NO863460L - Fremgangsmaate til fremstilling av 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-on, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse som legemiddel, farmasoeytiske preparater og mellomprodukter. - Google Patents

Description

Enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduktase) katalyserer dannelsen av med mevalonsyre fra 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA). Denne reaksjon spiller en sentral roll- i biosyntesen av cholestrol. Derivater av 3-hydroksy-3-metyl-glutarsyre (HMG) og mevalon-syren er omtalt som nemmere av cholestrcblbiosyntesen (M.R. Boots et al, J. Pharm. Sei. 69, 306 (1980), F. M. Singer et al. Proe. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3-hydroksy-3-metyl-glutarsyre selv viser på rotte og i humanforsøk tydelig cholestrolsen-kende virkning (Z. Beg. Experientia 23, 380 (1967), ibid 24

15 (1968), P.J. Lupien et al. Lancet 1978, 1, 283). Det ble

nå funnet at 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydrofuran-2-on med den generelle formel I resp. de til det tilsvarende dihydroksykarboksylsyrer, deres salter og estere er hemmstoffer av HMG-C6A-reduktase. Oppfinnelsen vedrører derfor nye 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-on med den generelle formel I

hvori

R-i 1- og R 5 er like eller forskjellige og betyr a) hydrogen eller halogen, b) cykloheksyl med 4-8 C-atomer eller en fenylrest, som i kjernen kan være substituert i 1- til 3-ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med hver 1-4 C-atomer, eller c) en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 18 karbonatomer eller en rettlinjet eller forgrenet alkenylrest med 2 til 18 karbonatomer, idet alkyl- resp. alke-nylrester på sin side kan være substituert 1-3 ganger med

a) rettlinjede eller forgrenede alkoksyrester med inntil

10 karbonatomer eller cykloalkoksyrester med 3 til 7

karbonatomer eller rettlinjede eller forgrenede alkenyl-oksy- eller alkinyloksyrester med 3 til 6 karbonatomer,

g) halogen, hydroksy, cykloalkyl med 3-7 C-atomer, usubstituert fenyl-, a- eller 3-tienylrester, eller fenyl-, a-:-eller 3-tienylrester som på sin side er substituert 1 r til 3 ganger i kjernen, med halogen, trifluormetyl, og/ eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, y) substituert fenoksy-, benzyloksy-, a- eller 3-tienyloksy-rester, eller fenoksy-, benzyloksy-, a- eller 8-tienyl-oksyrester, som på sin side er substituert 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl, og/eller alkyl eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer. 6) Gruppen

\ idet R betyr: en rettlinjet eller for-

grenet alkyl- eller alkenylrest med inntil 8 karbonatomer eller en cykloalkyl eller cykloalkylrest resp. 3-8 C-atomer eller en usubstituert fenylrest eller en fenylrest som på sin side i kjernen er substituert 1- til 3-ganger med halogen, trifluormetyl, og/eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, eller en 3-pyridylrest.

R 2 og R 4 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, halogen eller alkoksy med 1-4 C-atomer, og

R 3 betyr hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil 4 C-atomer, halogen eller alkoksy med 1-4 C-atomer, samt de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrer, deres farmakologisk tålbare salter med baser og deres farmakologisk tålbare estere.

Substituentene har fortrinnsvis følgende betydninger:

R1 i og R 5, begge like eller forskjellige:

a) hydrogen eller halogen,

b) cykloalkyl med 5 til 6 C-atomer, fenyl, som i kjernen kan være substituert 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl og /eller alkyl eller alkoksy med hver 1-4 C-atomer eller c) . 1. rettlinjet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med inntil 12 karbonatomer idet alkyl- resp. alkenylresten på sin side kan være substituert 1 til 2 ganger med fenylrester, som på sin side i kjernen kan være substituert 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl, og/ eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, 2. rettlinjet med

substituert alkyl med formel

hvori n = 1 til 3 og R betyr en rettlinjet eller forgrenet alkyl- eller alkenylrest med inntil 8 C-atomer, en cykloalkylrest med 5 til 6 C-atomer, eller en fenylrest, som på sin side av kjernen kan være substituert 1-3 ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer.

3. Rettlinjet med OR 7 substituert alkyl med formel

hvori n = 1 til 3 og R 7 betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkyl- eller alkenylrest med inntil 8 C-atomer, en cykloalkylrest med 5 til 6 C-atomer eller en fenylrest, eller benzylrest som på sin side kan være substituert med den aromatiske kjerne 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl, og/eller alkyl eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer,

2 4

R og R betyr hydrogen,

R 3betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, 1-propenyl, allyl, fluor eller klor.

Spesielt betyr substituentene:

R"*" og , idet R"*" og R^ er like eller forskjellige:

1) hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, isopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, eller 2) gruppen

med n = 1-3, idet R^ betyr: metyl, etyl, propyl, i^-propyl, n-butyl, 1-butyl, t-butyl, fenyl eller i kjernen 1-3 ganger substituert fenyl med halogen, metyl eller metoksy, eller 7 7 3) gruppen -(CH2)nOR med n = 1 til 3, idet R betyr: hydrogen, metyl, rettlinjet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med 3-5 karbonatomer, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl eller benzyl, idet den aromatiske kjernen kan være substituert 1-3 ganger med fluor, klor, metyl eller metoksy, eller

4) en alkylgruppe med formel

hvori n = 0 til 2, og R° q og R y er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, cykloheksyl, cyklopentyl, benzyl eller fenyl, idet den aromatiske kjernen kan være substituert 1 til 3 ganger med fluor, klor, metyl eller metoksy,

2 4

R og R betyr hydrogen,

R 3 betyr hydrogen, metyl, klor, fluor.

Som farmakologisk tålbare salter av dihydroksykarboksylsyrer som tilsvarer formel VII hvori R 1 til R 5 har den under formel I angitte betydning, skal det nevnes alkalimetallsalter eller ammoniumsalter, farmasøytiske godtagbare estere er f. eks. alkylestere med 1 til 4 G-atomer, fenylestere, benzylestere eller også 2,3-dihydroksypropylestere.

Oppfinnelsen vedrører en enantiomere med den med den generelle formel I angitte absolutte konfigurasjon 4R, 6S, idet de åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrer VII, deres estere og salter har den med den generelle formel VII angitte absolutte konfigurasjon 3R, 5S.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat

a) tilsvarende substituerte fenoler med formel II

hvori R''", R<2>, R^, R<4>og R^ har den angitte betydning, med

det chirale jodid med formel III

hvori R"^ betyr en overfor baser og svake syrer stabil beskyttelsesgruppe, f.eks. t-butyldifenylsilyl-gruppen, (t-BuPh2Si),

overføres til etere med formel IV

hvori R"*" til R^ har den under formel I og R"^ har den under formel III angitte betydning, b) etere med formel IV hydrolyseres til de tilsvarende halvacetaler med formel V hvori R<1>til R<5>og R<1Q>har den under formel I resp. III angitte betydning, c) halvacetaler med formel V oksyderes til tilsvarende laktomer med formel VI

III angitte betydning, og

d) de beskyttede hydroksylaktoner med formel VI overføres til 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-oner med

formel I

eventuelt overføres de dannede forbindelser med formel I

til de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrer, deres salter eller estere, eventuelt overfører dannede salter eller estere til de fri dihydroksykarboksylsyrer, eller eventuelt de fri karboksylsyrer til saltene eller estrene.

Forestringen av forbindelsene med formel II med forbindelse med formel III til forbindelse med den generelle formel IV foregår f. eks. et oppløsningsmiddel i nærvær av en base, fortrinnsvis i dimetylsulfoksyd under anvendelse av kaliumkarbonat ved 50 - 80°C.

