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KR20070113286A - 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도 - Google Patents

아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도 Download PDF

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KR20070113286A
KR20070113286A KR1020077023399A KR20077023399A KR20070113286A KR 20070113286 A KR20070113286 A KR 20070113286A KR 1020077023399 A KR1020077023399 A KR 1020077023399A KR 20077023399 A KR20077023399 A KR 20077023399A KR 20070113286 A KR20070113286 A KR 20070113286A
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KR
South Korea
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imidazo
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pyrazol
ethyl
oxo
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Application number
KR1020077023399A
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Inventor
기 게오르게스
베른하르트 골러
클라우스-페터 퀸켈레
오드 르마샹
안야 림베르크
울리케 라이프
페트라 뤼거
마티아스 뤼트
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적 허용 가능 염, 거울상체형, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이들을 함유하는 약제 및 그의 제조와 더불어, 암과 같은 질환의 억제 또는 예방에 있어서의 상기 화합물의 용도이다:

Description

아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도 {AMINOPYRAZOLE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 트라이사이클릭 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그의 제조와 더불어, 이 화합물의 약학적 활성 제제로서의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질에 인산기를 첨가함으로써 다양한 신호 전달 프로세스를 조절하는데 (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829); 특히, 세린/트레오닌 키나아제는 세린 또는 트레오닌 잔기의 알코올 부분에서 단백질을 인산화시킨다. 세린/트레오닌 키나아제족은 세포 성장, 이동, 분화, 유전자 발현, 근육 수축, 포도당 대사, 세포 단백질 합성, 및 세포 주기 조절을 제어하는 구성원들을 포함한다.
오로라 (Aurora) 키나아제는 본질적인 유사분열 현상의 완결에 필수적인 단백질 인산화 현상에서 주요한 역할을 하는 것으로 고려되는 세린/트레오닌 키나아제의 일족이다. 오로라 키나아제족은 3 개의 주요 구성원, 오로라 A, B 및 C (각각 오로라-2, 오로라-1 및 오로라-3 으로도 알려져 있음)로 이루어진다. 오로라-1 및 오로라-2는 Sugen의 US 6,207,401 및 관련 특허 및 특허 출원, 예컨대 EP 0 868 519 및 EP 1 051 500에 기재되어 있다.
오로라 A에 관하여, 그것이 신규의 원종양유전자라는 증거가 점차 증가하고 있다. 대부분의 인간 종양 세포주 및 원발성 결장 직장 종양, 유방 종양 및 기타 종양에서, 오로라 A 유전자는 증폭되고 전사체/단백질이 고도로 발현된다. 오로라 A의 과발현은 중심체의 증폭 및 이수배수체 (aneuploidy)의 상당한 증가에 의해 증명되는 유전적 불안정성을 야기하고, 생체 외 (in vitro)에서 랫트1 섬유아세포 및 마우스 NIH3T3 세포를 형질변환시키는 것으로 확인된 바 있다. 오로라 A-형질변환 NIH3T3 세포는 누드 마우스에서 종양으로서 성장한다 (Bischoff, J.R., 및 Plowman, G.D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459; Giet, R., 및 Prigent, C, J. Cell Sci. 112 (1999) 3591-3601; Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32; Adams, R.R. 등, Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54). 아울러, 오로라 A의 증폭은 이수배수체 및 공격적인 임상 행동과 관련이 있고 (Sen, S. 등, J. Natl.Cancer Inst. 94 (2002) 1320-1329), 그 부위의 증폭은 결절 음성 유방암 환자의 불량한 예후와 관련이 있다 (Isola, J.J. 등, Am. J. Pathology 147 (1995) 905-911). 이러한 이유로, 오로라 A의 과발현이 염색체 분리 및 유사분열 체크포인트 제어와 관련하여 암 표현형 (phenotype)에 기여하는 것으로 제안된다.
오로라 A 전사체가 제거된 인간 종양 세포주는 유사분열에서 멈춘다. 따라서 선택적 저해제에 의한 오로라 키나아제의 특이적 저해는, 제어되지 않은 증식을 중지시키고 유사분열 체크포인트 제어를 재정립하며 종양 세포의 세포 자멸을 야기하는 것으로 인식된다. 그러므로 이종이식 모델에서, 오로라 저해제는 종 양 성장을 지연시켜 퇴화를 유발한다 (Harrington, E.A. 등, Nat. Med. 10 (2004) 262-267).
단백질 키나아제에 대한 저분자량 저해제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 오로라 저해에 있어 상기 저해제는, 즉 특허 및 특허 출원 WO 00/44728; WO 00/47212; WO 01/21594; WO 01/21595; WO 01/21596; WO 01/21597; WO 01/77085; WO 01/55116; WO 95/19169; WO 95/23141; WO 97/42187; WO 99/06396에서 청구된 퀴나졸린 유도체; 특허 및 특허 출원 WO 02/22601; WO 02/22602; WO 02/22603; WO 02/22604; WO 02/22605; WO 02/22606; WO 02/22607; WO 02/22608; WO 02/50065; WO 02/50066; WO 02/057259; WO 02/059112; WO 02/059111; WO 02/062789; WO 02/066461; WO 02/068415에서 청구된 피라졸 및 트라이아졸 유도체; WO 03/077921; WO 03/078423; WO 03/078426; WO 03/078427; WO 04/000833 에서 청구된 피리미딘 유도체 또는 WO 02/96905; WO 04/005283에서 청구된 이미다졸, 옥사졸 및 티아졸 유도체를 기재로 한다.
WO 2005/002552는 사이클린 의존성 키나아제 (CDK) , 글리코겐 신타아제 키나아제-3 (GSK-3) 및 오로라 키나아제의 저해제로서의 피라졸 유도체에 관한 것이다. WO 03/035065는 키나아제 저해제, 특히 키나아제 삽입 도메인 함유 수용체 (KDR) 타이로신 키나아제, 비장 타이로신 키나아제 (SYK) 및 유도성 T 세포 키나아제 (ITK)에 대한 저해제로서의 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.
몇몇의 관련 트라이사이클릭 화합물이 US 4,835,280A 및 US 4,954,498A로부터 적혈구 응집 저해제로서 공지되어 있다. 또한 [Mertens, A. 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287]; [von der Saal, W. 등, J. Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491]; US 4,666,923A; US 4,695,567A 및 US 4,863,945A는 적혈구 응집 저해제로서의 관련 트라이사이클에 대해 기재하고 있다. US 5,212,186A는 심기능 부전, 고혈압 및 기타 질환의 치료를 위한 관련 트라이사이클에 대해 기재하고 있다. WO 2005/111040는 항증식제로서 튜불린 저해 활성을 가지는 피롤로벤즈이미다졸론에 대해 기재하고 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 화학식 I의 트라이사이클릭 아미노피라졸 유도체 및 이의 모든 약학적 허용 가능 염에 관한 것이다:
Figure 112007073188941-PCT00001
[식에서,
R1은 수소;
알킬, 알케닐, 알키닐 (이때, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로는 나이트로, 시아노 또는 -Y-R6으로 1 회 이상 치환됨) 이고;
Y는 단일 결합, -C(O)NH-, -C(O)N(알킬)-, -N(알킬)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(알킬)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(알킬)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -P(O)(알킬)-, -NH-, -N(알킬)-, -O- 또는 -S-이고;
R6은 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, -C(O)OH 또는 -C(O)NH2로 1 회 이상 치환됨);
아릴 (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨);
헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
사이클로알킬; 또는
헤테로사이클릴이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
또는 다르게는 R2와 R3은 그들에 부착된 탄소 원자와 함께 (C5-C6)사이클로알킬 고리를 형성하고;
Z는 -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR7-이고;
n은 O 또는 1 이고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
R4는, 수소;
알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨);
아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일, 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨);
헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
사이클로알킬-V-; 또는
헤테로사이클릴-V-이고;
단, n이 1 이고 Z가 -C(O)O-인 경우, R4는 수소가 아니고;
V는 단일 결합, 알킬렌, -O-알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 알케닐렌이고;
R5는 수소, 알킬, 불소 또는 염소이고;
X는 단일 결합, -CH2- 또는 -C(알킬)2-임].
