AT343812B - Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonenInfo
- Publication number
- AT343812B AT343812B AT193677A AT193677A AT343812B AT 343812 B AT343812 B AT 343812B AT 193677 A AT193677 A AT 193677A AT 193677 A AT193677 A AT 193677A AT 343812 B AT343812 B AT 343812B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- optically active
- demethoxy
- hydrogen
- viii
- desc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5,8-dimethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1h-naphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)(C(C)=O)C=CC2=C1C(OC)CCC2OC AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical class C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 1
- XJHBIZVYWYBDSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound OC1CCCC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 XJHBIZVYWYBDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- RNIFBQNGIVRZJF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(O)=O)C(C(OC)=O)=C(C)C=C1.Cl Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(C(OC)=O)=C(C)C=C1.Cl RNIFBQNGIVRZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWJFKLVWGOEBK-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C(C=C1)Br)=C1Br)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C(C=C1)Br)=C1Br)=O.Cl XRWJFKLVWGOEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVHBXGCZWQMKI-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(Br)=C1Br)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(Br)=C1Br)=O.Cl ZVVHBXGCZWQMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCOFWUMSDGIME-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O.Cl QVCOFWUMSDGIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- -1 R-6-hydroxy-6-acetyltetralin Chemical compound 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf einVerfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Daunosaminylderivaten von Anthracyclinonen der Formeln
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin a) R Wasserstoff ist und R und R3 gleich sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,
EMI2.2
bösartigem Lymphom, Neuroblastom, akuter Leukämie und Blasenkrebs, verwendbar sind. Sie werden unter Verwendung von neuen, optisch aktiven Anthracyclinonen der allgemeinen Formeln
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R bis R die obige Bedeutung haben, hergestellt. Diese werden ihrerseits durch Verwendung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.2
worin R1 bisez die obige Bedeutung haben, erhalten.
Die oben genannten als Ausgangsverbindungen eingesetzten, optisch aktiven Anthracyclinone sind neu, obwohl einige der entsprechenden Racemate von C. M. Wong et al., Canad. J. Chem. 49, 2712 (1971) und Canad. J. Chem. 51, 466 (1973) beschrieben wurden. Die vorgeschlagene Synthese der Racemate erfolgt nach folgendem Reaktionsschema :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
der racemischen Form erhalten, während die natürlichen Aglycone optisch aktiv sind und die 7S : 9S-Konfiguration aufweisen (entsprechend der Nomenklatur von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, 1956,12, 81).
Um die natürlichen Anthracyclinantibiotika und/oder deren Analoga, die im Ring D substituiert sind, durch Kondensation derAglyconemit einem geeigneten Daunosaminderivat zu erhalten, wäre es daher vorzuziehen, optisch aktiveAglycone mit der 7S : 9S-Konfiguration zu verwenden, anstatt das Daunosaminderivat mit dem racemischen Aglycon zu kondensieren und anschliessend das (-)-Daunosaminyl- (+)-anthracyelinonvom (-)- Daunosamin- (-)-anthraeyclinon durch ein umständliches und zeitraubendes Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, zu trennen.
Es ist bekannt (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Seite 55, McGraw-Hill, 1962), dass die optische Trennung von Alkoholen am besten durch Salzbildung der Emiphthalate mit einer optisch aktiven Base durchgeführt werden kann. Jedoch macht die geringe Löslichkeit der Anthracyclinone (VIII) und ihrer Derivate in den meisten Lösungsmitteln dieses Verfahren praktisch bedeutungslos. Ausserdem sollte vom praktischen und ökonomischen Standpunkt aus die Trennung im frühesten Stadium der Synthese durchgeführt werden, um das Syntheseverfahren am optisch aktiven Zwischenprodukt mit der gewünschten Konfiguration durchzuführen. Das erste Zwischenprodukt mit einem Chiralzentrum ist das Ketolderivat (II), jedoch war vor der Erfindung kein Verfahren zur optischen Trennung derartiger Derivate bekannt.
