der oxidativen Kapazität des Organismus geschehen. Laktierende Tiere sollten fettarm in die Geburtsphase kommen und hohen Appetit in der Laktationsphase zeigen; oxidative Stressoren bewirken jedoch das Gegenteil, nämlich Appetitlosigkeit.What has changed over the past few decades is the fact that the body of animals, and also of us humans, is less defensive and more efficient in its immune defense than it was decades ago through far more intense contact with oxidative stress and stressors. This has to do intimately with the nowadays higher influx of endogenous and exogenous oxidative stressors, which are e.g. B. in the assembly and disassembly (oxidation) of body mass of humans and animals in the context of nutrition and feeding, fasting, losing weight, pregnancy or pregnancy etc. arise. Lifestyle activities, fat loss and the mobilization of fat reserves from human and animal lactation also cause fat oxidation, which in turn produces endogenous oxidative stressors. The build-up and release of body fat should not be too fast, but moderate and in accordance with the oxidative capacity of the organism. Lactating animals should come into the birth phase with low fat and show high appetite in the lactation phase; However, oxidative stressors cause the opposite, namely loss of appetite.

Versuche mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung haben gezeigt, dass z. B. der Appetit des Organismus auf Futter erhöht ist (bei Ferkeln und laktierenden Kühen und Sauen um bis zu 10 %) und dass die Produktion von Immunglobulinen des Typs IgG auf eine Impfung von Geflügel gegen die Newcastle-Krankheit (eine gefürchtete Hühnerkrankheit mit hoher Mortalität) durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung um 30 % signifikant erhöht ist. Damit ist belegt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung sowohl den aus oxidativem Stress resultierenden Appetitmangel vermeiden kann als auch die Bildung von Immunglobulinen im GALT stimuliert.Experiments with the composition of the invention have shown that z. For example, the appetite of the organism for feed (in piglets and lactating cows and sows by up to 10%) and the production of immunoglobulins of the IgG type for vaccination of poultry against Newcastle disease (a dreaded chicken disease with high mortality ) is significantly increased by 30% by the composition according to the invention. This proves that the composition according to the invention can both avoid the lack of appetite resulting from oxidative stress and stimulate the formation of immunoglobulins in the GALT.

Oxidative Abbauprozesse haben auch zahlreiche Konsequenzen für Nahrungs- und Futtermittel. Nahrungsmittel aus der Tierproduktion, wie Fleisch, Eier, Milch etc., enthalten verschieden hohe Anteile an Fetten, Fettsäuren und Transfettsäuren, gesättigten und ungesättigten Fettsäuren sowie zahlreichen anderen exogenen zugemischten oder nahrungseigenen oxidationsfreundlichen Bestandteilen. Diese unterliegen bereits kurz nach der Schlachtung oder der Ernte, also dem physiologischen Tod, ihrer biologischen Alterung sowie Ab- oder/und Umbauprozessen, d. h. der beschriebenen Elektronen-Räuberei, wobei jedoch der biologische Weg der Reparatur über körpereigene antioxidative Wege verschlossen ist. Die End- oder Zwischenprodukte des oxidativen Verderbs reichern sich in Nahrungsmitteln an, können diagnostisch erfasst werden und der Qualitätskontrolle dienen. Beispielsweise reichert sich der durch die Fettoxidation entstehende Malondialdehyd (MDA) im Verlauf der Lagerung des Fleisches, beispielsweise von Schweinen oder Hühnern, an und wird vom Menschen mit der Nahrung aufgenommen. MDA ist somit ein Marker für die Qualität von Nahrungsmitteln nach der Schlachtung und deren Qualitätsverlauf im Verlauf der Lagerung in Kühltheken oberhalb des Gefrierpunkts oder Gefriertruhen im gefrorenen Zustand. MDA zeigt den oxidativen Verderb der in der Nahrung enthaltenen Fette an, ist aber auch am lebenden Tier und Menschen zu messen.Oxidative degradation processes also have numerous consequences for food and feed. Food products from animal production, such as meat, eggs, milk, etc., contain various levels of fats, fatty acids and trans fatty acids, saturated and unsaturated fatty acids, as well as numerous other exogenous admixed or food-friendly oxidation-friendly ingredients. These are already shortly after slaughter or harvest, ie the physiological death, their biological aging and dismantling and / or remodeling processes, d. H. the described electron robbery, but the biological way of repair is closed by the body's own antioxidant pathways. The end products or intermediates of oxidative spoilage accumulate in food, can be detected diagnostically and used for quality control. For example, the malondialdehyde (MDA) produced by fat oxidation accumulates in the course of storage of the meat, for example of pigs or chickens, and is absorbed by humans in the diet. MDA is thus a marker of the quality of food after slaughter and its quality history during storage in refrigerated counters above freezing or freezing in the frozen state. MDA indicates the oxidative spoilage of dietary fat, but it can also be measured on living animals and humans.

Es stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, mit deren Hilfe gemessen werden kann, in welchem Ausmaß ein lebender Organismus oxidativen Prozessen unterliegt.Various methods are available to measure the extent to which a living organism undergoes oxidative processes.

Gemäß dem Robert-Koch-Institut (Bundesgesundheitsblatt des 2008, Springer Medizin Verlag) unterscheidet man folgende Marker zur Erfassung des oxidativen Stresses: a) Marker der oxidativen DNA-Schädigung (8-Oxo-7,8-dihydro-2’-desoxyguanosin, 8-Oxodihydroguanin, oxidierte Purin- und Pyrimidinbasen aus isolierten Zellen, z. B. Lymphozyten, etc.) b) Marker der oxidativen Proteinschädigung (Carbonylgruppen; oxidierte Thiol(SH)-Gruppen; Methioninsulfoxidreste in Proteinen; hydroxyliertes Valin und Leucin; Oxidationsprodukte des Lysins (Aminoadipat-Semialdehyd) etc.) c) Marker der oxidativen Lipidschädigung (Lipidhydroperoxide aus Plasma/Serum, Serumfraktionen und Gewebe; Isoprostane aus Urin, Plasma/Serum, Serumfraktionen, Gewebe, Atemkondensat; Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS) wie z.B. Malondialdehyd (MDA) aus Urin, Plasma/Serum,According to the Robert Koch Institute (Bundesgesundheitsblatt of 2008, Springer Medizin Verlag) a distinction is made between the following markers for detecting oxidative stress: a) markers of oxidative DNA damage (8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine, 8-oxodihydroguanine, oxidized purine and pyrimidine bases from isolated cells, eg lymphocytes, etc.) b) markers of oxidative protein damage (carbonyl groups, oxidized thiol (SH) groups, methionine sulfoxide residues in proteins, hydroxylated valine and leucine, oxidation products of the Lysine (aminoadipate semialdehyde) etc.) c) oxidative lipid damage markers (plasma / serum lipid hydroperoxides, serum fractions and tissues, isoprostanes from urine, plasma / serum, serum fractions, tissues, breath condensate, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) such as malondialdehyde (MDA) from urine, plasma / serum,

Serumfraktionen, Gewebe; oxidierte Low Density Lipoproteins (LDL) aus der Serumfraktion etc.)Serum fractions, tissues; oxidized low density lipoprotein (LDL) from the serum fraction, etc.)

Die Methoden zur Erfassung dieser Marker sind dem Fachmann bekannt und umfassen unter anderem chromatographische Methoden, elektrophoretische Methoden, immunologische Methoden und spektrophotometrische Methoden, wie beispielsweise HPLC, HPLC-EC, GC-MS, HPLC-MS, Comet-Assay, ELISA etc.The methods for detecting these markers are known to those skilled in the art and include, inter alia, chromatographic methods, electrophoretic methods, immunological methods and spectrophotometric methods, such as HPLC, HPLC-EC, GC-MS, HPLC-MS, comet assay, ELISA etc.

Im Rahmen der Erfindung wurde der in der Literatur empfohlene und zu den TBARS zählende Malondialdehyd (MDA) (wie oben erwähnt ein Marker der oxidativen Lipidschädigung) in den Versuchen als Marker der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet.In the context of the invention, the malaria dialdehyde (MDA) recommended in the literature and belonging to the TBARS (a marker of oxidative lipid damage as mentioned above) was used in the experiments as a marker of the activity of the composition according to the invention.