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제 저해제로서의 활성을 나타낸다. 다수의 질환이 단백질 키나아제 중재 현상에 의해 유발되는 비정상적 세포 반응과 관련되어 있다. 이러한 질환에는 자가 면역 질환, 염증성 질환, 신경계 질환 및 신경변성 질환, 암, 심장혈관계 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 또는 호르몬 관련 질환이 포함된다. 따라서 의약 화학계에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나아제 저해제를 찾아내기 위해 상당한 노력을 기울여 왔다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 오로라족 키나아제 저해제, 특히 오로라 A 키나아제 저해제로서의 활성을 나타내므로 상기 키나아제에 의해 중재되는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 오로라 A의 저해는 세포 주기 중 G2기에서 세포 주기가 멈추도록 유도하며 종양 세포주에서 항증식 효과를 나타낸다. 이는 오로라 A 저해제가, 즉 암, 특히 직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종암, 신경아세포종암, 자궁경부암, 신장암 또는 신암 백혈병 또는 림프종과 같은 과대 증식 질환의 치료에 유용할 수 있음을 보여주는 것이다. 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 위장 기질 종양 (GIST)의 치료가 포함된다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 토토머, 약학적 허용 가능 염, 거울상체, 부분입체이성질체 및 라세미체, 이들의 오로라 키나아제 저해제로서의 용도, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 그것의 제조뿐만 아니라 질환, 특히 종양 또는 암 (예컨대, 직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종암, 신경아세포종암, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종)과 같은 상기 질환 및 기능장애의 치료, 제어 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도이다.
본원에서 사용되는 어구 "알킬"은 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실을 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "알케닐"은 1 개의 이중 결합을 포함하면서 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알케닐기"의 예는 비닐 (에테닐), 알릴, 아이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에서 사용되는 어구 "알키닐"은 1 개의 삼중 결합을 포함하면서 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알키닐기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
본원에서 사용되는 어구 "알콕시"는 알킬-O-기를 의미하며, 이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 어구 "알콕시알콕시"는 알킬-O-알콕시기를 의미하며, 이때 알킬 및 알콕시는 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 어구 "알킬아미노"는 알킬-NH-기를 의미하며, 이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 어구 "다이알킬아미노"는 (알킬)2N-기를 의미하며, 이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 어구 "알킬, 알케닐, 알키닐 (이때, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로는 나이트로, 시아노 또는 -Y-R6으로 1 회 이상 치환됨)"은 임의로는 나이트로, 시아노 또는 -Y-R6으로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 내지 2 회, 특히 1 회 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 1 회 이상 치환됨)"은 임의로는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소으로 1 내지 6 회, 바람직하게는 1 내지 3 회 치환된, 또는 임의로는 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, -C(O)OH or-C(O)NH2로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 내지 2 회 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미하는데; 이와 같이 임의로 치환된 알킬기의 예는 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 퍼플루오르에틸, 2-하이드록시-부틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-부틸, 2,3-다이하이드록시-프로필, 2,3-다이하이드록시-부틸, 1,2,3-트라이하이드록시-프로필, 2-하이드록시-펜틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 4-메톡시-부틸, 2-메톡시-부틸, 2-에톡시-프로필, 3-프로폭시-부틸, 2,3-다이메톡시-프로필, 2-에톡시-3-메톡시-프로필, 2,3-다이에톡시-부틸, 1,2,3-트라이메톡시-프로필, 2-메톡시-펜틸, 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸, 2-(2-에톡시-에톡시)-에틸, 2-(2-프로폭시-에톡시)-에틸, 3-(2-메톡시-에톡시)-프로필, 3-(1-메톡시-에톡시)-프로필, 4-(2-에톡시-에톡시)-부틸, 2-아미노-부틸, 2-아미노-에틸, 2-아미노-프로필, 3-아미노-프로필, 3-아미노-부틸, 2,3-다이아미노-프로필, 2-메틸아미노-부틸, 2-에틸아미노-에틸, 2-다이메틸아미노-에틸, 2-다이메틸아미노-프로필, 3-다이에틸아미노-프로필, 3-아미노-부틸, 2,3-다이아미노-프로필, 바람직하게는 2,3-다이하이드록시-프로필, 2-메톡시-에틸, 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시이다.
본원에서 사용되는 어구 "이때, 아릴은 임의로는 ~로 1 회 이상 치환됨"은 R4 또는 R6의 아릴기가 임의로 1 내지 5 회, 바람직하게는 1 내지 3 회, 특히 1 내지 2 회 치환됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "이때, 헤테로아릴은 임의로는 ~로 1 회 이상 치환됨"은 R4 또는 R6의 헤테로아릴기가 임의로 1 내지 2 회, 바람직하게는 1 회 가능한 위치에서 치환됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "할로겐화된 알킬"은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소으로 1 회 이상, 바람직하게는 1 내지 6 회, 특히 1 내지 3 회 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예는 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등이며, 특히 트라이플루오로메틸이다.
본원에서 사용되는 어구 "할로겐화된 알콕시"는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소으로 1 회 이상 치환된 상기 정의한 바와 같은 알콕시기이다. 예는 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등이며, 특히 트라이플루오로메톡시이다.
본원에서 사용되는 어구 "알킬렌"은 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형, 바람직하게는 직쇄형 포화 탄화수소, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌 (1,3-프로필렌); 테트라메틸렌 (부틸렌), 펜타메틸렌, 메틸-메틸렌, 에틸-메틸렌, 메틸-에틸렌 (1,2-프로필렌), 에틸-에틸렌, 프로필-에틸렌, 1-메틸-트라이메틸렌, 2-메틸-트라이메틸렌, 1-에틸-트라이메틸렌, 2-에틸-트라이메틸렌 등, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 메틸-메틸렌 또는 에틸-메틸렌을 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "알케닐렌"은 1 개의 이중 결합을 포함하면서 2 내지 5 개, 바람직하게는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형, 바람직하게는 직쇄형 불포화 탄화수소를 의미한다. 상기 "알케닐렌"의 예는 비닐렌 (에테닐렌), 알릴렌, 아이소프로페닐렌, 1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-에틸-1-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 4-메틸-3-펜테닐렌 등, 바람직하게는 비닐렌 또는 알릴렌, 더욱 바람직하게는 비닐렌이다.
본원에서 사용되는 어구 "-O-알킬렌"은 2 가 알킬렌 라디칼의 한쪽에서 산소 원자 (-O-)를 통해 R4에 부착되고 상기 2 가 라디칼의 다른 한쪽에서 -[Z]n-NH-피라졸에 부착된 상기 정의한 바와 같은 알킬렌을 의미한다. 그러므로 상기 -O-알킬렌기는 R4 및 -[Z]n-NH-피라졸과 함께, 예컨대 아릴-O-알킬렌-[Z]n-NH-피라졸, 헤테로아릴-O-알킬렌-[Z]n-NH-피라졸, 사이클로알킬-O-알킬렌-[Z]n-NH-피라졸, 또는 헤테로사이클릴-O-알킬렌-[Z]n-NH-피라졸기를 형성한다.
본원에서 사용되는 어구 "할로겐"은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브로민, 특히 불소 및 염소를 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "사이클로알킬"은 3 내지 7 개, 바람직하게는 3 내지 6 개의 고리 원자를 가지는 모노사이클릭 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 포화 카보사이클릭기는 임의로는 알킬로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3 회, 특히 1 내지 2 회 치환될 수 있다. 바람직하게는 상기 포화 카보사이클릭기는 치환되지 않는다. 상기 포화 카보사이클릭기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 3-메틸-사이클로펜틸, 3,3-다이메틸-사이클로헥실, 3-메틸-사이클로헥실, 2-메틸-사이클로헥실, 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필 또는 메틸-사이클로프로필, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필이다.
R2 및 R3이 그들에 부착된 탄소 원자와 함께 형성하는 사이클로알킬 고리는 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리, 특히 사이클로펜틸 고리이다.
본원에서 사용되는 어구 "사이클로알킬렌"은 3 내지 6 개, 바람직하게는 3 내지 5 개의 고리 원자를 가지는 모노사이클릭 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 포화 사이클로알킬렌기는 임의로는 알킬로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 치환될 수 있다. 바람직하게는 상기 사이클로알킬렌기는 치환되지 않는다. 상기 사이클로알킬렌기의 예는 1,2-사이클로프로필렌, 1,1-사이클로프로필렌, 1,3-사이클로부틸렌, 1,3-사이클로펜틸렌 등, 바람직하게는 1,2-사이클로프로필렌 또는 1,1-사이클로프로필렌이다.
