AT502804B1 - Verfahren zur herstellung von omega-amino-2,2-dialkyl-c3-c12-alkanamiden - Google Patents
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Description
2 AT 502 804 B1 6ü-Amino-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanamide, wie etwa 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid stellen wertvolle Intermediate zur Herstellung von Pharmazeutika dar, wie etwa für delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkancarbonsäureamide, die Reninhemmende Eigenschaften aufweisen und als antihypertensive Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden 5 können.
Eine Herstellvariante für 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid ist in EP 1 548 024 A1 beschrieben. Dabei wird von 3-Amino-2,2-dimethyl-1-propanol ausgegangen, das im ersten Schritt mit N-(Benzyloxy-carbonyloxy)-succinimid in THF zum entsprechenden 3-Benzyloxycarbonylamino-io 2,2-dimethyl-1-propanol umgesetzt wird. Im zweiten Schritt erfolgt eine Oxidation mit Natrium-meta-periodat und Rutheniumtrichlorid in einem Gemisch aus CCI4, Acetonitril und Wasser zur 3-Benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethyl-propionsäure. Die Säure wird sodann in THF gelöst und 1,1'-Carbonyl-bis-1H-imidazol und Ammoniak zugesetzt. Das dabei entstehende isolierte 3-Benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethyl-propionamid wird dann einer katalytischen Hydrierung 15 in Methanol in Gegenwart eines Pd-C-Katalysators zur Entfernung der Schutzgruppe unterzogen.
Nachteilig bei diesem 4-stufigen Verfahren ist vor allem, dass Schwermetalle (Katalysatorrückstände) aufwendig aus dem gewünschten Endprodukt entfernt werden müssen und dass teure 20 Reagenzien zum Einsatz kommen.
Ein weiteres Verfahren ist beispielsweise aus Tetrahedron Letters 46 (2005), 6337 - 6340 bekannt, wonach 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid ebenfalls in 4 Stufen, ausgehend von 2-Cyanoethanamid. Im ersten Schritt erfolgt eine C-Methylierung, sodann im zweiten Schritt eine 25 LAH-Reduktion der Cyanogruppe mit nachfolgender Schutzgruppeneinführung (N-Cbz-protec-tion) im dritten Schritt und abschließender Pd(OH)2/C katalysierter N-Schutzgruppenentfernung.
Die Ausbeute an 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid ist mit 20% dabei ziemlich gering. 30 Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 6L»-Amino-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanamiden, wie etwa 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid zu finden, das von billigen und im großen Maßstab kommerziell erhältlichen Rohstoffen ausgeht, Schwermetalle und gasförmiges H2 vermeidet und in wenigen Schritten zum gewünschten Endprodukt in hoher Ausbeute und Reinheit führt. 35
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Verwendung von tu-Halogen-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanoylhalogeniden als Ausgangsstoff gelöst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 40 w-Amino-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanamiden der Formel o
in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 sein kann und R1 und R2 unabhängig voneinander einen Ci-C6-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden, so das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) ein ui-Halogen-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanoylhalogenid der Formel 55 0 0 3 AT 502 804 B1 5
Xi R1
Jn X2 R2 (II) in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind und X·, und X2 unabhängig voneinander CI oder Br sein können, io in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser oder in Kombinationen davon, mit Ammoniak bei 0 - 100°C und einem Druck von 1 bis 10 bar zu dem korrespondierenden w-Halogen-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanamid der Formel
20 in der n, X2, R1 und R2 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, das sodann b) bei 5 bis 200°C und einem Druck von 1 bis 10 bar in einem Ci-C6-Alkohol mit 1-5 Äquivalen-25 ten eines Alkali-C^Qs-Alkoholates unter ümlagerung der NH2-Gruppe direkt zum korrespondierenden Ci-C6-Alkyl-iu-Amino-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanoat der Formel o
in der R Ci-C6-Alkyl bedeutet und n, R1 und R2 wie oben definiert sind, reagiert, oder 35 zuerst in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Kohlenwasserstoffe, DMF oder Mischungen davon mit NaNH2, NaH, einem Alkalicarbonat oder ein Erdalkalicarbonat als Base versetzt wird, wodurch ein cyclisches Zwischenprodukt der Formel 40 R1
(V) 45 in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind, erhalten wird, das sodann durch Zugabe eines Alkali-Ci-C6-Alkoholates zu der Verbindung der Formel (IV) gespalten wird, die c) abschließend mit NH3 bei 10 bis 200°C und einem Druck von 1 bis 50 bar gegebenenfalls in Gegenwart von 0 - 200 Mol%, bezogen auf den Alkylester der Formel IV, eines Alkali-Ci-C6-Alkoholates in das gewünschte Endprodukt der Formel (I) überführt wird.
