AT407483B - Veterinärmedizinisches mittel zum verabreichen von kalzium - Google Patents
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Description
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Die Erfindung betrifft ein in der Veterinärmedizin verwendbares Mittel, durch das die Gebärparese von Nutztieren, insbesondere Rindern und Schafen, durch Verabreichen von Kalzium therapiert werden kann.
Unter der hypokalzämischen Gebärparese (Milchfieber) versteht man eine peripartal (unmittelbar nach oder auch vor der Geburt) akut auftretende, mit einer pathologisch erniedrigten Konzentration von Kalzium im Plasma einhergehende Lähmung, die vor allem beim Rind, jedoch auch beim Schaf auftreten kann. Sie ist für 80 bis 90% des sogenannten nachgeburtlichen Festliegens der Kühe verantwortlich. Als Ursache wird eine vermehrte Kalziumabgabe durch Milchdrüse und Verdauungstrakt zum Zeitpunkt der Geburt, kombiniert mit ungenügender intestinaler Resorption in der vorgeburtlichen Phase, angesehen.
Aufgrund der in den letzten Jahrzehnten erzielten erheblichen Steigerung der Milchleistung hat sich die Inzidenz dieser Erkrankung von 3 bis 4% der Milchkuhpopulation im Jahre 1960 auf 6 bis 10% erhöht, womit die Gebärparese in Ländern mit intensiver Milchviehhaltung zu den wichtigsten Stoffwechselerkrankungen des Rindes zählt.
Die Therapie der Gebärparese des Rindes richtet sich derzeit zunächst auf eine rasche Normalisierung der abgesenkten Konzentration des Kalziums im Plasma. Zu diesem Zweck werden Kaliumsalze verabreicht, wobei bei einmaliger intravenöser Gabe bis heute im wesentlichen die von Götze (1934) vorgeschlagene Dosis von 60 bis 80 mg/kg Kalziumchlorid unter Zusatz von 20 bis 30 mg/kg Magnesiumchlorid bzw. deren Äquivalente verwendet wird. Magnesium, der natürliche, physiologische Antagonist des Kalzium, dient als vorsorgliches Antidot gegen eine Überdosierung des Kalzium (Minderung der Gefahr kardiotoxischer Nebenwirkungen). Vereinzelt wird auch die intramuskuläre Injektion angewandt, um Kalziumpräparate zu verabreichen.
Um die bei der Verwendung des stark reizenden Kalziumchlorids gegebene Gefahr entzündlicher Reaktionen des umliegenden Gewebes und paravenöser Infiltrationen (Thrombophlebitiden) zu verringern, wurde in die Therapie das lokal erheblich besser verträgliche Kalziumboroglukonat eingeführt. Heute wird das Milchfieber bei Kühen mit Kalziumboroglukonat oder anderen biokompatiblen organischen Kalziumsalzen behandelt.
Die GB 1 324 937 A beschreibt ein Mittel zum Heben des Kaliumgehaltes zur Verwendung in der Veterinärmedizin, das Kalziumglukonat, Kalziumiaktat, Kalziumformiat und Magnesiumaspartat enthält.
PA Mullen berichtet in dem Artikel"Clinical and biochemical responses to the treatment of milk fever" in Vet. Rec. (1975), 97 (5), Seiten 87 bis 92 über Untersuchungen von zwei Mitteln, die an Milchfieber leidenden Kühen verabreicht worden sind Diese Mittel sind einmal eine Lösung enthaltend Kalziumglukonat, Kalziumiaktat, Kalziumformiat und Magnesiumaspartat und zum anderen eine Lösung enthaltend Kalzium als Kalziumboroglukonat.
Borsäure ist im Tierversuch teratogen. Obwohl die Halbwertszeit etwa 24 Stunden beträgt, sind kumulative Effekte nicht auszuschliessen. Beim Menschen kann Borsäure schwere, unter Umständen auch tödlich verlaufende Vergiftungen hervorrufen. Sie ist daher aus der Humanmedizin so gut wie verschwunden. Es ist damit zu rechnen, dass in absehbarer Zeit zumindest bei Tieren, die zur menschlichen Ernährung dienen, die Verwendung borsäurehaltiger Präparate ebenfalls untersagt bzw. wie bei Antibiotika eine Wartezeit vorgeschrieben wird.