본원에서 사용되는 어구 "헤테로사이클릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개 포함하며 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 고리 원자를 4 내지 7 개, 바람직하게는 5 내지 7 개 가지는 포화 모노사이클릭 고리를 의미한다. 바람직하게는, 고리의 헤테로원자는 1 개 이상이 질소이고 나머지 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 고리의 질소 원자를 통해 부착된다. 상기 포화 헤테로사이클릭기는 임의로는 a) 알킬, 바람직하게는 메틸로, b) -C(O)-알킬, 바람직하게는 아세틸로, c) 옥소로, d) -S(O)2-알킬로, 또는 e) 알콕시로 1 회 이상, 바람직하게는 1 또는 2 회 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 a) 알킬, b) -C(O)-알킬, c) 옥소 또는 d) -S(O)2-알킬이고, 특히 바람직한 치환기는 a) 알킬 또는 b) -C(O)-알킬이다. 상기 포화 헤테로사이클릭기의 예에는 옥세타닐 (바람직하게는. 옥세탄-3-일), 3-메틸-옥세탄-3-일, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, N-아세틸-피페라지닐, 옥소-피페라지닐 (바람직하게는, 3-옥소-피페라진-1-일), 피페리딜, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 아제파닐, 메톡시-피페리디닐 등, 바람직하게는 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, N-아세틸-피페라지닐, 옥소-피페라지닐, 피페리딜, 아제파닐, 메톡시-피페리디닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 어구 "아릴"은 6 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 가지는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
본원에서 사용되는 어구 "이때, 아릴은 임의로는 1 회 이상 치환됨"은 상기 아릴이 임의로 1 내지 5 회, 바람직하게는 1 내지 3 회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 회 치환됨을 의미한다. 상기 아릴이 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일 또는 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일로 치환된 경우, 상기 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 이는 바람직하게는 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일 또는 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일로 1 회 치환되며, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일 또는 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일 치환기와 함께 벤조[1,3]다이옥솔릴 또는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐 부분을 형성한다.
본원에서 사용되는 어구 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하며 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 고리 원자를 5 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 6 개 가지는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 고리이다. 상기 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 등, 바람직하게는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴 또는 퀴나졸리닐, 더욱 바람직하게는 퓨라닐, 아이속사졸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 퀴녹살리닐, 특히 피리딜이 포함된다.
Y가 -NH- 또는 -N(알킬)-이고 R6이 알킬인 경우, 상기 알킬은 치환된 것이고 그 치환기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, -C(O)OH 또는 -C(O)NH2로부터 선택된다.
Y가 -O-이고 R6이 알킬인 경우, 상기 알킬은 치환된 것이고 그 치환기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, -C(O)OH 또는 -C(O)NH2로부터 선택된다.
Z가 -C(O)NR7 또는 -S(O)2NR7-이고, R4가 헤테로아릴-V- 또는 헤테로사이클릴-V-이고, V가 단일 결합인 경우, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기는 고리 헤테로원자가 아니라 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기의 탄소 원자를 통하여 Z에 연결된다.
R1은 수소; 알킬, 알케닐, 알키닐로서, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로는 나이트로, 시아노 또는 -Y-R6으로 1 회 이상 치환되며, 바람직하게는 R1은 수소 또는 알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1은 알킬이다.
Y는 단일 결합, -C(O)NH-, -C(O)N(알킬)-, -N(알킬)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(알킬)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(알킬)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -P(O)(알킬)-, -NH-, -N(알킬)-, -O- 또는 -S-이다.
R6은 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, -C(O)OH 또는 -C(O)NH2로 1 회 이상 치환됨);
아릴 (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨);
헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
사이클로알킬; 또는
헤테로사이클릴이다.
R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 알킬이고; R3은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 알킬이며; 또는 다르게는 R2 및 R3은 그들에 부착된 탄소 원자와 함께 (C5-C6)사이클로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는 R2 및 R3은 둘 모두 알킬이다.
Z는 -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR7-, 바람직하게는 -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)O- 또는 -S(O)2-이다.
n은 O 또는 1, 바람직하게는 1이다.
R7은 수소 또는 알킬이다.
R4는, 수소;
알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐으로 1 회 이상, 바람직하게는 1 내지 3 회, 또는 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로, 바람직하게는 할로겐 (바람직하게는 불소 또는 염소), 알콕시 또는 다이알킬아미노로 1 또는 2 회 치환됨);
아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일, 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨);
헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상, 바람직하게는 1 또는 2 회 치환됨);
사이클로알킬-V-; 또는
헤테로사이클릴-V-이고;
단, n이 1 이고 Z가 -C(O)O-인 경우, R4는 수소가 아니다.
바람직하게는 R4는 알킬, 아릴-V-, 헤테로아릴-V-, 사이클로알킬-V- 또는 헤테로사이클릴-V-이며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 잔기는 임의로는 상기한 바와 같은 치환기들로 치환된다.
V는 단일 결합, 알킬렌, -O-알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 알케닐렌, 바람직하게는 단일 결합 또는 알킬렌이다.
R5는 수소, 알킬, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소 또는 알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다.
X는 단일 결합, -CH2- 또는 -C(알킬)2-, 바람직하게는 단일 결합이다.
질량 분석 (MS)과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "API+"는 양의 대기압 이온화 모드를 의미하고 "API-"는 음의 대기압 이온화 모드를 의미한다.
핵자기공명(NMR)과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "D6-DMSO"는 중수소화된 다이메틸설폭사이드를 의미하고 어구 "CD3CN"은 중수소화된 아세토나이트릴을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 서로 다른 토토머형 및 이들의 가변 혼합물로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 토토머형 및 이들의 혼합물은 본 발명의 목적이다. 예컨대, 화학식 I의 트라이사이클릭 고리계의 이미다졸 부분은 이하에 제시된 바와 같은 두 가지 토토머형으로 존재할 수 있다:
Figure 112007073188941-PCT00002
또한, 예컨대 화학식 I의 피라졸 고리는 이하에 제시된 바와 같은 두 가지 토토머형을 형성할 수 있다:
Figure 112007073188941-PCT00003
본 발명의 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R4는, 수소;
알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨);
아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨);
헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
사이클로알킬-V-; 또는
헤테로사이클릴-V-이고;
단, n이 1 이고 Z가 -C(O)O-인 경우, R4는 수소가 아니고; 및
V는 단일 결합 또는 알킬렌임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고;
R4는, 수소;
알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 알콕시 또는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨);
아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일, 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐화된 (C1-C4)알킬로 1 회 이상 치환됨);
헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
사이클로알킬-V-; 또는
헤테로사이클릴-V-이고;
단, n이 1 이고 Z가 -C(O)O-인 경우, R4는 수소가 아니고;
R5는 수소 또는 알킬이고; 및
X는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고;
n은 1 이고;
R4는 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 알콕시 또는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨);
아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일, 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일, (C1-C4)알킬, 또는 할로겐화된 (C1-C4)알킬로 1 회 이상 치환됨);
헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
사이클로알킬-V-; 또는
헤테로사이클릴-V-이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
n은 1 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)- 또는 -C(O)NR7-이고; 및
n은 1 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR7-이고; 및
n은 1임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)-이고; 및
n은 1임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)-이고;
n은 1 이고;
R4는 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐 또는 알콕시로 1 회 이상 치환됨);
아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일, 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐화된 (C1-C4)알킬로 1 회 이상 치환됨);
헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
사이클로알킬-V-; 또는
헤테로사이클릴-V-이고;
R5는 수소 또는 알킬이고; 및
X는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)-이고;
n은 1 이고;
R4는 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐 또는 알콕시로 1 회 이상 치환됨)이고;
R5는 수소 또는 알킬이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합들은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-프로피온아마이드;
N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드;
N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,3-다이메틸-부티르아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
2-에틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-부티르아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-부티르아마이드;
3-클로로-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시-아세트아마이드; 및
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-부티르아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)-이고;
n은 1 이고;
R4는 아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일, 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐화된 (C1-C4)알킬로 1 회 이상 치환됨)이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-다이플루오로-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-플루오로-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-아세트아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-페닐-프로피온아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-부티르아마이드;
3-시아노-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-다이메톡시-벤즈아마이드;
3-클로로-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페녹시-아세트아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드;
2-페닐-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4,5-트라이메톡시-벤즈아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,5-다이플루오로-벤즈아마이드;
(E)-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-페닐-아크릴아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페녹시-프로피온아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-페녹시)-아세트아마이드;
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
1-페닐-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
3,5-다이에톡시-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드;
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 벤질 에스터;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4,5-트라이플루오로-벤즈아마이드; 및
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)-이고;
n은 1 이고;
R4는 헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨)이고;
V는 단일 결합 또는 알킬렌이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아이소니코틴아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-니코틴아마이드;
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-티오펜-2-일-아세트아마이드;
아이속사졸-5-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
퓨란-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
티오펜-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
퀴녹살린-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
5-메틸-티오펜-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
피라진-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
벤조퓨란-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
5-메틸-1H-피라졸-S-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드; 및
퓨란-2-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)-이고;
n은 1 이고;
R4는 사이클로알킬-V-이고;
V는 단일 결합 또는 알킬렌이고;
R5는 수소이고;
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
사이클로헥산카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
사이클로펜탄카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
3-사이클로펜틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-프로피온아마이드;
2-사이클로펜틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드;
1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
사이클로프로판카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
사이클로프로판카복실산[3-(5,7,7-트라이에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
사이클로프로판카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드; 및
1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)-이고;
n은 1 이고;
R4는 헤테로사이클릴-V-이고;
V는 단일 결합이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
모폴린-4-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
피페리딘-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
4-메틸-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
4-아세틸-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
피롤리딘-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
3-옥소-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
아제판-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
4-메톡시-피페리딘-1-카복실산[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
피페리딘-1-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
피페리딘-1-카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
아제판-1-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드; 및
아제판-1-카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드.