Gemäß vorliegendem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein w-Amino-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanamid der Formel 55 4 AT 502 804 B1 5
O
In NH. R1 (l) in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 sein kann und R1 und R2 unabhängig voneinander einen CVCe-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden, hergestellt. io Unter Ci-C6-Alkylrest sind dabei lineare oder verzweigte Alkylgruppen, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, u.s.w. zu verstehen.
Bevorzugt sind CVC^Alkylreste, besonders bevorzugt CrC2-Alkylreste. 15 R1 und R2 können auch gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden. Bevorzugt sind dabei C3-C6-Alkylenreste, besonders bevorzugt C4-C5-Alkylenrest. R1 und R2 bedeuten bevorzugt unabhängig voneinander einen Ci-C6-Alkylrest. 20 n bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 10, bevorzugt von 1 bis 5 und besonders bevorzugt von 1 bis 3.
Als Ausgangsverbindung dient ein w-Halogen-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanoyl-halogenid (HDAH) der Formel
O
25 (II) 30 in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind und Xi und X2 unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten.
Bevorzugt bedeuten sowohl Xi als auch X2 Chlor. 35
Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel (II) sind das kommerziell erhältliche 3-Chlorpivaloylchlorid (CPC) oder 3-Chlor-2,2-diethylpropanoylchlorid, 4-Chlor-2,2-dimethyl-butanoylchlorid u.s.w.. 40 Im ersten Schritt wird das HDAH zum korrespondierenden Amid (HDAA) der Formel (III) umgesetzt.
Dies erfolgt durch Reaktion mit Ammoniak in Gasform oder in wässriger Lösung. 45 Ammoniak wird dabei in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol HDAH eingesetzt. Bevorzugt werden 1,5 bis 4, besonders bevorzugt 1,9 bis 2,5 Mol pro Mol HDAH verwendet.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel. so Geeignete Lösungsmittel sind dabei C2-C4-Acetate, wie etwa Ethylacetat und Butylacetat, sowie Ether, wie etwa Methyl-tert.-Butylether (MTBE), Diethylether, u.s.w., Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, u.s.w., oder Alkohole, wie Methylisobutylcarblnol (MIBC).
Die Umsetzung kann aber auch in Wasser ohne organisches Lösungsmittel durchgeführt werden. 55 5 AT 502 804 B1
Gegebenenfalls kann das organische Lösungsmittel in Kombination mit Wasser eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen 0 und 100°C, bevorzugt zwischen 5 und 60°C, 5 besonders bevorzugt zwischen 15 und 50°C.
Die Reaktion wird bei einem Druck von 1 bis 10 bar, bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Das so erhaltene HDAA wird sodann gegebenenfalls isoliert und anschließend in Schritt b) in io ein organisches Lösungsmittel eingebracht.
Je nach Wahl der Lösungsmittel und der Form des Ammoniaks gestaltet sich die Isolierung des HDAA unterschiedlich. 15 Wird beispielsweise Toluol oder MTBE als Lösungsmittel und Ammoniakgas verwendet, dann fällt NH4CI aus, welches abfiltriert wird. Das Produkt bleibt in Lösung und kann nach Einengen des Lösungsmittels auskristallisiert werden oder direkt nach Lösungsmitteltausch in den Alkohol eingebracht werden. 20 Wird Ammoniak-Wasser ohne organisches Lösungsmittel verwendet, fällt das Produkt aus und wird beispielsweise abfiltriert.
Verwendet man Ammoniak-Wasser in Kombination mit einem organischen Lösungsmittel, so bleibt NH4CI in der Wasserphase und das Produkt in der Lösungsmittelphase. 25
In Schritt b) kommen als Lösungsmittel in Abhängigkeit von der eingesetzten Base CrC6-Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Butanol oder Hexanol, Ether, wie etwa THF, Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, DMF oder Kombinationen derselben in Frage. 30 Bevorzugt wird Methanol oder Ethanol, besonders bevorzugt Methanol verwendet.
