AR133035A1 - Composiciones y métodos para inhibir la expresión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coa reductasa (hmgcr) - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones y métodos útiles para reducir la expresión del gen de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR) y para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a HMGCR. Se proporcionan agentes de ARNbc de HMGCR, agentes polinucleotídicos antisentido de HMGCR, composiciones que comprenden agentes de ARNbc de HMGCR y composiciones que comprenden agentes polinucleotídicos antisentido de HMGCR que pueden usarse para reducir la expresión de HMGCR en células y sujetos. Reivindicación 1: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc) para inhibir la expresión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR), en donde el agente de ARNbc que incluye una cadena sentido y una cadena antisentido, en donde la cadena sentido comprende al menos 15 nucleótidos contiguos que difieren en no más de 3 nucleótidos de la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID Nº 1 y la cadena antisentido comprende al menos 15 nucleótidos contiguos que difieren en no más de 3 nucleótidos de la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID Nº 2, en donde la cadena sentido y la cadena antisentido pueden ser parcial, sustancial o totalmente complementarias entre sí. Reivindicación 4: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc) para inhibir la expresión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR), en donde el agente de ARNbc comprende una cadena sentido y una cadena antisentido, comprendiendo las posiciones de nucleótidos 2 a 18 en la cadena antisentido una región de complementariedad a un transcrito de ARN de HMGCR, en donde la región de complementariedad comprende al menos 15 nucleótidos contiguos que difieren en 0, 1, 2 o 3 nucleótidos de una de las secuencias antisentido enumeradas en una de las Tablas 1 - 3, y comprendiendo opcionalmente un ligando de direccionamiento. Reivindicación 6: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc) para inhibir la expresión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR), en donde el agente de ARNbc incluye una cadena sentido y una cadena antisentido, en donde la cadena antisentido de ARNbc es sustancialmente o totalmente complementaria a una cualquiera de una región diana de la SEQ ID Nº 1, y preferentemente el agente de ARNbc comprende una secuencia de cadena antisentido expuesta en una cualquiera de las Tablas 1 - 3. Reivindicación 11: Un agente de ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc) para inhibir la expresión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR), en donde el agente de ARNbc incluye una cadena sentido y una cadena antisentido, en donde la cadena sentido es complementaria a la cadena antisentido, en donde la cadena antisentido comprende una región complementaria a parte de un ARNm que codifica HMGCR, en donde cada cadena tiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 nucleótidos de longitud, en donde la secuencia de cadena sentido puede representarse por la fórmula (1): 5’-(N’L)ₙ’ N’LN’L N’N₁ N’N₂ N’N₃ N’N₄ N’L N’F N’L N’N₅ N’N₆ N’L N’L N’L (N’L)ₘ’-3’ (1) en donde: cada N’F representa un nucleótido modificado con 2’-fluoro; cada N’N₁, N’N₂, N’N₃, N’N₄, N’N₅ y N’N₆ representa independientemente un nucleótido modificado o sin modificar; cada N’L representa independientemente un nucleótido modificado o sin modificar, pero no un nucleótido modificado con 2’-fluoro; y m’ y n’ son cada uno independientemente un número entero de 0 a 7. Reivindicación 39: Una composición que comprende un agente de ARNbc de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 38. Reivindicación 44: Una célula que comprende un agente de ARNbc de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 38, opcionalmente, la célula es una célula de mamífero, opcionalmente una célula humana.