AR128023A1 - Ligandos de anhidrasa carbónica ix - Google Patents

Abstract

Reivindicación 1: Un compuesto que comprende un péptido seleccionado entre el grupo que consiste en un péptido cíclico de fórmula (1a) en donde, en la fórmula (1a), la secuencia peptídica se dibuja de izquierda a derecha en dirección N-terminal a C-terminal, y Y (i) un grupo de modificación de extremo N-terminal A seleccionado entre el grupo que consiste en R⁰ᵃ-SO₂-, R⁰ᵃ-CO-, R⁰ᵃ-NH-CO-, en el que R⁰ᵃ se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C₁-C₁₀), arilo (C₅-C₁₀) y alquilo (C₁-C₅)-arilo (C₅-C₁₀); o (ii) comprende un efector E1, tal como un quelante, en donde el efector E1 está unido de forma covalente a Xaa1 si Xaa1 está presente, o a Xaa2 si Xaa1 está ausente y Xaa2 está presente, o a Xaa3 si tanto Xaa1 como Xaa2 están ausentes, o (iii) es Z1, en donde Z1 comprende un resto enlazador L1 y un efector E1, tal como un quelante, en el que el resto enlazador L1 une de forma covalente el efector E1 a Xaa1 si Xaa1 está presente, o a Xaa2 si Xaa1 está ausente y Xaa2 está presente, o a Xaa3 si tanto Xaa1 como Xaa2 están ausentes; Xaa1 está presente o ausente, y si está presente es un residuo de un L-aminoácido alifático o polar; Xaa2 está presente o ausente, en donde si Xaa2 está ausente, Xaa1 también está ausente y, si Xaa2 está presente, (i) Xaa2 es un residuo de un L-a-aminoácido que está opcionalmente N-metilado en el átomo de nitrógeno, o, (ii) Xaa2 es un residuo de un L-a-aminoácido que comprende, además, de un grupo amino y un grupo carboxi unido a un átomo de a-C, un grupo funcional FG1 que forma un enlace covalente B1 con un grupo funcional FG2 de Xaa11, en donde Xaa11 es un resto de un L-a-aminoácido que comprende, además de un grupo amino y un grupo carboxi unido a un átomo de a-C, el grupo funcional FG2, en donde se forma un péptido bicíclico de fórmula (1b); Xaa3 es un residuo de un a-aminoácido de fórmula (2) en donde R³ᵃ y R³ᵇ se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en H y CH₃; y Xaa3 es preferiblemente un residuo de un L-a-aminoácido tal como Cys; Xaa4 es un residuo de un L-a-aminoácido que está opcionalmente N-metilado en el átomo de -nitrógeno; Xaa5 es un residuo de un aminoácido que está opcionalmente unido a Z3, en donde Xaa5 es un residuo de un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en N-(C₁-C₆)alquil glicina, Gly, un D-a-aminoácido, y un ácido a,a-dialquilamino, en donde si Xaa5 comprende Z3, (i) Z3 es un efector E3, como un quelante, y Xaa5 es preferiblemente un residuo de un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en 4-aminobutil-glicina [Nlys], D-lys, (R)-ornitina [D-orn], ácido (R)-2,4-diaminobutírico [D-dab] y ácido (R)-2,3-diaminopropiónico [D-dap], y el efector E3 está unido a un átomo de N diferente del átomo de a-nitrógeno de cualquiera de Nlys, D-lys, D-orn, D-dab y D-dap, o (ii) Z3 comprende un efector E3, tal como un quelante, y un resto enlazador L3, Xaa5 es preferiblemente un residuo de un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en Nlys, D-lys, D-orn, D-dab y D-dap, y el resto enlazador L3 está unido a un átomo de N diferente del átomo de a-nitrógeno de cualquiera de Nlys, D-lys, D-orn, D-dab y D-dap; Xaa6 (i) es un residuo de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste en un L-a-aminoácido polar, un L-a-aminoácido aromático, un L-a-aminoácido alifático, una cisteína S-alquilada, una forma oxidada de una cisteína alquilada en S, y un residuo de un aminoácido de acuerdo con la fórmula (3), en donde R⁶ᵃ se selecciona del grupo que consiste en H un resto que comprende un -arilo (C₅-C₁₀), alquilo (C₁-C₈) y alquilo (C₁-C₅)-arilo (C₅-C₁₀), R⁶ᵇ se selecciona del grupo que consiste en H o metilo, R⁶ᶜ es H o alquilo (C₁-C₆), y w es 0 o 1, o (ii) es un residuo de un L-a-aminoácido que comprende, además de un grupo amino y un grupo carboxi unido a un átomo de a-C, un grupo funcional FG3 que forma un enlace covalente B2 con un grupo funcional FG4 de Xaa11, donde Xaa11 es un resto de un α-aminoácido que comprende, además de un grupo amino y un grupo carboxi unido a un átomo de a-C, el grupo funcional FG4, donde se forma un péptido bicíclico de fórmula (1c); Xaa7 es un residuo de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste en un aminoácido aromático, tal como un L-a-aminoácido heteroaromático, y un aminoácido aromático sustituido, tal como un L-a-aminoácido heteroaromático sustituido; Xaa8 es un residuo de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste en un L-a-aminoácido y un a,a-dialquilaminoácido cíclico; Xaa9 es un residuo de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste en Gly y un L-a-aminoácido; Xaa10 es un residuo de un L-a-aminoácido heteroaromático; Xaa11 (i) es un residuo de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste en Gly y un L-a-aminoácido, en donde el L-a-aminoácido está opcionalmente unido a Z4, en donde Z4 comprende un efector E4, como un quelante y un resto enlazador L4, o (ii) es un residuo de un L-a-aminoácido que comprende, además de un grupo amino y un grupo carboxi unido a un átomo de a-C, el grupo funcional FG2 que forma el enlace covalente B1 con el grupo funcional FG1 de Xaa2; o (iii) es un residuo de un a-aminoácido que comprende, además de un grupo amino y un grupo carboxi unido a un átomo de a-C, el grupo funcional FG4 que forma el enlace covalente B2 con el grupo funcional FG3 de Xaa6; Xaa12 es un residuo de un aminotiol de fórmula (4), preferiblemente de fórmula (5), en donde el NH de cada una de las fórmulas (4) y (5) está unido a Xaa11; R¹²ᵃ y R¹²ᵇ se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en H y CH₃; R¹²ᶜ se selecciona del grupo que consiste en -COOH, CONH₂, -CO-Z6 y -CH₂-Z6, en donde Z6 comprende un resto enlazador L6 y un efector E6, tal como un quelante; y X¹ y X² se seleccionan cada uno e independientemente del grupo que consiste en C-H y N, y ambos son preferiblemente C-H. Reivindicación 148: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 138 y 144 para su uso en un método de diagnóstico de una enfermedad. Reivindicación 156: El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 153 a 155, en donde el cáncer es cáncer que expresa anhidrasa carbónica IX. Reivindicación 159: El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 153 a 158, en donde el cáncer comprende fibroblastos asociados al cáncer (CAF) que expresan CAIX. Reivindicación 160: El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 148 a 152, en donde la enfermedad es un cáncer asociado con una alteración del gen de von Hippel-Lindau. Reivindicación 162: El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 160 o 161, en donde el cáncer es carcinoma de células renales de células claras (ccRCC).