Zur vorgeburtlichen Vorbeugung der Gebärparese sind orale Darreichungsformen des Kalziums bekannt. Da das Kalziumchlorid Irritationen des Alimentärtraktes hervorruft und zudem einen äusserst unangenehmen Geschmack hat, was zu Abwehrbewegungen der Tiere und in der Folge durch Aspiration oder versehentlichen Einguss zu Entzündungen der Atemwege führt, wurden
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mit unterschiedlich schnell dissoziierenden Kalziumsalzen entwickelt. Diese in der Prophylaxe eingesetzten Mittel konnten jedoch bisher keine mit den therapeutischen Applikationen vergleichbare veterinärmedizinische Bedeutung gewinnen.
Als unerwünschte Nebenwirkung der bekannten Therapien kommt es zu einer Destabilisierung des Phosphatspiegels im Plasma, wobei sich der Phosphatspiegel im Plasma durch Mobilisierung von Phosphat aus den Knochen kurzfristig erhöht, worauf eine länger dauernde, pathologische Erniedrigung des Phosphat Spiegels durch sekundär erhöhte Ausscheidung im Urin folgt. Auch Herz- und Leberschäden sind in diesem Zusammenhang beschrieben worden. Weiters kommt es nach intravenöser Kalziumgabe mit handelsüblichen Präparaten bei bis zu 30% der Tiere zu einem Rezidiv, da Kalzium zu schnell aus dem Plasma in das Körpergewebe abgegeben wird und daher
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der Kalziumspiegel im Plasma wieder auf einen der Hypokalzämie entsprechenden, zu niedrigen Wert abfällt. Intramuskuläre Injektion erzielt nur eine ungenügende Depotwirkung.
Aus den oben angeführten Gründen besteht daher ein hoher Bedarf an einer tiermedizinisch verwendbaren Darreichungsform des Kalzium im Verein mit Magnesium.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine solche Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, die bei möglichst guter Verträglichkeit für das Tier und therapeutischer bzw. vorbeugender Wirkung gegen die hypokalzämische Gebärparese einerseits keine, teratogenen oder die Homöostase des tierischen Plasmas störenden Anionen enthält, und die zu keiner Absenkung des freien anorganischen Phosphates im Blut führt, und andererseits den Kalziumspiegel im Plasma hinreichend lang in den normokalzämischen Bereich anhebt.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Mittel, das in Patentanspruch 1 gekennzeichnet ist.
Bevorzugte und vorteilhafte Ausführungsformen des Mittels der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Der vorliegenden Erfindung liegt die unerwartete Erkenntnis zugrunde, dass bei therapeutisch vergleichbarer Wirkung auf die Symptome der Gebärparese sowie bei ausgezeichneter Verträglichkeit nachteilige Auswirkungen auf den Phosphat-Stoffwechsel sowie Organschäden ausbleiben, wenn eine Kalzium-Magnesium-Aspartatlösung verabreicht, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan appliziert wird. Von Vorteil ist, dass mit dem erfindungsgemässen Mittel weniger unerwünschte kardio- und hepatotoxische Wirkungen auftreten als bei handelsüblichen Kalziumpräparaten.
Bei dem erfindungsgemässen Mittel beträgt der therapeutische Mengenbereich für die Kuh insbesondere 20 bis 200 g Kalzium-L-hydrogenaspartat plus 1 bis 40 g Magnesium-L-hydrogenaspartat.
Asparaginsäure, eine natürliche, aber nicht essentielle Aminosäure, wird im Organismus des Säugetieres durch das Enzym Asparaginase gespalten und bildet eine metabolische Vorstufe der Oxalessigsäure, die ihrerseites eine Schlüsselverbindung des Intermediärstoffwechsels ist. Daneben kommt der Asparaginsäure als chelatbildendes Anion für die intrazelluläre Elektrolytäquilib- rierung erhebliche Bedeutung zu. Der hohe Einschleusungseffekt der Asparaginsäure für bestimmte Kationen führt vorteilhaft dazu, dass ausreichende intrazellulare Konzentrationen von Kalzium, Magnesium (und Kalium) erreicht werden, ohne dass der extrazelluläre Raum mit hohen und potentiell schädlichen Konzentrationen dieser Anionen überladen werden muss.
Seit langem ist bekannt, dass die Halbwertszeit von Kalzium im Serum des Menschen bei Verwendung von Aspartat-Ion als Gegenion wesentlich länger ist als bei Verwendung anorganischer Ionen. Da Asparaginsäure zudem enzymatisch abgebaut und in den Stoffwechsel eingeschleust wird, besteht auch von dieser Seite keine Gefahr einer Verschiebung des physiologischen lonengleichgewichtes.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemässen Mittels wurde im Tierversuch ermittelt.
