AT144020B

AT144020B - Verfahren zur Darstellung von in der Aminogruppe basisch substituierten 9-Aminoacridinderivaten.

Info

Publication number: AT144020B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1930-05-09
Filing date: 1931-05-09
Publication date: 1935-12-27
Also published as: AT153810B

Description

EMI1.1

In der Aminogruppe basisch substituierte 9-Aminoacridinderivate sind bekannt (s. z. B. deutsche Patentschriften Nr. 488890 und 490275).

Es wurde nun gefunden, dass sich die bisher nicht beschriebenen, in der Aminogruppe basisch substituierten 6-Halogen-2-alkoxy-9-aminoacridine vor den bereits bekannten Produkten in hervorragendem Masse dadurch auszeichnen, dass bei ihnen ein ganz besonders günstiges Verhältnis zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung angetroffen wird. Die neuen Verbindungen eignen sich in vor- züglicher Weise zur Bekämpfung der Malaria.

Die neuen, an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten 6- Halogen-2-alkoxy-9-amino- acridine können nach den in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Methoden erhalten werden durch Umsetzung von 6. 9-Dihalogen-2-alkoxyaeridinen, gegebenenfalls nach Überführung derselben in 9-Acridyläther, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere Phenol, mit Aminen, die neben einer primären Aminogruppe mindestens noch ein basisches Stickstoffatom, gegebenenfalls in acylierter Form, enthalten : in letzterem Falle wird der Acylrest am Schluss der Reaktion abgespalten.

Man kann auch in an sich bekannter Weise so verfahren, dass man den basischen Rest in mehreren Stufen einführt ; in diesem Falle lässt man zunächst einen Aminoalkohol oder ein Aminoalkylhalogenid auf ein 6. 9-Dihalogen-2-alkoxyacridin einwirken und setzt die auf diese Weise entstehenden Oxy-bzw. Halogenalkylaminoderivate in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Veresterung der Hydroxylgruppe, z. B. mittels einer Halogenwasserstoffsäure, mit primären oder sekundären Aminen zu den entsprechenden basisch substituierten Acridien um.

Anstatt von den 6. 9-Dihalogen-2-alkoxyacridinen auszugehen, kann man auch nach bekannten
EMI1.2
üblichen Methoden Substituenten der letztgenannten Art in solche der erstgenannten Art überführen.

Solche Substituenten sind in erster Linie Hydroxyl-, Nitro-und Aminogruppen.

Der an der 9-Aminogruppe befindliche basische Rest kann ein Stickstoffatom oder mehrere solehe
EMI1.3

Beispiel 2 : Innerhalb einer Stunde werden 15-8 g 5-Diäthylamino-2-aminopentan (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 486079, Beispiel 7) bei 100 zu einer Lösung von 27-8 g 6. 9-Dichlor-2-methoxyacridin in 120 y Phenol zugetropft. Die Gewinnung der leicht ätherlöslichen Base erfolgt wie unter Beispiel 1.

Das aus dem so gewonnenen 6-Chlor-2-methoxy-9-[#-(diäthylamino)-&alpha;-methylbutylamino]-acridin erhältliche Hydrochlorid hat den Zersetzungspunkt 248-250 .

In gleicher Weise erhält man aus 9-Chlor-6-brom-2-methoxyacridin das 6-Brom-2-methoxv-9- [#-(diäthylamino)-&alpha;methylbutylamino]-acridin. dessen in Wasser leicht lösliches Hydrochlorid einen Zersetzungspunkt von 240 bis 2450 hat.

Aus 9-Chlor-6-jod-2-methoxyaeridin erhält man das 6-Jod-2-methoxy-9-[#-(diäthylamino)-&alpha;- methylbutylamino]-acndin, dessen Hydroehlorid. durch Lösen in Methylalkohol und Fällen mit Äther gereinigt, ein in Wasser leicht und neutral lösliches Pulver vom Zersetzungspunkt 240-245'bildet.
EMI2.1
keit vom Kps==100-102 ; erhalten durch Umsetzung von Phthalimidkalium mit 2-Chlor-1. 3-bis- [diäthylamino]-propan {Kp13 = 112-113 } und Verseifen des Kondensationsproduktes) zu. Innerhalb einer Stunde hat sich die Umsetzung vollzogen ; die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1.

