AT226877B

AT226877B - Verfahren zur Herstellung halogenierter Tetracycline

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Publication number: AT226877B
Application number: AT143260A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1959-02-26
Filing date: 1960-02-24
Publication date: 1963-04-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung halogenierter Tetracycline 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 



   Die Halogentetracycline sind biologisch wirksam und haben die antibakterielle Wirksamkeit und das breite Wirkungsspektrum der bisher bekannten Tetracycline. Das antibakterielle Spektrum von bestimmten dieser Verbindungen, das die zur Hemmung des Wachstums verschiedener typischer Bakterien benötigte Menge darstellt, wurde auf übliche Art nach dem Agarverdünnungs-Strichverfahren (agar dilution streak technique) bestimmt, das üblicherweise beim Austesten neuer Antibiotika verwendet wird. Die minimalen, hemmenden Konzentrationen, ausgedrückt in y pro ml von 7-Brom-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin, 7-Brom-6-desoxytetracyclin und   7-Jod-6-desoxytetracyclin bei verschiedenen Testorganis-   

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 men sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

   Für Vergleichszwecke ist auch die antibakterielle Wirksamkeit von Tetracyclin bei den gleichen Organismen dargestellt. 



   Tabelle 
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<tb> 
<tb> Organismus <SEP> Tetracyclin <SEP> 7-Brom-6-des-7-Brom-6-desmethyl-7-Jod-6-des- <SEP> 
<tb> oxytetracyclin-6-desoxytetracyclin <SEP> oxytetracyclin
<tb> Mycobacterium
<tb> ranae <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 4
<tb> Mycobacterium
<tb> smegmatis <SEP> ATCC <SEP> 607 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 8
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus <SEP> 209 <SEP> P <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Sarcina <SEP> Lutea
<tb> 1001 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> Bacillus <SEP> subtilis
<tb> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Streptococcus
<tb> pyogenes <SEP> C203 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> y
<tb> Nr. <SEP> 11 <SEP> 250 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> Staphylococcus
<tb> albus <SEP> Nr.

   <SEP> 69 <SEP> > 250 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 15
<tb> Streptococcus <SEP> ss <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> 80 <SEP> 250 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> Staphylococcus
<tb> aureus <SEP> NY <SEP> 104 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Bacillus <SEP> Cereus
<tb> Nr. <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa <SEP> 15 <SEP> 250 <SEP> 31 <SEP> > 250
<tb> Proteus <SEP> vulgaris
<tb> 8427 <SEP> 15 <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 31
<tb> Escherichia <SEP> coli
<tb> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 15 <SEP> 250 <SEP> 31 <SEP> > <SEP> 250 <SEP> 
<tb> Salmonella
<tb> gallinarum <SEP> 8 <SEP> 250 <SEP> 31 <SEP> > 250
<tb> Escherichia <SEP> coli
<tb> Nr. <SEP> 22 <SEP> 4 <SEP> 15 <SEP> 8 <SEP> 62
<tb> 
 
Das 7-Joddesoxytetracyclin und 7-Bromdesoxytetracyclin sind besonders gut zur Diagnose und Therapie, bei der Feststellung und Behandlung von Krebs, verwendbar.

   7-Joddesoxytetracyclin und 7-Bromdesoxytetracyclin scheinen sich in rasch wachsendem Gewebe, wie   z. B.   bei Tumoren gefunden wurde, anzusammeln. Man kann diese Verbindungen durch Einbau von Jod-131 oder Brom-82 in der 7-Stellung des Ringes radioaktiv machen. Diese, durch ihre Radioaktivität gekennzeichneten Verbindungen erlauben, infolge der y-Strahlung und der Emission von ss-Teilchen die Feststellung, Lokalisierung und Dia- 

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 gnose von neoplastischem Gewebe. In manchen Fällen kann die gleiche Strahlung therapeutisch verwen- det werden, um eine ausreichende lokalisierte innere Strahlung zu entwickeln, um das Wachstum der Krebszellen zu verlangsamen oder sie zu zerstören. 



   Die chemischen Verfahren zur Herstellung dieser radioaktiv gekennzeichneten Verbindungen sind den bereits beschriebenen präparativen Methoden zur Herstellung nicht radioaktiver Verbindungen ähnlich, mit der Ausnahme, dass radioaktive Isotope geeigneter Halogene verwendet werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren. 



     Beispiel l :   Herstellung von 7-Brom-6-desoxytetracyclin. 