Zu der HDAA-Lösung in dem entsprechenden Lösungsmittel wird sodann bei einer Temperatur von 5 bis 40°C, bevorzugt von 10 bis 30°C und besonders bevorzugt von 15 bis 25°C eine Base zugesetzt. 35
Als Base eignen sich dabei Alkali-Ci-C6-Alkoholate, NaNH2, NaH, Alkalicarbonat oder Erdalkali-carbonate.
Als Alkali-Ci-C6-Alkoholat eignen sich Na-, K- oder Li-Ci-C6-Alkoholate. Bevorzugt sind Na- und 40 K-Ci-C4-Alkoholate, besonders bevorzugt Na-CrC4-Alkoholate.
Bevorzugt werden solche Alkoholate eingesetzt, die dem als Lösungsmittel eingesetztem Alkohol entsprechen. 45 Wird kein Alkali-Ci-C6-Alkoholat als Base eingesetzt, so kann man das cyclische Zwischenprodukt der Formel 50
(V) in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind, isolieren. 55
Die Base wird dabei in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf HDAA eingesetzt. 6 AT 502 804 B1
Bevorzugt werden 1,5 bis 4, besonders bevorzugt 1,9 bis 3,0 Äquivalenten bezogen auf HDAA eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol, THF, DMF, u.s.w. 5 oder Mischungen derselben bei Temperaturen von 5 bis 200°C.
Die Umsetzung zu der cyclischen Zwischenverbindung der Formel (V) ist beispielsweise in US 3,711,469 oder DE 20122216 beschrieben. io Zum Spalten der ringförmigen Verbindung der Formel (V) wird sodann ein Alkali-Ci-Ce-Alkoholat eingesetzt. Bevorzugt wird das Alkoholat in einem leichten Überschuss zur Verbindung der Formel (V) verwendet.
Wird dem Reaktionsgemisch jedoch ein Alkoholat zugesetzt, so wird in einem Schritt der ge-15 wünschte Alkylester (ADCE) erhalten.
Das Alkoholat wird dabei in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf HDAA eingesetzt. Bevorzugt werden 1,5 bis 3, besonders bevorzugt 1,9 bis 2,5 Äquivalenten bezogen auf HDAA eingesetzt. 20
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch für einige Zeit auf bis zu 200°C erwärmt. Bevorzugt wird auf Rückflusstemperatur erwärmt. 25 Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gibt gegebenenfalls eine schwach saure Verbindung, bevorzugt ein Salz, wie etwa Ammoniumchlorid in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro mol HDAA zu, um einen Überschuss an Alkoholat zu neutralisieren. 30 Bevorzugt wird der Überschuss an Alkoholat neutralisiert um Ausbeuteverluste zu verhindern.
Die dadurch ausgefallenen Salze werden abfiltriert und das Reaktionsgemisch eingeengt.
Bei der Isolierung bzw. Reinigung des ADCE kann gegebenenfalls bei der Destillation zur Ver-35 dünnung des Rohproduktes Weißöl zugesetzt werden, wodurch der Destillationssumpf nicht so schnell unrührbar zäh wird, sodass die Ausbeute erhöht wird.
Im dritten Schritt wird der ADCE in einem Ci-C6-Alkohol, bevorzugt Methanol, mit Ammoniak in das gewünschte Endprodukt, das 6u-Amino-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanamid überführt. 40
Ammoniak kann dabei als Gas oder als alkoholische oder wässrige Lösung eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 10 bis 200°C, bevorzugt von 50 bis 180°C und besonders bevorzugt von 80 bis 120°C. 45
Die Durchführung der Reaktion erfolgt bei einem Druck von 1 bis 50 bar, bevorzugt von 2 bis 40 bar und besonders bevorzugt von 5 bis 30 bar.
Gegebenenfalls können dem Reaktionsgemisch noch 0 bis 200 Mol% bezogen ADCE eines so Alkali-CrCe-Alkoholates zugesetzt werden.