또는 상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
옥세탄-3-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
옥세탄-3-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드; 및
옥세탄-3-카복실산[3-(5,7,7-트라이에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)NR7-이고;
n은 1 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)NR7-이고;
n은 1 이고;
R4는 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨); 또는
아릴-V-이고;
V는 알킬렌이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1-벤질-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소;
1,1-다이에틸-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소;
3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이메틸-요소;
1-벤질-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-아이소프로필-요소;
1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1-에틸-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소;
1-(2-다이에틸아미노-에틸)-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-요소;
1,1-다이에틸-3-[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소;
3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이아이소프로필-요소; 및
3-[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이에틸-요소.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)O-이고;
n은 1 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)O-이고;
R4는 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 알콕시로 1 회 이상 치환됨);
아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 바람직하게는 염소로 1 회 이상 치환됨); 또는
사이클로알킬-V-이고;
V는 단일 결합 또는 알킬렌이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 벤질 에스터;
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 메틸 에스터;
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 페닐 에스터;
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 에틸 에스터;
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터;
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2-클로로-벤질 에스터;
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f|인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 아이소부틸 에스터;
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터; 및
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 아이소프로필 에스터.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I에 따른 화합물로서, 이때
R1, R2 및 R3은 알킬이고;
Z는 -C(O)O-이고;
R4는 헤테로사이클릴-V-이고;
V는 단일 결합이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 옥세탄-3-일 에스터;
[3-(5-아이소프로필-7,7-에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 옥세탄-3-일 에스터; 및
[3-(5,7,7-트라이에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 옥세탄-3-일 에스터.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z 는 -S(O)2-이고; 및
n은 1 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 알킬이고;
Z 는 -S(O)2-이고;
n은 1 이고;
R4는 알킬 또는 아릴-V-이고;
V는 단일 결합이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤젠설폰아마이드; 및
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-메탄설폰아마이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -S(O)2NR7-이고; 및
n은 1 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
n은 0 이고;
R4는 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨)임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3은 알킬이고;
n은 O 이고;
R4는 수소, 알킬 또는 아릴-V-이고;
V는 단일 결합이고;
R5는 수소 또는 알킬이고; 및
X는 단일 결합임.
상기 화합물은, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
5-에틸-2-(4-에틸아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(4-벤질아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5)-7,7-트라이에틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 및
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
n은 1 이고; 및
R4는 아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨)임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)- 또는 -C(O)NR7-이고;
n은 1 이고; 및
R4는 아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨)임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR7-이고;
n은 1 이고; 및
R4는 아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨)임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
n은 1 이고; 및
R4는 헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨)임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)- 또는 -C(O)NR7-이고;
n은 1 이고; 및
R4는 헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨)임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)O-, -S(O)2- 또 는 -S(O)2NR7-이고;
n은 1 이고; 및
R4는 헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨)임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
n은 1 이고; 및
R4는 사이클로알킬-V-임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)- 또는 -C(O)NR7-이고;
n은 1 이고; 및
R4는 사이클로알킬-V-임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR7-이고;
n은 1 이고; 및
R4는 사이클로알킬-V-임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
n은 1 이고; 및
R4는 헤테로사이클릴-V-임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)- 또는 -C(O)NR7-이고;
n은 1 이고; 및
R4는 헤테로사이클릴-V-임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
Z는 -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR7-이고;
n은 1 이고; 및
R4는 헤테로사이클릴-V-임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R5는 수소 또는 알킬이고; 및
X는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
n은 O 이고;
R4는 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨)이고;
R5는 수소 또는 알킬이고; 및
X는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다:
n은 0 이고;
R4는 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨)이고;
R5는 수소이고; 및
X는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기의 단계들을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112007073188941-PCT00004
[식에서, X, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같음],
Figure 112007073188941-PCT00005
[식에서, R5는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같고, A는 -OH, -Cl, -H, -OMe 또는 하이드록시벤조트라이아졸임],
Figure 112007073188941-PCT00006
[식에서, X, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같음];
b) 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물이라 명명되는, 화학식 I (이때, n은 0 이고, R4는 수소임)의 상응하는 아미노 유도체로 전환시키는 단계:
Figure 112007073188941-PCT00007
[식에서, X, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같음];
c) 화학식 V의 화합물을 분리시키는 단계; 및
d) 필요하다면, 화학식 V의 화합물을 그것의 약학적 허용 가능 염으로 전환시키는 단계.
본 발명의 또 다른 구현예에는 하기의 단계들을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112007073188941-PCT00008
[식에서, X, R1, R2 및 R3은 하기 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같음],
Figure 112007073188941-PCT00009
[식에서, R5는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같고, A는 -OH, -Cl, -H, -OMe 또는 하이드록시벤조트라이아졸임],
Figure 112007073188941-PCT00010
[식에서, X, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같음];
b) 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 상응하는 아미노 유도체로 전환시키는 단계:
Figure 112007073188941-PCT00011
[식에서, X, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같음];
c) 화학식 V의 아미노 유도체를 하기 화학식 I의 상응하는 아미노피라졸로 전환시키는 단계:
Figure 112007073188941-PCT00012
[식에서, n이 0 인 경우 R4는 수소가 아님];
d) 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계; 및
e) 필요하다면, 화학식 I의 화합물을 그것의 약학적 허용 가능 염으로 전환시키는 단계.
본 발명의 과제인 화학식 I의 트라이사이클릭 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 가능 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용 가능한 것으로 공지된 임의의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법들은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 가능 염을 제조하는 데 사용되는 경우 하기의 대표적인 반응식 1 내지 8 및 실시예에 의해 설명되며, 이때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, X, Y 및 Z는 달리 기술되지 않는 한, 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같다. 필요한 개시 물질은 시판되거나 또는 유기 화학 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 상기 개시 물질의 제조에 대해서는 이하의 실시예에 또는 반응식 1 내지 8 에 관하여 아래 인용된 문헌에 기재되어 있다. 다르게는, 필요한 개시 물질은 유기 화학자의 통상의 기술에 속하는 것으로 설명되는 방법들과 유사한 방법에 의해 수득 가능하다.
화학식 I의 화학물의 한 가지 제조 경로는 하기 화학식 II의 다이아민으로부터 개시된다:
Figure 112007073188941-PCT00013
화학식 II에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 다이아민 또는 그것의 전구체의 합성에 대해서는 [Mertens, A., 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287]; [von der Saal, W. 등, J. Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491]; US 4,666,923A, US 4,695,567A, US 4,863,945A 및 US 4,985,448A에 기재되어 있다. 예컨대, 화학식 II (이때, A는 단일 결합임)의 다이아민은 IIa라 명명되며 US 4,666,923A, DE 34 10 168 및 [Mertens, A. 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287]에 따라 하기 반응식 Ia에 제시된 바와 같이 합성될 수 있다:
Figure 112007073188941-PCT00014
반응식 Ia에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같고, L은 예컨대 아이오딘, 브로민, 염소, 트라이플레이트 등과 같은 이탈기를 의미한다.
다른 방법에서는, 하기 화학식 IIa의 다이아민은 하기 화학식 IIb의 다이아민 (A가 단일 결합이고 R1 = H인 화합물 II)의 알킬화에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112007073188941-PCT00015
화학식 IIb의 다이아민은 단계 5의 생략 하에 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
이어서 화학식 II의 다이아민은 화학식 I의 이미다졸 고리계의 형성에 사용된다. 이러한 고리화에 관한 다른 합성 경로들이 문헌 (예컨대, [Mertens, A. 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287] 및 US 4,695,567A 참조)에 기재되어 있다.