Hydrolyse av acetalene IV til halvacetalene V foretas hensiktsmessig under vandige, sure betingelser, fortrinnsvis med eddiksyre i tetrahydrofuran/vannblandinger, eller også med saltsyre i THF/vann eller trifluoreddiksyre ved 0 - 80°C.

Overføringen av halvacetalene V til laktonene VI gjennomføres ved hjelp av et oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis ved krom-dioksyd i pyridin/metylenklorid.

Avspaltningen av t-butyldifenylsilylgruppen til de fri hydroksylaktoner I, gjennomføres fortrinnsvis i acetonitril med vandig fluorhydfogen ved 40 - 60°C eller med tetrabutylammoniumfluorid i iseddik/THF ved værelsestemperatur eller svak forhøyet temperatur.

Hydroksylaktonene I overføres med vandig alkali eventuelt i

et oppløsningsmiddel eksempelvis alkohol eller tetrahydrofuran på vanlig måte i alkalisaltene hvor det etter surgjør-ing lar seg oppnå de fri syrer. Ammoniumsaltene fåes ved tilsvarende aminer fra de fri syrer på generell kjent måte. Estrene av de fri syrer kan fåes av disse selv av de tilsvarende alkalisalter eller fra laktonene I etter vanlige kjente fremgangsmåter.

Hvis de enkelte reaksjonsprodukter ikke fremkommer i allerede tilstrekkelig ren form, således at de kan anvendes for den følgende reaksjonstrinn, egner det seg en rensning ved hjelp av krystallisering, søyle- eller høytrykksvæskekromatogra-fi.

Hvis jodider med formel III ikke foreligger som ren enantiomere, kan det også oppstå blandinger av enantiomere slutt-produkter som kan oppdeles etter generelt vanlige fremgangsmåter .

Det chirale jodid III kan eksempelvis fremstilles etter en kjent fremgangsmåte (J. R. Falck, Tetrahedron Lett 23, 4305

(1982)) fra tri-O-acetyl-D-glucal.

Såvidt de som utgangsmaterialer anvendte fenoler II ikke er omtalt i litteraturen, lar de seg fremstille i analogi til kjente fremgangsmåter (Houben-Weyl, Methoden der organisch-en Chemie, bind VI/1 c, 1976) . En foretrukket fremgangsmåte til fremstilling av fenoler II, som har de i formelskjerna 1 angitte generelle formel XVII, XVIII, og XIX i restene R<1->

R 4 har overnevnte betydning, går ut fra tilsvarende substituerte fenoler X (formelskjema 1). Disse overføres til den tilsvarende allylester XI, fortrinnsvis med allylbromid i aceton eller dimetylformamid ved forhøyet temperatur under anvendelse av en egnet base f. eks. kaliumkarbonat. Allyl-etrene XI omleires ved forhøyet temperatur i de tilsvarende allylfenoler XII i mange tilfeller uten oppløsningsmidler,

men også eventuelt under anvendelse av dietylanilin som opp-løsningsmiddel. De således dannede fenoler XII beskyttes av OH-gruppen. Som beskyttelsesgruppe (Z) egner det seg benzylgruppen men også andre som f. eks. THP kan anvendes.

De beskyttede allylfenoler XIII hydroboreres fortrinnsvis i diboran eller 9-borabicyklo (3,3,1) nonan (9-BBN) i tetrahydrofuran til alkoholene XV (n = 3). Aldehydene XIV fåes enten direkte fra de beskyttede fenoler XIII i oksydasjons-midler som f. eks. NaJO^/OsO^eller ozon, eller fremstilles ved glykolspaltninger av de fra XIII oppnådde 1,2-dioler. Reduksjonen av aldehydene XIV fortrinnsvis med natriumborhydrid fører til alkoholene XV (n = 2). Alkoholene med formel XV (n = 2 eller 3) overføres eventuelt i et reaksjonsdyktig derivat, fortrinnsvis tosylat, metylat eller jodid og foretres med tilsvarende fenoler eller alkoholer i nærvær av en base som fortrinnsvis kaliumkarbonat i egnede oppløsnings-midler, f eks. dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, (forbindelse med formel XVII ifølge formelskjema imidelertid beskyttet). Alternativt kan alkoholene XV (n = 2, 3) om-settes med egnede alkylhalogenider, f. eks. med dimetylformamid under anvendelse av natriumhydrid som baser til de beskyttede etere tilsvarende XVII. Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen Z, fåes fenolene XVII. Acylering av alkoholene XV i et reaksjonsdyktig derivat av en karboksylsyre etter generelt vanlige fremgangsmåter, fører til avspaltning av beskyttelsesgrupper Z til fenoler med formel XVIII. Innvirkning av egnede Grignard-reagenser på aldehydene XIV, fører til alkoholer XVI. Fra alkoholer overføres etter generelt kjente fremgangsmåter til fenolene med formel.'XIX

(R 9 = H). Alkoholene XVI kan med oksydasjonsmidlene over-føres til de tilsvarende ketoner, deretter ved fornyet innvirkning i Grignard reagens og tilsvarende generelt kjente fremgangsmåter overfører til fenolene XIX (R 8 , R Q =H).

For fenoler XIX med n = 0 går man hensiktsmessig ut fra tilsvarende benzaldehyder, benzosyreestere eller aromatiske ketoner.

Enzymet HMG-CoA-reduktase er vidt utbredt i naturen. Det analyserer dannelsen av mevalonsyre fra HMG-GoA. Denne reaksjon er et sentralt trinn av cholestrol-biosyntesen (I.R. Sabine, 3-hydroksy-3-metylglutaryl coenzym A reduktase, CRC Press 1983). Høyt cholestrolspeil bringes i forbindelse med en rekke av sykdommer som f. eks. koronar hjertesykdommer eller atherosklerose. Derfor er senkningen av forhøyet cholestrolspeil terapeutisk målt til forebyggelse og behandling av slike sykdommer. Et ansatspunkt ligger i hemming resp. til nedsettelse av den endogene cholestrolsyntese. Hemstoffer av HMG-CoA-reduktase blokkerer cholestrol-biosyntesen på et tidlig trinn. De egner seg derfor til forebyggelse og behandling av sykdommer som forårsakes ved et øket cholestrolspeil. En reduksjon resp. nedsettelse av den endogene syntese fører til en øket opptak av * cholestrol fra plasma i cellene. En ekstra effekt lar seg oppnå ved samtidig inngivning av gallesyrebindende stoffer som anionutvekslere. Den økede gallesyreutskillelse fører til en forsterket nysyntese, og dermed til en økning av cholestrolavbygning. (M.S. Brown, P.T. Kovanen, J.L. Goldstein Science 212, 628 (1981). M.S. Brown, J.L. Goldstein Spektrum der Wissenschaft 1985 (1) 96). Oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen er hemstoffer HMG-CoA-reduktase. De egner seg derfor til hemming resp. til nedsettelse av cholestrol-biosyntesen og dermed til forebygning eller behandling av sykdommer som forårsakes av forøket cholestrolspeil, spesielt koronare hjertesykdommer, atheroskelrose, hypercholestrolemi, hyperlipoproteinemi, og lignende sykdommer.

Forbindelsene med formel I resp. tilsvarende dihydroksykarbok-sylsyre, deres salter og estere, anvendes derfor i farmasøytiske preparater, samt forbindelsene anvendes som legemidler spesielt til behandling av hypercholestrolemi.

Forbindelsene med formel I resp. de tilsvarende syrer, salter eller estere administeres i forskjelloge doseringsformer, fortrinnsvis oralt i form av tabletter, kapsler eller væsker.