Zur optischen Trennung eines Ketols der allgemeinen Formel (II) wird (-)-l-Phenyläthylamin mit racemischem 1, 4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, zu diastereoisomeren Schiffschen Basen umgesetzt, welche durch Kristallisation getrennt werden und aus welchen die enantiomeren Ketole (II) durch Säurebehandlung gewonnen werden. Die Trennung erfolgt scharf und völlig unerwartet, da keine früheren Fälle der Trennung von Ketonen über Ketimine aus der Literatur bekannt sind (Eliel, loc. eit. Seite 56), wahrscheinlich weil Schiffsche Basen gewöhnlich ziemlich instabil sind und sich leicht während der Kristallisation zersetzen.
Ausserdem wurde gefunden, dass die optisch aktiven Ketole (II) in das racemische Ketol (III) wieder übergeführt werden können, weshalb es möglich ist, das racemische Keton (II) in die gewünschte optisch aktive Form in sehr hoher Ausbeute überzuführen, u. zw. über die Trennung des racemischen Ketols (II) mit (-)-l-PhenyläthyIamin und nachfolgende Rückführung des unerwünschten Isomeren zurück in die racemische Form und Wiederholung der optischen Trennung.
In dem oben erwähnten, von C. M. Wong et al vorgeschlagenen Reaktionsschema werden für mehrere Reaktionsschritte stark saure Bedingungen angewendet, die Racemisierung des Chiralzentrums über ein
EMI5.3
bindung (II), wie von Wong beschrieben, behandelt wird, das erhaltene Anthrachinon (IV) vollständig frei von optischer Aktivität.
Zur Synthese der neuen, optisch aktiven Verbindungen (IV) und (IV") wird ein op-
<Desc/Clms Page number 6>
tisch aktives Ketol (II) mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen Formel
EMI6.1
worin R R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie wasserfreiem A luminiumehlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Benzol oder Nitrobenzol, kondensiert, wobei nach Behandlung mit Natriumhydroxyd eine optisch aktive Benzoylbenzoesäure (III) erhalten
EMI6.2
Im Hinblick auf die leichte Racemisierung des Ketolchiralzentrums ist die Isolierung der Verbindungen (IV) und (IV") in optisch aktiver Form ausserordentlich überraschend.
Überraschenderweise können die optisch aktiven Verbindungen (IV) und (IV") in die optisch aktiven Formen des Ketals (V) ohne Racemisierung übergeführt werden, indem mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure bei erhöhten Temperaturen behandelt wird. Die Behandlung des optisch aktiven Ketals (V) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff ergibt ein labiles 7-Bromketal, das bei Behandlung mit Methanol eine Mischung von 7 (S)-und 7 (R)-Methyläthern ergibt.
Diese Methyläther können in Stellung 6 und 11 in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid demethyliert werden, wobei ihre optische Aktivität erhalten bleibt, wobei eine Mischung von 7 (S)-und 7 (R)-Methoxyanthracyclinonen erhalten wird, die mit Trifluoressigsäure und anschliessend mit Natriumbicarbonat behandelt wird, wobei die entsprechenden 7 (S)-und 7 (R)-Hydroxyderivate erhalten werden. Diese werden durch Kristallisation oder durch Chromatographie auf Silikagel getrennt, wobei die geeigneten optisch aktiven reinen Verbindungen (VIII') (7S : 9S-
EMI6.3
Konfiguration) und (VIII"") (7R : 9R-Konfiguration), worin R, R und R3 die oben angegebene Bedeutunghaben.
Zur Herstellung der optisch aktiven Anthracyclinone (VIII') wird das racemische Ketol (II) mit (-)-1Phenyläthylamin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, kondensiert, wobei eine kristalline Schiffsche Base der allgemeinen Formel
EMI6.4
und Mutterlaugen erhalten werden, aus welchen durch Behandlung mit verdünnter Säure die (-)-und (+)- Form des Ketols (II) isoliert werden.
