AT501928B1 - Verfahren zur herstellung von chiralen alkoholen - Google Patents
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Abstract
Bei einem Verfahren zur Herstellung eines enantiomerenreinen Alkohols der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib wobei R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, Halogen, eine C1-C6-Alkyl- oder C1-C6-Alkoxygruppe repräsentieren, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4, R5 und R6 von den übrigen fünf verschieden ist, sowie der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4, R5 und R6 ein Halogen ist, wird ein Keton der allgemeinen Formel II wobei R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer S- bzw. R-spezifischen Dehydrogenase/Oxidoreduktase unter Verwendung von NADH oder NADPH als Cofaktor enzymatisch reduziert und das bei der Reduktion gebildete NAD oder NADP kontinuierlich mit einem Cosubstrat zu NADH bzw. NADPH reduziert.
Description
österreichisches Patentamt AT 501 928 B1 2010-09-15
Beschreibung
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON CHIRALEN ALKOHOLEN
[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Alkohols der allgemeinen Formel la bzw. Ib mit einer Enantiomerenreinheit (ee) von >95%,
[0002] wobei R^ R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Ci-C3-Alkyl- oder Cr C3-Alkoxygruppe repräsentieren, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1; R2, R3, R4, R5 und R6 von den übrigen fünf verschieden ist, sowie der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 ein Halogen ist.
[0003] Enantiomerenreine Alkohole der allgemeinen Formeln la bzw. Ib stellen wertvolle chirale Bausteine für die Synthese einer Vielzahl von chiralen Verbindungen dar, welche für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen von Interesse sind. Viele dieser enantio-merenreinen Alkohole sind jedoch auf chemischem Weg nicht oder nur sehr aufwendig darstellbar und stehen daher auch nicht in größeren Mengen zur Verfügung.
[0004] In der WO 2004/111083 A bzw. DE 103 27 454 A sowie der DE 101 19 274 A ist ein allgemeines Verfahren zur enzymatischen Reduktion von halogenierten Ketonen mittels Alkoholdehydrogenasen in Gegenwart von NADH oder NADPH beschrieben. Ähnliche Verfahren sind auch aus der US 5,385,833 A sowie aus Tetrahedron (2004), 60(3), 633-640 (Groger et al.) bekannt.
[0005] Im Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (1998), 5(1-4), 129-132 (abstract) wird von Nakamura ein enzymatisches Reduktionsverfahren beschrieben, bei dem halogenierte Ketone mittels einer Alkoholdehydrogenase zu den korrespondierenden (S)-Alkoholen reduziert werden.
[0006] Erna et al. (Journal of Organic Chemistry (1998), 63(15), 4996-5000; abstract) beschreiben eine NADPH-abhängige Reduktase, mit welcher verschiedene Carbonylverbindungen, z.B. 1-Chloro-2-hexanon, mit hohen Enantiomerenreinheiten zu den korrespondierenden Alkoholen reduziert werden konnten. Mehrere zur enzymatischen Reduktion von Halogenketonen befähigte Mikroorganismen werden auch von Besse et al. in Tetrahedron: Asymmetry (1998), 9(24), 4441-4457 beschrieben.
[0007] Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, das die wirtschaftliche Herstellung enantiomerenreiner Alkohole der allgemeinen Formel la bzw. Ib in hoher Ausbeute und hoher Enantiomerenreinheit ermöglicht.
[0008] Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass ein Keton der allgemeinen Formel II
O
Ri\ r2x
r4 1/9 (Π) 5 österreichisches Patentamt AT 501 928 B1 2010-09-15 [0009] wobei Ri, R2, R3, R4, Rs und R6 jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Ci-C3-Alkyl- oder Cr C3-Alkoxygruppe repräsentieren, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 von den übrigen fünf verschieden ist, sowie der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 ein Halogen ist, in Gegenwart einer S- bzw. R-spezifischen Dehydrogenase/Oxidoreduktase unter Verwendung von NADH oder NADPH als Cofaktor enzymatisch reduziert wird und das bei der Reduktion gebildete NAD oder NADP kontinuierlich mit einem Cosubstrat zu NADH bzw. NADPH reduziert wird.
[0010] Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass Rt=R2= CI und R3=R4=R5=R6= H.