Folgende Parameter können zur Messung oxidativer Prozesse und oxidativen Stresses herangezogen werden:The following parameters can be used to measure oxidative processes and oxidative stress:

Malondialdehyd (MDA)Malondialdehyde (MDA)

Das bereits erwähnte MDA, gemessen über TBARS, wird in Lebensmitteln als Parameter oxidativen Verderbs nach dem industriellen Zubereiten, Kochen, Frittieren, insbesondere nach dem Schlachten und später auch in der Kühltheke erfasst. Es kann als Maß des oxidativen Stresses während der Mast der Tiere und als Maß der oxidativen Belastung der konsumierenden Menschen herangezogen werden. MDA ist auch ein Maß für die qualitative Stabilität des Fleisches, der Eier oder der Milch während und nach der Lagerung einzusetzen und dient Supermärkten als Qualitätsmesswert. MDA sollte einen möglichst geringen Wert einnehmen. Niedrige Werte im Tier zeigen einen oxidations- oder stressgeringen Zustand an. Niedrige Werte in Nahrungsmitteln zeugen von einer höheren gesundheitlichen und geschmacklichen Qualität des Nahrungsmittels.The above-mentioned MDA, measured by TBARS, is recorded in foods as a parameter of oxidative deterioration after industrial preparation, cooking, frying, especially after slaughter and later also in the refrigerated display. It can be used as a measure of oxidative stress during animal fattening and as a measure of oxidative stress on consuming humans. MDA is also a measure of the qualitative stability of meat, eggs or milk to be used during and after storage, serving supermarkets as a quality metric. MDA should have the lowest possible value. Low levels in the animal indicate an oxidation or stress condition. Low levels of food indicate a higher health and flavor quality of the food.

Cvtokine, NitriteCvtokine, nitrites

Oxidativer Stress führt in Makrophagen zu einer Aktivierung von NF-kB und somit zu einer Produktion von Nitriten, Cytokinen und anderen Stress anzeigendenOxidative stress leads to activation of NF-kB in macrophages and thus to production of nitrites, cytokines, and other stress-signaling agents

Stoffwechselparametern. Diese kann man mit geeigneten Messmethoden ermitteln und in Laborversuchen anhand von Makrophagen in Kultur messen. Cytokine und Nitrit sind allerdings ihrerseits aggressive Substanzen und schädigen Zellverbände, sodass zum oxidativen Stress auch noch derjenige der Stoffwechselprodukte der Makrophagen hinzukommt.Metabolic parameters. These can be determined by suitable measurement methods and measured in laboratory experiments using macrophages in culture. However, cytokines and nitrite are in turn aggressive substances and damage cell aggregates, so that oxidative stress also adds to that of the metabolic products of macrophages.

Immunglobulineimmunoglobulins

Oxidativer Stress führt zu einer Desintegration des Immunsystems. Die Folge sind erniedrigte und einfach messbare Immunglobulin-Titer im Blut von Tieren oder Menschen, die nach Impfung, je nach Impfstoff, einen gewissen Wert erreichen sollen. Sind die Werte jedoch unerwartet nicht auf dem Zielniveau, kann dahinter eine durch oxidativen Stress bedingte Schädigung des darmassoziierten lymphatischen Gewebes (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT) liegen. Das GALT ist jenes Gewebe in der Darmschleimhaut, an welchem bei Mensch und Tier rund 80 % aller Immunantworten im Hinblick auf eine Infektion stattfinden und wo der Erfolg einer Impfung mit rund 80 % am meisten determiniert ist.Oxidative stress leads to a disintegration of the immune system. The result is lowered and easily measurable immunoglobulin titers in the blood of animals or humans, which should reach a certain value after vaccination, depending on the vaccine. However, if the levels are unexpectedly not at the target level, this may be due to damage caused by oxidative stress on gut-associated lymphoid tissue (GALT). The GALT is the tissue in the intestinal mucosa where around 80% of all immune responses to infection occur in humans and animals, and where the success of a vaccine is most determined to be around 80%.

Der Gehalt an Immunglobulinen ist einfach über Blutproben nachweisbar und ein sehr schöner und auch wirtschaftlich enorm relevanter Parameter für die Integrität oder Desintegrität des Immungewebes.The content of immunoglobulins is easily detectable via blood samples and a very nice and economically enormously relevant parameter for the integrity or disintegration of the immune tissue.

Die Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsbeispiele und die Zeichnung näher erläutert, wobei die Fig. 1 die Wirkung der QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf eine oxidativem Stress unterworfene Monocyten-/Makrophagen-Zelllinie zeigt.The invention will now be described in more detail with reference to specific embodiments and the drawing, in which Fig. 1 shows the effect of the QBA composition according to the invention on an oxidative stressed monocyte / macrophage cell line.

BEISPIELEEXAMPLES

Aus Gründern der Reproduzierbarkeit der Versuchsergebnisse und der Analytik wurden in den nachstehenden Beispielen QBA-Zusammensetzungen verwendet, in denen die Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin im Verhältnis 1:0,5 enthalten waren. Dieses Verhältnis beruht auf dem natürlichen Verhältnis dieser Alkaloide im pflanzlichen Ausgangsmaterial. Vergleichbare Ergebnisse sind mit Mischungen dieser Alkaloide in jedem beliebigen anderen Verhältnis zu erwarten, da festgestellt wurde, dass die beiden Alkaloide sehr ähnliches Verhalten zeigen und wirkungsgleich eingesetzt werden können.For reasons of reproducibility of the experimental results and the analysis, QBA compositions containing the alkaloids sanguinarine and chelerythrine in a ratio of 1: 0.5 were used in the examples below. This ratio is based on the natural ratio of these alkaloids in the vegetable source material. Comparable results are to be expected with mixtures of these alkaloids in any other ratio, since it was found that the two alkaloids show very similar behavior and can be used effectively.

Beispiel 1: Versuch mit der Makrophaqen-Zelllinie RAW264.7Example 1: Experiment with the macrophage cell line RAW264.7

Dieses Beispiel zeigt die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf eineThis example shows the effect of the composition of the invention on a

Monocyten-/Makrophagen-Zelllinie (RAW264.7), die oxidativem Stress unterworfen wurde. Zellen der vorgenannten Zelllinie wurden mittels LPS Lipopolysaccharid stimuliert.Monocyte / macrophage cell line (RAW264.7) subjected to oxidative stress. Cells of the aforementioned cell line were stimulated by LPS lipopolysaccharide.

Anschließend wurde die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. eine Kontrollsubstanz zugegeben, die Zellen wurden geerntet, die Stoffwechselprodukte analysiert und die Ergebnisse verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei oxidativem Stress weit größere Wirkung als die Kontrollsubstanz Oxytetracyclin OTC zeigt. Dies ist in der Fig, 1 dargestellt. In der Fig. 1 stehen Prepl, Prep 2 und Prep 3 für QBA-Mischungen mit Gesamtalkaloidanteilen von 1,5 %, 1,0 %, 39 %, zugesetzt im Versuchssystem mit der entsprechenden in ppm (entspricht mg / kg) dargestellten Konzentration an Gesamtalkaloiden oder bei der Kontrolle in mg an OTC.Subsequently, the composition according to the invention or a control substance was added, the cells were harvested, the metabolites were analyzed and the results compared. It could be shown that the composition according to the invention shows far greater effects on oxidative stress than the control substance oxytetracycline OTC. This is shown in FIG. 1. In Fig. 1 are Prepl, Prep 2 and Prep 3 for QBA mixtures with Gesamtalkaloidanteilen of 1.5%, 1.0%, 39%, added in the experimental system with the corresponding in ppm (corresponds to mg / kg) concentration shown Total alkaloids or when tested in mg at OTC.

