NO861369L - Fremgangsmaate for fremstilling av et krystallinsk, vannfritt natriumsalt av 19-deoksyaglykon dianemycin. - Google Patents

Description

19-deoksyaglykon dianemycin er et ionofort antibiotikum beskrevet av Celmer, et al.,i US-patent nr. 4.431.801 og Westley, et al., J. Antibiotics, 37, 813 (1984).

Denne forbindelse, som er aktiv mot koccidiose, enteritt, svine-dysenteri og theileriose, og som også er effektiv til å fremme veksten av fjærkre og drøvtyggere, har den følgende kjemiske struktur:

19-deoksyaglykon dianemycin isoleres fra Streptomyces halstedii ATCC 31812 som natriumsaltet med en renhet på ca. 90% basert på biologisk aktivitet. Saltet kan renses ved omkrystallisering fra en rekke forskjellige oppløsningsmidler. Hvis det omkrystalliseres uten hensyn til oppløsningsmidlets renhet, krystalliserer det som et hydrat. Mens det omkrystal-liserte produkt synes å være forholdsvis rent ved høy-ytelse-væskekromatografi, er dets krystaller, ved røntgen og differensial-skanderende kalorimetri, ikke ensartede, og dets smeltepunkt varierer. Vakuumtørking av det krystallinske hydrat gir et amorft, fast stoff. Dessuten vil anvendelse av forskjellige organiske oppløsningsmidler ved omkrystalliseringen føre til et hydrat som er amorft og hygroskopisk.

De fysikalske former for natrium 19-deoksyaglykon dianemycin som hittil er kjent, oppviser således egenskaper som er uakseptable for et legemiddel, eftersom de gjør den videre farmasøytiske tilberedning av midlet meget vanskelig. Videre vil fravær av konstante karakteriserende trekk såsom smeltepunkt, krystallstruktur, differensial-skanderende kalorimeter o.s.v. gjøre rutineundersøkelser av natrium 19-deoksyaglykon dianemycin med hensyn til renhet meget vanskelig, hvis ikke umulig.

Det er nu funnet at en stabil, vandig, krystallinsk form

av natrium 19-deoksyaglykon dianemycin kan fremstilles ved en

fremgangsmåte som omfatter følgende trinn: a) en metylenklorid-oppløsning inneholdende mindre enn 0,05% vann og natrium 19-deoksyaglykon dianemycin konsentreres inntil krystallisasjon begynner; b) minst et likt volum av tørr heksan settes til den resulterende oppslemming; og de faste stoffer filtreres og tørres.

Et foretrukket trekk ved denne fremgangsmåte er konsentrering av metylenklorid ved oppvarmning over kokepunktet ved atmosfærisk trykk.

Ved hjelp av oppfinnelsen oppnås krystallinsk, vannfritt natrium 19-deoksyaglykon dianemycin.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter flere trinn, hvor det første trinn er konsentreringen av en tørr metylen-klori.doppløsning av natrium 19-deoksyaglykon dianemycin til et punkt hvor krystallisasjon av natriumsaltet begynner.

Eftersom natrium 19-deoksyaglykon dianemycin holder fast på vann i et organisk oppløsningsmiddel, idet det vanligvis krystalliserer som monohydratet, er det nødvendig at metylenklorid-natrium 19-deoksyaglykon dianemycinoppløsningen er tørr. En metylenklorid-natrium 19-deoksyaglykon dianemycinoppløsning inneholdende mindre enn 0,05% vann må derfor anvendes hvis en vannfri. form av dette natriumsalt skal oppnås. Fjernelse av vannet fra metylenklorid-natrium 19-deoksyaglykon dianemycin-oppløsningen kan oppnås på flere måter, såsom tørring ved kjemiske tørremidler såsom natriumsulfat, magnesiumsulfat o.s.v.; andre tørremetoder som benytter molekylsikter eller azeotropisk fjernelse av gjenværende vann kan også anvendes.

Det foretrekkes at metylenkloridet konsentreres ved oppvarmning ved atmosfærisk trykk. Tilstrekkelig varme må anvendes til å bevirke at oppløsningsmidlet koker. Alternative metoder for konsentrering kan anvendes, såsom inndampning ved romtemperatur under en strøm av inert gass i et fuktighetsfritt system, eller konsentrering av oppløsningen under vakuum med oppvarmning under oppløsningsmidlets kokepunkt.