[0011] Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass Ri=R2=R4= CI und R3= R5=R6= H.
[0012] Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass Ri= CH3, R2= Ci und R3=R4=Rö=Rb= H.
[0013] Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass Ri= CI und R2=R3=R4=R5=R6= H.
[0014] Unter dem Begriff „NADH" wird reduziertes Nicotinamid-adenin-dinucleotid und unter dem Begriff „NAD" Nicotinamid-adenin-dinucleotid verstanden. Unter dem Begriff „NADPH" wird reduziertes Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat und unter dem Begriff „NADP" Nicotina-mid-adenin-dinucleotid-phosphat verstanden.
[0015] Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial dienenden Ketone der allgemeinen Formel II sind im Allgemeinen leicht und preiswert erhältlich.
[0016] Die für die enzymatische Reduktion eingesetzte Dehydrogenase wird nach einer bevorzugten Ausführungsform aus mikrobiellem Ausgangsmaterial gewonnen. Welche Konfiguration der Produkte überwiegend oder ausschließlich gebildet wird, hängt von der Art der Dehydrogenase/Oxidoreduktase wie auch von der Art des Cofaktors ab.
[0017] Vorzugsweise wird bei den Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen der allgemeinen Formeln la bzw. Ib als R-spezifische Dehydrogenase eine sekundäre Alkoholdehydrogenase aus Lactobazillen der Gattung Lactobacilliales, insbesondere Lactobacillus kefir, Lactobacillus brevis oder Lactobacillus minor, oder aus Pseudomonas eingesetzt.
[0018] Unter R-spezifischen sekundären Alkoholdehydrogenasen werden dabei solche verstanden, die die Ketogruppe in einer Gruppierung H3C-C(C=0)-CH2-C zu dem entsprechenden (R)-konfigurierten Alkohol reduzieren. Derartige R-spezifische sekundäre Alkoholdehydrogenasen sind z.B. in der US 5,200,335, der DE 196 10 984 A1, der DE 101 19 274 oder der US 5,385,833 beschrieben.
[0019] Als S-spezifische Dehydrogenase wird bevorzugt eine sekundäre Alkoholdehydrogenase aus der Gattung Pichia oder Candida, insbesondere Candida boidinii ADH, Candida parapsi-losis oder Pichia capsulata, eingesetzt. Derartige S-spezifische Dehydrogenasen sind z.B. in der US 5,523,223 oder der DE 103 27 454 beschrieben.
[0020] Das Enzym muss nicht in reiner Form eingesetzt werden. Ebenso gut können auch enzymhaltige Mikroorganismen oder mehr oder weniger gereinigte Lysate davon verwendet werden. Soll die Reaktion kontinuierlich durchgeführt werden, so können auch immobilisierte Enzyme verwendet werden. Die Immobilisierung kann beispielsweise durch Einschließen der Enzyme - insbesondere in polymere Netzwerke oder in semipermeable Membranen- oder durch Binden an einen Träger, beispielsweise durch Absorption oder durch ionische oder kovalente Bindungen, erfolgen. Bevorzugt werden die Dehydrogenasen aber in freier Form eingesetzt.
[0021] Die enzymatische Reduktion selbst läuft unter milden Bedingungen ab, so dass die erzeugten Alkohole nicht weiterreagieren. Die erfindungsgemäßen Verfahren weisen eine hohe Standzeit, eine Enantiomerenreinheit von mehr als 95 % der hergestellten chiralen Alkohole der Formeln la bzw. Ib und eine hohe Ausbeute bezogen auf die eingesetzte Menge an Ketoverbin- 2/9 österreichisches Patentamt AT 501 928 B1 2010-09-15 düngen der Formel II auf.
[0022] Die Oxidoreduktasen können in den erfindungsgemäßen Verfahren entweder vollständig gereinigt oder teilweise gereinigt, in Form von Zelllysaten oder in Form ganzer Zellen eingesetzt werden. Die eingesetzten Zellen können dabei nativ oder permeabilisiert vorliegen. Bevorzugt werden klonierte und überexprimierte Oxidoreduktasen (beispielsweise bekannt aus der US 5,523,223, der DE 103 27 454 oder der DE 101 19 274) eingesetzt.
