AT357164B

AT357164B - Verfahren zur herstellung von neuen 1- (aza- cyclischen aralkoxyphenyl) -2-oder -3- (bis- arylalkylamino)-alkanen, ihren salzen und optischen isomeren

Info

Publication number: AT357164B
Application number: AT294779A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-06-23
Filing date: 1979-04-19
Publication date: 1980-06-25
Also published as: ATA294779A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (azacyclischen Aralkoxy- phenyl)-2-oder-3- (bis-arylalkylamino)-alkanen der allgemeinen Formel
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worin R einen unsubstituierten oder durch eine Niederalkylgruppe substituierten mono- oder bicyclischen, ein N-Atom beinhaltenden aromatischen Rest, in welchem der stickstoffhaltige Ring 6 Glieder aufweist, bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch ein Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, jedes der Symbole Ar, und Ar2 einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen der für Ph genannten Substituenten substituiert sein kann, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht,

Salzen und optischen Isomeren dieser Verbindungen.

Der genannte azacyclische Rest R enthält ein Stickstoffatom und ist insbesondere monocyclisch, z. B. 2-, 3-oder 4-Pyridyl. Der Rest R kann aber auch zwei aromatische Ringe aufweisen, wie der 2-, 3-oder 4-Chinolylrest oder 1-, 3-oder 4-Isochinolylrest. Die Reste R sind vorzugsweise unsubstituiert, sie können aber auch durch ein Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, noder i-Propyl oder-Butyl substituiert sein.

Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise bis 4, in erster Linie mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Der Phenylenrest Ph und die Phenylreste Ar, und Ar 2 stehen vorzugsweise für unsubstituiertes 1,4-Phenylen, aber auch für 1,2- oder 1,3-Phenylen bzw. Phenyl, oder für solche Reste, die einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-oder i-Propoxy-oder Butoxy-, Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Brom- oder Trifluormethyl-Substituenten aufweisen. Das Symbol R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Hydroxy.

Die Niederalkylgruppe CnH2n+l bedeutet vorzugsweise Methyl, oder auch eine andere oben Niederalkylgruppe. Die NiederalkylengruppeCH,, steht vorzugsweise für (CHy) , insbesondere Methylen, aber auch für 1, 1- oder 1,2-Äthylen, 1, 1-, 2,2-, 1,2- oder 1,3-Propylen oder-Butylen. Die Gruppe CHn ist vorzugsweise (CH), insbesondere 1, 2-Äthylen, aber auch eine andere der oben genannten Alkylengruppen.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche der weiter unten genannten Säuren.

Die Verbindungen, welche nach der Erfindung herstellbar sind, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen, Hunden oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z. B. genetisch oder adrenalregenerativ hypertensive Ratten sein. Die neuen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z. B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen verabreicht werden.

Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 0, 1 und 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 50 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 25 mg/kg/Tag liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z. B. in die femurale Arterie eines Hundes oder in die kaudale Arterie einer Ratte eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem Übertragungsinstrument registriert. Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffes in mm Hg bestimmt. So ist z.

B. der d, -1-[ 4- (2-Pyridylmethoxy) - - phenyl]-2- (3, 3-diphenylpropylamino)-propan, ein typischer Vertreter von Verbindungen der Formel (I), vorzugsweise in Form seines Maleats, Fumarats oder Oxalats, oder insbesondere sein linksdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer peroralen Dosis von

5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 h nach der Verabreichung, stark wirksam. Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympathische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten.

Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nervenstranges von Ratten, deren Rückenmark zerstört ist, feststellen. Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen.

Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-
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därem hohem Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Py einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituierten 2-, 3-oder 4-Pyridylrest bedeutet, das Symbol RI für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Fluor. Chlor oder Trifluormethyl steht, wobei in den Resten Py und R 1 Alkyl bzw. Alkoxy 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, R t Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
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Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, jedes der Symbole m, n und p die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind besonders die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), worin Py 2-oder 4-Pyridyl bedeutet, jedes der Symbole m und n für 1 steht, p 2 bedeutet und jedes der Symbole Rl und *für Wasserstoff steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder
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worin eines der Symbole q, s und v die Zahl 2 ist und die andern für 0 oder 2 stehen, mit der Massgabe, dass alle Differenzen m-q, n-s und p-v positiv sind, und mindestens eines der Symbole m, n und p grösser als 0 oder 1 ist, u 0 ist, und Z freies NH bedeutet, oder Z ein Stickstoffatom ist, u für 1 steht, v 0 oder 2 bedeutet und die andern Indizes die oben angegebenen Bedeutungen

haben, oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, u für 0 steht, v die Zahl 1 oder 3 bedeutet und die andern Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.