예컨대, 화학식 II (하기 반응식 2)의 다이아민은 카복실산 (A가 -OH인 화학식 III의 화합물), 산 염화물 (A가 -Cl인 화학식 III의 화합물), 알데하이드 (A가 -H인 화학식 III의 화합물), 메틸 카복실레이트 (A가 -OMe인 화학식 III의 화합물) 또는 활성화된 에스터 (A가 예컨대 하이드록시벤조트라이아졸인 화학식 III의 화합물)와 반응할 수 있다. 상세한 절차에 대하여는, [Mertens, A. 등, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287] 및 US 4,695,567A를 참조하도록 한다.
Figure 112007073188941-PCT00016
반응식 2에서, R1, R2, R3, R5 및 X는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같고, A는 -OH, -Cl, -H, -OMe 또는 예컨대 하이드록시벤조트라이아졸이다.
화학식 III의 나이트로피라졸은 시판되거나 또는 당업자에게 공지되어 있는 여러 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, A가 하이드록시인 경우, US 4,282,361A; DE 19 45 430; [Musante, C, Gazz. Chim. Ital. 72 (1945) 121-136]; 및 [Takei, H. 등, Bull. Chem. Soc. Jpn. 52 (1979) 208-211]에 기재된 바와 같이 상응하는 4-비치환 피라졸 카복시 화합물의 나이트로화에 의해 상응하는 4-나이트로-3-피라졸카복실산이 제조될 수 있다.
화학식 V (하기 반응식 3)의 아민은 표준 조건 하에 화학식 IV의 상응하는 나이트로 화합물의 환원에 의해, 예컨대 실온에서, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 활성 탄소 상의 팔라듐과 같은 통상의 촉매의 존재 하에 촉매성 수소화에 의해 제조될 수 있다. 4-아미노피라졸 및 이의 기능물로의 환원에 관한 상세 절차는 WO 2005/002552 및 WO 03/035065에 보고되어 있다.
Figure 112007073188941-PCT00017
반응식 3에서, R1, R2, R3, R5 및 X는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I (이때, n은 1 이고, Z는 -C(O)-임)의 화합물은 아마이드의 합성을 위한 표준 방법 (하기 반응식 4)을 사용하여 제조될 수 있으며, I-a라고 명명된다. 예컨대, 이러한 화합물은 하기에 의해 제조될 수 있다:
a) 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등과 같은 비활성 용매 중에서, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 트라이에틸 아민 등과 같은 염기의 존재 하에, 화학식 V의 아미노피라졸과 산 무수물 의 반응 (방법 A);
b) 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등과 같은 비활성 용매 중에서, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 트라이에틸 아민 등과 같은 염기의 존재 하에, 화학식 V의 아미노피라졸과 산 염화물 의 반응 (방법 B); 또는
c) 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등과 같은 비활성 용매 중에서, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 트라이에틸 아민 등과 같은 염기의 존재 하에, 화학식 V의 아미노피라졸과 모든 적절히 활성화된 산의 반응 (방법 C).
Figure 112007073188941-PCT00018
반응식 4에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I-a의 화합물의 형성에 사용되는 산 무수물 및 산 염화물은 시판되거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 시약들은 다이클로로메탄 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 비활성 용매 중에서, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 사용될 수 있다..
반응식 4에서, 활성화된 산 (방법 C)은 당업자에게 공지되어 있는 여러 펩타이드 커플링 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 절차를 이용한 활성화는 O ℃ 내지 60 ℃의 온도에서, 다이메틸포름아마이드 (DMF) 또는 다이클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서, 다이-아이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 또는 부재 하에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 (EDC) (또는 다이사이클로헥실카보다이이미드 (DCC)), 하이드록시벤조트라이아졸 (HOBt)과 같은 활성화제의 사용을 수반할 수 있다. 상기 반응은 다르게는, 다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸 (HOAt) 및 트라이에틸아민 또는 다이-아이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 V의 아미노기 이외의 추가의 질소는 반응식 4에 제시된 반응 조건 하에 아크릴화될 수 있다. 이러한 원치 않는 아마이드는 예컨대 암모니아의 메탄올 및 아세토나이트릴 중 용액으로 처리함으로써 기본 조건 하에 분열시킬 수 있다.
화학식 I (이때, n은 1 이고, Z는 -C(O)NR7- 또는 -C(O)O-임)의 화합물은 요소 또는 카바메이트의 합성을 위한 표준 방법 )반응식 5)을 사용하여 제조될 수 있다. n은 1 이고 Z는 -C(O)NR7-인 화합물은 I-b라 명명되고, n은 1 이고 Z는 -C(O)O-인 화합물은 I-c라 명명된다.
예컨대, 화학식 I-b의 요소는 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등과 같은 비활성 용매 중에서, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에 화학식 V의 아민을 아이소시아네이트에 첨가 (방법 D, 반응식 5)함으로써 합성될 수 있다.
요소 또는 카바메이트는 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등과 같은 비활성 용매 중에서, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 트라이에틸 아민 등과 같은 염기의 존재 하에 상응하는 카바모일 클로라이드 또는 클로로포르메이트와 화학식 V의 아민과의 반응 (방법 E, 반응식 5)에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I-b 또는 I-c의 화합물의 또 다른 제조 방법에서는, 화학식 V의 아민을 카보닐다이이미다졸 (CDI)과 반응시킨 다음, 반응성 중간생성물에 화학식 R4-NR7-H의 아민 (I-b 제조) 또는 화학식 R4-O-H의 알코올 (I-c 제조)을 첨가하여 우레탄 I-b 또는 카바메이트 I-c를 형성한다 (방법 F, 반응식 5).
Figure 112007073188941-PCT00019
반응식 5에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 X는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I (이때, n은 0 임)의 화합물은 아민 합성을 위한 표준 환원성 아민화 방법을 사용하여 제조될 수 있으며 (반응식 6), I-d라 명명된다. 예컨대, 그러한 화합물은 화학식 V의 아미노 피라졸과 카보닐 화합물 및 적절한 환원제, 예컨대 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007073188941-PCT00020
반응식 6에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 화학식 I (이때, n은 0 임)에 관하여 상기 정의한 바와 같다 .
화학식 I (이때, n은 1 이고, Z는 -SO2- 또는 -SO2NR7-임)의 화합물은 설폰아마이드의 합성을 위한 표준 방법 (반응식 7)을 사용하여 제조될 수 있다. n은 1 이고 Z는 -SO2-인 화합물은 I-e라 명명되고, n은 1 이고 Z는 -SO2NR7-인 화합물은 I-f라 명명된다. 예컨대, 그러한 화합물은 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등과 같은 비활성 용매 중에서, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 트라이에틸 아민 등과 같은 염기의 존재 하에, 화학식 V의 아미노피라졸과 적절한 설포닐 클로라이드 (방법 H) 또는 아미노설포닐 클로라이드 (방법 I)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007073188941-PCT00021
화학식 I의 화합물에 관한 상기와 같은 다수의 반응에서는, 원하지 않는 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 하나 이상의 기를 보호할 필요가 있을 수도 있다. 예컨대, 화학식 IV의 화합물의 헤테로사이클릭 N-H기는 나이트로기의 환원에 앞서 적절한 보호기 (PG)와 반응할 수 있다 (반응식 8).
화학식 VI의 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 적절한 보호기는 US 6,534,524B1에 기재된 바와 같은 트라이메틸실릴에톡시메틸 (SEM)기일 수 있다. 화합물 VI (이때, PG는 SEM임)는 염기로서의 수소화나트륨 (NaH), 용매로서의 다이메틸포름아마이드 (DMF) 또는 테트라하이드로퓨란 (THF) 중의 트라이메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)를 사용하여, 또는 상기 문헌에 보고되어 있는 보호에 관한 임의의 다른 상세 절차에 따라 합성될 수 있다.
상기 문헌 및 WO 2005/002552와 WO 03/035065에 기재되어 있는 4-아미노피라졸 VII 및 이의 기능물로의 환원에 관한 상세 절차가 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 표준 탈보호 방법 이후에 마침내 수득될 수 있다.
Figure 112007073188941-PCT00022
반응식 8에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I에 관하여 상기 정의한 바와 같고, PG는 상기한 바와 같이 보호기를 의미한다.