Når natrium 19-deoksyaglykon dianemycin starter å krystallisere fra metylenkloridet, utføres annet trinn av fremgangsmåten, og heksan settes til oppslemningen eller blandingen for å sikre så fullstendig som mulig gjenvinning av det ønskede produkt fra metylenkloridet. Det er også funnet at heksan ikke bare fremmer krystalliseringen av produktet fra metylenklorid, men påvirker ikke den type krystalldannelse som opprinnelig startet ved konsentrering av metylenklorid-oppløsningen. Det er nødvendig at det anvendte heksan også er tørt og inneholder mindre enn 0,05% vann, hvilket kan oppnås ved anvendelse av en hvilken som helst av de ovennevnte tørre-metoder.

Mengden av anvendt heksan er ikke kritisk, selv om til-strekkelige mengder må anvendes til å sikre at så mye som mulig av natrium 19-deoksyaglykon dianemycin krystalliseres fra oppløsningsmiddelblandingen. Minst en volum-mengde av heksan lik den man har av metylenklorid, efter at krystallisasjon har begynt, er tilstrekkelig til å lette gjenvinning av mesteparten av det ønskede produkt. Mindre mengder resulterer i dårligere gjenvinning, mens større mengder ikke medfører noen spesiell fordel.

Efter krystallisasjon filtreres produktet og tørres. Ved filtreringen er det ønskelig, for å hindre at for store mengder vann kondenseres på detfiltrerte produkt, å minimalisere den mengde luft som trekkes over de filtrerte, faste stoffer. Filtrering under et teppe av tørr nitrogen kan også beskytte kaken mot overskudd av fuktighet. De filtrerte, heksan-fuktige, faste stoffer kan tørres i. en tørreovn ved atmosfære-trykk eller mer effektivt ved forhøyet temperatur under vakuum.

De oppnådde krystaller er sprø stenger, forholdsvis store, slik at de er lette å male. Karl Fischer vannmålinger av de filtrerte, faste stoffer angir at de inneholder ca. 0,2 til 0,7% vann. Krystallenes smeltepunkt er meget skarpt, og de oppviser en enkel skarp endoterm ved differensial-skanderende kalorimetri.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 1960 g av natriumsaltet av 19-deoksyaglykon dianemycin (88,2% aktivitet) i 23,5 liter metylenklorid ble satt 1,2 kg 4A molekylsikt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom nr. 2 Whatman-papir og 784 g "Celite", og "Celite"-siktkaken ble vasket med 8 liter metylenklorid. De samlede filtrater og vaskevæsker ble konsentrert atmosfærisk på dampbad-temperatur til ca. 3,8 liter, og et krystallinsk bunnfall begynte da å danne seg. Ytterligere 500 ml oppløs-ningsmiddel ble fjernet, varmen ble tatt bort, og 11 liter heksan ble tilsatt i en jevn strøm med omrøring. Blandingen ble omrørt i 1 time, og det krystallinske produkt ble filtrert, vasket med 8 liter tørr heksan og tørret ved 50°C og 1 mm Hg, 1566 g (90,6% utbytte), smp. 215,5-217,5°C, vanninnhold 0,24%

(KF) og differensial-skanderende kalorimeter (DCS) 225,88°C (endoterm 9,75 kal/g).

Eksempel 2

10 g av natriumsaltet av 19-deoksyaglykon dianemycin (88,2% aktivitet) ble oppløst i 100 ml metylenklorid,fulgt av tilsetning av 7 g 4A molekylsikt. Efter omrøring i 1 time ble blandingen filtrert gjennom 4 g "Celite", og residuet ble vasket med 50 ml metylenklorid. Vaskevæsker og filtrater ble samlet og konsentrert på dampbad til ca. 20-25 ml, og produktet krystalliserte da. Varmen ble fjernet, og 60 ml tørr heksan ble satt til oppslemningen. Blandingen ble omrørt i 2,4 timer, og produktet ble filtrert, vasket med 50 ml tørr heksan og vakuumtørret ved 50°C og 3 mm trykk, 7,8 g (88,3% utbytte), smp. 216,5-218°C, vanninnhold 0,68% (KF) og DSC 225,04°C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske/ vannfrie natriumsalt av en forbindelse med formelen

karakterisert ved : a) konsentrering av en metylenkloridoppløsning inneholdende < 0,05% vann og natriumsaltet av nevnte forbindelse med formel 1 inntil krystallisasjon begynner; b) tilsetning av minst et likt volum tørr heksan inneholdende < 0,05% vann til den resulterende oppslemning; og c) filtrering og tørring av de faste stoffer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at metylenkloridoppløsningen konsentreres ved oppvarmning over kokepunktet ved atmosfærisk trykk.