   Zu einer Lösung von 0, 2 g   6-Desoxytetracyclin     (J. A. C. S.   80 [1958], S. 5324) in 10 ml   konzen -   trierter Schwefelsäure bei   0 C   werden 76 mg   N-Bromsuccinimid   zugegeben. Die Reaktionsmischung wird
30 min bei   00C   gehalten und dann langsam tropfenweise zu 200 ml kaltem Äther hinzugegeben. Eine feste Substanz fällt aus, die abfiltriert und getrocknet wird. Das Produkt wiegt 160 mg. Es wird aus einer Äthanol-Aceton-Ätherlösung umkristallisiert, wobei 120 mg gereinigtes Produkt erhalten werden. Diese
Verbindung ist biologisch 1,   bis 1,5mal   wirksamer als Tetracyclin. 



   Beispiel 2 : Herstellung von 7-Brom-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin. 



   Eine Lösung   von 200 mg (0, 045 mMol) 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid (J. A. C. S.   80 [1958], S. 5324) und 80 mg   (0, 45 mMol) N-Bromsuccinimid   in 5, 0 ml konzentrierter Schwefelsäure wird
30 min bei Eisbadtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird langsam zu 250 ml kaltem Äther zugegeben ; die sich abtrennende feste Substanz wiegt 0, 2 g. Ein Teil (25 mg) dieser Verbindung wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei 19 mg reines   7-Brom-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin   erhalten werden ; die Verbindung ist 2, 2- bis 2, 5mal wirksamer als Tetracyclin. 



   Beispiel 3 : Herstellung von 7-Chlor-6-desoxytetracyclin. 



   Das Verfahren von Beispiel 1 wird befolgt, jedoch wird N-Chlorsuccinimid als Halogenierungsmittel verwendet. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 isoliert und man erhält 7-Chlor-6-desoxytetracyclin. 



   Beispiel 4 : Herstellung von 7-Chlor-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin. 



   Es wird nach dem Verfahren von Beispiel 2 gearbeitet, jedoch wird N-Chlorsuccinimid als Halogenierungsmittel verwendet. Das Produkt wird wie in Beispiel 2 isoliert und man erhält 7-Chlor-6-desme-   thy l- 6- desoxytetracyclin.    



   Beispiel 5 : Herstellung von 7-Brom-6-desoxytetracyclin. 



     85, 6 mg   6-Desoxytetracyclin werden in 3, 9 ml Essigsäure aufgelöst und 1 ml   30loige   HBr in Essigsäure wird zugegeben.   0, 22   ml einer 1-molaren Lösung von Brom in Essigsäure werden unter Rühren zugesetzt   (lOgo   Überschuss gegenüber einem Äquivalent). Nach 65stündigem Stehen bei Zimmertemperatur werden 10 ml Äther zugesetzt und eine gelbe, kristalline, feste Substanz setzt sich langsam ab. Nach 6 h wird die feste Substanz abfiltriert und getrocknet ; sie wiegt 68, 4 mg. 



   Beispiel 6 : Herstellung von   7-Brom-5-hydroxy-6-desoxytetracyclin.   



   Eine Lösung von 200 mg   (0,42 Mol)   5-Hydroxy-6-desoxytetracyclinhydrochlorid (J. A. C. S. 80 [1958], S. 5324) und 75 mg   (0,42 Mol)   N-Bromsuccinimid in 5, 0 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 10 min bei Eisbadtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird langsam in 250 ml kalten Äther gegossen. Die feste Substanz wird abfiltriert und getrocknet ; Ausbeute 1, 8 g. Diese Verbindung wird durch Auflösen in Wasser in die freie Base umgewandelt, wobei der pH-Wert der Lösung mit   ln-Natriumcarbo-   nat auf 6, 5 eingestellt und mit n-Butanol extrahiert wird ; Ausbeute 75 mg. 



   Die mikrobiologische Wirksamkeit beträgt   457o   gegenüber Tetracyclin (Aktivität des Ausgangsproduktes 5-Hydroxy-6-desoxytetracyclin   : SOlo   von Tetracyclin). 



   Beispiel 7 : Herstellung von 7-Jod-6-desoxytetracyclinsulfat. 



   Eine Lösung von 200 mg   (0,38 Mol)   6-Desoxytetracyclinsulfat und 85, 5 mg (0, 35 mMol) N-Jodsuccinimid in 5, 0 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 40 min bei   00C   gerührt. Die Mischung wird tropfenweise zu 250 ml kaltem Äther zugesetzt. Die sich abtrennende feste Substanz wiegt 0, 16 g. Ein Teil (50 mg) dieser Substanz wird aus Methylcellosolve/Chloroform umkristallisiert ; die Ausbeute beträgt 22 mg. 