Das so erhältliche 6-Chlor-2-methoxy-9-[ss,ss'-bis-(diäthylamino)-isopropylamino]-acridin ist in Äther leicht löslich und gibt mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure ein gelbes Hydroehlorid vom Zersetzungspunkt 225-228 . das sieh in Wasser gut löst.

Beispiel 4 : Man kondensiert 27-su 6. 9-Dichlor-2-methoxyacridin in 120 Phenol mit 23-5 g N-Äthyl-N-[ss-diäthylaminoäthyl]-p-phenylendiamin bei 100 . Nach der üblichen Aufarbeitung bleibt das 6-Chlor-2-methoxy-9-[4'-(N-äthyl-N-{ss-diäthylaminoäthyl}-amino)-anilino]-acridin als rotbraunes Pulver vom F = 96-99 (unscharf) zurück. Es liefert ein rotbraunes, in Wasser mit roter Farbe leicht lösliches Hydroehlorid vom Zersetzungspunkt 255-258 . das aus Alkohol zu glänzenden rotbraunen Schuppen umkristallisiert werden kann.

Das N-Äthyl-N-[ss-diäthylaminoäthyl]-p-phenylendiamin gewinnt man nach dem in der deutschen Patentschrift Nr. 499826 beschriebenen Verfahren durch Nitrosieren und Reduzieren des N. N. N'-Tri- äthyl-N'-phenyläthylendiamins als wasserklare, leichtbewegliche, oxydable Flüssigkeit vom Kp2 = 170-172 .

In analoger Weise wie in den vorhergehenden Beispielen erhält man : 6-Chlor-2-methoxy-9=[#-diäthylaminopentylamino]-acridinhydrochlorid vom Zersetzungspunkt 258-2600 ; 6-Chlor-2-methoxy-9-[ss-oxy-&gamma;-diäthylaminopropylamino]-acridinhydrochlorid vom Zersetzungpunkt 238-240 ; die freie Base schmilzt bei 105-106 ;
EMI2.2
punkt 208-210 ;
6-Chlor-2-methoxy-9-[ss-diallylaminoäthylamino]-acridinhydrochlorid vom Zersetzungspunkt 210-212 ;
6-Chlor-2-methoxy-9-[4'-(ss-diäthylaminoäthoxy)-anilino]-acridinhydrochlorid vom Zersetzungspunkt 236-238 ; die freie Base schmilzt bei 78-80 (unscharf) ;
6-Chlor-2-methoxy-9-[ss-piperidinoäthylamino]-acridinhydrochlorid vom Zersetzungspunkt 260-263 ;

die freie Base schmilzt bei 139-140 .
EMI2.3
Nach dem Abkühlen trägt man das Gemisch langsam unter Rühren in 300 cm2 Aceton ein, wobei sich das salzsaure Salz des 6-Chlor-2-methoxy-9-phenoxyacridins als gelbliches Pulver abscheidet. Durch Zerlegung des Hydroehlorids mit verdünntem Ammoniak wird die freie Base erhalten, die aus Benzol und Petroläther umkristallisiert, schwach gelb gefärbte Kriställehen vom F = 152-153 bildet, welche
EMI2.4

EMI2.5

EMI3.1

Das zur Umsetzung verwendete aliphatische Triamin wird durch Erhitzen von N. N. N'-Triäthyl- äthylendiamin mit ss-Bromäthylphthalirnid in Xylol und nachherige Abspaltung des Phthalsäurerestes durch aufeinanderfolgendes Erwärmen mit Natronlauge und Salzsäure gewonnen. Es stellt eine wasserklare, äusserst stark basisehe Flüssigkeit vom KPn = 1020 dar.

Beispiel 6 : In bekannter Weise werden 27'8 6. 9-Diclor-2-methoxyaeridin mit 120 Phenol und 12-2 ss-Aminoäthylalkohol umgesetzt. Das hiebei in guter Ausbeute erhaltene ss-Chlor-2-methoxy- 9-[ss-oxyäthylamino]-acridin. das in den meisten Lösungsmitteln ziemlich löslich ist. lässt sich aus Alkohol umkristallisieren und liefert gelbe, verfilzte Nädelchen vom F = 191-192 . Beim Kochen der benzolischen Lösung dieses Aeridinderivates mit Thionylchlorid auf dem Wasserbade erhält man das 6-Chlor-2- methoxy-9-[ss-chloräthylamin]-acridin als tiefgelbes Pulver, das seinerseits mit Diäthylamin unter Bildung von 6-Chlor-2-methoxy-9-[ss-diäthylaminoäthylamino]-acridin reagiert.