Der Versuch belegt die deutlich hervorgehobene positive Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Nitritoxid (NO)-Entstehung in der Makrophagen-Zellinie, die oxidativem Stress ausgesetzt war. Von der erfindungsgemäßen Alkaloidmischung waren ca. 5 ppm (je nach Mischung 1 bis 7 ppm) erforderlich, um den NO Wert um 50 % zu vermindern, und rund 10 ppm, um die Entstehung von NO gänzlich zu unterbinden. Die Positivkontrolle OTC benötigte hingegen eine nahezu 50- bis 100-fach höhere Konzentration von rund 100 ppm, um die NO-Entstehung um 50 % zu vermindern, und 1000 ppm, um die NO-Entstehung komplett zu vermeiden. Somit ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung geeignet, derzeitige anti-oxidative Systeme mit deutlich geringerer, d.h. nahezu 100-fach geringerer Dosierung wirkungsgleich zu ersetzen.The experiment demonstrates the marked positive effect of the composition of the invention on nitrite oxide (NO) formation in the macrophage cell line exposed to oxidative stress. From the alkaloid mixture according to the invention about 5 ppm (depending on the mixture 1 to 7 ppm) were required to reduce the NO value by 50%, and about 10 ppm, to completely prevent the formation of NO. On the other hand, the OTC positive control required a concentration of around 100 ppm, almost 50 to 100 times higher, to reduce NO production by 50% and 1000 ppm to completely avoid NO formation. Thus, the composition of the present invention is suitable for current anti-oxidative systems with significantly lower, i.e. almost 100 times lower dosage to replace the same effect.

Beispiel 2: Versuch mit MasthühnernExample 2: Experiment with broiler chickens

Die Masthähnchen wurden in fünf Gruppen aufgeteilt. Die Präparate wurden über das Trinkwasser verabreicht. Zur Anwendung kamen drei verschieden hohe Dosierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, bestehend aus mittels LC-MS oder HPLC-MS analysiertem und standardisiertem Sanguinarin und Chelerythrin (= QBA) in der Dosierung von 2,25 mg/l, 1,125 mg/l und 0,5625 mg/l. Diese Gruppen wurden mit einer Kontrollgruppe (Zugabe von 200 mg Oxytetracyclin je Liter) und einer unbehandelten Gruppe verglichen. Die Tiere der jeweiligen Gruppen wurden oxidativem Stress ausgesetzt, indem sie mit Lipopolisacchariden behandelt wurden.The broilers were divided into five groups. The preparations were administered via the drinking water. Three differently high doses of the composition according to the invention were used, consisting of sanguinarine analyzed and standardized by LC-MS or HPLC-MS and chelerythrine (= QBA) in the doses of 2.25 mg / l, 1.125 mg / l and 0.5625 mg / l. These groups were compared to a control group (addition of 200 mg of oxytetracycline per liter) and an untreated group. The animals of the respective groups were exposed to oxidative stress by being treated with lipopolysaccharides.

Die Reaktion am lebenden Tier, wie Tageszuwächse, Appetit, Futteraufwand etc., wurde erfasst und die Integrität der Struktur und Morphologie des Darmgewebes als potentielle erste Schadensstelle der oxidativen Stressoren untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengestellt.The response to living animals, such as daily gains, appetite, feed expenditure, etc., was recorded and the integrity of the structure and morphology of the intestinal tissue was investigated as a potential first site of damage of the oxidative stressors. The results are summarized in Table 2 below.

Tabelle 2: Effekt der Versuchsfütterung auf verschiedene Parameter:Table 2: Effect of trial feeding on different parameters:

a.D.c (p < o,05). d = Tag(e)a.D.c (p <o, 05). d = day (s)

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bewirkt bei Hühnern, die oxidativem Stress durch Zugabe von Lipopolysaccharid ausgesetzt sind, dass deren Gewichte am Schlachttag signifikant höher sind, der Futteraufwand signifikant reduziert ist und die Wasseraufnahme im Vergleich zur Futteraufnahme signifikant physiologisch verbessert ist. Das ist in der nachstehenden Tabelle 3 in Bezug auf das Abdominalfett gezeigt.The composition according to the invention in chickens exposed to oxidative stress by the addition of lipopolysaccharide causes their weights to be significantly higher on the slaughtering day, the feed requirement is significantly reduced and the water intake is significantly physiologically improved in comparison to feed intake. This is shown in Table 3 below with respect to the abdominal fat.

Tabelle 3: Effekte der Versuchsfütterung auf einen Fleischparameter, nämlich das Abdominalfett.Table 3: Effects of experimental feeding on a meat parameter, namely the abdominal fat.

Stress führt über Cholesterol zu erhöhter unproduktiver Fetteinlagerung. Diese kann einfach gemessen werden. Die Ergebnisse des Versuchs zeigen, dass sich die negativen Auswirkungen exogener oxidativer Stressoren mittels der erfindungsgemäß eingesetzten QBA in den höheren der getesteten Dosierungen signifikant und effektiv verhindern lassen.Stress leads to increased unproductive fat storage via cholesterol. This can be easily measured. The results of the experiment show that the negative effects of exogenous oxidative stressors can be significantly and effectively prevented by means of the QBA used according to the invention in the higher doses tested.

Beispiel 3: Versuch mit MasthühnernExample 3: Experiment with broiler chickens

Das Futter von Masthühnern enthält bis zu 10 % Fett und Fettsäuren. Wie beschrieben, ist die Qualität von Futterfetten oftmals aus Kostengründen von eingeschränkter Qualität. Durch mehrfache Destillation und Erhitzung ist der Gehalt an Transfetten und ungesättigten Fettsäuren erhöht. Dies führt zu oxidativem Stress.The chickens feed contains up to 10% fat and fatty acids. As described, the quality of feed fats is often of limited quality for cost reasons. By multiple distillation and heating, the content of trans fat and unsaturated fatty acids is increased. This leads to oxidative stress.

Die Haltungsbedingungen im Hühnerstall mit hoher Viehdichte pro Quadratmeter und zahllosen Interventionen im kurzen Leben der Hühner, mehrfache Impfungen, hoher Ammoniakgehalt in der Luft, Einsatz giftiger Kokzidiostatika, Einsatz von Antibiotika und so Verlust der stabilen Darmflora, Aufkommen von anaeroben Schadkeimen wieThe housing conditions in the henhouse with high livestock density per square meter and countless interventions in the short life of chickens, multiple vaccinations, high ammonia levels in the air, use of toxic coccidiostats, use of antibiotics and so loss of stable intestinal flora, emergence of anaerobic harmful germs such

Clostridien etc. tragen ein Übriges dazu bei, dass Masthähnchen einem enormen oxidativen Stress ausgesetzt sind.Clostridia etc. contribute to the fact that broilers are exposed to enormous oxidative stress.

Im Versuch wurde eine Kontrollgruppe ohne antibiotischen Zusatz gefüttert. Eine weitere Gruppe erhielt das Antibiotikum Avilamycin in einer Menge von 10 ppm (= 10 mg/kg Futter). Zwei weitere Gruppen erhielten unterschiedliche Dosierungen der beschriebenen erfindungsgemäßen Alkaloidzusammensetzung (QBA, 0,40 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg Futter). Das Futter aller Gruppen enthielt die empfohlenen Gehalte klassischer Antioxidantien wie Zink, Selen, Vitamin E und Vitamin C.In the experiment, a control group without antibiotic supplement was fed. Another group received the antibiotic avilamycin in an amount of 10 ppm (= 10 mg / kg diet). Two other groups received different dosages of the described alkaloid composition according to the invention (QBA, 0.40 mg / kg or 1.0 mg / kg diet). The diet of all groups contained the recommended levels of classical antioxidants such as zinc, selenium, vitamin E and vitamin C.