Den daglige dose beveger seg alt etter pasientens legemsvekt

og konstitusjon i området fra 3 mg til 2500 mg, fortrinnsvis imidlertid i dosisområdet på 10 - 500 mg.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan komme til anvendelse som laktoner med den generelle formel I, i form av de fri syrer VII eller i form av farmasøytiske godtagbare salter eller estere, nemlig oppløst eller suspendert i farmakologisk tålbare organiske oppløsningsmidler som en eller flerverdige alkoholer,

som f. eks. etanol eller glycerol, i triacetin, oljer, som f. eks. solsikkeolje, eller levertran, etere som f. eks. di-etylenglykoldimetyleter eller også polyetere, som f. eks. poly-etylenglykol eller også i nærvær av andre farmakologisk tålbare polymerbærere, som f. eks. polyvinylpyrrolidon eller andre farmasøytiske godtagbare tilsetningsstoffer, som stivelse, cyklodekstrin eller polysakkarider. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen kombineres med tilsetningstoffer som binder gallesyrer, spesielt de ikketoksiske basiske anionut-vekslerharpikser, som binder gallesyrene i en ikke resorberbar form i gastrointestinaltrakten. Saltene av dihydroksykarbok-sylsyren kan også administreres som vandige oppløsninger.

Forbindelsene med formel IV - VI er nye og f. eks. verdifulle mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel I. Oppfinnelsen vedrører følgelig også forbindelsene med formel IV, V og VI, samt fremgangsmåter til deres fremstilling.

HMG- CoA- reduktase- aktivitet ble bestemt i følgende prøvesystem: 1) Inhibering av HMG-CoA-reduktase-aktivitet på solubiliserte enzympreparater fra rotte- levermikrosomer. HMG-CoA-reduktase-aktiviteten ble målt på solubiliserte enzympreparater fra levermikrosomer fra rotter som etter omstilling i dag- nattrytme ble indusert med cholestyramin ("Cuemid").

Som substrat tjente (S,R) 14C-HMG-CoA, konsentrasjonen av NADPHble opprettholdt under inkubasjonen ved et regenererende system.

14

Adskillelsen av C-mevalonat fra substrat og andre produkter

14

(f. eks. C-HMG)-foregikk over søyleeluering idet eluerings-profilene av hver enkeltprøve ble fastslått. Det ble sett bort fra den stadige nedføring av<3>H-mevalonat fordi ved bestemmelsen dreier det seg om relativ angivelse av hemmevirk-ningen. I forsøk ble det resp. behandlet den enzymfrie kontroll, den enzymfrie normalblanding (= 100 %), og slike med preparat-tilsetninger. Hver enkeltverdi ble dannet som middel-verdi av 3 parallellprøver. Signifikansen av middelverdi-forskjellene mellom pre<p>aratfrie og preparatholdige prøver ble vurdert etter p-prøven. Etter den overnevnte metode ble det av forbindelsen ifølge oppfinnelsen f. eks. fastslått føl-gende hemverdier på HMG-CoA-reduktase (IC^. Q-verdi M = molar konsentrasjon av forbindelsen, som er nødvendig for en 50 %-

ig hemming).

2) Supprimering resp. inhibering av HMG-CoA-reduktase i celle-kulturer av fibroblaster.

Monolag av fibroblaster (L-celler) i lipoproteinfritt næringsmedium ble inkubert med tilsvarende konsentrasjoner av prøve-stoffene i en bestemt tid (f. eks. 3 timer), deretter ble det bestemt HMG-CoA-reduktase-aktiviteten av cellene, modifisert etter Chang et al, (J. Biol. Chem. 256, 6174 (1981)). Dertil ble celleekstraktene inkubert med D,L-/ 3h7_HMG-CoA, og det under innvirkning av den tilstedeværende HMG-CoA-reduktase-aktivitet fra cellene dannede produkt / 3H7~mevalonat inntil cyklisering til / 3H/-mevalonolakton adskilt tynnsjiktkromato-grafisk fra utgangsproduktet, og under anvendelse av en intern standard av / 14g7-mevalonat, bestemt mengden av det i tids-enheten dannede /_ 3H7-mevalonat referert til prøveprotein-mengden. Den under tilsetning av en bestemt konsentrasjon av et prøvepreparat funnede HMG-CoA-reduktaseaktivitet av celle-kulturen ble prosentuelt referert til hver av den tilsvarende behandlet uten prøvepreparat, imidlertid av samme oppløsnings-middelkonsentrasjon.

Biolgiske prøveresultater:

Under betingelsene av en tretimers inkubasjonstid, konfluente L-celler i lipoproteinfritt næringsmedium med de undersøkte forbindelser, ble fastslått følgende for en 5 %-ig hemming av HMG-CoA-reduktaseaktivitet (IC^q) nødvendige molare konsentrasjon av prøvepreparatet:

Fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II

Eksempel 1:

2- allyl- 4, 6- dimetylfenol ( 1) (formelskjema 1, XII)

150 g (1,23 mol) 2,4-dimetylfenol, 330 g (2,4 mol) kaliumkarbonat og 180 g (1,5 mol) allylbromid ble omrørt i 900 ml aceton

20 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble utfellingen suget fra og ettervasket med aceton. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet fortynnet mellom petroleter og 2 n natronlut. Den organiske fase ble vasket 3 ganger med 2 n natron-

lut og 2 ganger med vann. Tørkning med magnesiumsulfat, inndampning i vakuum og destillasjon ga 178,7 g (1,08 mol 88 %), 2,4-dimetylfenylallyleter, kokep. 86°C/7 torr. Allyleteren ble oppvarmet under omrøring uten oppløsningsmiddel 3 timer ved 210°C. Destillering ga 165,4 g (1,02 mol, 94 %) 2-allyl-4,6-dimetylfenyl (1) kokep. 96 - 100°C/8 torr.<1>H-NMR

(CDC13, 60 MHz): 6 = 2,2 (S. 6H, metyl-H),3,3 (d. 2H. - CE2~), 4,6 (s, 1H, -OH), 4,8-6,2 (m, 3H, olefinisk H), 6,7 (m, 2H, aromatisk H).

Eksempel 2

2- allyl- 4, 6- dimetylfenylbenzyleter ( 2) lformelskjema 1, XIII)

76,15 g (0,47 mol) 2-allyl-4,6-dimetylfenol, 130 g (0,94 mol) kaliumkarbonat og 65,5 g (0,52 mol) benzylklorid ble opp-

varmet i 1 liter aceton 20 timer under tilbakeløp. Etter 20 timer ble det igjen tilsatt 26 g kaliumkarbonat og 13 g benzylklorid. Det ble suget fra og filtratet inndampet i vakuum,

og opptatt i toluen. Den organiske fase ble vasket 2 ganger med 2 n natronlut og 2 ganger med vann. Tørkning med magnesiumsulfat, fjerning av oppløsningsmidlet og destillering ga 109,5 g (0,44 mol, 85 %) benzyleter 2 , kokep. 147-153°C/0,2 torr, "'"H-NMR (CDC13go MHz): <5 = 2,2 (s, 6H, metyl-H) , 3,4

(d, 2H, allyl-CH2-), 4,7 (s, 2H, benzyl-CH2"), 4,8 - 6,2 (m,

3H, olefinisk H), 6,8 (s, 2H, aromatisk H), 7,0 - 7,4 (;m, 5H, aromatisk H).

Analogt eksempel 1 ble det fremstilt allylfenolene 3,5,7,10, 13 og 15 og i analogien til eksempel 2 beskyttet som bensyleter 4,6,8,11,14 og 16.

Eksempel 17

3-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)propan-l-ol (17)

( formelskjema 1, XV

108,5 (0,43 mol) 2-allyl-4,6-dimetylfenylbenzyleter (eksempel 2) ble i 25 0 ml tørr tetrahydrofuran under argonatmosfære Blandet med 9,76 g (0,258 mol) natriumborhydrid. I løpet av

5 minutter ble det under omrøring tildryppet 32,5 g (0,258

mol) dimetylsulfat. Reaksjonsblandingen oppvarmes til ca.