Die (-)-Form des Ketols (II) wird dann mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Nitrobenzol oder Benzol, in Anwesenheit von Aluminiumtrichlorid oder anderer Lewis-Säuren kondensiert, wobei das entsprechende optisch aktive Benzoylbenzoat (III) erhalten wird.
Dieses wird mit alkoholischem Natriumhydroxyd
EMI6.5
Anwesenheit einer Spur einer starken Säure, wie Toluolsulfonsäure, in einer Vorrichtung behandelt, die mit einem Scheider versehen ist, um das bei der Reaktion gebildete Wasser zu sammeln, wobei das entspre-
<Desc/Clms Page number 7>
chende optisch aktive Ketal (V) erhalten wird, das dann mit einer Wolframlampe am Rückfluss in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Bromsuccinimid 5 bis 15 min lang unter Bildung des labilen 7-Bromketals bestrahlt wird. Letztere Verbindung wird nicht isoliert, sondern mit Methanol behandelt, wobei eine Mischung aus 7 (S)-und 7 (R)-Methyläthern (VI) erhalten wird.
Diese Mischung wird ohne Reinigung mit A luminiumchlo- rid in Benzol, Nitrobenzol oder Tetrachloräthan bei einer Temperatur von 5 bis 500C während 1 bis 10 h umgesetzt, wobei eine Mischung aus 7 (S)-und 7 (R)-Methoxyanthraeyclinonen (VII) erhalten wird. Durch Behandlung der Verbindungen (VII) mit Trifluoressigsäure bei 5 bis 300C während 8 bis 20 h und anschlie- ssend mit Natriumbiearbonat während eines kurzen Zeitraumes werden Anthracyclinone der Formel (VIII') zusammen mit ihrem 7 (R)-Epimer erhalten, die durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, wobei die reine Verbindung (VIII') (cis-7, 9-Dioldiastereoisomeres) erhalten wird.
Das 7 (R)-Epimere der Formel (VIIIIII) (trans-7,9-Dioldiastereoisomeren) wird isoliert und eventuell mit der Verbindung (VII) zur Trifluoressigsäurebehandlung in den Zyklus rückgeführt. Auf ähnliche Weise kann aus der (+)-Form des Ketols (II) unter Anwendung des obigen Verfahrens die Verbindung (VIII") (7R : 9R-Konfiguration) und deren 7(S)-Epimeres(VIII"") (7R: 9R-Konfiguration) erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst das Kondensieren von 2,3, 6-Trideoxy-3-trifluor-acetamido-4-
EMI7.1
826848re und Behandlung der erhaltenen 7-(4'-O-Trifluoracetyl-3'-trifluoracetamido-L-lyxopyranosyl)-Zwischenprodukte zunächst mit Methanol, um die entsprechenden N-Trifluoracetylderivate (X), (X'), (XI), (XI'),
EMI7.2
nen, um die gewünschten Endprodukte zu erhalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Der Hinweis aufDaunomycinone bezieht sich auf Anthracyclinone, die die gleiche Konfiguration (7S : 9S) wie natürliches Daunomycinon besitzen, und der Hinweis auf 7, 9-bis-Epidaunomycinone Anthracyclinone mit 7R: 9R-Konfiguration. Die Produkte der Beispiele sind neue Verbindungen, mit Ausnahme von Anthracyclinon selbst.
Beispiel l : a) Trennung von 1, 4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyl-tetralin
13,8 g l, 4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralinin50 mIAcetonitril und 7, 4 g (-) -1- Phenyläthylamin wurden 5 min auf 80 C erhitzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und nach 3 h wur-
EMI7.3
14 ml 2N HCl enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 10 min lang auf 500C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4, 8 g (+)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin erhalten
EMI7.4
130 bis 132 C, [o !]"" = +50 , c = l in CHC1.