R1 및 R4기의 특정 치환기들은 상기와 같은 연속 합성의 조건에 대하여 비활성이 아닐 수도 있으므로 당업계에 공지되어 있는 표준 보호기에 의한 보호가 필요할 수 있다. 예컨대, 아미노 또는 하이드록실기는 아세틸 또는 tert-부톡시카보닐 유도체로서 보호될 수 있다. 다르게는, 일부 치환기는 연속 반응의 종결 시에 다른 치환기로부터 유래할 수도 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 R1 및 R4기에 나이트로-, 에톡시카보닐, 설폰산 치환기를 함유하도록 합성될 수 있으며, 이들 치환기는 최종적으로 표준 절차에 의해 아미노-, 알킬아미노-, 다이알킬아미노-, 아실아미노-, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노 치환기로, 또는 카복스아마이드 치환기로, 또는 설폰아마이드 치환기로 전환된다.
본 발명의 화합물을 또는 이의 약학적 허용 가능 염 및 치료학적 비활성 담체를 함유하는 약제는 본 발명의 목적이고, 그것의 제조 방법으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적 허용 가능 염, 및 필요하다면 하나 이상의 다른 치료학적 유용 물질이 하나 이상의 치료학적 비활성 담체를 이용하여 생약 제제로 형성되도록 하는 것을 포함하는 방법도 또한 그러하다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물과 더불어 이의 약학적 허용 가능 염은 질병의 제어 또는 예방에 유용하다. 상기 화합물은 그의 오로라 타이로신 키나아제 저해 및 항증식 활성을 기재로, 인간 또는 동물의 암과 같은 질환의 치료, 및 상응하는 약제의 제조에 유용하다. 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개개의 건강 상태와 같은 여러 요인에 따라 달라진다.
본 발명의 구현예는 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물과 함께 약학적 허용 가능 첨가제를 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서의 화학식 I의 하나 이상의 화합물과 함께 약학적 허용 가능 보조제를 함유하는, 오로라족 타이로신 키나아제의 부적절한 활성화에 의해 중재되는 질환의 치료용 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는, 종양 성장 저해용 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서의 화학식 I의 하나 이상의 화합물과 함께 약학적 허용 가능 보조제를 함유하는, 직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종암, 신경아세포종암, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종 치료용 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서의 화학식 I의 하나 이상의 화합물과 함께 약학적 허용 가능 보조제를 함유하는, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 위장 기질 종양 (GIST) 치료용 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 오로라족 타이로신 키나아제의 부적절한 활성화에 의해 중제되는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 성장 저해를 위한 상응하는 약제의 제조에 있어 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종암, 신경아세포종암, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 상응하는 약제의 제조에 있어 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 위장 기질 종양 (GIST)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 오로라 A 타이로신 키나아제 저해제로서의, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 항증식제로서의, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료를 위한 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적 허용 가능 염의 형태로 존재할 수 있다. 어구 "약학적 허용 가능 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 통상의 산 첨가 염을 의미하며, 적절한 무독성 유기산 또는 무기산으로부터 형성된다. 산 첨가 염 표본에는 염산, 브롬화수소산, 아이오도화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산 유래의 것, 및 p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등과 같은 유기산 유래의 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약)의 염으로의 화학적 개질화는 약학 화학자에게 널리 공지되어 있는 기술로서, 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성이 향상된 화합물을 수득시킨다. 예컨대, [Bastin, R. J. 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435]를 참조하도록 한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으므로 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지의 방법에 따라 거울상체들로 분리될 수 있다. 예컨대, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염은 임의로 예컨대 D- 또는 L-캠퍼설폰산과 같은 활성 산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 다르게는, 거울상체는 또한 시판 중인 키랄 HPLC-상 (phase) 크로마토그래피 (HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용함으로써 분리될 수 있다.
약리학적 활성
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 가능 염은 유용한 약리학적 특성을 가진다. 상기 화합물은 오로라 키나아제 족의 저해제로서의 활성을 나타내며 또한 항증식 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 바 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 오로라 족의 키나아제, 바람직하게는 오로라 A의 공지의 과다 발현을 수반하는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 상기와 같은 질환들의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 오로라 키나아제 족의 저해제로서의 본 화합물의 활성은 이하의 생물학적 어세이에 의해 설명된다:
오로라 A의 저해제에 대한 IC 50 측정
어세이 원리
오로라 A는 방추체 조립 및 중심체 분리에 관여하는 세린 트레오닌 키나아제이다.
어세이는 일반적으로 기질 (GST-히스톤 H3)이 어세이 플레이트에 커플링되어 키나아제에 의해 인산화되는 ELISA형 어세이이다. 인산화는 마우스 항-포스포펩티드 mAb 및 HRP-라벨링 항마우스 pAb에 의해 검출된다. 상기 어세이는 IC5O-측정에 관한 유효성이 확인되어 있다.
키나아제 활성은 효소 결합 면역 흡착 어세이 (ELISA)에 의해 다음과 같이 측정하였다: Maxisorp 384-웰 플레이트 (Nunc)를 글루타티온-S-전이 효소의 N-말단에 융합된 히스톤H3의 잔기 1-15를 포함하는 재조합 융합 단백질로 코팅하였다. 이어서 플레이트를 인산화 완충 염수 중의 1 mg/mL I-블록 (Tropix cat# T2015-고도 정제형 카세인) 용액으로 봉쇄하였다. ELISA 플레이트의 웰 내에서 적당량의 오로라 A 키나아제 돌연변이와 시험 화합물 및 30 μM ATP를 결합함으로써 키나아제 반응을 수행하였다. 반응 완충용액은 1 μg/mL I-블록으로 보충한 1OX 키나아제 완충용액 (Cell Signaling cat # 9802)이었다. 25 mM EDTA를 첨가하고 40 분 후, 반응을 중단하였다. 세정 후, 항-포스포-히스톤 H3 (Ser 10) 6G3 mAb (Cell Signaling cat #9706) 및 양 항마우스 pAb-HRP (Amersham cat# NA931V)를 첨가한 다음, TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘, Kirkegaard & Perry Laboratories)를 이용한 비색 전개에 의해 기질 인산화를 검출하였다. 흡광도를 판독한 후, IC50값을 비선형 곡선 피팅 (XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))을 사용하여 계산하였다. 그 결과는 표 1 에 제시되어 있다.
결과: 표 1
Figure 112007073188941-PCT00023
항증식 활성
항증식제로서의 본 화합물의 활성은 이하의 생물학적 어세이에 의해 설명된다:
HCT 116 세포에서의 CellTiter-Glo™
CellTiter-Glo™ 발광성 세포 생존 능력 어세이 (Promega)는 물질대사적 활성 세포가 존재함을 의미하는 ATP 존재의 정량에 기초하여, 배양 중인 생존 가능 세포 수를 측정하는 동차 방법이다.
HCT 116 세포 (인간 결장 암종, ATCC-No. CCl-247)를 GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 2,5 % 태아 송아지 혈청 (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); 1OO 단위/ml 페니실린/lOO μg/ml 스트렙토마이신(= Invitrogen Cat. No. 15140으로부터의 Pen/Strep)를 가한 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 상기 어세이에 있어, 세포는 동일 배지 내에 웰 당 1000 세포씩, 384-웰 플레이트에 파종하였다. 익일에, 시험 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 여러 농도 (10 가지 농도, 1:3 희석)로 첨가하였다. 5 일 후, CellTiter-Glo™ 어세이를 제조업체의 사용 설명서에 따라 수행하였다 (CellTiter-Glo™ 발광성 세포 생존 능력 어세이, Promega). 요컨대: 세포-플레이트를 약 30 분 동안 실온으로 평형을 맞춘 다음, CellTiter-Glo™ 시약을 첨가하였다. 내용물을 15 분 동안 주의깊게 혼합하여 세포 용해를 유도하였다. 45 분 후, 발광 신호를 Victor 2로 측정하였다 (스캐닝 멀티웰 분광 광도계, Wallac).
상세 사항:
제1일:
-배지: GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5 % FCS (Sigma Cat-No. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat No. 15140)를 가한 RPMI 1640.
-HCT 116 (ATCC-No. CC1-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white)의 웰 당 60 μl 중 1000 개의 세포.
-파종 후, 37°C, 5 % CO2에서 24 시간 플레이트를 배양함
제2일: 유도 (화합물을 이용한 치료, 10 가지 농도):
최고 농도로서 30 μM의 최종 농도를 달성하기 위해, 10 mM 화합물 원액 3.5 μl를 배지 163 μl에 직접 첨가하였다. 이어서, 하기와 같은 단계 e)의 희석 절차를 수행하였다.