Bevorzugt wird das Alkoholat dem Reaktionsgemisch in einer Menge von 1 bis 100 Mol%, besonders bevorzugt von 10 bis 30 Mol% zugesetzt. 55 Nach erfolgter Umsetzung und Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird 7 AT 502 804 B1 dem Reaktionsgemisch falls ein Alkalialkoholat zugesetzt wird, eine schwach saure Verbindung, bevorzugt ein Salz, wie etwa Ammoniumchlorid in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro mol HDAA zu, um einen Überschuss an Alkoholat zu neutralisieren. 5 Die Isolierung des gewünschten Endproduktes, des w-Amino-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanamids, erfolgt auf übliche Weise, beispielsweise durch Extraktion, Destillation, Kristallisation oder Kombinationen davon.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden cu-Amino-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanamide, be-io vorzugt 3-Aminopivalinsäureamid auf einfache und kostengünstige Weise mit hohen Reinheiten erhalten.
Beispiel 1: 15 3-Chior-2,2-dimethylpropanamid - Schritt a):
Zu einer gut gerührten Mischung aus 143 g (2,1 mol) Ammoniumhydroxid (25% in Wasser), 125 g Wasser und 500 g Ethylacetat wurden bei 15-40°C über 30 Minuten 155 g (1,0 mol) 3-Chlor-2,2-dimethylpropanoylchlorid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch eine 20 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, dann wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat nach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 131 g (97%) 3-Chlor-2,2-dimethylpropanamid. 1H-NMR (300 MHz): δ = 5,77 (bs, 2H, NH2), 3,61 (s, 2H, CICH2), 1,32 (s, 6H, C(CH3)2). 25
Beispiel 2:
Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat - Schritt b): 30 Zu einer Lösung von 20 g (0,15 mol) 3-Chlor-2,2-dimethylpropanamid in 120 ml Methanol wurden bei 20°C 55,6 g (0,31 mol) Natriummethylat (30% in Methanol) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 29 Stunden unter Rückfluss (65°C) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 8,4 g (0,16 mol) Ammoniumchlorid zugesetzt und noch eine Stunde bei 20°C gerührt. Danach wurden die ausgefallenen Salze abfiltriert, zwei mal mit 35 Methanol nachgewaschen und die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 100 g Dichlormethan aufgenommen, erneut filtriert und die organische Phase eingeengt. Danach wurde das Rohprodukt über eine kurze (~10 cm) Vigreuxkolonne destilliert und dabei die bei 63-66°C und 15 mbar übergehende Fraktion gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 8,0 g (42%) Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat. 1H-NMR (300 MHz): δ = 40 3,69 (s, 3H, OCH3), 2,75 (s, 2H, NCH2), 1,24 (s, 2H, NH2), 1,17 (s, 6H, C(CH3)2).
Beispiel 3:
Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat - Schritt b): 45
Zu einer Lösung von 20 g (0,15 mol) 3-Chlor-2,2-dimethylpropanamid in 90 ml Methanol wurden bei 20°C 55,6 g (0,31 mol) Natriummethylat (30% in Methanol) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 23 Stunden unter Rückfluss (65°C) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 8,4 g (0,16 mol) Ammoniumchlorid zugesetzt und noch so eine Stunde bei 20°C gerührt. Danach wurden die ausgefallenen Salze abfiltriert, zwei mal mit Methanol nachgewaschen und die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt. Anschließend wurde das Rohprodukt in 30 g MTBE aufgenommen, erneut filtriert und die organische Phase eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 10,5 g Weißöl verdünnt, über eine kurze (~10 cm) Vigreuxkolonne destilliert und dabei die bei 65-66°C und 13 mbar übergehende Frak-55 tion gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 8,1 g (43%) Methyl-3-amino-2,2-dimethyl-
Claims (6)
- δ ΑΤ 502 804 Β1 propanoat. 1H-NMR (300 MHz): δ = 3,69 (s, 3Η, OCH3), 2,75 (s, 2H, NCH2), 1,24 (s, 2H, NH2), 1,17 (s, 6H, C(CH3)2). Beispiel 4: 5