[0023] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahren beträgt die Volumenaktivität der eingesetzten Oxidoreduktase 10 U/ml bis 5000 U/ml, vorzugsweise 100 U/ml bis 1000 U/ml.
[0024] Je kg zu reduzierendem Keton werden im Verfahren 5000 bis 10.000.000 U, vorzugsweise 10.000 bis 1.000.000 U, Oxidoreduktase eingesetzt. Der Enzymeinheit 1 U entspricht dabei der Enzymmenge, die benötigt wird um 1 pmol der Ketoverbindung der Formel II pro Minute umzusetzen.
[0025] Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist weiters dadurch gekennzeichnet, dass das bei der Reduktion gebildete NAD oder NADP kontinuierlich mit einem Cosubstrat zu NADH bzw. NADPH reduziert wird.
[0026] Als Cosubstrat werden dabei bevorzugt primäre und sekundäre Alkohole, wie Ethanol, 2-Propanol, 2-Butanol, 2-Pentanol, 4-Methyl-2-pentanol, 2-Octanol oder Cyclohexanol, eingesetzt.
[0027] Diese Cosubstrate werden mit Hilfe einer Oxidoreduktase und NAD bzw. NADP zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen und NADH bzw. NADPH umgesetzt. Dadurch kommt es zur Regenerierung des NADH bzw. NADPH. Der Anteil des Cosubstrates für die Regenerierung beträgt dabei von 5 bis 95 Vol %, bezogen auf das Gesamtvolumen.
[0028] Zur Regenerierung des Cofactors kann zusätzlich eine Alkoholdehydrogenase zugesetzt werden. Geeignete NADH-abhängige Alkoholdehydrogenasen sind beispielsweise erhältlich aus Bäckerhefe, aus Candida boidinii, Candida parapsilosis oder Pichia capsulata. Geeignete NADPH-abhängige Alkoholdehydrogenasen kommen ferner vor in Lactobacillus brevis (DE 196 10 984 A1), Lactobacillus minor (DE 101 19 274), Pseudomonas (US 5,385,833) oder in Thermoanaerobium brockii. Geeignete Cosubstrate für diese Alkoholdehydrogenasen sind die bereits genannten sekundären Alkohole wie Ethanol, 2-Propanol (Isopropanol), 2-Butanol, 2-Pentanol, 4-Methyl-2-pentanol, 2-Octanol oder Cyclohexanol.
[0029] Ferner kann die Cofactorregenerierung beispielsweise auch mit mittels NAD- oder NADP-abhängiger Formiat-Dehydrogenase (Tishkov et al., J. Biotechnol. Bioeng. [1999] 64, 187-193, Pilot-scale production and Isolation of recombinant NAD and NADP specific Formate dehydrogenase) durchgeführt werden. Geeignete Cosubstrate der Formiat-Dehydrogenase sind beispielsweise Salze der Ameisensäure wie Ammoniumformiat, Natriumformiat oder Calcium-formiat. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verfahren jedoch ohne eine solche zusätzliche Dehydrogenase durchgeführt, d.h. es findet eine substratgekoppelte Coenzymregenerierung statt.
[0030] Der wässrige Anteil des Reaktionsgemisches, in dem die enzymatische Reduktion abläuft enthält bevorzugt einen Puffer, beispielsweise Kaliumphosphat-, Tris/HCI- oder Triethano-lamin-Puffer, mit einem pH-Wert von 5 bis 10, vorzugsweise ein pH-Wert von 6 bis 9. Der Puffer kann zusätzlich noch Ionen zur Stabilisierung oder Aktivierung der Enzyme enthalten, beispielsweise Zinkionen oder Magnesiumionen.
[0031] Die Temperatur beträgt während der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren zweckmäßig von etwa 10°C bis 70°C, bevorzugt von 20°C bis 40°C.
[0032] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verfahren wird die enzymatische Umsetzung in Anwesenheit eines mit Wasser nicht oder nur beschränkt mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Dieses Lösungsmittel ist beispielsweise ein symmetrischer oder unsymmetrischer D1(CrC6)alkylether, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkan oder Cycloalkan oder ein wasserunlöslicher sekundärer Alkohol, der zugleich das 3/9 österreichisches Patentamt AT 501 928 B1 2010-09-15
Cosubstrat darstellt. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind beispielsweise Diethy-lether, tertiär-Butylmethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Butylacetat, Heptan, Hexan, 2-Oktanol, 2-Heptanol, 4-Methyl-2-pentanol oder Cyclohexan.