두 번째로 높은 농도부터 최저 농도까지 달성하기 위해, 1:3의 희석 단계를 이용한 순차 희석을 하기와 같은 절차 (a-e)에 따라 수행하였다:
a) 두 번째로 높은 농도를 위해, 다이메틸설폭사이드 (DMSO)에 10 mM 화합물원액 10 μl를 첨가함
b) 이러한 일련의 DMSO 희석으로써, 8x 1:3 (모두 10 μl 내지 20 μl DMSO)으로 희석함 (3333.3 μM부터 0.51 μM까지의 농도를 가지는 9 개의 웰을 수득함)
c) 각 농도를 1:47.6으로 희석함 (163 μl 배지에 대한 3.5 μl 화합물 희석)
e) 세포 플레이트 내의 60 μl 배지에 전 농도물 10 μl를 첨가하여 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도 : 0.3 %를 수득하고, 화합물의 10 가지 최종 농도를 30 μM 내지 0.0015 μM 범위로 수득함
- 각 화합물은 3 회씩 시험하였다.
- 37°C, 5 % CO2에서 120 시간 (5 일) 동안 배양하였다.
분석:
- 웰 당 CellTiter-Glo™ 시약 (Promega로부터 구입한 CellTiter-Glo™ 완충 용액 및 CellTiter-Glo™ 기질 (감압 하 동결건조시킴)) 30 μl를 첨가하였다
- 실온에서 15 분간 진동시켰다.
- 진동 없이 실온에서 추가로 45 분간 배양하였다.
측정:
- Victor 2 스캐닝 멀티웰 분광 광도계 (Wallac), 발광 모드 (0.5 초/판독, 477 nm)
- 비선형 곡선 피팅을 사용하여 IC50을 측정하였다 (XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)).
모든 화합물에 있어 HCT 116 세포 생존 가능성의 상당한 저해가 검출되었고, 이는 표 2 에 제시된 화합물들로 예시된다.
결과: 표 2
Figure 112007073188941-PCT00024
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 허용 가능 염은 약제로서, 예컨대 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 약학 조성물은 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 하드 및 소프트 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 장관외로, 예컨대 주사액 형태로도 또한 이루어질 수 있다.
상기 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체로 가공함으로써 수득될 수 있다. 예컨대, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이 상기와 같은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 하드 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 사용될 수 있다. 소프트 젤라틴 캡슐에 대한 적절한 담체는, 예컨대 야채유, 왁스, 지방, 준고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 물질의 성질에 따라, 소프트 젤라틴 캡슐의 경우 대개 담체가 필요 없다. 액제 및 시럽의 제조에 적절한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 야채유 등이다. 좌약에 대한 적절한 담체는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 지방, 준액체 또는 액체 폴리올 등이다.
아울러, 약학 조성물은 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압 변화용 염, 완충용액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이는 또 다른 치료학적 유용 물질을 또한 함유할 수 있다.
약학 조성물은, 예컨대 하기를 포함한다:
a) 정제 제형물 (습성 과립):
Figure 112007073188941-PCT00025
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하여 정제수로 과립화시킨다.
2. 50 ℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적절한 제분 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한 다음; 적절한 압착기로 압착한다.
b) 캡슐 제형물:
Figure 112007073188941-PCT00026
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기 내에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내에 채운다.
c) 미세 현탁액
1. 맞춤 제작된 튜브 GL 25에 4 cm 만큼 유리 비즈 4 g을 칭량한다 (비즈가 튜브의 반을 채울 정도임).
2. 화합물 50 mg을 첨가하고, 스패츌라로 휘저어 분산시킨다.
3. 젤라틴 용액 (비즈 중량: 젤라틴 용액 중량 = 2:1) 2 ml를 첨가하고 휘젓는다.
4. 빛 차단을 위해 알루미늄 호일로 덮어 감싼다.
5. 제분기용 평형추를 준비한다.
6. Retsch 제분기로 4 시간 동안 20/초로 제분한다 (일부 물질의 경우, 30/초로 24 시간 이하)
7. 2 분 동안 400 g에서의 원심분리로써 레시피언트 바이알에 연결된 필터 홀더 상의 2 층 필터 (100 μm)를 이용하여 비즈로부터 현탁액을 추출한다.
8. 추출물을 측정용 실린더로 옮긴다.
9. 최종 부피에 도달하거나 추출물이 투명해질 때까지 소부피 (여기서, 1 ml 단계)로 반복 세정한다.
10. 젤라틴으로 최종 부피까지 채운 다음 균질화한다.
이하의 실시예 및 참고예는 첨부된 청구항에 제시되어 있는 본 발명의 진정한 범위에 대한 이해를 돕고자 제공되는 것이다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않는다면 제시된 절차에 따라 개질화가 이루어질 수 있는 것으로 간주된다.
실험 절차:
개시 물질 실시예 1-1 내지 1-11
실시예 1-1:
5,6-다이아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
i) 1-에틸-3,3-다이메틸-6-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
3,3-다이메틸-6-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (6 g, 29.10 mmol)의 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) (35 ml) 중 용액을 수소화나트륨으로 처리하였다. 수득된 현탁액을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 브로모에탄 (2.17 mL, 3.17 g, 29.10 mmol)의 DMF (10 ml) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 1 시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 혼합물을 물 (100 ml)로 축이고 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨 후, 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1:3)으로 용출시켜 황색 고체 5.94 g (87 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00027
ii) 6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
1-에틸-3,3-다이메틸-6-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (5.9 g, 25.19 mmol)의 메탄올/테트라하이드로퓨란 (THF) 중 용액에 탄 (charcoal) 상 팔라듐 (10 %)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 수소화시켰다. 여과 및 용매 증발 후, 6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 5.05 g (98 %)을 백색 고체로 분리하였다.
iii) N-(1-에틸-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-아세트아마이드
6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (5.05 g, 24.72 mmol)의 아세트산 무수물 (80 ml) 중 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 (150 ml)에 붓고, 실온으로 승온시킨 후, 다시 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출한 후, 결합된 유기층을 NaHCO3 포화 용액 (3 x 100 ml), 염수 (100 ml)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)로 정제하여 N-(1-에틸-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-아세트아마이드 5.6 g (91 %)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00029
iv) N-(1-에틸-3,3-다이메틸-5-나이트로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-아세트아마이드
0 ℃에서 N-(1-에틸-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-아세트아마이드 (5.6 g, 22.73 mmol)의 아세트산 무수물 (70 ml) 중 용액에 질산 (100 %, 1.96 g, 1.29 ml, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 빙수 (150 ml)에 부었다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 수산화나트륨 용액 (1 M, 100 ml) 및 물 (100 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)로 정제하여 N-(1-에틸-3,3-다이메틸-5-나이트로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-아세트아마이드 5.2 g (78 %)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00030
v) 6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
N-(1-에틸-3,3-다이메틸-5-나이트로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-아세트아마이드 (5.2 g, 17.85 mmol)를 에탄올 (40 ml)에 용해하였다. 염산 (25 %, 8 ml, 81.44 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 물 (80 ml)로 축였다. 흡입에 의해 황색 침전물을 분리하고, 에탄올/물 (1:1)로 세정하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트에 용해하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여, 6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 4.15 g (93 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00031
vi) 5,6-다이아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (4.15 g, 16.65 mmol)의 에탄올 (80 ml) 중 용액에 PtO2 (0.4 g)를 첨가하고, 그 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 여과 및 용매 증발 후, 5,6-다이아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 3.25 g (89 %)을 오렌지색 고체로 분리하였다.
Figure 112007073188941-PCT00032
실시예 1-2:
5,6-다이아미노-1-아이소프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
실시예 1-1에서 5,6-다이아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온에 대하여 기재한 바와 유사한 6 단계 합성을 통해, 5,6-다이아미노-1-아이소프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 제조하였다.
Figure 112007073188941-PCT00033
실시예 1-3:
5,6-다이아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
i) 3,3-다이에틸-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
0 ℃에서 3,3-다이에틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (10.0 g, 52.84 mmol, [Mertens 등, J.Med.Chem. 30 (1987) 1279-1287])의 농축 황산 (50 ml) 중 용액에 질산 (65 %, 5.12 g, 3.63 ml, 52.84 mmol)과 농축 황산 (10ml)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 실온에서 2 시간 지난 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세정한 후 건조시켜 3,3-다이에틸-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 11.7 g을 수득하였다 (49.95 mmol, 94 %).