Aus den Mutterlaugenmethylestermonochlorid zugesetzt und während 1 h 15 g AICI langsam unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Suspension wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gehalten und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Wasser und einer verdünnten NaHCO- Lösung gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, das 8 g NaOH enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 h lang bei 60 C gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroformextrakte
EMI7.5
roform extrahiert.
Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurden 9 g eines öligen Rückstandes (III ; B, =R-R =H) erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 h wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und 2N NaOH ge-
<Desc/Clms Page number 8>
waschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 4,9 g 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther (IV', R1=R2=R3=H, Fp. 142 bis 1440C, [a] = -330, c = 1 in CHCl3) erhalten wurden.
EMI8.1
lenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure, wurden 5 h lang in einer Dean-Stark-Apparatur am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, 0, 5 ml Pyridin wurden zugesetzt und die Lösung mit Wasser gewaschen.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Äther kristallisiert
EMI8.2
RLösung wurde 10 min lang mit Hilfe einer 500 W-Wolframlampe am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methanol aufgenommen und 5 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 ml Dioxan, enthaltend 60 ml Wasser und 20 ml konzentrierte HCI, aufgenommen. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit Wasser und %iger NaHCO3 gewaschen und im Vakuum wieder eingedampft, wobei 4, 8 g Rohmaterial (VI, Konfiguration 9S) als Mischung von 7 (S)-und 7 (R)-Epimeren erhalten wurde.
Dieser Rückstand wurde in 400 ml Benzol gelöst. 8 g AlCl3 wurden zugesetzt und die Suspension 2 h lang bei 400C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 1050 ml 3%ige Oxalsäure wurden zugesetzt und Chloroform zur vollständigen Lösung zugegeben. Die
EMI8.3
durch sorgfältige Chromatographie gewonnen werden, Fp. 155 bis 1570C, [α]D20=+145 , c=0,1 in Dioxan. d) 4-Demethoxy-daunomycinon (VIII', R1=R2=R3=H) D
Eine Mischung von 7 (S)-und 7 (R)-Epimeren von 4-Demethoxy-7-desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII, Konfiguration 9S, R 1= = =R = H) (1,5 g), hergestellt wie unter c) beschrieben, wurde in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml A ceton aufgenommen und 60 ml5%ige NaHCO wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der auf Silikagel chromatographiert wurde.
Bei Eluieren mit Chloroform wurden 0, 6 g 4-Demethoxy-daunomycinon (VIII',
EMI8.4
Fp. 185 7-desoxy-7-methoxy-daunomycinon beschrieben, wurde 4-Demethoxy-daunomycinon (VIII', Ri = R2 = R 3 = H) in 48%iger Ausbeute erhalten.
EMI8.5
H) und ss-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinon (ss-4-Demethoxydaunomycin) (X', R =R2=R3=
R5=H)
Zu 1 g 4-Demethoxydaunomycinon (Beispiel ld) in 200 ml Benzol wurden 3 g 1, 2, 3, 6-Tetradeoxy-4-0- -trifluoracetyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hex-1-enpyranose und 30 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wurde im Dunkeln 8 h lang am Rückfluss erhitzt. 0, 1 ml Pyridin wurde zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit Wasser und 5% BAHCO, gewaschen.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 350 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf 20 g Silikagel ehromatographiert, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit Chloroform : Aceton (19:1)
EMI8.6
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
wurden 2, 2 g 2,3, 6-Tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-α-L-lyxopyranosylchlorid, 2 g HgO, 0, 5 g HgBr2 und 15 g5A Molekularsiebe unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde 24 h lang im Dunkeln gerührt, filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 350 ml Methanol gelöst und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf 20 g Silikagel chromatographiert, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit Chloroform-Aeeton (19 : 1) eluiert wurde ; dabei wurden 0,55 g α-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinon-N-trifluoracetat (X,
EMI9.2
= COCF)Dioxan) erhalten. b) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 7, 9-bis-Epidau-
EMI9.3
R-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie im Beispiel 4a) beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
b) 1-Methoxydaunomycin (X, Ri =R =H,R-R=OCH)
Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 1-Methoxydaunomyci-