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) Ammoniak in Gasform oder in wässriger Lösung in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung 30 der Formel (II) eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel in Kombination mit Ammoniakgas oder in Kombination mit Ammoniak-Wasser oder ohne organisches Lösungsmittel mit Ammoniak-Wasser er- 35 folgt.3-Amino-2,2-dimethylpropanamid - Schritt c): 30 g (230 mmol) Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat und 8,2 g (46 mmol) Natriummethylat (30% in Methanol) wurden in einem Parr Autoklaven in 270 ml methanolischer Ammoniaklösung io (10% bzw. 8,5 mol/l) gelöst. Dann wurde Ammoniak aufgepresst bis ein Druck von 2 bar erreicht war. Anschließend wurde mit Stickstoff ein Überdruck von 15 bar eingestellt und die Reaktionsmischung auf 100°C erwärmt, wobei der Druck auf etwa 20 bar anstieg. Nach 21 Stunden wurden weitere 4,1 g (23 mmol) Natriummethylat zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung insgesamt 44 Stunden bei 100°C und 20-23 bar gerührt worden ist, wurde auf 15 Raumtemperatur abgekühlt und der Überdruck entspannt. Es wurden 3,54 g (69 mmol) Ammoniumchlorid zugegeben und noch eine Stunde bei 20°C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt, das Rohprodukt in 300 ml Dichlormethan aufgenommen und die Salze filtriert. Nachdem das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt wurde, wurde das Rohprodukt mit 80 ml MTBE gewaschen, um nicht umgesetztes Ausgangs-20 material zu entfernen und die Nebenprodukte abzureichern. Schließlich wurde das Produkt (19 g) aus MTBE/Ethylacetat (210 bzw 56 ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit wenig MTBE gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 12 g (45%) 3-Amino-2,2-dimethylpropanamid. 1H-NMR (300 MHz): δ = 5,14 (s, 4H, NH2), 3,12 (s, 2H, NCH2), 1,44 (s, 6H, C(CH3)2). 25 Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von w-Amino-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanamiden der Formel 30 O35 in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 sein kann und R1 und R2 unabhängig voneinander einen CrC6-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein w-Halogen-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanoylhalogenid der Formel 40 o xryf ^ R1/X R2 (II) 45 in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind und Xi and X2 unabhängig voneinander CI oder Br sein können, in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser oder in Kombinationen davon, mit Ammoniak bei 0 - 100°C und einem Druck von 1 bis 10 bar zu dem korrespondierenden cu-Halogen-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanamid der Formel 50 o h2n RI R2 *2 (Hl) 55 in der n, X2, R1 und R2 wie oben definiert sind, 5 5 9 AT 502 804 B1 umgesetzt wird, das sodann b) bei 5 bis 200°C und einem Druck von 1 bis 10 bar in einem CrC6-Alkohol mit 1-5 Äquivalenten eines Alkali-CrC6-Alkoholates unter Umlagerung der NH2-Gruppe direkt zum korrespondierenden Ci-C6-Alkyl-a;-Amino-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanoat der Formel o 10 RO R1 f JrTNH2 R2 (IV) 15 in der R CrCe-Alkyl bedeutet und n, R1 und R2 wie oben definiert sind, reagiert, oder zuerst in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Kohlenwasserstoffe, DMF oder Mischungen davon mit NaNH2, NaH, einem Alkalicarbonat oder ein Erdalkalicarbonat als Base versetzt wird, wodurch ein cyclisches Zwischenprodukt der Formel 20 R1
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) zur Isolierung der Verbindung der Formel (IV) dem Reaktionsgemisch nach der Umsetzung mit der Base eine schwach saure Verbindung zugesetzt wird, um einen Überschuss an Alkoholat zu neutrali-40 sieren, die dabei ausgefallenen Salze abfiltriert werden und die Verbindung der Formel (IV) gegebenenfalls mit einem Zusatz von Weißöl durch Destillation erhalten wird.[ 4-^ (V) 25 in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind, erhalten wird, das sodann durch Zugabe eines Alkali-Ci-C6-Alkoholates zu der Verbindung der Formel (IV) gespalten wird, die, c) abschließend mit NH3 bei 10 bis 200°C und einem Druck von 1 bis 50 bar gegebenenfalls in Gegenwart von 0 - 200 Mol%, bezogen auf den Alkylester der Formel IV, eines Alkali-CrCe-Alkoholates in das gewünschte Endprodukt der Formel (I) überführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) dem Reaktionsgemisch 1 bis 100 Mol% bezogen auf die Verbindung der Formel (IV) eines Alkali-Ci-Ce- 45 Alkoholates zugesetzt werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) zur Isolierung der Verbindung der Formel (I) dem Reaktionsgemisch nach der Umsetzung mit NH3 eine schwach saure Verbindung zugesetzt wird, um einen Überschuss an Alkoholat zu neutrali- 50 sieren. Keine Zeichnung 55
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