4 0°C. Man lot det omrøre 4 timer ved 35-40°C. Deretter ble det ved 5°C forsiktig tildryppet 43 ml vann og deretter 320

ml 14 n vandig natronlut. Endelig ble det under avkjøling tildryppet 65 ml 35 %-ig (0,75 mol) hydrogenperoksydoppløsning etteromrørt 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i toluen, og vasket 4 ganger med isvann og 2 ganger med vandig na-triumkloridoppløsning. Tørkning med magnesiumsulfat og inndampning i vakuum ga 110,4 g av lysegul olje. HPLC på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 5:1) kan gi 89,15 g (0,33 mol, 76 %) alkohol som lysegul olje.

<1>H-NMR (CDC13, 60 MHz(: 6 = 1,8 (m, 2H, - CH2~),

2,2 (d, 6H, metyl-K), 2,7 (t, 2H, Ar-CH2~),

3,4 (t, 2H, -CH20-), 4,8 (s, 2H, benzyl, -CH2"),

6,8 (s, 2H, aromatisk H), 7,0 - 7,4 (m, 5H, aromatisk H).

Eksempel 18

3- i2-benzyloksy-3-/ 3-(4-fluorfenoksy)propyl/-4-klorfenyl^ propan- 1- 01 ( 18) ( formelskjema 1, XV).

72,6 ml av en 0,5 m. 9-BBN-oppløsning (35 mmol) i tetrahydrofuran ble hatt i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Ved værelsestemperatur ble det tildryppet 9,5 g (23,1 mmol) allylforbindel-se fra eksempel 11 omrørt i 30 minutter. Deretter ble det oppvarmet 1 time under tilbakeløp. Ved avkjøling ble det i rekkefølge forsiktig tilsatt 14 ml etanol, 23 ml 2-n vandig NaOH (46 mmol) og endelig 6,1 ml (59 mmol) 30 % hydrogenper-oksyd. Man lot det koke i 1 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble helt i toluen. Den organiske fase ble vasket

tre ganger ned. isvann og en gang med mettet vandig natrium-kloridoppløsning. Tørkning méd magnesiumsulfat, inndampning i vakuum og kromatografi på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 5:1) ga 9,0 g (21 mmol, 91 %) alkohol 18.

<1>H-NMR (CDC1 , 60 MHz): 6 = 1,4-2,5 (m, 4H, -CH2~),

2,5-3,0 (m, 4H, Ar-CH2~), 3,5 og 3,8 (resp. t,

resp. 2H, -OCH2-), 4,8 (s, 2H, benzyl-CH2~), 6,6-7,5

(m, 11H, aromatisk H).

Analogi til eksempel 17 og 18 blir fremstilt i tabell' 2 oppførte alkoholer.

Eksempel 24:

2-/ 3-(4-fluorfenoksy)propyl/-4,6-dimetylfenol (24)

( formelskjema 1, XVII)

1. 43,5 g (162 mmol) (17) ble oppløst i 160 ml metylenklorid og 160 ml pyridin, og under avkjøling blandes porsjonsvis med 37 g (194 mmol) p-toluensulfonsyreklorid. Man lar det komme til være1sestemperåtur. Etter 18 timer ble opp-løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet opptatt med toluen, vaskes to ganger med vann og to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, endelig med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Tørkning med magnesiumsulfat, fjerning av oppløsningsmidlet og kromatografi på kiselgel (CH2C12) ga 51 g (120 mmol, 74 %) tosylat 17a som farveløs olje. 2. 51 g (120 mmol) tosylat (17a) ble oppvarmet med 90 g (600 mmol) natriumjodid i 900 ml aceton i 4 timer under til-bakeløp. Man frasuger fra uoppløselig. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet opptatt i toluen. Den organiske fase ble vasket en gang med vann, to ganger med 2 % vandig natriumbisulfitoppløsning og en gang med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Tørkning med magnesiumsulfat, fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og kromatografi på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 92: 8) ga 40,6 g (107 mmol, 89 %) jodid (17b) som farveløs olje. 3. 9,62 g (86 mmol) 4-fluorfenol ble med 23,7 g (172 mmol) kaliumkarbonat hatt i 75 ml dimetylsulfoksyd. Det ble tilsatt 21,8 g (47,3 mmol) jodid (17b) og oppvarmet 4 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom eter og vann. Den vandige fase ekstrahert en gang med eter. De forenede eterfaser ble vasket en gang med vann og tørk-et over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og kromatografi på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 9:1) ga 20,5 g (56,3 mmol 98 %) 4-fluorfenyleter.

4. 20,5 g (56,3 mmol) 4-fluorfenyleter ble hydrogenert i

2 00 ml metanol med 1 g Pd/C (10 %) ved værelsestemperatur

og normaltrykk. Etter kromatografi fikk man 13,3 g (48,5 mmol, 86 %), 2-/~3-(4-fluorfenoksy)propyl7~4,6-dimetylfenol (24).

MS: 274 (M<+>).

<1>H-NMR (CDC13, 60 MHz): 6 = 1,8 - 2,3 (s og m, 8H, metyl-

H, -CH2-), 2,8 (t, 2H, Ar-CH2-), 3,9 (t, 2H, OCH2~), 5,1

(s, 1H, OH), 6,7 - 7,2 (m, 6H, aromatisk H).

Eksempel 25

2-/" 2-( 4- fluorfenoksyetyl)/- 4, 6- dimetyl fenol ( 25)

Analogt til eksempel (24) ble fra eksempel 38 tosylatet fremstilt ifølge reaksjon 24,1, og omsatt direkte i dimetylformamid under anvendelse av 1,05 ekvivalente kaliumkarbonat ved 150°C med 4-fluorfenol. Avspaltning av beskyttelsesgruppen ifølge 24,4 ga fenol (25).

MS: 260 (M<+>).

<1>H-NMR (CDC13, 60 MHz): = 225 (s, 6H,~CH3), 3,06 (t, 2H, Ar-CH2-), 4,20 (t, 2H, -CH20), 6,50 (s, 1H, OH), 6,67-7,00

(m, 6H, arom. H).

Analogt eksempel 24 ble det fremstillet i tabell 3 oppførte fenoler. Avspaltning av benzylgruppen ble gjennomført med klor-aromater ved tilsetning av eddiksyre.

Eksempel 32 2-/ 3-(4-fluorfenoksy)propyl/-4-klor-6-(3-pivaloyloksy-propyl ) f enylbenzyleter (32) sml. formelskjema 1, XVIII, beskyttet. 9 g (21 mmol) alkohol (18) ble oppløst i 90 ml metylenklorid og 9 0 ml trietylamin, og omrørt med 3,4 g (28 mmol) pivaloyl-klorld natten over. Blandingen ble helt på is/kons. saltsyre, og den organiske fase vasket en gang med 2 n saltsyre og en gang med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Tør-kning med magnesiumsulfat, fjerning av oppløsningsmidlet og kromatgrafi på kiselgel (cykloheksan/eddikester 2 5:1) ga 5,13 g (10 mmol, 48 %) pivaloylester (32).

<1>H-NMR (CDC13, 60 MHz): 6 = 1,2 (s, 9H, metyl-H),

1- 7-2,3 (m, 4H, -CH2-), 2,5-3,0 (m, 4H, Ar-CH2~), 3,7-4,3

(m, 4H, -OCH2~), 4,8 (s, 2H, benzyl-CH2~), 6,5-6,6 (m, 11M, aromatisk H).

Eksempel 33: 2- / 3-(4-fluorfenoksy)propyl/-4-klor-6-(pivaloyloksypropyl) fenol ( 33) ( sml, formelskjema 1, XVIII).