Es wurden die Parameter „Malondialdehyd“ (MDA) sowie die Bluttiter an Immunglobulinen gegen die Newcastle-Krankheit erfasst. Darüber hinaus wurde sowohl die Häufigkeit von Darmbakterien untersucht, um eine antimikrobielle Wirkung der Effekte auszuschließen, sowie das MDA im geschlachteten Fleisch nach Lagerung in der Kühltheke. Dieser zuletzt genannte Messwert sollte zeigen, ob der anti-oxidative Effekt des erfindungsgemäßen Wirkstoffes auch nach der Schlachtung anhält und die Nahrung bis hin zum Verzehr weniger auf oxidativen Stress aus den Lagerbedingungen reagiert; ob also zum Beispiel die Fettsäuren im Fleisch der Tiere in einem oxidativ stabileren Zustand sind als jene der Tiere, die ein Placebo oder ein Antibiotikum erhalten hatten.The parameters "malondialdehyde" (MDA) and the blood titres of immunoglobulins against Newcastle disease were recorded. In addition, both the frequency of intestinal bacteria was examined to exclude antimicrobial effects, as well as MDA in slaughtered meat after storage in the refrigerated counter. This last-mentioned measured value should show whether the anti-oxidative effect of the active ingredient according to the invention also persists after slaughter and the food reacts less to oxidative stress from the storage conditions until it is consumed; So, for example, if the fatty acids in the meat of the animals are in a more oxidatively stable state than those of the animals that received a placebo or an antibiotic.

Die nachstehende Tabelle 4 zeigt die Auswirkungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf den MDA-Gehalt im Muskelgewebe von Hähnchenschenkeln als Maßstab für den Vorgang lipid-oxidativer Effekte im Fettgewebe, an Cholesterol im Blut und der Erfolg einer Impfung anhand der im Plasma festgestellten Titer.Table 4 below shows the effects of the composition of the invention on the MDA content in chicken thigh muscle tissue as a measure of the process of lipid-oxidative effects in adipose tissue, of cholesterol in the blood and the success of vaccination on the basis of plasma titres.

Tabelle 4Table 4

NDV = Newcastle-KrankheitNDV = Newcastle disease

Malondialdehyd (MDA), gemessen als TBARS, a,b,c signifikant abweichend, p<0,05 Cholesterol, a,b,c, signifikant abweichend, p<0,05Malondialdehyde (MDA), measured as TBARS, a, b, c significantly different, p <0.05 cholesterol, a, b, c, significantly different, p <0.05

Aus den gemessenen MDA-Werten ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung (QBA), zugegeben zu einem Futter, das in allen Versuchsgruppen bereits klassische Antioxidantien enthielt, und verabreicht in Dosierungen von 0,40 mg QBA bzw. 1,0 mg QBA je kg Futter, in der Lage ist, den oxidativen Stress aus der Ernährung und der Haltung von Masthühnern signifikant zu vermindern, und zwar signifikant besser als das als Positivkontrolle verwendete Antibiotikum Avilamycin. Das bedeutet, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein effektives Antioxidans darstellt.It can be seen from the measured MDA values that the composition according to the invention (QBA), added to a feed which already contained classical antioxidants in all test groups, was administered in dosages of 0.40 mg QBA or 1.0 mg QBA per kg Feed, is able to significantly reduce oxidative stress from the diet and husbandry of broiler chickens significantly better than the antibiotic avilamycin used as a positive control. This means that the composition of the invention is an effective antioxidant.

Der Versuch zeigt weiter, dass - anders als bei den Gruppen, die ausschließlich herkömmliche Antioxidantien erhielten, der Kontrollgruppe und der Antibiotika-Gruppe -dieser anti-oxidative Effekt der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung bis hin zum Verzehr der Nahrung anhält und sich nachweisen lässt. Anhand des mittels TBARS messbaren, auf oxidativen Fettverderb hinweisenden Malondialdehyds lässt sich dieser Qualitätsparameter objektiv feststellen. Somit ist die Nahrung aus Tieren, die, zusätzlich zu den herkömmlichen antioxidativen Vitaminen und Spurenelementen, die erfindungsgemäße anti-oxidative QBA-Zusammensetzung erhalten hatten, gesundheitlich höher zu bewerten als diejenige aus Tieren, die lediglich die herkömmlichen Antioxidantien oder zusätzlich dazu das Antibiotikum Avilamycin erhalten hatten. Erstaunlich ist, dass hierbei schon die niedrigere Dosierung der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung hoch signifikante positive Resultate erzielte, die jene der anderen Antioxidantien, wie Selen, Zink, Vitamin E und C, die in der von Futtermittelkommissionen empfohlenen Dosierung allen Gruppen zugesetzt waren, bei weitem übersteigen.The experiment further shows that, unlike the groups that received only conventional antioxidants, the control group and the antibiotic group, this anti-oxidative effect of the QBA composition according to the invention, up to the consumption of the food, persists and can be detected. This quality parameter can be objectively determined on the basis of the malondialdehyde, which can be measured by means of TBARS and indicates oxidative fat deterioration. Thus, the diet of animals which, in addition to the conventional antioxidant vitamins and trace elements, has been given the anti-oxidative QBA composition of the invention, is healthier than that of animals receiving only the conventional antioxidants or, in addition, the antibiotic avilamycin had. It is astonishing that even the lower dosage of the QBA composition according to the invention achieved highly significant positive results which by far exceeded those of the other antioxidants, such as selenium, zinc, vitamin E and C, which were added to all groups in the dosage recommended by feed commissions exceed.

Die Erfindung zeigt weiters, dass die anti-oxidative Wirkung der QBA die Immunzellen des Körpers der Hühner vor oxidativem Stress schützt und diese somit besser und mit höheren Immunglobulin-Titern auf eine Impfung (hier gemessen anhand des Titers gegen die Newcastle Disease Virus, NDV) reagieren. Auch in diesem Parameter war die QBA-Gruppe den Messwerten der anderen Antioxidantien der Kontrollgruppe und der Antibiotikagruppe bei weitem überlegen. Die Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin, QBA, hier eingesetzt in der beschriebenen Relation von 1:0,5 und den angegebenen Dosierungen, schützen also durch ihre anti-oxidative Wirkung das Immungewebe vor oxidativen Stress, wodurch dieses höhere und bessere Leistungen und Immunreaktionen auf Impfungen erbringt und somit Impfprogramme gegen Infektionen bei Mensch und Tier besser wirken können und Krankheiten dann dank eines leistungsfähigeren Immungewebes schneller überstanden werden können.The invention further shows that the anti-oxidative effect of QBA protects the immune cells of the body of the chickens against oxidative stress and thus better and with higher immunoglobulin titers on a vaccine (measured here by the titer against the Newcastle Disease Virus, NDV). react. Also in this parameter, the QBA group was far superior to the other antioxidants in the control group and the antibiotic group. The alkaloids sanguinarine and chelerythrine, QBA, used here in the described ratio of 1: 0.5 and the indicated dosages, thus protect the immune tissue against oxidative stress by its anti-oxidative effect, which results in higher and better performances and immune reactions to vaccinations and thus vaccination programs against infections in humans and animals can work better and diseases can then be overcome faster thanks to a more efficient immune tissue.

Es kann festgestellt werden: Die Verminderung der Fettoxidation von Nahrungsmitteln bereits im Tier ist von großem Interesse, einmal weil der Ernährungswert erhalten bleibt, der Geschmack erhalten bleibt, aber auch weil dadurch der Eintrag oxidativer Substanzen in die menschliche Ernährung vermindert ist. Die verabreichte erfindungsgemäße Zusammensetzung, konnte die Gehalte an MDA signifikant verbessern. Die Wirkung des erfindungsgemäßen Produkts beruht auf seinen antioxidativen Eigenschaften gegen die Fette und Fettsäuren im Fleisch sowohl beim lebenden Tier als auch bei der Lagerung der daraus gewonnenen Nahrung.It can be stated: The reduction of fat oxidation of food already in the animal is of great interest, once because the nutritional value is preserved, the taste is retained, but also because it reduces the entry of oxidative substances in the human diet. The administered composition according to the invention was able to significantly improve the levels of MDA. The effect of the product according to the invention is based on its antioxidant properties against the fats and fatty acids in meat both in the living animal and in the storage of the food obtained therefrom.