Versuch 1 :
In einer Untersuchung wurde die systemische Verträglichkeit einer sterilen Infusionslösung überprüft. Es wurde eine Infusionslösung verwendet, die pro Dosis von 500 ml 80, 4g Ca-L-hydrogenaspartat und 14, 23g Mg-L-hydrogenaspartat (entspricht 250 mM Kalzium und 50 mM Magnesium) enthält. Die Untersuchung wurde an sieben (7) klinisch gesunden Kühen unterschiedlicher europäischer Milchrassen mit einer durchschnittlichen Körpermasse von 550 kg und einer im Normalbereich befindlichen Serum-Kalziumkonzentration von 2, 2 mMII ausgeführt. Die auf die Körpermasse bezogene Verabreichung an Kalzium und Magnesium entsprach bei fünf Kühen der von Götze aufgestellten und in der tierärzttichen Praxis üblichen Dosis bezogen auf die Körpermasse.
Zwei Kühe erhielten zwei Infusionseinheiten (also 1. 000 ml, entsprechend der doppelten empfohlenen Dosis).
Die mit der einfachen Dosis therapierten Tiere zeigten während des Beobachtungszeitraumes von 7 Tagen keine Störungen im Allgemeinbefinden. 10 Minuten nach Beendigung der Infusion unterschieden sich die Atem-und Herzfrequenz, die Körpertemperatur und die Werte für Bilirubin und Enzyme (AST, GLDH, GGT) im Serum nicht signifikant von den Ausgangswerten. Die Kalziumkonzentration im Plasma lag während der ersten 8 Stunden nach der Infusion über dem Ausgangswert und fiel dann geringfügig (nicht signifikant) auf 2, 0 mM ab ; die Konzentration an anorganischem Phosphat fiel unmittelbar nach der Infusion gering ab und erreichte nach 24 Stunden wieder den Ausgangswert (Fig. 1, Tabelle 1).
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle 1 : Konzentration von Magnesium und Phosphor sowie Aktivität von AST, GLDH und y-GT und Bilirubinkonzentration im Serum von gesunden Kühen vor und nach intravenöser Infusion von 500 ml einer Kalzium-Magnesium-Aspartat-Lösung
EMI3.1
<tb>
<tb> Magne- <SEP> Phosphor <SEP> AST <SEP> GLDH <SEP> γ-GT <SEP> Bilirubin
<tb> sium <SEP> (mmol/l) <SEP> (U/I) <SEP> (U/I) <SEP> (U/I) <SEP> ( mol/l)
<tb> (mmol/l)
<tb> vor <SEP>
<tb> 0,78 <SEP>
<tb> wert
<tb> InfusStand. <SEP> -
<tb> 0,20 <SEP>
<tb> 0,26 <SEP> abw.
<tb> direkt <SEP> nach <SEP> Mittel-
<tb> 1,32 <SEP> 1,36 <SEP> 38,3 <SEP> 20,4 <SEP> 16,0 <SEP> 6,57
<tb> Infusion <SEP> wert
<tb> Stand. <SEP> -
<tb> 0,44 <SEP> 0,28 <SEP> 13,4 <SEP> 12,1 <SEP> 14,0 <SEP> 0,76
<tb> abw.
<tb>
10 <SEP> Minuten <SEP> Mittel-
<tb> 1,13 <SEP>
<tb> nach <SEP>
<tb> Stand.-
<tb> 0,26 <SEP>
<tb> abw.
<tb>
1 <SEP>
<tb> 0,93 <SEP>
<tb> 1,41 <SEP> nach <SEP> Infusion <SEP> wert
<tb> Stand. <SEP> -
<tb> 0,21 <SEP> 0,28 <SEP> 8,6 <SEP> 7,7 <SEP> 13,4 <SEP> 1,54
<tb> abw.
<tb>
2 <SEP> Studen <SEP> Mittel-
<tb> 0,77 <SEP> 1,43 <SEP> 40,5 <SEP> 13,8 <SEP> 21,8 <SEP> 4,36
<tb> nach <SEP> Infusion <SEP> wert
<tb> Stand. <SEP> -
<tb> 0,24 <SEP> 0,35 <SEP> 10,8 <SEP> 7,5 <SEP> 12,2 <SEP> 1,28
<tb> abw.
<tb>
12 <SEP> Studen <SEP> Mittel-
<tb> 0,79 <SEP> 1,13 <SEP> n. <SEP> m. <SEP> n.m. <SEP> n.m. <SEP> 3,35
<tb> nach <SEP> Infusion <SEP> wert
<tb> Stand. <SEP> -
<tb> 0,09 <SEP> 0,56 <SEP> 0,35
<tb> abw.