5,1 (10 mmol) pivaloylester ble hydrogenert i 200 ml eddik-syreetylester og 20 ml iseddik med 500 mg palladium på kull (10 %) ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter kromatografi på kiselgel:fikk man 3,7 g (8,8 mmol, 87 %) fenol (33). Sm.p. 78oc,

MS: 422 (M<+>), 320.

Analogt eksempel 32 og 33 ble forbindelsen ifølge eksemplene 34-36 fremstilt.

Eksempel 34

2-/~3-(4-fluorfenoksy)propyl/-4-mety1-6-(3-pivaloyloksy-propyl ) f enol , MS: 402 (M<+>), 300, utgående fra (22).

Eksempel 35

4,6-dimetyl-2-(3-pivaloyloksypropyl)fenol, MS: 264 (M<+>),

162, idet det gåes ut fra (17).

Eksempel 36

4,6-dimetyl-2-/~2-(R,S)-pivaloyloksypropyl7fenol, MS: 264

(M<+>), 162, idet det gåes ut fra 4,6-dimetyl-2-/~2(R,S)-piva-loyloksypropyl/fenylbenzyleter,som fremkommer ved fremstilling av (17) .

Eksempel 37

2-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)acetaldehyd (37), (sml. formelskjema 1 XIV) .

1. 205 g (0,81 mol) 2-allyl-4,6-dimetylfenylbenzyleter (eksempel 2) og 147 g (1,25 mol) N-metylmorfolin-N-oksyd, haes i 100 ml aceton og 750 ml vann, blandes med 200 ml (0,79 mmol) osmiumtetroksyd. Man lar det omrøre i 20 timer ved værelsestemperatur, tilsatte 5 g natriumpyrosulfit mettet med natrium-klorid. Acetonet ble best mulig fjernet i vakuum, og residuet ekstrahert med eddikester. De forenede eddikesterfaser ble vasket en gang med vandig NaCl/HCl og en gang med vandig NaCl/ KHCO^-oppløsning, Tørkning med magnesiumsulfat og fjerning

av oppløsningsmidlet i vakuum på kulerørsdestillasjon (170-180°C, 0,1 torr), ga 114,8 g (0,40 mol, 50 %) diol. Rf (kiselgel), eddikester/metylenklorid = 1:1): 0,35. 2. 8,3 g (29,0 mmol) diol og 14,5 g (67,8 mmol) natriumper-jodat ble omrørt i 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ved 20-25°C under avkjøling i 30 minutter. Man fortynnet med vann og ekstraherte med eter. De forenede eterfaser ble vasket en gang med vann og en gang med kaliumhydrogenkarbonatoppløsning. Tørkning -med magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet ga etter blanding med toluen og fornying avrotering og tørkning av oljepumpe 7,1 g (28 mmol, 96 %) 2-(2-benzyloksy-3,5-dimetyl-fenyl ) -acetaldehyd (37).

<1>H-NMR (CC14, 60 MHz): 6 = 2,1 (s, 6H,~CH3), 3,4 (d, 2H,

-CH2~), 4,6 (s, 2H, -CH2-), 6,6 og 6,8 (resp. s, resp. 1H,

arom. H), 7,2 ("s", 5H, arom. H), 9,2 (t, 1H, -CHO).

Eksempel 38

2-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)etanol (38) (sml. formelskjema 1, XV) .

7,7 g (30,3 mmol) aldehyd (37) ble oppløst i 50 ml metanol og tildryppet 0,9 g (23,8 mmol) natriumborhydrid i isvann ved 15°C. Etter 30 minutter ble det surgjort under avkjøling med forhøyet eddiksyre, utrørt med 100 ml mettet vandig na-triumkloridoppløsning, ekstrahert med eter. De forenede eterfaser ble vasket en gang med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Tørkning med magnesiumsulfat, fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og kulerørdestillering (140°C/ 0. 05 torr) ga 6[ ;9 g (27,0 mmol, 89 %) alkohol (38). -""H-NMR (CC14, 60 MHz): 6 = 2,2 (s, 6H, -CH3), 2,7 (t, 2H, -CH2") , 3,6 (t, 2H, -CH2~), 4,7 (s, 2H, benzyl-CH2), 6,7 (s, 2H arom. H), 7,2 (m, 5H, arom.H).

Eksempel 3 9

4,6-dimetyl-2-/~2-(4-fluorfenyl)etyl7fenol (39) (sml. formelskjema 1, XIX) . 1. Til en Grignard-oppløsning i eter fra 2,7 g (111 mmol) magnesium og 19 g (108 mmol) 4-fluorbrombenzen ble ved værelsestemperatur tildryppet 18,4 g (72 mmol) aldehyd (37) i eter og omrørt 2 timer ved værelsestemperatur. Under isavkjøling ble det hydrolysert med 4n eddiksyre, og ekstrahert med eter.

De forenede eterfaser ble vasket en gang med vann og en gang med mettet kaliumhydrogenkarbonatoppløsning. Tørkning med magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga etter krystallisering fra cykloheksan 18,4 g (52,6 mmol, 73%) 2- (2-benzyloksy-3 , 5-dimetyl-f enyl) -l-<( 4-f luorf enyl) -etanol sm.p. 74°C.

2. 7 g (20 mmol) alkohol ifølge trinn 1, 2,55 g (25 mmol) acetanhydrid og 2,4 g (30,3 mmol) pyridin ble oppvarmet 2

timer på dampbad. Det ble tilsatt toluen og avdestillert ved 50°C i vakuum. Residuet ble opptatt i eter, vasket to ganger med 2-n saltsyre og en gang med mettet vandig kaliumhydrogen-karbonatoppløsning. Tørkning med magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 7,7 g (19,6 mmol, 9b %) l-acetoksy-2-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-etan. 3. 18,4 g (46,9 mmol) acetat ifølge trinn 2 ble hydrogenert i metanol med 3 g palladium på kull (10 %) under tilsetning av 4 g natriumacetat i 6 timer ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter avsluttet hydrogenopptak ble det frasuget og filtratet inndampet, residuet opptatt i eter, og den eter-iske fase vasket en gang med vann. Tørkning med magnesiumsulfat og inndampning i vakuum ga etter krystallisering fra cykloheksan 6,6 g (27 mmol, 57 %) fenol (39).

Sm.p. 70-72°C.

<1>H-NMR (CC14, 60 MHz): 6 = 2,2 ("s", 6H, -CH3), 2,8 ("s",

4H, -CH2~), 4,1 (s, 1H, OH), 6,5-7,2 (m, 6H, arom. H)

NM: 244 (M<+>).

Eksempel 4 0

4, 6- dimetyl- 2-/~ 2-( 4- metylfenyl) etyl/ fenol ( 40).

Analogt til eksempel 39 ble det fremstilt forbindelsen (40).

Eksempel 41

4,6-dimetyl-2-_~2,2-bis-(4-fluorfenyl)ety_7fenol (41)(sml. formelskjema 1, XIX).

1. Til 4,75 g (37,4 mmol) oksalyklorid i 10 ml metylenklorid dryppes ved -65°C 5,8 g (74,2 mmol) dimetylsulfoksyd i 10 ml metylenklorid. Man lar det omrøre i 30 minutter ved denne temperatur, og tildrypper deretter 9,5 g (27,1 mmol) alkohol ifølge eksempel 39 trinn i 20 ml metylenklorid og lar det omrøre 30 minutter ved -65°C. Deretter ble det tildryppet 15 g (148 mmol) trietylamin. Det ble vasket to ganger med vann, tørket med magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert med cykloheksan. Man fikk 8 g (23 mmol, 85 %), 2-(2-benzyloksy-3,5-dimetylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-etan-l-on (56).