Des Weiteren sind die Cholesterolwerte im Blut kurz vor Schlachtung vermindert, was auf eine verringerte Fettoxidation hinweist und somit zeigt, dass die erfindungsgemäße alkaloidhaltige Zusammensetzung bereits beim lebenden Tier systemisch die Fettoxidation durch oxidativen Schutz vermindern kann. Da, wie eingangs erwähnt, der oxidative Stress beim Menschen negative Auswirkungen bis hin zur Arteriosklerose haben kann, ist dieser Versuch und dessen Resultat im Bezug auf das Cholesterol ein weiterer Beleg für die antioxidative Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und für deren medizinischen Nutzen, z. B. im Sinne der Verminderung von durch Cholesterin bedingten Erkrankungen. Außerdem ist das immunkompetente Gewebe in der Darmschleimhaut (GALT) durch das Produkt vor oxidativem Stress geschützt, wie leicht anhand des Erfolgs der Impfung gegen NDV (Bluttiter) abzulesen ist.Furthermore, the cholesterol levels in the blood are reduced shortly before slaughter, which indicates a reduced fat oxidation and thus shows that the alkaloid-containing composition according to the invention can already systemically reduce fat oxidation by oxidative protection in living animals. Since, as mentioned above, the oxidative stress in humans can have negative effects up to arteriosclerosis, this experiment and its result in relation to the cholesterol is further evidence of the antioxidant effect of the composition according to the invention and for their medical benefits, eg. B. in the sense of reducing cholesterol-related diseases. In addition, the immunocompetent tissue in the intestinal mucosa (GALT) is protected from oxidative stress by the product, as easily seen by the success of the NDV (blood titer) vaccine.

Beispiel 4: Versuche mit laktierenden LeistunastierenExample 4: Experiments with lactating Leistunastieren

Dieses Beispiel zeigt die Vermeidung bzw. Reparatur der durch oxidativen Stress bedingten Schäden bei Leistungstieren mit Laktation.This example shows how to avoid or repair the damage caused by oxidative stress in lactating animals.

Oxidativer Stress bei laktierenden Tieren, wie Sauen und Milchkühen, führt zu subklinischen Läsionen der Schleimhäute in der Gebärmutter, im Euter und in der Milchdrüse. Daraus resultieren Entzündungen der Gebärmutter, Metritis der Milchdrüse und Mastitis. Milchmangel und völliges Versiegen der Milchproduktion (Agalaktie) sind die Folge. Dies betrifft 10 % und mehr eines Tierbestandes und ist die ökonomisch wichtigste Problematik für den Landwirt.Oxidative stress in lactating animals, such as sows and dairy cows, leads to subclinical lesions of the mucous membranes in the uterus, udder and mammary gland. This results in inflammation of the uterus, mammary metritis and mastitis. Lack of milk and total loss of milk production (agalactia) are the result. This affects 10% and more of a livestock and is the most economically important issue for the farmer.

Effekte einer antioxidativen Wirkung und Reparatur bereits vergangener Schäden kann man relativ einfach mithilfe der Bestimmung der weißen Blutkörperchen in der Milch erfassen. Diese stehen täglich im Rahmen der Milchgewinnung bei Kühen zur Verfügung. Bei Sauen kann man das Ausmaß der oft subklinisch verlaufenden Mastitis über die Milchmenge messen, die von den Ferkeln konsumiert wird.Effects of an antioxidant action and repair of past damage can be detected relatively easily by determining the white blood cells in the milk. These are available daily as part of milk production in cows. In sows one can measure the extent of often subclinical mastitis by the amount of milk consumed by the piglets.

Im Rahmen umfangreicher Versuche mit Kühen und Sauen, denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung verabreicht wurde, wurde der Schutzeffekt dieser Zusammensetzung auf die Schleimhäute der Milchdrüse aufgezeigt. Dabei wurde die sogenannte Zellzahl als Zahl der weißen Blutkörperchen gemessen. Diese liegt im Idealfall unter 100 000 pro ml Milch. Im Zustand des Stresses, vor allem oxidativen Stresses in den heißen Monaten des Jahres, können die Zellzahlwerte jedoch bis auf 1 000 000 ansteigen, woraus sich erhebliche gesundheitliche und ökonomische Nachteile ergeben.In extensive experiments with cows and sows to which the composition according to the invention was administered, the protective effect of this composition on the mucous membranes of the mammary gland was demonstrated. The so-called cell count was measured as the number of white blood cells. This is ideally less than 100,000 per ml of milk. In the state of stress, especially oxidative stress in the hot months of the year, however, the cell count values can rise to 1 000 000, resulting in significant health and economic disadvantages.

In den folgenden Versuchen 1 bis 6 enthielten alle Futtermittel, sowohl die den Kontrollgruppen als auch die den Versuchsgruppen verabreichten, als Basisausstattung herkömmliche Antioxidantien, wie Vitamin E, Vitamin C, Selen, Zink etc. in der Dosierung, die von wissenschaftlichen Kommissionen empfohlen wird.In the following experiments 1 to 6, all feeds, both those given to the control groups and those to the experimental groups, contained, as a standard, conventional antioxidants, such as vitamin E, vitamin C, selenium, zinc, etc. in the dosage recommended by scientific committees.

Versuch Nr.1:Trial No.1:

Tagestemperatur (°C) / Luftfeuchtigkeit (%): 30,1 / 62 (Hitzestress)Daytime temperature (° C) / Humidity (%): 30.1 / 62 (heat stress)

Einsatz an erfindungsgemäßen QBA: 10 mg je Tier und Tag, Dauer: 3 MonateUse of QBA according to the invention: 10 mg per animal per day, duration: 3 months

Herdengröße: 250 Kühe Versuchstiere: 66Herd size: 250 cows Test animals: 66

Kontrolliere ohne QBA-Fütterung: 184 Ergebnis:Control without QBA feeding: 184 Result:

Kontrollgruppe: mittlere Zellzahl von 378 000 je ml MilchControl group: mean cell count of 378,000 per ml of milk

Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelte Versuchsgruppe: Reduktion auf 275 000 je ml Milch innerhalb nur 1 Monats,Test group treated with the composition according to the invention: reduction to 275,000 per ml of milk within only 1 month,

Anhaltender Unterschied über den gesamten Versuchszeitraum. Nach Abschluss des Versuchs erneut Anstieg des Zellgehalts auf das Niveau der Kontrollgruppe.Persistent difference over the entire trial period. After completion of the experiment again increase the cell content to the level of the control group.

Versuch Nr. 2:Experiment No. 2:

Tagestemperatur (°C) / Luftfeuchtigkeit (%): 32,3 / 56 (hoher Hitzestress)Daytime temperature (° C) / Humidity (%): 32.3 / 56 (high heat stress)

Einsatz an erfindungsgemäßen QBA: 10 mg je Tier und Tag.Use of QBA according to the invention: 10 mg per animal per day.

Dauer 3 Monate Herdengröße: 550 Kühe Versuchstiere: 136Duration 3 months herd size: 550 cows experimental animals: 136

Kontrolliere ohne QBA-Fütterung: 414 Ergebnis:Check without QBA feeding: 414 Result:

Kontrollgruppe: mittlere Zellzahl von 333 000 je ml MilchControl group: mean cell count of 333,000 per ml of milk

Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelte Versuchsgruppe: Reduktion auf 196 000 je ml Milch.Test group treated with the composition according to the invention: reduction to 196,000 per ml of milk.

Versuch Nr. 3:Experiment No. 3:

Tagestemperatur (°C) / Luftfeuchtigkeit (%): 36,7/ 69 (sehr hoher Hitzestress)Daytime temperature (° C) / Humidity (%): 36.7 / 69 (very high heat stress)

Einsatz an erfindungsgemäßen QBA: 10 mg je Tier und Tag, Dauer 3 Monate Herdengröße: 200 Kühe Versuchstiere: 56Use of QBA according to the invention: 10 mg per animal per day, duration 3 months Herd size: 200 cows Test animals: 56

Kontrolliere ohne QBA-Fütterung: 144 Ergebnis:Control without QBA feeding: 144 Result:

Kontrollgruppe: mittlere Zellzahl von 432 000 je mlControl group: mean cell count of 432,000 per ml

Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelte Versuchsgruppe: Reduktion auf 205 000 je ml MilchTest group treated with the composition according to the invention: reduction to 205,000 per ml of milk

Anhaltender Unterschied eher den gesamten VeteucbszeltraurrT Nach Abschluss des Versuehs: erneut Anstieg des Zeilgehaüs auf das Niveau der Kontroiigmppe.Continuing difference rather the entire vetuetrailT After completion of the experiment: again increase of the Zeilgehaüs to the level of Kontroiigmppe.