EMI9.4
Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 1-Methoxy-7, 9-bisepidaunomycinon (s. a) wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
<Desc/Clms Page number 10>
Beispiel 7 : a) 4-Demethoxy-1,4-dimethyldaunomycinon (VIII', R1=H, R2=R3=CH3)
Durch Kondensation von 3, 6-Dimethylphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-) -1, 4-Dimethoxy- - 6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in den Beispielen 1b), c) und d) beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde
EMI10.1
4-dimethyl-7,hydroxy-6-acetyltetralin, wie in den Beispielen lob), c) und d) beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von(+)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-1,4-dichlor-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII",R1=H,R2=R3=Cl)erhalten. b) 4-Demethoxy-1, 4-dichlordaunomycin (X, R = =H,R-R = Cl)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-1,4- dichlordaunomycinon (s. a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 10: 4-Demethoxy-1,4-dichlor-7,9-bis-epidaunomycin (XI, R1=R5=H, R2=R3=Cl)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-1, 4dichlor-7, 9-bis-epidaunomycinon (Beispiel 9a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 11 : a) 4-Demethoxy-1,4-dibromdaunomycinon (VIII', R1=H, R2=R3=Br)
Durch Kondensation von 3, 6-Dibromphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-) -1, 4-Dimethoxy-6- hydroxy-6-acetyltetralin, wie in den Beispielen lob), c) und d) beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-1, 4-dibrom-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", R =H, R2=R3=Br) erhalten. b) 4-Demethoxy-1,4-dibromdaunomycin (X, R1=R5=H, R2=R3=Br)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-1,4dibromdaunomycinon (s. a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 12 : 4-Demethoxy-1, 4-dibrom-7, 9-bis-epidaunomycin (XI, R =R =H,R -R =Br)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-1, 4dibrom-7, 9-bis-epidaunomycinon (Beispiel 11a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 13 : a) 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (VIII', R@=CH@, R@=R =H)
EMI10.2
<Desc/Clms Page number 11>
halten.
Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde
EMI11.1
RBeispiel 17 : a) 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinon (VIII', R1=Cl, R2=R3=H)
Durch Kondensation von 4,5-Dichlorphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-) -1, 4-Dimethoxy- 6- - hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben im Beispiel lb, wurde 4-Demethoxy-2, 3-dichlordaunomycinondime-
EMI11.2
mit Trifluoressigsäure, wie in den Beispielen le) und d) beschrieben, 4-Demethoxy-2, 3-dichlordaunomyci- non (VIII', R1=Cl, R2=R3=H, Fp.138 bis 140 C, ergab.
EMI11.3
-1, 4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin,- dichlor-7, 9-bis-epidaunomycinon (Beispiel 17a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 19 : a) 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycinon (VIII', R1=Br, R2=R3=H)
Durch Kondensation von 4,5-Dibromphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-1, 4-Dimethoxy-6- - hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben in den Beispielen 1b), c) und d), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-2, 3-dibrom-7, 9-bis-epi-daunomycinon (VIII",R=Br,R=R =H) erhalten. b) 4-Demethoxy-2, 3-dibromdaunomycin (X, R 1=Br, R2=R3=R5=H)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3dibromdaunomycinon (s. a), wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Beispiel20 :4-Demethoxy-2,3-dibrom-7,9-bis-epidaunomycin(XI,R1=Br,R2=R3=R5=H)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel le), jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2, 3- - dibrom-7, 9-bis-epidaunomycinon (Beispiel 19a) wurde 4-Demethoxy-2, 3-dibrom-7,9-bis-epidaunomycinhydrochlorid (XI, R = Br, R, = R = R-H) erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI12.1 <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 worin a) R Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten, b) R2 und R3 beide Wasserstoff und R Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellen oder c) R1 und R33 beide Wasserstoff und R21 Methoxy bedeuten und R5 Wasserstoff oder COCF3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch aktives Anthracyclinon der allgemeinen Formeln <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 worin R.R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2, 3, 6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O- -trifluoracetyl-α-L-lyxopyranosylchlorid oder mit 