   Beispiel 8 : Herstellung von   7-Jod-5-hydroxy-6-desoxytetracyclinsulfat.   



   Das Verfahren des vorhergehenden Beispieles wird wiederholt, jedoch wird 5-Hydroxy-6-desoxytetracyclin verwendet. Man erhält 7-Jod-5-hydroxy-6-desoxytetracyclin. 



    Beispiel 9 : 7-Jod-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinsulfat.    



   Zu einer Lösung von 0, 2 g   (0, 39 mMol) 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclinsulfat   in 5, 0 ml kalter   (OOC)   konzentrierter Schwefelsäure, werden 88 mg   (0,39 Mol)   N-Jodsuccinimid zugegeben. Die Mischung wird 40 min bei   OOC   stehen gelassen und langsam in 250 ml kalten Äther gegossen. Die sich ab- 

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 trennende feste Substanz wiegt 0, 157 g. Ein Teil (50 mg) dieser Substanz wird aus   Methylcellosolve/   Chloroform umkristallisiert ; die Ausbeute beträgt 20 mg. 



    B eispiel 10 : Herstellung von Amino-brom-6-desoxytetracyclindisulfat.    



   Zu einer Lösung von 100 mg Amino-6-desoxytetracyclindisulfatsalz in 4, 0 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Rühren in einem Eisbad 32 mg   N-Bromsuccinimid   zugegeben. Die Lösung wird 30 min gerührt und langsam in 100 ml kalten, wasserfreien Äther unter Rühren gegossen. Das erhaltene Amino-brom-6-desoxytetracyclindisulfatsalz wird gesammelt und mit kaltem, wasserfreiem Äther gewa- 
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920 mg (2 mMol) Nitro-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin (Isomer A) werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei   0 C     aufgelöst. Die kalte Lösung   wird unter Rühren mit 256 mg (2 mMol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei   OOC   gerührt.

   Die kalte, dunkelbraune Reaktionsmischung wird in   1,   11 Äther (bei   0 C)   unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit gegossen, dass die Temperatur unter   50C   bleibt. Es fällt eine feine, hellgelbe, feste Substanz aus, die abgesaugt und mit Äther gewaschen wird (dreimal 50 ml). Die feste Substanz wird im Vakuum 2 h bei Zimmertemperatur getrocknet. Sie wiegt 1, 27 g. 



   Beispiel12 :HerstellungvonBrom-nitro-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinsulfat(IsomerB). 



   130 mg (0,3mMol) Nitro-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin (Isomer B) werden in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure bei   00C   aufgelöst. Die Lösung wird mit 59,3 mg (0,3 mMol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Lösung wird in der Kälte   (0 C)   45 min gerührt. Die kalte, dunkelbraune Reaktionslösung wird in 150   mlÄther   bei 0 C unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit gegossen, dass die Temperatur unter   50C   bleibt. Die ausfallende, hellgelbe feste Substanz wird abfiltriert, mit kaltem Äther (dreimal 5 ml) gewaschen und im Vakuum 1 h bei   600C   getrocknet. Die Substanz wiegt 170 mg. 



   Beispiel 13 : Herstellung von Brom-amino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclindisulfat (Isomer B). 
 EMI4.2 
 Reaktionsmischung wird 1 h bei   00Cgerührt   und dann in 150 ml Äther bei   00C unter   Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit gegossen, dass die Temperatur unter   50C   bleibt. Die ausfallende, bräunliche, feste Substanz wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur 3 h im Vakuum ge- 
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 succinimid in 2, 0 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei Eisbadtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wird langsam in 200 ml kalten Äther gegossen. Die abgetrennte feste Substanz wiegt 30 mg. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   7-bzw. 11-Halo-oder   7, 11-Dihalotetracyclinen, dadurch gekennzeichnet, dass eine in 7-und bzw. oder 11-Stellung unsubstituierte Tetracyclinverbindung mit einem N-Halogen-carbonsäureamid oder mit einem Halogen in Gegenwart einer starken Säure und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmässig bei einer Temperatur von   ungefähr-20   bis   500C   umgesetzt wird. 



   2. Verfahren   nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet,   dass als N-Halogen-carbonsäureamid N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid,   N-Chlorsuccinimid   oder N-Jodsuccinimid verwendet wird.

Claims

3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogen Brom verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als starke Säure eine Mineralsäure verwendet wird.