DE19810383A1

DE19810383A1 - 4-Pheuylbutyrat, enthaltende Mittel zur antineoplastischen Therapie

Info

Publication number: DE19810383A1
Application number: DE19810383A
Authority: DE
Inventors: Alexander Dr Manhart; Helmut Dr Roehrer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-04-29
Filing date: 1998-03-11
Publication date: 1998-11-05
Also published as: DE29707744U1

Description

Gegenstand des Gebrauchsmusters sind Mittel zur antineoplastischen Therapie, die neben den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffen 4-Phenylbutyrat oder eines seiner Derivate oder deren pharmakologisch verträglichen Salze enthalten. Weiterhin können diese Mittel selbstverständlich noch weitere antineoplastische Wirkstoffe enthalten. Bevorzugt sind insbesondere Apoptose-Induktoren, bevorzugt ist Selen oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, besonders bevorzugt Natriumselenitpentahydrat.

Ganz besonders bevorzugt sind trinkfertige Lösungen der Wirkstoffe für die orale Applikation, aber auch parenterale oder infusionale Applikation ist möglich.

Weiterhin kann das Mittel auch eine galenische Zubereitungsform zur Applikation mittels Kapseln, Tabletten, Lozengen, Sachets, Granulaten zur oralen Applikation oder Granulaten zur Herstellung trinkfertiger Lösungen sein.

Bevorzugt sind auch Kombinationspackungen enthaltend 4-Phenylbutyrat oder eines seiner Derivate oder deren pharmakologisch verträglichen Salze in trinkfertiger Lösung und antineoplastische Wirkstoffe und/oder Apoptose-Induktoren, bevorzugt Selen oder deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Die Apoptose ist ein bislang wenig beachteter Mechanismus im zellphysiologischen Geschehen: durch ein programmiertes Absterben von Zellen befreit sich der Körper von defekten oder entarteten Zellen selbst. Diese fundamental wichtige Eigenschaft von fast allen tierischen Zellen, sich selbst zu zerstören, wenn sie nicht mehr benötigt werden oder wenn sie ernsthaft beschädigt wurden, basiert auf einer Art "Selbstmordprogramm", das, wenn es einmal gestartet ist, zu ganz bestimmten morphologischen und biochemischen Veränderungen in den betroffenen Zellen führt. Diese Form des Zelltodes wird Apoptose genannt.

Beim Tod einer Zelle ist zwischen den beiden Vorgängen der Apoptose und der Nekrose grundsätzlich zu unterscheiden. Bei der Apoptose kondensieren der Zellkern und das Zytoplasma. Die sterbende Zelle teilt sich häufig in mehrere Fragmente, die alle von einer Membran umhüllt sind. Diese werden dann schnell von Makrophagen aufgenommen und verdaut. Auf diese Weise werden tote Zellen schnell beseitigt, ohne daß ihr schädlicher Inhalt und möglicherweise gefährlicher Inhalt sezerniert wird. Es tritt also keine Entzündungsreaktion auf. Anders bei der Nekrose: diese Form des Zelltodes wird durch eine umfassende Verletzung der Zellen hervorgerufen. Die Zellen schwellen und platzen auf, wodurch ihr zytoplasmatisches Material freigesetzt wird. Dies führt häufig zu Entzündungen des umliegenden Gewebes.

Aus zahlreichen Untersuchungen an tierischen und menschlichen Tumorzellinien ist bekannt, daß 4-Phenylbutyrat eine wachstumshemmende, differenzierende und Apoptose induzierende Wirkung hat. Den zur Verfügung stehenden Publikationen ist nicht zu entnehmen, daß 4-Phenylbutyrat die genannten Eigenschaften, insbesondere die Induktion der Apoptose auch bei der therapeutischen Anwendung am Menschen zeigt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 4-Phenylbutyrat tatsächlich diese Wirkungen, insbesondere die Induktion der Apoptose auch am Menschen zeigt. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von 4-Phenylbutyrat als Apoptoseinduktor alleine oder in Kombination mit anderen antitumoral wirksamen Substanzen und/oder einem weiteren Apoptoseinduktor wie z. B. dem Natriumselenitpentahydrat bei der Bekämpfung von Tumoren, insbesondere in Form einer oral applizierbaren, trinkfertigen Lösung.

Erfindungsgemäß wird 4-Phenylbutyrat in einer Konzentration bis zu 1 Mol/l in Form einer trinkfertigen Lösung in Lösung gebracht und über einen längeren Zeitraum oral appliziert. Die tägliche Gesamtdosis liegt zwischen 10 und 100 mMol der Substanz in mehreren Einzelgaben über den Tag verteilt.