[0033] Der Reaktionsansatz besteht beim Einsatz wasserunlöslicher Lösungsmittel bzw. Co-substrate aus einer wässrigen und einer organischen Phase. Das Substrat verteilt sich entsprechend seiner Löslichkeit zwischen organischer und wässriger Phase. Die organische Phase hat allgemein einen Anteil von 5 bis 95%, bevorzugt von 20 bis 90% bezogen auf das gesamte Reaktionsvolumen. Die zwei flüssigen Phasen werden bevorzugt mechanisch gemischt, so dass eine große Oberfläche zwischen ihnen erzeugt wird. Auch in dieser Ausführungsform kann das bei der enzymatischen Reduktion gebildete NAD bzw. NADP mit einem Cosubstrat, wie beschrieben, wieder zu NADH bzw. NADPH reduziert werden.
[0034] Die Konzentration des Cofaktors NADH bzw. NADPH in der wässrigen Phase beträgt allgemein 0,001 mM bis 1mM, insbesondere 0,01 mM bis 0,1 mM.
[0035] In den erfindungsgemäßen Verfahren kann noch ein Stabilisator der Oxidoredukta-se/Dehydrogenase eingesetzt werden. Geeignete Stabilisatoren sind beispielsweise Glycerin, Sorbitol, 1,4 -DL-Dithiothreit (DTT) oder Dimethylsulfoxid (DMSO).
[0036] Das erfindungsgemäße Verfahren wird beispielsweise in einem geschlossen Reaktionsgefäß aus Glas oder Metall durchgeführt. Dazu werden die Komponenten einzeln in das Reaktionsgefäß überführt und unter einer Atmosphäre von beispielsweise Stickstoff oder Luft gerührt. Die Reaktionszeit beträgt von 1 Stunde bis 48 Stunden, insbesondere von 2 Stunden bis 24 Stunden.
[0037] Anschließend wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Dazu wird die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase wird filtriert. Die wässrige Phase kann gegebenenfalls noch einmal extrahiert werden und wie die organische Phase weiter aufgearbeitet werden. Danach wird gegebenenfalls das Lösungsmittel aus der filtrierten organischen Phase verdampft.
[0038] Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert.
BEISPIELE ANALYTIK: [0039] a) Amide: [0040] Die Bestimmung des ee (enantiomeric excess) erfolgte mittels chiraler Gaschromatographie. Dazu wurde ein Gaschromatograph GC-17A von Shimadzu mit einer chiralen Trennsäule CP-Chirasil-DEX CB (Varian Chrompack, Darmstadt, Deutschland), Flammen-Ionisations-Detektor und Helium als Trägergas benutzt.
[0041] Die Trennung von N,N-Dimethyl-3-hydroxybutanamid erfolgte bei 0,86 bar und 10 min bei 120°C, 2°C/min —> 125°C.
[0042] Die Retentionszeiten waren: (3R) 10,42 min und (3S) 10,09 min.
[0043] Die Trennung von N,N-Diethyl-3-hydroxybutanamid erfolgte bei 0,75 bar und 10 min bei 130°C, 2°C/min -> 135°C.
[0044] Die Retentionszeiten waren: (3R) 11,6 min und (3S) 11,3 min.
[0045] b) Chlor-Verbindungen: [0046] Die Bestimmung des ee (enantiomeric excess) erfolgte mittels chiraler Gaschromatographie. Dazu wurde ein Gaschromatograph GC-17A von Shimadzu mit einer chiralen Trennsäule FS-Hydrodex ß-6-TBDM (Machery-Nagel, Düren, Deutschland), Flammen-Ionisations-Detektor und Helium als Trägergas benutzt.
[0047] Die Trennung von 1-Chloropropan-2-ol erfolgte bei 0,94 bar und 15 min bei 40°C, 1°C/min —► 50°C. 4/9 österreichisches Patentamt AT 501 928 B1 2010-09-15 [0048] Die Retentionszeiten waren: (2R) 20,3 min und (2S) 20,9 min.