Die vorstehenden Veteöhsergebnisse aus drei Mychvlehdetrieien zeigen deutlich, ddss die enindungsgemaße elkeieidhaitige Zusammensetzung in der läge ist, oxidativen Stress von Leisfungstlaren fernzuhaifen, die in Situationen großer Hitze und hoher Luftfeuchtigkeit, zusätzlich zur Lelstühgsanforcterung^aseiN'^Stfe^·. ausgesektsind. Der oxidative Stress in dieser Situation heruh|auf der höhen Atmungsfrequenz aufgrundlder Nike, desrhitzePedingt deutlich erhöhten Wasserkonsums und der dadurch entstehenden Selasteg des gesamten Organismus Uder Schwitzen, Nierentätigkeit erhöhter Auswaschung aller wasserlöslichen Substanzen und; Salze, vor allem auch der damit eihhergehendenerhöhten Auswaschung der anderen wasserlöslichen Antioxidantien, wie Vitamin €, Selen und Zink, die hervorgerufen ist durch die vermehrte ybnbiSdung, und des zugleich durch Leistungsfütterung erzeugten hohen Letstyngsbedarfs,The above results of three mychoviruses clearly show that the composition according to the invention is capable of withholding oxidative stress from pulmonary stents which, in situations of high heat and high humidity, in addition to the requirement of stimulation ^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^. out champagne are. The oxidative stress in this situation is due to the high respiratory rate due to Nike, due to the significantly increased water consumption and the resulting Selasteg the entire organism Uder sweating, Kidney activity increased leaching of all water-soluble substances and; Salts, and in particular the increased leaching of other water-soluble antioxidants therewith, such as vitamin E, selenium and zinc, which is caused by the increased growth of protein, and the high letst-syndrome requirement simultaneously generated by power-feeding,

Versuehe Nr. 4-6:Try No. 4-6:

Die nachstehende Tabelle 5 zeigt: die Ergebnisse weiterer Autterungsversüche: mit: Milchkühen, die tn Miiehvtehbetrieben in verschiedenen Regionen durehgefuhmwurden.The following Table 5 shows: the results of further attempts at destruction: with: dairy cows, which have been used on farms in different regions.

Tabelle 5Table 5

Die Ergebnisse zeigen, dass mithilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Schädigungen der Milchdrüse der Tiere und der Schleimhäute durch oxidativen Stress und Hitzestress, der in Form von (wegen Hitze) erhöhter Atemfrequenz in oxidativem Stress mündet, vorgebeugt werden kann. Bereits vorhandene Schäden können infolge des Einsatzes der erfindungsgemäßen Zusammensetzung repariert werden, da die Reparaturmechanismen des Körpers weniger mit oxidativem Stress belastet und die Selbstheilungskräfte des Körpers aktiviert sind.The results show that with the composition according to the invention, damage to the mammary gland of the animals and the mucous membranes can be prevented by oxidative stress and heat stress which results in oxidative stress in the form of (because of heat) increased respiratory frequency. Existing damage can be repaired as a result of the use of the composition according to the invention, since the repair mechanisms of the body are less burdened with oxidative stress and the self-healing powers of the body are activated.

Beispiel 6: Einfluss der erfindunqsqemäßen Zusammensetzung auf die Wurf- und Aufzuchtleistuna von SchweinenExample 6: Influence of the composition according to the invention on the litter and rearing power of pigs

Die den Versuchsgruppen zugeordneten Schweine erhielten die erfindungsgemäße Zusammensetzung während der Trächtigkeit, in den letzten zwei Wochen vor dem Geburtstermin. Das Futter enthielt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer solchen Menge, dass 2,25 (VG2) bzw. 1,125 (VG-i) mg Alkaloide (QBA) pro Tier und Tag verabreicht wurden. Die Supplementierung des Futters wurde bis zum 35. Tag nach dem Wurf fortgesetzt. Die Kontrollgruppe erhielt keine QBA.The pigs assigned to the experimental groups received the composition according to the invention during pregnancy, in the last two weeks before the date of birth. The feed contained the composition of the invention in an amount such that 2.25 (VG2) or 1.125 (VG-i) mg alkaloids (QBA) were administered per animal per day. Supplementation of the feed was continued until the 35th day after the litter. The control group did not receive QBA.

Die am Wurftag gemessenen Stressparameter „Cortisol“ und „C-reaktives Protein“ zeigten in den Versuchsgruppen (VG1 und VG2) im Vergleich zur Kontrollgruppe (KG) signifikant niedrigere Werte, wie aus der nachstehenden Tabelle 6 ersichtlich ist:The stress parameters "cortisol" and "C-reactive protein" measured on the day of the birth showed significantly lower values in the experimental groups (VG1 and VG2) compared to the control group (KG), as can be seen from Table 6 below:

Tabelle 6Table 6

Wie der Tabelle 6 ebenfalls zu entnehmen ist, war der unter Berücksichtigung von Parametern wie allgemeines Verhalten, Respirationsrate, Futteraufnahme, Entzündungsgeschehen, Säugeleistung erstellte Mastitis-Metritis-Agalaktie-(MMA)-Score in beiden Versuchsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant niedriger.As can also be seen in Table 6, the mastitis metritis agalactia (MMA) score, calculated taking into account parameters such as general behavior, respiration rate, feed intake, inflammation, mammalian performance, was significantly lower in both experimental groups compared to the control group.

Die Mortalitätsrate während der Säugephase sank von 6,86 % auf 6,45 % (p<0,05). Das Gewicht aller aufgezogenen Ferkel pro Sau am Tag des Absetzens stieg von 56,59 kg auf 58,67 kg (p<0,05). Insgesamt führte die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu einer merklichen Leistungsverbesserung und zu einem um 7,46 % höheren Absetzgewicht pro Ferkel (p<0,05).The mortality rate during the suckling phase decreased from 6.86% to 6.45% (p <0.05). The weight of all fed piglets per sow on the day of weaning increased from 56.59 kg to 58.67 kg (p <0.05). Overall, the composition according to the invention resulted in a marked improvement in performance and a 7.46% higher weaning weight per piglet (p <0.05).

Beispiel 7: Wirkung der erfindunasaemäßen Zusammensetzung auf die Einlagerung von Fett, welche auf oxidativen Stress zurückzuführen ist.Example 7: Effect of the composition according to the invention on the incorporation of fat, which is due to oxidative stress.

Beim Fettgewebe im Körper unterscheidet man auf der einen Seite das erwünschte intramuskuläre Fett als Schmierstoff der Muskelfasern und in seiner Funktion als physiologische Trennung verschiedener Gewebe in lebenden Tieren und Menschen sowie als Träger des Geschmacks in Nahrungsmitteln und auf der anderen Seite das unerwünschte Fettgewebe als Ballast mit physiologisch bedenklichen Auswirkungen.The adipose tissue in the body is distinguished on the one hand, the desired intramuscular fat as a lubricant of the muscle fibers and in its function as a physiological separation of various tissues in living animals and humans and as a carrier of the taste in food and on the other hand, the unwanted fat tissue as ballast physiologically questionable effects.

Zur letztgenannten Gruppe gehört insbesondere das Abdominalfett und bei Übermaß das Bauchfett.The latter group includes in particular the abdominal fat and in excess the abdominal fat.