Sm.p. 99°C.

<1>H-NMR (CC14, 60 MHz): 6 = 2,2 ("d", 6H,~CH3), 4,0 (s,

2H, -CH2-), 4,7 (s, 2H, OCH2-), 6,6-7,8 (m, 11H, arom. H).

2. 6,4 g (34 mmol) 1,2-dibrometan ble dryppet til 0,85 g (35 mmol) magnesium i dietyleter og oppvarmet 1 time under til-bakeløp. Med en sprøyte ble oppløsningen dryppet til en Grignardoppløsning av 0,85 g (35 mmol) magnesium og 6 g (34,3 mmol) 4-fluorbrombenzen i dietylester. Deretter ble det tildryppet 6,8 g (19,5 mmol) keton ifølge trinn 1 i eter og oppvarmet 4 timer under tilbakeløp. Man hydrolyserte med is/ HC1>ekstraherte tre ganger med eter, vasket de forenede eterfaser en gang med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og tørket med magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum og omkrystallisering fra cykloheksan ga 7,3 g (16,4 mmol, 84 %) alkohol.

Sm.p.: 119 - 120°C. 3. 7,0 g alkohol ifølge trinn 2 bie kokt i toluen med en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre 1 time ved vannutskiller. Deretter ble oppløsningen vasket en gang med mettet vandig na-triumhydrogenkarbonatoppløsning, og innrotert. Residuet ble hydrogenert med palladium på kull (10 %) i metanol ved værelsestemperatur og normaltrykk. Vanlig opparbeidelse. Kule-rørdestillasjon: 150 - 160°C 0,05 torr.

<1>H-NMR (CDC13, 60 MHz): 6 = 2,16 ("d", 6H, -CH3), 3,25

(d, 2H, -CH2-), 4,17 (s, 1H, -OH), 4,30 (t, 1H, metin-H), 6,42-7,33 (m, 10H, arom. H).

MS: 338 (M<+>).

Eksempel 42: 4, 6- dimetyl- 2-/~ 2-( 4- fluorfenyl)- 2- isobutyletyl7fenol ( 42).

Analogt eksempel 41 ble forbindelsene (42) dannet. I steden for Grignard-forbindelsen ble i-butyllitium omsatt med keton ifølge eksempel 41 trinn 1.

<1>H-NMR (CDC13, 60 MHz): 6 = 0,66-1,0 (m, 6Hf'-CH3), 1,2-1,8

(m, 3H, -CH2- og metin-H), 2,17 ("s", 6H, -CH3), 2,6-3,1 (m,

3H, -CH2- og metin-H), 4,1 (s, 1H, OH), 6,4-7,2 (m, 6H, arom. H), MS, 300 (M<+>).

Ek sempe1 43- 45:

Analogt eksempel 41 og 42 idet det ble gått ut fra 4,6-dimetyl-2-(4-fluorbenzoyl)fenol (sml. Houben-Weyl, Methoden der Orga-nischen Chemie, bind 7/2a 1973) fremstillet forbindelsene ifølge eksemplene 43, 43a, 43b, 44 og 44a. Omsetningen av overnevnte fenol med cykloheksyl med magnesiumbromid og etterfølgende hydrogenolyse ga forbindelsene ifølge eksempel 44b. Forbindelsene ifølge eksmpel 45 fikk man ved reduksjon av overnevnte fenol med natriumborhydrid og etterfølgende hydrogenolyse ved anvendelse av 2-metyl-4-klor-fenol resp. av 2-klor-4-metyl-fenol (G. Mazzara, M. Lamberti-Zanardi, Gazz.

Chim. Ital. 399 (1986)) som utgangsmaterial fikk man 43c resp. 43d analogt i 43, med 2,4-diklorfenol, som utgangsmaterial fikk man 43e analogt eksempel 43.

Fra Friedel-Crafts-acyleringsprodukter av 2,4-dimetylfenol, 2-metyl-4-klor-fenol, 2,4-diklorfenol resp. 2-klor-4-mety1-fenol med cykloheksankarboksylsyreklorid fikk man 45a, 45b,

45c, resp. 45d analogt til 45. Forbindelsene ifølge eksemplene 43f, 43g, 43h, 43i ble oppnådd analogt eksempel 43 idet det ble gått ut fra de overnevnte fenoler ved Fridel-Crafts acylering med 4-fluor-3-mety1-benzoylklorid, omsetning av de dannede ketoner med 4-fluor-3-metyl-fenylmagnesiumbromid og etterfølg-

ende hydrogenolyse av de dannede alkoholer. 2-fluor-5-brom-toluen ble dannet ved omsetning av 2-fluortoluen med brom (Varma, Råman, Nilkantiah, J. Ind. Chem. Soc. 21, 112 (1944)). 4-fluor-3-metylfenylmagnesiumbromid får man derav analogt eksempel 41-2. Omsetningen av denne Grignard-forbindelsen med et stort overskudd finpmlverisert tørris gir etter omkrystallisering det rene 4-fluor-3-metyl-benzosyre, sm.p. 168°C. Ved omsetning av denne syre.-med oksalkylklorid i toluen får man 4-fluor-3-metyl-benzoylklorid.

2- fenyl-4,6-diklorfenol 45e får man ved innføring av klor i en iseddik-oppløsning av kommersielt 2-hydroksybifenyl (I. Leupold, H. Musso, Liebigs Ann. Chem. 746, 144 (1971)).

3- (p-fluorbenzyloksy)-4,6-diklorfenol 45f fåes ved omsetningen av kommersiell 4,6-diklorresorcin med p-fluorbenzylbromid analogt eksempel 2.

43: 4,6-dimetyl-2-/ bis-(4-fluorfenyl)mety_7fenol.

43a: 4,6-dimetyl-2-_~(4-fluorfenyl-4-metoksyfenyl)mety_7fenol.

43b: 4,6-dimetyl-2-_~(4-fluorfenyl-3-trifluormetylfenyl)mety<_>7

fenol.

43c: 4-klor-6-metyl-2-_ bis-(4-fluorfenyl)mety_7fenol.

43d: 6-klor-4-metyl-2-/-bis-(4-fluorfenyl)mety l/ tenol.

43e: 4,6-diklor-2-/ bis-(4-fluorfenyl)mety_7fenol 43f: 4,6-dimetyl-2-_~bis-(4-fluor-3-metyl-fenyl)mety<_>7fenol.

43g: 4-klor-6-metyl-2-/~bis-(4-fluor-3-metyl-fenyl)mety_7

fenol.

4 3h: 4,6-diklor-2-/bis-(4-fluor-3-metyl-fenyl)mety_7fenol. 4 3i: 6-klor-4-metyl-2-_ bis-(4-fluor-3-metyl-fenyl)metyl/ fenol.

4 4: 4,6-dimetyl-2-_ 1-(4-fluorfenyl)etyl/fenol.

44a: 4,6-dimetyl-2-_ (4-fluorfenyl,isobutyl)mety_7fenol.

44b: 4,6-dimetyl-2-_ (4-fluorfenyl, cykloheksyl)metyl/fenol.

45: 4,6-dimetyl-2-(4-fluorbenzyl)fenol.

45a: 4,6-dimetyl-2-(cykloheksyimetyl)-fenol.

45b: 4-klor-6-metyl-2-(cykloheksyimetyl)-fenol.

45c: 4,6-diklor-2-_ cykloheksyl-mety_7fenol.

45d: 6-klor-4-metyl-2-_ cykloheksyl-mety_7fenol.

45e: 2-fenyl-4,6-diklorfenol.

45f: 3-(p-fluorbenzoyloksy)-4,6-diklorfenol.

Fremstilling av utgangsforbindelsene med formel III.