[0049] Die Trennung von 1,1-Dichloropropan-2-ol erfolgte bei 0,69 bar und 15 min bei 80°C, 2°C/min -* 95°C.
[0050] Die Retentionszeiten waren: (2R) 20,8 min und (2S) 21,4 min.
[0051] Die Trennung von 1,1,3-Trichloropropan-2-ol erfolgte bei 0,69 bar und 30 min bei 120°C isotherm.
[0052] Die Retentionszeiten waren: (2R) 25,0 min und (2S) 24,5 min.
[0053] Die Trennung von 3-Chlorobutan-2-ol erfolgte bei 0,98 bar und 25 min bei 50°C isotherm.
[0054] Die Retentionszeiten waren: [0055] (3R)-3-Chlorobutan-2-on: 6,0 min [0056] (3S)-3-Chlorobutan-2-on: 6,2 min [0057] (3R,2R)-3-Chlorobutan-2-ol: 17,5 min [0058] (3R,2S)-3-Chlorobutan-2-ol: 18,1 min [0059] (3S,2R)-3-Chlorobutan-2-ol: 20,7 min [0060] (3S,2S)-3-Chlorobutan-2-ol: 22,1 min
1. SYNTHESE VON (S)-1,1-DICHLOR-2-PROPANOL AUS 1,1-DICHLORACETON
[0061] Zur Synthese von (S)-1,1-Dichlor-2-propanol wurde ein Gemisch aus 640 ml Puffer (100 mM Triethanolamin, pH = 7,1 mM ZnC^, 20% Glycerin), 80 ml 2-Propanol (1,05 mol), 20 ml 1,1-Dichloraceton (0,2 mol), 40 mg NAD und 13000 Units rekombinante Alkoholdehydrogenase aus Pichia capsulata (DE-A 103 27 454) für 24 h bei Raumtemperatur unter ständiger Durchmischung inkubiert. Nach 24 h waren 100 % des eingesetzten 1,1-Dichloraceton zu (S)-1,1-Dichlor-2-propanol reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so gewonnene Rohprodukt wurde mittels Vakuumdestillation aufgereinigt. Es konnten 6,5 g (S)-1,1-Dichlor-2-propanol mit einer Reinheit >99% und einem Enantiomerenüberschuss von >99,9% gewonnen werden. ANALYSENERGEBNISSE: [0062] Elementaranalyse und Chlorbestimmung % gef.(ber): C3H6CI20 [0063] C: 26,7 (27,9) [0064] H: 4,7 (4,7) [0065] O: 14,8 (12,4) [0066] CI: 53,4 (55) [0067] 1H-NMR in CDCI3:
Signal Integral Zuordnung 1,3 ppm (D) 3,1 ch3 3,2 ppm (D) 1 OH 4,1 ppm (DvQ) 1 CH (chirales Zentrum) 5,7 ppm (S) 1,0 CH 5/9 österreichisches Patentamt AT 501 928 B1 2010-09-15 13C-NMR in CDCI3:
Signal Zuordnung 18 ppm ch3 72 ppm CH 77 ppm CH
[0068] Spezifische Drehwerte: [0069] (S)-1,1 -Dichlor-2-propanol (100%) [a]D20 = -19,1 ±1 0 x 1/g*dm
2. SYNTHESE VON (R)-1,1-DICHLOR-2-PROPANOL AUS 1,1-DICHLORACETON
[0070] Zur Synthese von (R)-1,1-Dichlor-2-propanol wurde ein Gemisch aus 320 ml Puffer (100 mM Triethanolamin, pH = 7,1 mM MgCI2, 10% Glycerin), 60 ml 2-Propanol (0,78 mol), 20 ml 1.1- Dichloraceton (0,2 mol) gelöst in 40 ml Ethylacetat, 40 mg NADP und 8000 Units rekombi-nante Alkoholdehydrogenase aus Lactobacillus minor (DE-A 101 19 274) für 24 h bei Raumtemperatur unter ständiger Durchmischung inkubiert. Nach 24 h waren 100 % des eingesetzten 1.1- Dichloraceton zu (R)-1,1 -Dichlor-2-propanol reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so gewonnene Rohprodukt wurde mittels Vakuumdestillation aufgereinigt. Es konnten 4,8 g (R)-1,1-Dichlor-2-propanol mit einer Reinheit >98% und einem Enantiomerenüberschuss von >95% gewonnen werden. ANALYSENERGEBNISSE: [0071] Elementaranalyse und Chlorbestimmung % gef.(ber): C3H6CI20 [0072] C: 26,7 (27,9) [0073] H: 4,7(4,7) [0074] O: 14,8 (12,4) [0075] CI: 53,4 (55) [0076] 1H-NMR in CDCI3: analog Beispiel 5 [0077] 13C-NMR in CDCI3: analog Beispiel 5 [0078] Spezifische Drehwerte: [0079] (R)-1,1-Dichlor-2-propanol (100%) [a]D20 = + 19,56 ±1 0 x 1/g*dm