Oxidativer Stress und Stress im Allgemeinen führen bei Mensch und Tier zu einer vermehrten Bildung von Cholesterol. Unter Stress neigen Tiere und Menschen dann dazu, vermehrt ungünstiges Fettgewebe einzulagern. Es ist beispielsweise bekannt, dass bei Hühnern, Schweinen und Rindern die Einlagerung von Fett im Abdominalbereich und von übermäßig Fett im Nierenbecken auch auf exogene und endogene Stressoren zurückzuführen ist. Tiere, die einer geringeren Stressbelastung durch oxidative Prozesse ausgesetzt sind, zeigen geringere Mengen an abdominalem Fettgewebe. Die Verhältnisse der Fettgewebe und deren Beurteilung hinsichtlich ihrer gesundheitlichen Relevanz sind beim Menschen sicher ähnlich einzuordnen.Oxidative stress and stress in general lead to an increased formation of cholesterol in humans and animals. Under stress, animals and humans then tend to store more unfavorable fatty tissue. It is known, for example, that in chickens, pigs and cattle the accumulation of fat in the abdominal area and excess fat in the renal pelvis is also due to exogenous and endogenous stressors. Animals exposed to less stress from oxidative processes show lower levels of abdominal adipose tissue. The relationships of the adipose tissue and their assessment with regard to their health relevance are certainly similar in humans.

Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung konnten die nachstehenden Ergebnisse erzielt werden, die zeigen, dass die ungünstige Einlagerung von Fettgewebe und der Gehalt an Cholesterin im Blut gesundheitlich positiv verändert sind. Das ist auf die antioxidative Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zurückzuführen.With the composition according to the invention, the following results could be obtained, which show that the unfavorable storage of adipose tissue and the content of cholesterol in the blood are changed positively in terms of health. This is due to the antioxidant activity of the composition according to the invention.

Die Versuche wurden mit Mastrindern durchgeführt. Die Gruppe der Versuchstiere umfasste 19, die Gruppe der Kontrolltiere 20 Tiere. Die Dosierung der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung war 9 mg QBA /Tier/Tag. Beide Gruppen erhielten des weiteren das Antibiotikum Monensin sowie das Masthormon Clenbuterol. Der Anteil an Nierenbeckenfett und Abdominalfett, der unerwünscht ist und ungünstige physiologische Zustände, also oxidativen Stress anzeigt, war durch die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung von Sanguinarin und Chelerythrin um 8 %, p< 0,05, vermindert.The experiments were carried out with cattle beef. The group of experimental animals comprised 19 animals and the group of control animals 20 animals. The dosage of the QBA composition according to the invention was 9 mg QBA / animal / day. Both groups also received the antibiotic monensin and the masthormone clenbuterol. The proportion of renal pelvic fat and abdominal fat, which is undesirable and indicates unfavorable physiological conditions, that is to say oxidative stress, was reduced by 8%, p.ltoreq., By the inventive QBA composition of sanguinarine and chelerythrine. 0.05, decreased.

Die Verminderung ging mit einer erhöhten Bildung wertvollem Muskelfleisches und einer besseren Verwertung des Futtermittels einher. Das ist auf einen günstigeren Zustand der Protein bildenden Zellen und der Leber bei jenen Tieren, denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung verabreicht wurde, zurückzuführen.The reduction was accompanied by an increased formation of valuable muscle meat and a better utilization of the feed. This is due to a more favorable state of the protein-producing cells and the liver in those animals to which the composition according to the invention has been administered.

Beispiel 8: Einfluss der erfindunasoemäßen Zusammensetzung auf Schlachtkörperparameter von MasthähnchenExample 8: Influence of the composition according to the invention on carcass parameters of broilers

Der Fütterungsversuch wurde wie folgt durchgeführt. 840 Hähnchen wurden in 28 Gruppen (vier Behandlungsgruppen, sieben Wiederholungen, je 30 Hähnchen) unterteilt.The feeding trial was carried out as follows. 840 chickens were divided into 28 groups (four treatment groups, seven repeats, 30 chickens each).

Die Behandlungsgruppen waren wie folgt: 1) Kontrolle = Antibiotika-frei. 2) Positivkontrolle, Antibiotikum Avilamycin (10 mg/kg) 3) QBA, 0,4 mg/kg Futter, 4) QBA, 1,0 mg/kg Futter.The treatment groups were as follows: 1) Control = antibiotic-free. 2) Positive control, antibiotic avilamycin (10 mg / kg) 3) QBA, 0.4 mg / kg diet, 4) QBA, 1.0 mg / kg diet.

In der nachstehenden Tabelle 7 sind die Effekte der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf verschiedene Gewebeparameter beim Hähnchen zusammengefasst.Table 7 below summarizes the effects of the composition of the invention on various tissue parameters of the chicken.

Tabelle 7Table 7

Wie der Tabelle 7 zu entnehmen ist, zeigten Masthähnchen, denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung verabreicht wurde, signifikant weniger Abdominalfett sowie höhere Gewichte der Bursa, die das Immunorgan (lymphatisches Organ) beim Huhn ist. Die Cholesterolwerte waren durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung signifikant positiv verändert, was auf signifikant verminderte oxidative Stressfaktoren hinweist. Die Immunreaktion der Bursa auf eine NDV-Impfung war um mehr als 30 % signifikant erhöht.As can be seen from Table 7, broilers to which the composition according to the invention has been administered showed significantly less abdominal fat as well as higher weights of bursa, which is the chicken's immune organ (lymphatic organ). The cholesterol levels were significantly positively changed by the composition according to the invention, indicating significantly reduced oxidative stress factors. The immune response of the bursa to NDV vaccination was significantly increased by more than 30%.

Die Ergebnisse zeigen also, dass die Tiere, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung erhalten hatten, in allen physiologischen Messwerten eine gesündere Lage aufzeigen und somit vermindertem oxidativen Stress ausgesetzt waren oder diesem dank der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besser widerstehen konnten.The results thus show that the animals which had obtained the composition according to the invention showed a healthier position in all physiological measured values and were thus exposed to reduced oxidative stress or could better resist it thanks to the composition according to the invention.

Beispiel 9: Einfluss der erfindunasaemäßen QBA-Zusammensetzunq auf die Cholesterinwerte beim MenschenExample 9 Influence of the Inventive QBA Composition on Cholesterol Levels in Humans

Dieses Beispiel zeigt die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzungen auf die Cholesterin- und Leberwerte beim Menschen. Der Versuch wurde mit 4 Probanden (P1 bis P4) durchgeführt, die oxidativem Stress in unterschiedlichem Ausmaß ausgesetzt waren, und zwar wie folgt:This example demonstrates the beneficial effect of the QBA compositions of the present invention on cholesterol and liver levels in humans. The experiment was performed on 4 volunteers (P1 to P4) exposed to oxidative stress to varying degrees as follows:

Der Proband P1 ist Manager und berufsbedingt ständigem Stress ausgesetzt, den er nach Möglichkeit zu kompensieren versucht. Eine große Anzahl von Dienstreisen im Jahr bedingt ungesunde, v. a. fettreiche, Ernährung (Essen im Flugzeug etc.).Subject P1 is exposed to managerial and job-related stress, which he tries to compensate if possible. A large number of business trips a year cause unhealthy, v. a. high fat, nutrition (food on the plane etc.).

Der Proband P2 ist seit 30 Jahren als LKW-Fernfahrer tätig und dabei erhöhtem Stress ausgesetzt, und zwar einerseits durch erhöhtes Verkehrsaufkommen und mehr Staus, andererseits durch die sich verkehrsbedingt ergebenden Verzögerungen bei seinen Lieferterminen etc. Weitere negative Faktoren sind seine Ernährungsgewohnheiten (u.a. fettreich) sowie ständiger Schlafmangel.The subject P2 has been working as a truck-driver for 30 years and thereby exposed to increased stress, on the one hand by increased traffic and more traffic jams, on the other hand by the traffic-related delays in his delivery dates, etc. Other negative factors are his eating habits (including fatty) as well as constant lack of sleep.

Der Proband P3 muss nach einem schweren Unfall in seinem Betrieb im Jahr 2012 starke Schmerzmittel einnehmen und ist in seiner Arbeit aufgrund eines Auftragseinbruchs erheblichem Stress ausgesetzt.The subject, P3, must take strong analgesics after a serious accident at his facility in 2012, and is under considerable stress in his work due to a contract burglary.