<tb>
24 <SEP> Stunden <SEP> Mittel-
<tb> 0,91 <SEP> 1,48 <SEP> 39,3 <SEP> 9,2 <SEP> 12,3 <SEP> 4,47
<tb> nach <SEP> Infusion <SEP> wert
<tb> Stand. <SEP> -
<tb> 0,12 <SEP> 0,21 <SEP> 13,3 <SEP> 6,5 <SEP> 6,1 <SEP> 0,78
<tb> abw.
<tb>
n. m. = nicht gemessen
Fig. 1 zeigt ein Diagramm der Kalzium-Konzentration im Serum von gesunden Kühen nach intravenöser Infusion von 500 ml einer Kalzium-Magnesium-Aspartat-Lösung ; Angabe von Mittelwert und Standardabweichung von 5 Kühen ; schraffierter Bereich : Ausgangswert Standardab- weichung.
Die beiden mit der doppelten Dosis therapierten Kühe zeigten nach der Infusion einen Anstieg der Kalziumkonzentration im Serum auf das Dreifache des Ausgangswertes (6, 0 mMII), dieser Wert sank nach 24 Stunden wieder in den Normalbereich (2,3 mM/l; Fig. 2). Das anorganische Phosphat war 10 Minuten nach dem Ende der Behandlung noch erniedrigt, stieg dann jedoch kontinuierlich an und lag nach 24 Stunden noch immer über dem Ausgangswert. Auch Bilirubin und die Serum-Enzyme zeigten einen vergleichbaren transienten Anstieg.
Fig. 2 zeigt ein Diagramm der durchschnittlichen Kalzium-Konzentration im Serum von zwei gesunden Kühen nach intravenöser Infusion von 1000 ml einer Kalzium-Magnesium-AspartatLösung ; schraffierter Bereich : Ausgangswert : Standardabweichung.
Versuch 2 :
<Desc/Clms Page number 4>
Die Untersuchung wurde an 44 Kühen mit diagnostizierter hypokalzämischer Gebärparese (einige Stunden vorgeburtlich bis 2 Tage nachgeburtlich ; 9 Tiere mit starker, 20 mit mittlerer und 15 mit schwacher Symptomatik ; mittlere Serum-Kalzium konzentration 1, 4 mM) durchgeführt, wobei die durchschnittliche Körpermasse der Tiere 590 kg betrug. Die Therapie erfolgte mit einer Dosis von 500 ml der Infusionslösung, die in Versuch 1 verwendet worden ist. Nach 8 bis 12 Stunden wiesen 31 der 44 Tiere keine Paresesymptomatik mehr auf, 11 weitere zeigten eine Besserung des Allgemeinbefindens, nur 2 lagen noch fest.
Die Kalziumkonzentration im Serum stieg unmittelbar nach der Behandlung auf durchschnittlich über 4 mM an und fiel in den folgenden 8 bis 12 Stunden auf den normokalzämischen Mittelwert von 2, 5 mM. Nach der Infusion war die Phosphatkonzentration im Serum zunächst leicht, schliesslich deutlich erhöht. Während die Enzyme AST (Anti- streptolysin) und GGT (Glutamyltranspeptidase) nicht signifikant beeinflusst wurden, zeigte die GLDH (Glutamatdehydrogenase) einen über 12 Stunden transienten Aktivitätsanstieg (Fig. 3, Tabelle 2).
Tabelle 2 : Konzentration von Magnesium und Phosphor sowie Aktivität von AST, GLDH und y-GT und Bilirubinkonzentration im Serum von hypokalzämischen Kühen (n = 44) vor und nach intravenöser Infusion von 500 ml einer Ka) cium-Magnesium-Aspartat-Lösung ; * = signifikanter Unterschied zum Ausgangswert (t-Test)
EMI4.1
<tb>
<tb> Magne-Phosphor <SEP> AST <SEP> GLDH <SEP> y-GT <SEP> Bilirubin
<tb> sium <SEP> (mmol/l) <SEP> (U/l) <SEP> (U/l) <SEP> (U/i) <SEP> (gmolli) <SEP>
<tb> (mmol/l)
<tb> vor <SEP>
<tb> 0,84 <SEP>
<tb> wert
<tb> InfusStand.
<SEP> -
<tb> 0,27 <SEP> 0,30 <SEP> 25,8 <SEP> 7,7 <SEP> 6,9 <SEP> 4,15
<tb> abw.
<tb> nach <SEP> Infusion <SEP> Mittel <SEP> 1.61 <SEP> * <SEP> 0,87 <SEP> 60.1 <SEP> 29.6 <SEP> * <SEP> 17.6
<tb> nach <SEP> Infusion <SEP> wert
<tb> Stand-
<tb> 1,02 <SEP> 0,26 <SEP> 21,6 <SEP> 12,4 <SEP> 5,9 <SEP> 4,22
<tb> abw.