Charakteristischerweise kann ein Erfolg der Behandlung bei Vorliegen von Tumorschmerzen an einem raschen Abnehmen der Schmerzhaftigkeit festgestellt werden bzw. die Auflösung des Tumors durch Apoptose über bekannte bildgebende Verfahren und die Kontrolle von Tumormarkern kontrolliert und nachgewiesen werden.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der beschriebenen Mittel und deren Herstellung.

Beispiel 1 Trinkfertige Lösung von 4-Phenylbutyrat

164,2 g (1 Mol) 4-Phenylbuttersäure werden in einer Vorlage von 1 l H₂O + 168 g (1 Mol) NaHCO₃ durch langsames Einrühren (starke Schaumentwicklung durch Freisetzung von CO₂) unter gleichzeitiger leichter Wärmezufuhr gelöst. Zur Geschmacksverbesserung werden in der entstandenen Lösung 1000 g Saccharose gelöst, 2 ml Oleum citri zugefügt und das Volumen mit H₂O auf 2 l ergänzt. Der pH-Wert der Lösung muß zwischen 7-8 liegen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch eine Baumwollgaze kolliert und kann als trinkfertige Lösung (1 M 4-Phenylbutyrat) eingesetzt werden. Bei der täglichen Gabe von 100 ml dieser Lösung werden also 100 mMol der Substanz verabreicht.

Beispiel 2

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4-Phenylbutyrat besteht aus einer mit anderen antitumoral wirksamen Substanzen bestehenden Kombination.

Beispiel 3

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4-Phenylbutyrat enthält gleichzeitig in Kombination mit anderen antitumoral wirksamen Substanzen 5 mg Selen in Form von Natriumselenitpentahydrat zur forcierten Induktion der Apoptose oral appliziert.

Beispiel 4

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4- Phenylbutyrat wird gleichzeitig in Kombination mit einer i.v. zu verabreichenden Lösung von 5 mg Selen in Form von Natriumselenitpentahydrat zur forcierten Induktion der Apoptose oral appliziert.

Beispiel 5

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4-Phenylbutyrat wird gleichzeitig in Kombination mit anderen antitumoral wirksamen Substanzen und einer i.v. zu verabreichenden Lösung von 10 mg Selen in Form von Natriumselenitpentahydrat zur forcierten Induktion der Apoptose oral appliziert.

Beispiel 6

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4-Phenylbutyrat wird gleichzeitig in Kombination mit einer i.v. zu verabreichenden Lösung von 10 mg Selen in Form von Natriumselenitpentahydrat zur forcierten Induktion der Apoptose oral appliziert.

Beispiel 7

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4-Phenylbutyrat wird gleichzeitig in Kombination mit anderen antitumoral wirksamen Substanzen und einer i.v. zu verabreichenden Lösung von 30 mg Selen in Form von Natriumselenitpentahydrat zur forcierten Induktion der Apoptose oral appliziert.

Beispiel 8

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4-Phenylbutyrat wird gleichzeitig in Kombination mit einer i.v. zu verabreichenden Lösung von 30 mg Selen in Form von Natriumselenitpentahydrat zur forcierten Induktion der Apoptose oral appliziert.

Beispiel 9

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4- Phenylbutyrat wird gleichzeitig in Kombination mit anderen antitumoral wirksamen Substanzen und einer oral zu verabreichenden Kapsel mit 1 mg Selen in Form von Natriumselenitpentahydrat zur forcierten Induktion der Apoptose oral appliziert.

Beispiel 9

Eine wie unter Beispiel 1 hergestellte Lösung von 4-Phenylbutyrat wird gleichzeitig in Kombination mit einer oral zu verabreichenden Kapsel mit 1 mg Selen in Form von Natriumselenitpentahydrat zur forcierten Induktion der Apoptose oral appliziert.

Claims

1. Mittel zur antineoplastischen Therapie, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffen 4-Phenylbutyrat oder eines seiner Derivate oder deren pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daneben noch mindestens ein weiterer antineoplastischer Wirkstoff enthalten ist.

3. Mittel gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß daneben noch mindestens ein weiterer Apoptose-Induktor enthalten ist.

4. Mittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Apoptose-Induktor Selen oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist.

5. Mittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Apoptose-Induktor Natriumselenitpentahydrat ist.

6. Mittel gemäß der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine trinkfertige Lösung für die orale Applikation ist.

7. Mittel gemäß der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Lösung für die parenterale Applikation ist.

8. Mittel gemäß der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Lösung zur Infusion ist.

9. Mittel gemäß der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine galenische Zubereitung in Form von Kapseln, Tabletten, Lozengen, Sachets, Granulaten zur oralen Applikation oder Granulaten zur Herstellung trinkfertiger Lösungen ist.

10. Mittel gemäß der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Kombinationspackung eine trinkfertige Lösung eines Wirkstoffs gemäß 1 und eine orale oder parenterale Zubereitung eines der zusätzlichen Wirkstoffe der Ansprüche 2 oder 3 enthält.