Die Probandin P4 ist 70 Jahre alt und hat seit 20 Jahren erhöhte Werte der in Frage stehenden Blutparameter. Sie leidet unter Gallenproblemen und ist seitdem in ärztlicher Behandlung, ohne dass es zu einer signifikanten Besserung gekommen wäre, jedoch auf hohem Niveau des Gamma-GT und LDL auch zu keiner weiteren Verschlechterung.The subject P4 is 70 years old and has increased levels of the blood parameters in question for 20 years. She suffers from bile problems and has been receiving medical treatment without any significant improvement, but at a high level of gamma-GT and LDL she has not suffered any further deterioration.

Allen Probanden ist gemeinsam, dass die Werte des Gesamtcholesterins (max. 200 mg/dl) und die LDL-Werte zu Versuchsbeginn am oberen Rand des akzeptablen Bereichs oder sogar deutlich darüber lagen.Common to all subjects is that total cholesterol (up to 200 mg / dl) and LDL values at the start of the experiment are at the upper end of the acceptable range or even significantly higher.

Die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung wurde umfangreich toxikologisch untersucht und ihre Unbedenklichkeit sichergestellt. Gemäß OECD-Richtlinien für Nahrungs- und Genussmittel wurde eine akzeptable Tagesdosis ermittelt, die beim Versuchstier Ratte > 2000 mg Alkaloide/kg Lebendgewicht beträgt. Die im Rahmen des Versuchs mit den Probanden P1 bis P4 verwendete Tagesdosis von 10 mg pro Person und Tag (entsprechend etwa 0,125 mg/kg Körpergewicht) machte nur einen Faktor von 0,0000625 der aus dem Toxizitätstest ermittelten erlaubten Tagesdosis ETD („acceptable daily intake“, ADI) aus. Die QBA-Zusammensetzung ist somit in der verwendeten Dosierung als unbedenklich zu bezeichnen. Höhere Dosierungen als die im Rahmen des hier beschriebenen Versuchs verwendeten sind noch wirksamer und immer noch unbedenklich.The QBA composition according to the invention has been subjected to extensive toxicological testing and its safety has been ensured. In accordance with the OECD Guidelines for Food and Beverage, an acceptable daily dose has been established that is used in the experimental rat > 2000 mg alkaloids / kg live weight. The daily dose of 10 mg per person per day (corresponding to about 0.125 mg / kg body weight) used in the experiment with subjects P1 to P4 accounted for only a factor of 0.0000625 of the allowable daily intake (ETD) determined from the toxicity test ", ADI). The QBA composition can thus be described as harmless in the dosage used. Higher doses than those used in the experiment described here are even more effective and still safe.

Die Probanden erhielten die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung über einen Zeitraum von 3 Monaten täglich, verteilt auf Morgenessen und Abendessen, mit dem Essen in einer Tagesdosis von 10 mg Alkaloide je Person und Tag.Subjects received the QBA composition of the invention daily for a period of 3 months, distributed over breakfast and dinner, with the food at a daily dose of 10 mg alkaloids per person per day.

Die hier untersuchten Parameter waren das Gesamtcholesterin, das („schädliche“) LDL-Cholesterin und das („gute“) HDL-Cholesterin sowie der Leberwert Gamma-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase), der ein wichtiger und sehr empfindlicher Parameter in der Diagnostik von Lebererkrankungen ist und schon bei geringfügigen Zellschädigungen erhöht sein kann. Die anzustrebenden Werte dieser Parameter sind in der nachstehenden Tabelle 8 zusammen mit den entsprechenden Werten für die Probanden P1 bis P4 vor Beginn der Verabreichung und nach einer täglichen Verabreichung der QBA-Zusammensetzung über 3 Monate aufgeführt.The parameters examined here were the total cholesterol, the ("harmful") LDL cholesterol and the ("good") HDL cholesterol as well as the liver value gamma-GT (gamma-glutamyl transferase), which is an important and very sensitive parameter in the Diagnosis of liver diseases and can be increased even with minor cell damage. The target values of these parameters are listed in Table 8 below together with the corresponding values for subjects P1 to P4 before the start of administration and after daily administration of the QBA composition over 3 months.

Tabelle 8Table 8

Wie die Tabelle 8 deutlich zeigt, hat die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung einen hohen positiven Einfluss auf die gesundheitlich wichtigen Leber- und Blutfettwerte und verbessert diese, je nach Messwert, um bis zu 100 %.As Table 8 clearly shows, the QBA composition according to the invention has a high positive influence on the health-relevant liver and blood fat values and improves these, depending on the measured value, by up to 100%.

Damit belegt dieses Beispiel, dass die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung auf die Cholesterinwerte im Blut, die bereits im Tierversuch (vgl. Beispiel 8, Tabelle 7) gezeigt wurde, auch bei Anwendung der QBA-Zusammensetzung beim Menschen erhalten wird.Thus, this example demonstrates that the beneficial effect of the QBA composition according to the invention on the cholesterol levels in the blood, which has already been shown in animal experiments (see Example 8, Table 7), even when using the QBA composition in humans.

Claims

A composition comprising one or more quaternary benzophenanthridine alkaloids (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, for use in the prophylaxis or treatment of oxidative stress and oxidative stress-related damage, diseases and conditions Conditions in a human or animal.

2. Benzophenanthridinalkaloid composition according to claim 1, characterized in that the Benzophenanthridinalkaloide are of natural or synthetic origin.

The benzophenanthridine alkaloid composition of claim 2, wherein the benzophenanthridine alkaloids are derived from parts or extracts of a plant selected from the group consisting of Sanguinaria canadensis, Macleaya spp. like Macleaya cordata, Argemone mexicana, Chelidonium majus and Eschscholzia califomica.

The benzophenanthridine alkaloid composition of claim 1, wherein the benzophenanthridine alkaloids are in salt form, preferably as chlorides or sulfates.

The benzophenanthridine alkaloid composition of any one of claims 1 to 4, further comprising one or more antioxidants.

The benzophenanthridine alkaloid composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the disease caused by oxidative stress is a gastrointestinal disease.

The benzophenanthridine alkaloid composition of claim 6, wherein the gastrointestinal disorder caused by oxidative stress is selected from Crohn's disease, ileitis, salmonellosis, necrotic enteritis, cryptosporidiosis, coccidiosis, gastritis, and inflammation of the pylorus.

The benzophenanthridine alkaloid composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the disorder caused by oxidative stress is mastitis.

The benzophenanthridine alkaloid composition of any one of claims 1 to 5, wherein the oxidative stress-induced disorder is an elevated level of one or more of the parameters selected from the group consisting of total cholesterol, LDL-cholesterol and gamma-GT in blood in animals or humans ,

A benzophenanthridine alkaloid composition according to any one of claims 1 to 9, wherein the amount to be administered is in the range of 0.02 to 1000 mg of benzophenanthridine alkaloid (s) or salts thereof per animal or human and day.

11. Benzophenanthridinalkaloid composition according to one of claims 1 to 5 as an additive in feed, feed additives, feed premixes, food, food supplements, concentrates for the production of food, pharmaceutical preparations, drinking water or drinking water.

12. Benzophenanthridinalkaloid composition according to claim 11, wherein per kilogram of food or feed 0.05 to 1000 mg benzophenanthridine alkaloid (s) or salts thereof are included.

13. A benzophenanthridine alkaloid composition according to claim 11, wherein per kilogram of dietary supplement or pharmaceutical preparation 0.05 to 100 000 mg of benzophenanthridine alkaloid (s) or salts thereof are contained.

14. A benzophenanthridine alkaloid composition according to any one of claims 1 to 5 for use in avoiding oxidative stress-resulting food defects.

The benzophenanthridine alkaloid composition of claim 14, wherein the food defects are selected from elevated cholesterol levels, increased levels of free radicals, fat deterioration, decreased shelf life of food, and increased bacterial food contaminant content.

16. A pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from oxidative stress, the preparation comprising a benzophenanthridine alkaloid composition according to any one of claims 1 to 5 together with pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients and optionally pharmaceutical Contains active ingredients. Vienna, am