Die Base lässt sich
EMI3.2
Hydrochlorid ist leicht löslich in Wasser und zeigt einen Zersetzungspunkt von 251-252 .

Zum gleichen Produkt gelangt man auch, wenn man das nach dem in der britischen Patentschrift Nr. 283510 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 9-Chlor-6-nitro-2-methoxyacridin mit N. NDiäthyläthylendiamin erhältliche 6-Nitro-2-methoxy-9-[ss-diäthylaminoäthylamino]-acridin (aus Benzin umkristallisiert, rote glänzende Kristalle vom F = 136-138 : das orangegefärbte Hydrochlorid zeigt den Zersetzungspunkt 240-242 ) durch Reduktion mit Eisen und Essigsäure in die entsprechende 6-Aminoverbindung (Hydrochlorid : Zersetzungspunkt 215-218 . in Wasser leicht löslich ; Lösungen der freien Base fluoreszieren bemerkenswert stark) und letztere durch Diazotieren und Umsetzung mit Kupferchlorür nach Sandmeyer in die entsprechende 6-Chlorverbindung umwandelt.

Beispiel 7 : 33#6 g 6-Chloro-2-methoxy-9-phenoxyacridin (Beispiel 5) werden mit 20y Phenol und 16#4 g 4-Aminobenzylacetamid mehrere Stunden in einem 1200 heissen Ölbad erhitzt. Beim Eingiessen in 1000 cm3 2n-Natronlauge scheidet sich das Kondensationsprodukt als orangegelbes Pulver ab. Zur Abspaltung des Acetylrestes werden 10 g des Reaktionsproduktes mit 50 em3 konzentrierter Salzsäure und 50 e < M Wasser 3 Stunden gekocht und das entstandene salzsaure Salz des 6-Chlor-2methoxy-9-[4'-aminomethylanilino]-acridins aus etwa 3l kochendem Wasser umkristallisiert, Das rötlich gelbgefärbte Hydrochlorid ist schwer löslich in kaltem Wasser und hat den Zersetzungspunkt 2580.

Das 4-Aminobenzylacetamid (weisse Kristalle vom F = 93-94 0 aus Aceton-Benzol) wird erhalten durch Reduktion der entsprechenden 4-Nitroverbindung mit Eisen und Essigsäure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6. 9-Dihalogen-2-alkoxyaeridine werden zweckmässig durch Einwirkung halogenierender Mittel auf 6-Halogen-2-alkoxyacridone hergestellt, die ihrerseits in üblicher Weise durch Kondensation der aus 2. 4-Dihalogenbenzoesäuren und 4-Aminophenolalkyläthern erhältlichen 3-Halogen-4'-alkoxydiphenylamincarbonsäuren-(6) nach der UM m an n's ehe n Methode mittels Phosphorpentachlorid und Aluminiumchlorid gewonnen werden können.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von in der Aminogruppe basiseh substituierten 9-Aminoacridin- derivaten durch Umsetzung entsprechender 9-Halogenacridine, gegebenenfalls nach Überführung letzterer in 9-Aeridyläther, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere Phenol, mit Aminen, die neben einer primären Aminogruppe mindestens noch ein basisches Stickstoffatom, gegebenenfalls in acylierter Form, enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man 6. 9-Dihalogen-2-alkoxyacridine als Ausgangsstoffe verwendet und am Schlusse der Reaktion den allenfalls vorhandenen Acylrest abspaltet.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in nach bekannten Verfahren hergestellten, am Aminstrickstoff basisch substituierten 9-Aminoacridinen, welche in 2-Stellung einen in eine Alkoxygruppe und in 6-Stellung einen in Halogen bzw. in einer der beiden Stellungen in diese Substituenten überführbare Substituenten enthalten, nach üblichen Methoden Substituenten der letztgenannten Art in solche der erstgenannten Art umwandelt.