Eksempel 46: 4(R)-(t-butyldifenylsilyloksy)-2(R,S)-metoksy-6(S)-(4-metyl-fenylsulfonyloksymetyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran ( 46).

Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982).

60 g (150 mmol) alkohol 4(R)-(t-butyldifenylsilyloksy)-2-(R,S)-metoksy-6(5)-hydroksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-

pyran (Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982)) ble oppløst i 240

ml tørr metylenklorid og 240 ml tørr pyridin, blandet porsjonsvis ved værelsestemperatur med 46 g (293 mmol) p-toluensulfonsyreklorid. Man lar det omrøre 3 timer ved værelsestempe-

råtur. Oppløsningsmidlet ble fjernet mest mulig i vakuum og residuet fordelt mellom toluen og vann. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann og to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og en gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Tørkning med mag-nesiumsulf at , fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum (for fullstendig fjerning av pyridinium ble residuet ennå blandet to ganger med toluen og deretter innrotert) og kromatografi fra kiselgel (CH2C12) ga 79 g (142 mmol, 95 %) tosylat (46) som farveløs olje.

(DC: kloroform/eddikester = 9:1, Rf = 0,63).

Eksempel 47, ( III) : 4(R)-(t-butyldifenylsilyloksy)-6(S)-jodmetyl-2(R,S)-metoksy-3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran ( 47).

Tetrahedron Lett 23, 4305 (1982)).

79 g (142 mmol) tosylat (46) ble oppvarmet i tørr aceton med 43 g (286 mmol) natriumjodid under tilbakeløp. Til fullstendig reaksjon ble det dessuten i tillegg tilsatt 107 g (713 mmol) natriumjodid, DC-kontroll (kloroform).

Oppløsningsmidlet ble best mulig fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vann og eter. Eterfasen ble i rekkefølge vasket to ganger med vann og en gang med litt natriumbisul-fitoppløsning og en gang med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Tørkning med magnesiumsulfat, fjerning av opp-løsningsmidlet og kromatografi på kiselgel (toluen) ga 68 g (134 mmol, 94 %) jodid (47) (III) som farveløs olje.

Fremstilling av sluttproduktet.

Omsetning av forbindelser med formel II + III til forbindelse med formel IV.

Eksempel 48a:

6(S)-$ 4,6-dimetyl-2-_ 3-(4-fluorfenoksy)propyl/fenoksymetyl} - 3,4,5,6-tetrahydro-2(R,S)-metoksy-4(R)-(t-butyldifenylsilyl-oksy)- 2H- pyran ( 48a).

14,5 g (53 mmol) fenol (24) og 14,6 g (105 mmol) kaliumkarbonat haes i 100 ml dimetylsulfoksyd og blandes med 18 g (35 mmol) jodid (47) , i 200 ml dimetylsulfoksyd. Etter 10 timer ved 60°C ble det blandet med vann og eter og den vandige faseeennå ekstrahert to ganger med eter. De forenede eterfaser ble vasket en gang med vann. Tørkning med magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet ga etter kromatografi på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 9:1), 18,3 g (28 mmol, 80 %) alkyleringsprodukt 48a).

MS: C4QH49<F>05Si, 656 (M<+>).

<1>H-NMR (CDC13, 60 MHz): 6 = 1,1 (s, 9H, t-Bu), 2,3 ("d",

6H, -CH3), 3,5 (s, 3H, OCH3), 3,7-5,1 (m, 7H, metin-H og

-OCH2-), 6,7-7,8 (m, 16H, arom. H).

Analogt eksempel 48a ble det av tilsvarende fenoler og jodider (47) oppnådd i tabell 4 oppførte forbindelser ifølge eksemplene 48b-48vv.

Omsetning av forbindelsen med formel IV til forbindelse med formel V.

Eksempel 4 9a:

6(S)-f 4,6-dimetyl-2-_ 3-(4-fluorfenoksy)propy_7fenoksymetylj - 3,4,5,6-tetrahydro-2 (R,S)-hydroksy-4 (R)-(t-butyldifenyl-silyloksy)- 2H- pyran ( 49a).

1,4 g (2,13 mmol) alkyleringsprodukt (48a) ble holdt i 75 ml tetrahydrofuran, 75 ml vann og 105 ml iseddik i 18 timer mellom 70 og 80°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet for fjerning av ennå tilstedeværende eddiksyre-rester blandet med toluen og igjen innrotert. Kromatografi på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 8:2) ga 950 mg (1,48

mmol, 70 %) hydrolyseprodukt (49a) .

MS: C3gH47<F>04Si, 642 (M<+>), 624 (M<+->H20),

DC: Rf = 0,18 (cykloheksan/eddikester = 5:1).

Analogt eksempel 49a ble det fra eksempel 48b-48vv oppnådd

de i tabell 5 oppførte forbindelser ifølge eksempel 49b-49vv.

Omsetning av forbindelsen med formel V til forbindelse med formel VI.

Eksempel 5 0a

6(S)-[ 4,6-dimetyl-2-_ 3-(4-fluorfenoksy)propyl/fenoksymetyl] - 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-(t-butyldifenylsilyloksy)-2H-pyran-

2- on ( 50a) .

9,66 g (96,6 mmol) kromtrioksyd haes i 250 ml tørr metylenklorid og ved værelsestemperatur tildryppes 15,3 g (193,3 mmol) pyridin. Man lar det omrøre i 2 0 minutter ved værelsestemperatur og tildrypper deretter ved værelsestemperatur 6,2 g (9,66 mmol) hydrolyseprodukt (49a) i 250 ml metylenklorid. Etter 30 minutter ved værelsestemperatur ble det fortynnet med metylenklorid, frasuget over silisium, og residuet utvasket grundig

med metylenklorid. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet opptatt med cykloheksan/eddiksyre = 1:1) og igjen frasuget over celite. Inndampning i vakuum og kromatografi på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 8:2) ga 5,34 g (8,34 mmol), 86 %) lakton (50a).

MS: C3gH45F05Si, 640 (M<+>)

<1>H-NMR (CDC13, 60 MHz)i 6 = 1,1 (s, 9H, t-Bu), 1,8-2,9

(m, 14H, -CH3og -CH2-), 3,9 (m, 4H, -OCH2-), 4,4 og 5,1

(resp. m, hver 1H, metin-H), 6,7-7,8 (m, 16H, arom. H).

Analogt eksempel 50a ble det fra eksemplene 49b-49vv fremstilt de i tabell 5 oppførte forbindelser ifølge eksempel 50b-50vv.

Omsetningen av forbindelser med formel VI til forbindelse med formel I.

Eksempel 51a

6(S)- [ 4,6-dimetyl-2-_ 3-(4-fluorfenoksy)propyl/fenoksymetyl} - 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 4( R)- hydroksy- 2H- pyran- 2- on ( 5le) .

950 mg (1,48 mmol) silylforbindelser (50a) haes ved værelsestemperatur i 60 ml tetrahydrofuran og blandes med 355 mg

(5,92 mmol) iseddik. Deretter ble det tilsatt 1,4 g (4,44 mmol) tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat. Etter 16 timer ved værelsestemperatur ble oppløsningsmidlet best mulig fjernet og residuet fordelt mellom eter og vann. Den vandige fase ble ennå en gang ekstrahert med eter. De forenede eterfaser vasket man en gang med vann. Tørkning med magnesiumsulfat, fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og kromatografi på kiselgel (cykloheksan/eddikester = 1:1) ga 470 mg (1,17 mmol, 79%) hydroksylakton (51a).

MS: C23H27<F>05'402 (M<+>)'384 (M<+->H2°)•

<1>H-NMR (CDC13, 270 MHz): 6 = 1,82 (bred, 1H, OH), 2,00-2,20

(m, 4H, metylen-K), 2,25-og 2,27 (resp. s, hver 3H, -CH3), 2,68-2,83 (,. 4H, Ar-CH2og -CH2CO), 3,88 - 4,01 (m, 4H, -0CH2), 4,50 og 5,00 (resp. m, 1H, metin-H), 6,80 - 7,10 (m, 6H, arom. H).