3. SYNTHESE VON (R)-1,1.3-TRICHLOR-2-PROPANOL AUS 1,1,3-TRICHLORACETON
[0080] Zur Synthese von (R)-1,1,3-Trichlor-2-propanol wurde ein Gemisch aus 110 ml Puffer (100 mM Triethanolamin, pH = 7,1 mM MgCI2, 10% Glycerin), 40 ml 2-Propanol (0,52 mol), 10 ml 1,1,3-Trichloraceton (93 mmol) gelöst in 40 ml Ethylacetat, 20 mg NADP und 12000 Units rekombinante Alkoholdehydrogenase aus Lactobacillus minor (DE-A 101 19 274) für 24 h bei Raumtemperatur unter ständiger Durchmischung inkubiert. Nach 24 h waren 100 % des eingesetzten 1,1,3-Trichloraceton zu (R)-1,1,3-Trichlor-2-propanol reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so gewonnene Rohprodukt wurde mittels Vakuumdestillation aufgereinigt. Es konnten 8,9 g (R)-1,1,3-Trichlor-2-propanol mit einer Reinheit >99% und einem Enantiomerenüberschuss von >97% gewonnen werden. 6/9 österreichisches Patentamt AT 501 928 B1 2010-09-15 ANALYSENERGEBNISSE: [0081] Elementaranalyse und Chlorbestimmung % gef.(ber): C3H5CI30 [0082] C: 22,1 (22,1) [0083] H: 2,8 (3,1) [0084] 0: 11,1 (9,8) [0085] CI: 63,9 (65,1) 1H-NMR in CDCI3:
Signal Integral Zuordnung 3,3 ppm (S) 1 OH 3,8 ppm (D) 2 CM X o 4,2 ppm (M) 1 CH (chirales Zentrum) 5,9 ppm(D) 1,0 CH 13C-NMR in CDCI3:
Signal Zuordnung 45 ppm ch2 73 ppm CH 77 ppm CH SPEZIFISCHE DREHWERTE: [0086] (R)-1,1,3-Trichlor-2-propanol (100%) [a]D20 = + 10,1 ±1 0 x 1/g*dm
4. SYNTHESE VON (S)-1,1,3-TRICHLOR-2-PROPANOL AUS 1,1,3-TRICHLORACETON
[0087] Zur Synthese von (S)-1,1,3-Trichlor-2-propanol wurde ein Gemisch aus 9 ml Puffer (100 mM Triethanolamin, pH = 7,1 mM ZnCI2, 20% Glycerin), 0,8 ml 2-Propanol (10 mmol), 0,25 ml 1.1.3- Trichloraceton (0,2 mol), 10 mg NAD und 2000 Units rekombinante Alkoholdehydrogenase aus Pichia capsulata (DE-A 103 27 454) für 24 h bei Raumtemperatur unter ständiger Durchmischung inkubiert. Nach 24 h waren 97 % des eingesetzten 1,1,3-T richloraceton zu (S)- 1.1.3- Trichlor-2-propanol mit einem Enantiomerenüberschuss von >60% reduziert. SPEZIFISCHE DREHWERTE: [0088] (S)-1,1,3-Trichlor-2-propanol (100%) [o]D20 = -10,1 ±1 0 x 1/g*dm
5. SYNTHESE VON S-CHLOR-2-PROPANOL AUS CHLORACETON
[0089] Zur Synthese von S-Chlor-2-propanol wurde ein Gemisch aus 0,6 ml Puffer (100 mM Triethanolamin, pH = 7, 10% Glycerin, 1 mM ZnCI2), 400 pl 4-Methyl-2-propanol, 100 μΙ Chloraceton, 1mg NAD und 60 Units rekombinante Alkoholdehydrogenase aus Pichia capsulata (DE-A 103 27 454) bzw. Candida parapsilosis für 24 h bei Raumtemperatur unter ständiger Durchmischung inkubiert. Nach 24 h waren 100% des eingesetzten Chloraceton zu S-Chlor-2-propanol mit einem Enantiomerenüberschuss von >97% reduziert. 7/9
