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AR039112A1 - Inhibidores de quinasas - Google Patents

Inhibidores de quinasas

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Publication number
AR039112A1
AR039112A1 ARP030101009A ARP030101009A AR039112A1 AR 039112 A1 AR039112 A1 AR 039112A1 AR P030101009 A ARP030101009 A AR P030101009A AR P030101009 A ARP030101009 A AR P030101009A AR 039112 A1 AR039112 A1 AR 039112A1
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AR
Argentina
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optionally substituted
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alkyl
independently
case
Prior art date
Application number
ARP030101009A
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Inventor
G Hirst
L Arnold
A Burchat
N Wishart
C Wada
M Michaelides
Z Ji
M Muckey
D Calderwood
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of AR039112A1 publication Critical patent/AR039112A1/es

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Abstract

Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1) las mezclas racémicas-diastereoméricas, isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, prodrogas o metabolitos biológicamente activos de los mismos, donde la línea punteada en la estructura de fórmula (1) representa un doble enlace optativo; X es CR1 o NR1; Y es O, CRq o N; Q es N, NR2 o O; R3 en cada caso es independientemente H, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; cuando X es CR1, Y es CRq, Q es O y existe una unión doble entre X e Y; o cuando X es CR1, Y es N, Q es O y existe una unión doble entre X e Y; o cuando X es CR1, Y es O, Q es N y existe una unión doble entre Q y el anillo pirimidilo, entonces R1 es un compuesto de fórmula (2) donde Z100 es nitro, amino opcionalmente sustituido, un resto de fórmula (3) o un grupo opcionalmente sustituido con Rb seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, un resto de fórmula (4) ó (5), tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; cuando a es 1 y D1, G1, J1, L1 y M1 son cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D1, G1, J1, L1 y M1 son CRa; o cuando a es 0, y uno de D1,G1, L1, y M1 es NRa, uno de D1, G1, L1, y M1 es CRa y los restantes se seleccionan independientemente del grupo formado por CRa y N; cuando b es 1 y D2, G2, J2, L2, y M2 son cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por CRa y N con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o cuando b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2, y M2 es CRa y los restantes se seleccionan independientemente del grupo formado por CRa y N; Ra y Rb cada uno representa uno o más sustituyentes y son en cada caso seleccionados independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-alquilo, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C-(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc, CH2ORc, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por carboxamido, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, grupos amido, heteroariltio y ariltio; Z105 en cada caso es independientemente una unión covalente o (C1-6); Z200 en cada caso es independientemente un (C1-6), opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o -(C1-6)-fenilo opcionalmente sustituido; Rc en cada caso es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-Oalquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo o -W-(CH2)t-OH; Rd y Re en cada caso son en forma independiente H, alquilo, alcanoilo o SO2-alquilo; o Rd y Re y el átomo de N al cual están unidos forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; t en cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W en cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O), S(O)2; o NRf; Rf en cada caso es independientemente H o alquilo; Z110 es una unión covalente, o un (C1-6), opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, -CN, -OH, halógeno, NO2, COOH, amino opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; Z111 es una unión covalente, un (C1-6) opcionalmente sustituido o un opcionalmente sustituido -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n-; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, NO2, COOH, amino opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; o R1 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o insustituido fusionado con el anillo 2; A es una unión covalente, -O-, -S-, -S(O)p; -N(R)-, -N(C(O)OR)-; N(C(O)R)-, -N(SO2R)-; CH2O-, CH2S, CH2N(R), CH(NR), CH2N(C(O)R)-; -CH2N(C(O)OR)-; CH2N(SO2R)-; -CH(NHR), -CH(NHC(O)R)-, CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-, -CH(OC(O)R)-, -CH(OC(O)NHR), -CH=CH-, -C(=NOR)-, -C(O)-; -CH(OR)-;-C(O)N(R)-, N(R)C(O)-, N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-; N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O), -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-, -N(R)S(O)pN(R)-; N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-, -OS(O)pN(R), -N(R)S(O)pO-, N(R)S(O)pC(O)-; SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-, -C(O)O-; -N(R)P(ORg)O-; -N(R)P(ORg)-; -N(R)P(O)(ORg)O-; N(R)P(O)(ORg)-; N(C(O)R)P(ORg)O-, N(C(O)R)P(ORg)-, N(C(O)R)P(O)(ORg)O-, o N(C(O)R)P(ORg)-; p es 1 o 2; R en cada caso es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; Rg en cada caso es independientemente H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por alquilo, arilalquilo, cicloalquilo y arilo; o R, Rg, el átomo de N y el átomo de fósforo, forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros cuando R y Rg están en un grupo con contenido de fósforo; o A es NRSO2 y R, Ra y el átomo de N forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido fusionado al anillo 1; n en cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6; Rq se selecciona del grupo formado por H, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, y halo, donde el arilalquilo, el cicloalquilo, el cicloalquilalquilo, el heteroaralquilo, y el (heterocicloalquil)alquilo son cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitro; o cuando X es NR1 y R3 son cada uno H, entonces Y es N, Q es CR2, existe una unión doble entre Y y Q, y R1 es un compuesto de fórmula (6) donde Ra es H o -OMe; A es -NH-CO-, -NH-SO2-, -NH-C(O)O- o -NH-C(O)-NH-; B es N-metil-indol-2-ilo, (fluoro)(trifluorometil)fenilo, fenilo o bencilo; R2 es H, 4-piperidinilo, un resto de fórmula (7), N-etilpiperidin-4-ilo o un resto de fórmula (8); o cuando X es CR1 y uno de R3 no es H, entonces Y es N, Q es NR2, existe una unión doble entre X e Y, y R1 es un compuesto de fórmula (2) donde Z100 es nitro, amino opcionalmente sustituido, un resto de fórmula (3) o un grupo opcionalmente sustituido con Rb seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, un resto de fórmula (4) ó (5), tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; cuando a es 1 y D1, G1, J1, L1 y M1 son cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D1, G1, J1, L1 y M1 son CRa; o cuando a es 0, y uno de D1, G1, L1 y M1 es NRa uno de D1, G1, L1 y M1 es CRa y los restantes se seleccionan independientemente del grupo formado por CRa y N; cuando b es 1 y D2, G2, J2, L2 y M2 son cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o cuando b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2 y M2 es CRa y los restantes se seleccionan independientemente del grupo formado por CRa y N; Ra y Rb cada uno representa uno o más sustituyentes y son en cada caso seleccionados independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, NO2,-C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-alquilo, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc, CH2ORc, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por carboxamido, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, grupos amido, heteroariltio y ariltio; Z105 en cada caso es independientemente una unión covalente o (C1-6); Z200 en cada caso es independientemente un (C1-6), opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o -(C1-6)-fenilo opcionalmente sustituido; Rc en cada caso es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-Oalquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo o -W-(CH2)t-OH; Rd y Re en cada caso son en forma independiente H, alquilo, alcanoilo o SO2-alquilo; o Rd, Re y el átomo de N al cual están unidos forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; t en cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W en cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O), S(O)2, o NRf; Rf en cada caso es independientemente H o alquilo; Z110 es una unión covalente, o un (C1-6), opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, NO2, COOH, amino opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; Z111 es una unión covalente, un (C1-6), opcionalmente sustituido o un -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n- opcionalmente sustituido; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
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