Analogt til eksempel 51a ble det fra forbindelsen ifølge eksempel 50b - 50vv fremstilt de i tabell 5 oppførte forbindelser ifølge eksempel 51b - 51vv.

Eksempel 521:

3(R),5(S)-dihydroksy-6- { 4-klor-2-_~3-(4-fluorfenoksy)-propyl/ fenoksyj heksansyre natriumsalt ( 52 1) .

200 mg (0,49 mmol lakton 51 1 ble i 15 ml tetrahydrofuran blandet med 4,6 ml 0,1 n vandig natriumlut (0,46 mmol).

Etter 1 time ved værelsestemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet blandet flere ganger med toluen og innrotert. Krystallisering med diisopropyleter ga 175 mg (0,39 mmoli 80 %) natriumsalt 52 1.

sm.p. 215°C under spaltning.

<1>H-NMR (270 MHz, D20); 6 = 1,75, 2,00, 2,35 og 2,78 (resp.

m, 2H, metylen-H), 3,80-4,20 (m, 6H, -OCH2~og metin-H), 6,80-7,25 (m, 7H, arom. H),

Analogt eksempel 52 1 ble det fremstilt i tilsvarende natrium-salter av hydroksylaktonene 51 a - 51 vv (tabell 5). I noen tilfelle ble det i steden for tetrahydfuranuanvendt meta-

nol som oppløsningsmiddel.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 6-fenoksymetyl-4-hydroksy-tetrahydrofuran-2-oner med den generelle formel

15 R og R er like eller forskjellige og betyr a) hydrogen eller halogen,.b) cykloalkyl med 4-8 C-atomer eller en fenylrest som i kjernen kan være substituert 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med hver 1-4 C-atomer, eller c) en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 18: karbonatomer eller en rettlinjet eller forgrenet alkylenrest med 2 til 18 karbonatomer, idet alkyl- resp. alkenylrestene på sin side kan være substituert 1-3 ganger med a) rettlinjede eller forgrenede alkoksyrester med inntil 10 karbonatomer, eller cykloalkoksyrester med 3 til 7 karbonatomer, eller rettlinjede eller forgrenede alke-nyloksy- eller alkinyloksyrester med 3 til 6 karbonatomer,

6) halogen, hydroksy, cykloalkyl med 3-7 C-atomer, usubstituert fenyl-, a- eller 3-tienylrester, eller fenyl-, a- eller B~ tienylrester, som på sin side i kjernen er substituert 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, y) usubstituert fenoksy-, benzyloksy-, a- eller g-tienyl-oksyrester eller fenoksy-, benzyloksy-, a- eller $-ti-enyloksyrester, som på sin side i kjernen er substituert 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl, og/eller alkyl eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, 0 "6 6 6) gruppen -O-C-R /' idet R betyr: en rettlinjet eller forgrenet alkyl- eller alkenylrest med inntil 8 karbonatomer, eller en cykloalkyl eller cykloalkenylrest med resp. 3-8 C-atomer, eller en usubstituert fenylrest eller en fenylrest, som på sin side i kjernen er substituert 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl, og/ eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, eller en 3-pyridylrest, R 2 og R 4 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, halogen eller alkoksy, med 1-4 C-atomer, og R 3 betyr hydrogen, alkyl eller alkenyl med inntil 4 C-atomer, halogen eller alkoksy med 1-4 C-atomer, samt de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrer, deres farmakologisk tålbare salter med baser og deres farmakologisk tålbare estere, karakterisert ved ata) tilsvarende substituerte fenoler med formel II

hvori r\ R <2> , R <3> , R <4> og R^ har den angitte betydning, over-føres med det chirale jodid med formel III

hvori R"^ betyr en ovenfor base og svakt sure stabile beskyttelsesgrupper til etere med formel IV

1 5 R 10 hvori R til R har den under formel I og R den under formel III angitte betydning. b) eterene med formel IV hydrolyseres til de tilsvarende halvacetaler med formel V

hvori R <1> til R <5> og R <10> har den under formel I resp. III angitte betydning, c) halvacetalene med formel V oksyderes til de tilsvarende hvori R"'" til R^ har den under formel I og R^ den under formel III angitte betydning, og d) de beskyttede hydroksylaktoner med formel VI over-føres til 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-oner med formel I

eventuelt overføres de dannede forbindelser med formel I til de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrer

deres salter eller deres estere, eventuelt overføres sammen med salter eller estere til de fri hydroksykarboksylsyrer eller eventuelt de fri karboksylsyre til salteee eller estrene. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori F?" og R^ begge er like eller forskjellige og betyr a) hydrogen eller halogen, b) cykloalkyl med 5 til 6 C-atomer, fenyl, som i kjernen kan være substituert 1-3 ganger med halogen, trifluormetyl , og/eller alkyl eller alkoksy med hver 1-4 C-atomer, eller c) 1. rettlinjet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med inntil.12 karbonatomer, idet alkyl- resp. alkenylresten på sin side kan være substituert 1-2 ganger med fenylrester som på sin side i kjernen kan være substituert 1 til 3 ganger med halogen, trifluormetyl, og/eller alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer,2. rettlinjet med G-COR substituert alkyl med formel

hvori n = 1 til 3, og R betyr en rettlinjet eller forgrenet alkyl- eller alkenylrest med inntil 8 C-atomer, en cyklo-alkylreste med 5 til 6 C-atomer eller en fenylrest, som på sin side i kjernen kan være substituert 1-3 ganger med halogen, trifluormetyl og/eller alkyl eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer, 3. rettlinjet med OR' substituert alkyl med formel

zn - hvori n = 1 til 3, og R betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkyl- eller alkenylrest med inntil 8 C-atomer, en cykloalkylrest med 5 til 6 C-atomer, eller en fenylrest eller bensylrest som på sin side i den aromatiske kjerne kan være substituert 1-3 ganger med halogen, trifluormetyl, og/eller alkyl eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer,

2 4 R og R betyr hydrogen, og R 3 betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, 1-propenyl, allyl, fluor eller klor.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R <1> og R <5> er like eller forskjellige og betyr

1) hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, isopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller

2) gruppen

med n = 1-3, idet R betyr metyl, etyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, fenyl eller i kjernen 1 til 3 ganger substituert fenyl med halogen, metyl eller metoksy, eller

3) gruppen -(CH2)nOR7 med n = 1 til 3, idet R <7> betyr hydrogen, metyl., rettlinjet eller forgrenet alkenyl eller alkyl med 3-5 karbonatomer, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl eller benzyl, idet den aromatiske kjerne kan være substituert 1-3 ganger med fluor, klor, metyl, metoksy, eller

4) en alkylgruppe med formel

hvori n = 0 til 2, og R o og R Q er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, cykloheksyl, cyklopentyl, benzyl eller fenyl, idet den aromatiske kjerne er substituert 1-3 ganger med fluor, klor, metyl eller metoksy,

2 4 R og R betyr hydrogen, og R 3 betyr hydrogen, metyl, klor, fluor.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved en forbindelse oppnådd etter fremgangsmåten ifølge krav 1, overføres i en egnet administreringsform.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det isoleres et mellomprodukt med formel IV hvori R , R , R , R R og R har den under formel I og R den under formel III angitte betydning.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det isoleres mellomprodukter med formel

hvori R <1> til R <5> og R10 har den i formel I resp. III angitte betydning.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det isoleres mellomprodukter med formel VI

hvori R til R har den i formel I og R"^ den under formel III angitte betydning.