Claims (4)
- österreichisches Patentamt AT 501 928 B1 2010-09-15
- 6. SYNTHESE VON R-CHLOR-2-PROPANOL AUS CHLORACETON [0090] Zur Synthese von R-Chlor-2-propanol wurde ein Gemisch aus 0,4 ml Puffer (100 mM Triethanolamin, pH = 7, 10% Glycerin), 300 pl 2-Propanol, 100 pl Chloraceton gelöst in 200 pl Ethylacetat, 1 mg NADP und 30 Units rekombinante Alkoholdehydrogenase aus Lactobacillus minor (DE-A 101 19 274) für 24 h bei Raumtemperatur unter ständiger Durchmischung inkubiert. Nach 24 h waren 100% des eingesetzten Chloraceton zu R-Chlor-2-propanol mit einem Enantiomerenüberschuss von >95% reduziert.
- 7. SYNTHESE VON (2S)-3-CHLOR-2-BUTANOL AUS 3-CHLOR-2-BUTANON [0091] Zur Synthese von (2S)-3-chlor-2-butanol wurde ein Gemisch aus 0,45 ml Puffer (100 mM Triethanolamin, pH = 7, 10% Glycerin, 1 mM ZnCI2), 450 pl 4-Methyl-2-propanol, 100 pl 3-Chlor-2-butanon (1 mmol), 0,1mg NAD (0,15 pmol) und 60 Units rekombinante Alkoholdehydrogenase aus Pichia capsulata (DE-A 103 27 454) bzw. Candida parapsilosis für 24 h bei Raumtemperatur unter ständiger Durchmischung inkubiert. Nach 24 h waren 100% des eingesetzten 3-Chlor-2-butanon zu (2S)-3-chlor-2-butanol mit einem Enantiomerenüberschuss von >98% reduziert.
- 8. SYNTHESE VON (2R)-3-CHLOR-2-BUTANOL AUS 3-CHLOR-2-BUTANON [0092] Zur Synthese von (2R)-3-chlor-2-butanol wurde ein Gemisch aus 0,45 ml Puffer (100 mM Triethanolamin, pH = 7, 10% Glycerin, 1 mM MgCI2), 450 pl 4-Methyl-2-propanol, 100 pl 3-Chlor-2-butanon (1 mmol), 0,1mg NADP (0,13 pmol) und 60 Units rekombinante Alkoholdehydrogenase aus Lactobacillus minor (DE-A 101 19 274) für 24 h bei Raumtemperatur unter ständiger Durchmischung inkubiert. Nach 24 h waren 100% des eingesetzten 3-Chlor-2-butanon zu (2R)-3-chlor-2-butanol mit einem Enantiomerenüberschuss von >98% reduziert. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung eines Alkohols der allgemeinen Formel la bzw. Ib mit einer Enantiomerenreinheit (ee) von >95%, (Ia) OHR4 OH (Ib) -R4 R2 Rs wobei Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, Halogen, eine CrC3-Alkyl- oder Cr C3-Alkoxygruppe repräsentieren, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1; R2, R3, R4, R5 und R3 von den übrigen fünf verschieden ist, sowie der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 ein Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel II O Rr X (Π) R2 R3 R6 I Re r4 wobei Ri, R2, R3, R4, R5 und Rödie oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer S- bzw. R-spezifischen Dehydrogenase/Oxidoreduktase unter Verwendung von NADH oder NADPH als Cofaktor enzymatisch reduziert wird und das bei der Reduktion gebildete NAD oder NADP kontinuierlich mit einem Cosubstrat zu NADH bzw. NADPH reduziert wird. 8/9
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