Die Reduktion der Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (Ha) wird nach an sich bekannten
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weise bei den Schiff'schen Basen (II) und (Ha) durchgeführt. Diese können auch mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z. B. Boranen oder Natriumborhydrid, reduziert werden.

Die Olefin-Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (IIa) können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden z. B. durch Umsetzung von entsprechenden Phenolaten, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel
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Ester eines Alkohols der Formel R-C Hy-OH hergestellt.

Die Verbindungen, welche nach der Erfindung herstellbar sind, können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditions-
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oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil-
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verwendet werden.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form

ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinnund zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
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B.den. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. bei Trennung ihrer diastereo- isomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder t-Tartrate, getrennt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder
Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien 3inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die pharmakologisch verwendbaren erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekap-
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B.säure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B.

Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Ädsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen und Suppositorien, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.

B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben, und die Angaben über Teile betreffen Gewichtsteile. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 22 g d, !-- !- [ 4- (2-Pyridylmethoxy)-phenyl]- (3, 3-diphenylallylami- no)-propan in 300 ml Äthanol wird mit 5 g 10% igem Platin-auf-Kohle-Katalysator versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Diacetan-2-keto-L-gulonsäure angesäuert. Man erhält das d, !.- !- [ 4- (2-Pyridyläthoxy)- -phenyl]-2- (3, 3-diphenylpropylamino)-propan-diaceton-2-keto-L-gulonat, welches bei 147 bis 1500 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 12, 1 g d, I/, -4- (2-Pyridylmeth- oxy)-amphetamin, 400 ml absolutem Äthanol und 10, 4 g ss-Phenylzimtaldehyd wird tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 3, 5 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird dann gerührt und über Nacht unter Rückfluss gekocht, konzentriert und das Konzentrat mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Schicht mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält
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wird auf Zimmertemperatur gekühlt und unter Rühren mit 3 g Natriumborhydrid in 12 ml Wasser vorsichtig behandelt.

Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit

Wasser verdünnt und, um den grössten Teil des Äthanols zu beseitigen, konzentriert.

Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Äthanol gelöst und die Lösung mit Diaceton- - 2-keto-L-gulonsäurehydrat in Äthanol neutralisiert. Das Gemisch wird bis zum Eintreten der Trübung mit Wasser verdünnt. Der nach der Kühlung erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus
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Claims

[4- (2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2- (3, 3-di-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (azacyclischen Aralkoxyphenyl) -2- oder -3- (bis- -arylalkylamino)-alkanen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R einen unsubstituierten oder durch eine Niederalkylgruppe substituierten mono- oder bicycli- EMI6.2 aufweist, bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch ein Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, jedes der Symbole Art und Ar2 einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen der für Ph genannten Substituenten substituiert sein kann, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R,

für Wasserstoff oder Hydroxy steht, Salzen und optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 oder EMI6.4 worin eines der Symbole q, s und v die Zahl 2 ist und die andern für 0 oder 2 stehen, mit der Massgabe, dass alle Differenzen m-q, n-s und p-v positiv sind, und mindestens eines der Symbole m, n und p grösser als 0 oder 1 ist, u 0 ist, und Z freies oder geschütztes NH bedeutet, oder Z ein Stickstoffatom ist, u für 1 steht, v 0 oder 2 bedeutet und die andern Indices die oben angegebenen Bedeutungen haben ;

oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, u für 0 steht, v die Zahl 1 oder 3 bedeutet und die andern Indizies die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiff'sche Base mit nascierendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden reduziert.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel (1), worin n 1 bis 4 bedeutet und die andern Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Salzen und optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel (II) oder (IIa), worin n 1 bis 4 bedeutet, und die andern Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet. <Desc/Clms Page number 7>

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiff'sche Base mit nascierendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden reduziert.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 worin Py einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituierten 2-, 3-oder 4-Pyridylrest bedeutet, das Symbol RI für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, wobei in den Resten Py bzw. R 1 Alkyl und Alkoxy 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und R, Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, eines der Symbole m, n und p die Zahl 2 bedeutet, und die andern 1 oder EMI7.2 p für 2 steht, eine Doppelbindung enthält, oder das Wasserstoffatom des Stickstoff atoms mit einem Wasserstoffatom eines benachbarten Kohlenstoffatoms eine zusätzliche Bindung bildet, einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 worin A den Rest der Formel-CH-CHC bedeutet, oder das Wasserstoffatom des Stickstoffatoms mit einem Wasserstoffatom eines benachbarten Kohlenstoffatoms eine zusätzliche Bindung bildet, wobei A für den Rest :,-CH2-CH steht, einsetzt.