1,2,3,6-Tetradeoxy-4-O-trifluoracetyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hex-1-enpyranose in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Nitromethan, und in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure unter Bildung der geschützten Zwischenprodukte kondensiert wird, aus welchen durch Behandlung mit Methanol und nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe am Zuckerrest mittels 0, 1N NaOH die gewünschten optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln (X), (XI), (XII) und (XIII) zusammen mit ihren entsprechenden ss-Anomeren (X'), (XI'), (XII') und (XIII) erhalten werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT193677A AT343812B (de) | 1975-01-22 | 1977-03-21 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2691/75A GB1500421A (en) | 1975-01-22 | 1975-01-22 | Optically active anthracyclinones |
| AT193677A AT343812B (de) | 1975-01-22 | 1977-03-21 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA193677A ATA193677A (de) | 1977-10-15 |
| AT343812B true AT343812B (de) | 1978-06-26 |
Family
ID=25597213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT193677A AT343812B (de) | 1975-01-22 | 1977-03-21 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT343812B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT395375B (de) * | 1987-03-11 | 1992-12-10 | Erba Carlo Spa | Immunglobulinkonjugate, verfahren zu deren herstellung und anwendung sowie pharmazeutische mittel, die diese enthalten |
-
1977
- 1977-03-21 AT AT193677A patent/AT343812B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT395375B (de) * | 1987-03-11 | 1992-12-10 | Erba Carlo Spa | Immunglobulinkonjugate, verfahren zu deren herstellung und anwendung sowie pharmazeutische mittel, die diese enthalten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA193677A (de) | 1977-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2660848C2 (de) | Optisch aktive Anthracyclinone | |
| DE2115718C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin | |
| DE2760005C2 (de) | Optisch aktive Norpinene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2626783C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Daunomycin und dessen im Ring D modifizierten Analoga | |
| CH621115A5 (de) | ||
| DE3219380C2 (de) | Desmethoxy-anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese enthalten | |
| DE2827627A1 (de) | Neue verbindungen mit einem cyclopropanring, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der herstellung von cyclopropan-derivaten mit einer dihalovinylkette | |
| DE2358297C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem 3,3,7,7-Tetrahydroxymethyl-5-oxanonan | |
| DE2458164A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen | |
| CH630888A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines regioisomerengemisches von naphthacentetraonverbindungen. | |
| EP0176856B1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine | |
| DE2537681C2 (de) | Verfahren zur Isolierung der isomeren 1,4-Dibrom-epoxy-cyclohexene | |
| AT343812B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonen | |
| AT343811B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen | |
| CH507264A (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydrovinblastin, Dihydrovincristin und Dihydrodesmethylvinblastin sowie Verwendung des Dihydrodesmethylvinblastin | |
| AT346838B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen | |
| DE2737299C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem 3-Phenoxybenzaldehyd | |
| CH634849A5 (de) | In 3'-stellung oxygenierte derivate von 4'-desoxy-vincaleukoblastin ''a'' und ''b'' sowie verwandte 1-formylverbindungen. | |
| DE3638386A1 (de) | Nitroanthracycline, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2729817C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen | |
| AT258280B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen | |
| DE2702807A1 (de) | Verfahren zur herstellung von racemischem oder optisch aktivem 5beta- halogen-2beta-hydroxymethyl-cyclopentan-3alpha-hydroxy-1 alpha-essigsaeure (1' pfeil nach rechts 3) delta-lacton | |
| CH634559A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindolen und verfahren zur herstellung von isatinen. | |
| DE3100968A1 (de) | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT288363B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen β-Aroyl- β-halogenacrylsäuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EIH | Change in the person of patent owner | ||
| ELA | Expired due to lapse of time | ||
| UEP | Publication of translation of european patent specification | ||
| REN | Ceased due to non-payment of the annual fee |