<tb>
8-12 <SEP> Studen <SEP> Mittel-
<tb> 1,02 <SEP> * <SEP> 1,16 <SEP> * <SEP> 90,5 <SEP> * <SEP> 15,0 <SEP> * <SEP> 18,9 <SEP> 8,85
<tb> nach <SEP>
<tb> InfusStand. <SEP> -
<tb> 0,53 <SEP> 0,43 <SEP> 61,7 <SEP> 8,0 <SEP> 7,1 <SEP> 4,89
<tb> abw.
<tb>
Fig. 3 zeigt ein Diagramm einer Kalzium-Konzentration im Serum von hypokalzämischen Kühen vor und nach intravenöser Infusion von 500 ml einer Kalzium-Magneslum-Aspartat-Lösung ; Angabe von Mittelwert und Stadardabweichung von 44 Kühen.
Alle in der Beschreibung und in den Patentansprüchen angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf Kalzium-L-hydrogenaspartat bzw. Magnesium-L-hydrogenaspartat, wenn nichts anderes angegeben ist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Mittel zum Heben des Kaliumgehaltes im Plasma von Säugetieren, insbesondere Rindern und Schafen, in der Therapie und/oder peripartalen Prophylaxe der Gebärparese in Form einer Lösung von Kalzium, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung Kalzium und Magne- sium als Salz der Asparaginsäure enthält.
Claims (1)
- 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als injizierbare, sterile, wässerige Lösung zur intravenösen Applikation zubereitet ist.3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es von 40 bis 400 mg/mi Kalzium in Form des Salzes der Asparaginsäure und 2 bis 80 mglml Magnesium in Form des Salzes <Desc/Clms Page number 5> der Asparaginsäure enthält.4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als injizierbare, sterile Lösung zur intramuskulären Applikation zubereitet ist.5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als injizierbare, sterile Lösung zur subkutanen Applikation zubereitet ist.6. Mittel nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass es von 40 bis 400 mg/ml Kalzium in Form des Salzes der Asparaginsäure und 2 bis 80 mgiml Magnesium in Form des Salzes der Asparaginsäure enthält.7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als injizierbare Suspension mit verzögerter Freisetzung des Kaliumsalzes und des Magnesiumsalzes der Asparaginsäure nach intramuskulärer Applikation zubereitet ist.8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es von 40 bis 400 mg/ml Kalzium in Form des Salzes der Asparaginsäure und 2 bis 80 mgiml Magnesium in Form des Salzes der Asparaginsäure enthält.9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als wässerige Lösung zur oralen Applikaion zubereitet ist.10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es von 40 bis 400 mg/mi Kalzium In Form des Salzes der Asparaginsäure und 2 bis 80 mg/ml Magnesium in Form des Salzes der Asparaginsäure enthält.11. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als ölige Emulsion zur oralen Applikation zubereitet ist.12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es von 40 bis 400 mg/ml Kalzium in Form des Salzes der Asparaginsäure und 2 bis 80 mglml Magnesium in Form des Salzes der Asparaginsäure enthält 13. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Gel oder als Gel-Sol-System zubereitet ist.14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es von 40 bis 400 mg/ml Kalzium In Form des Salzes der Asparaginsäure und 2 bis 80 mg/ml Magnesium in Form des Salzes der Asparaginsäure enthält.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT135599A AT407483B (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Veterinärmedizinisches mittel zum verabreichen von kalzium |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT135599A AT407483B (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Veterinärmedizinisches mittel zum verabreichen von kalzium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA135599A ATA135599A (de) | 2000-08-15 |
| AT407483B true AT407483B (de) | 2001-03-26 |
Family
ID=3512107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT135599A AT407483B (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Veterinärmedizinisches mittel zum verabreichen von kalzium |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT407483B (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1324937A (en) * | 1970-12-17 | 1973-07-25 | Astra Laekemedel Ab | Process for the preparation of a calcium salt solution with calcium effect pharmaceutical preparation having calcium effect as well as a method for treating calcium deficiency |
-
1999
- 1999-08-06 AT AT135599A patent/AT407483B/de active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1324937A (en) * | 1970-12-17 | 1973-07-25 | Astra Laekemedel Ab | Process for the preparation of a calcium salt solution with calcium effect pharmaceutical preparation having calcium effect as well as a method for treating calcium deficiency |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MULLEN, P.A. ''CLINICAL AND BIOCHEMICAL RESPONSES TO THE TREATMENT OF MILK FEVER'' VET.REC. (1975), 97(5), SEITEN 87-92 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA135599A (de) | 2000-08-15 |
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