Figure 112007073188941-PCT00034
ii) 3,3-다이에틸-1-아이소프로필-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
3,3-다이에틸-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (11.7 g, 49.95 mmol)의 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) (60 ml) 중 용액을 수소화나트륨 (1.558 g, 64.93 mmol)으로 처리하였다. 수득된 현탁액을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-아이오도-프로판 (4.99 ml, 8.49 g, 49.95 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 3 시간 동안 60 ℃로 유지시킨 후, 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 침전물을 여과시키고 물로 세정한 후 건조시켜, 3,3-다이에틸-1-아이소프로필-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 12.6 g을 수득하였다 (45.60 mmol, 91 %).
Figure 112007073188941-PCT00035
iii) 5-아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
3,3-다이에틸-1-아이소프로필-5-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (12.6 g, 45.60 mmol)의 메탄올/테트라하이드로퓨란 (THF) (1:1, 80 ml) 중 용액에 탄 상 팔라듐 (10 %, 1.2 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매 여과 후, 용매를 증발시키고 아이소-헥산을 이용해 잔류물을 분말화하여 5-아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 9.7g을 수득하였다 (39.37 mmol, 86 %).
Figure 112007073188941-PCT00036
iv) N-(3,3-다이에틸-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-아세트아마이드
5-아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (9.7 g, 39.37 mmol)의 아세트산 무수물 (57 ml) 중 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부은 후 실온으로 승온시키고 다시 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 결합된 유기층을 NaOH 수용액 (1 M) 및 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 미정제 생성물을 아이소-헥산을 이용해 분말화시켜 N-(3,3-다이에틸-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-아세트아마이드 10.4 g을 수득하였다 (36.06 mmol, 91 %).
Figure 112007073188941-PCT00037
v) N-(3,3-다이에틸-1-아이소프로필-6-나이트로-2-옥소-2,3-다이하이드로- 1H-인돌-5-일)-아세트아마이드
0 ℃에서 N-(3,3-다이에틸-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-아세트아마이드 (10.4 g, 36.06 mmol)의 농축 황산 (50 ml) 중 용액에 질산 (65 %, 3.84 g, 2.72 ml, 39.67 mmol)과 농축 황산 (10 ml)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 실온에서 2 시간 지난 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과시키고, 물로 세정한 후 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (아이소헥산/ 에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 N-(3,3-다이에틸-1-아이소프로필-6-나이트로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-아세트아마이드 (6.60 mmol, 18 %) 2.2 g 외에도 원치 않았던 N-(3,3-다이에틸-1-아이소프로필-7-나이트로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-아세트아마이드 (5.5 g)를 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00038
vi) 5-아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-6-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
N-(3,3-다이에틸-1-아이소프로필-6-나이트로-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-아세트아마이드 (2.2 g, 6.60 mmol)를 에탄올 (50 ml)에 용해하였다. 염산 (25 %, 3.2 ml, 33.0 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하였다. 용매 대부분을 증발시킨 후 물을 첨가하였다. NaOH 수용액을 첨가하여 혼합물을 약하게 알칼리화하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증발시켜, 5-아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-6-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 1.9 g을 수득하였 다 (6.52 mmol, 99 %).
Figure 112007073188941-PCT00039
vii) 5,6-다이아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
5-아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-6-나이트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (1.9 g, 6.52 mmol)의 메탄올/테트라하이드로퓨란 (THF) (1:1, 80 ml) 중 용액에, 탄 상 팔라듐 (10 %, 1.2 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 여과 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 아이소-헥산을 이용하여 분말화시킴으로써 5,6-다이아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 1.7 g을 수득하였다 (6.50 mmol, 99 %).
Figure 112007073188941-PCT00040
실시예 1-4:
5,6-다이아미노-1,3,3-트라이에틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조
실시예 1-3에서 5,6-다이아미노-3,3-다이에틸-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온에 대하여 기재한 바와 유사한 7 단계 합성을 통해, 5,6-다이아미노-1,3,3-트라이에틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 제조하였다.
Figure 112007073188941-PCT00041
실시예 1-5:
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온의 제조
i) 5-에틸-7,7-다이메틸-2-(4-나이트로-1H-피라졸-3-일)-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
5,6-다이아미노-1-에틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (5.00 g, 22.80 mmol), 및 4-나이트로-피라졸 카복실산 (3.58 g, 22.80 mmol)을 폴리인산 (22.34 g, 228.0 mmol) 및 오산화인 (1.63 g, 11.4 mmol)과 혼합한 후, 150 ℃에서 6 시간 동안 질소 하 교반하였다. 이를 빙수 (250 ml)로 축인 후 수득된 현탁액에 수성 암모니아를 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 그 미정제 미세 결정질 고체를 에틸 아세테이트 (400 mL)에 용해하였다. 유기층을 분리하고 추가로 수성층을 에틸 아세테이트 (4 X 400 mL)로 추가 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 그 미정제 생성물을 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)로 정제하였다. 5-에틸-7,7-다이메틸-2-(4-나이트로-1H-피라졸-3-일)-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 오렌지색 고체로 수득하였다 (2.47 g, 32 %).
Figure 112007073188941-PCT00042
ii) 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
5-에틸-7,7-다이메틸-2-(4-나이트로-1H-피라졸-3-일)-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (755 mg, 2.21 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (THF) (25 ml) 중 용액에 탄 상 팔라듐 (10 %, 300 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 생성물을 임의의 정제 없이 사용하였다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 650 mg이 자주색 분말로 분리되었다 (94 %).
Figure 112007073188941-PCT00043
실시예 1-6:
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온의 제조
실시예 1-5에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온에 대하여 기재한 바와 유사한 2 단계 합성을 통해, 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 제조하였다.
Figure 112007073188941-PCT00044
실시예 1-7:
2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온의 제조
실시예 1-5에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온에 대하여 기재한 바와 유사한 2 단계 합성을 통해, 2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 제조하였다.
Figure 112007073188941-PCT00045
실시예 1-8:
2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온의 제조
실시예 1-5에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온에 대하여 기재한 바와 유사한 2 단계 합성을 통해, 2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 제조하였다.
Figure 112007073188941-PCT00046
실시예 1-9:
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온의 제조
실시예 1-5에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온에 대하여 기재한 바와 유사한 2 단계 합성을 통해, 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 제조하였다.
Figure 112007073188941-PCT00047
실시예 1-10:
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5,7,7-트라이에틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온의 제조
실시예 1-5에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온에 대하여 기재한 바와 유사한 2 단계 합성을 통해, 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5,7,7-트라이에틸-5,7-다이하이드로-1H-이 미다조[4,5-f]인돌-6-온을 제조하였다.
Figure 112007073188941-PCT00048
실시예 1-11:
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온의 제조
실시예 1-5에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온에 대하여 기재한 바와 유사한 2 단계 합성을 통해, 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 제조하였다.
Figure 112007073188941-PCT00049
최종 생성물
실시예 A
일반 절차 A
실온에서 적절한 아미노피라졸 (0.97 mmol)의 피리딘/다이클로로메탄 (1:1, 6.0 ml) 중 용액에 적절한 산 무수물 또는 아실 할라이드 (10.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 증발 후, 수성 암모니아 (4.2 ml)와 더불어 아세토나이트릴/메탄올 (1:2, 15.0 ml) 중에서 3 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가한 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ml)로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 수성 염 산 (1 N), 염수로 세정하고 건조 및 증발시킨 후 잔류물을 HPLC로 정제하였다.
일반 절차 A를 사용하여 이하의 화합물들을 제조하였다:
실시예 A-1
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg, 0.97 mmol) 및 아세트산 무수물을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (93 mg).
Figure 112007073188941-PCT00050
실시예 A-2
N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.53 mmol) 및 아세트산 무수물을 사용하여 N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (73 mg).
Figure 112007073188941-PCT00051
실시예 A-3
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (100 mg, 0.32 mmol) 및 벤조산 무수물을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (53 mg).
Figure 112007073188941-PCT00052
실시예 A-4
N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드
2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (60 mg, 0.21 mmol) 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 N- [3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (3.7 mg).
Figure 112007073188941-PCT00053
실시예 A-5
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.80 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물 (125 ml, 0.88 mmol)을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (59 mg, 18 %).
Figure 112007073188941-PCT00054
실시예 B
실시예 B-1
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-프로피온아마이드
실온에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.48 mmol), 트라이에틸아민 (0.20 ml, 14.50 mmol)의 다이클로로메탄 (8.0 ml) 중 용액에, 프로피오닐 클로라이드 (134 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 증발 후, 혼합물을 수성 암모니아 (3.0 ml)와 더불어 아세토나이트릴/메탄올 (1:2, 9.0 ml) 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ml)로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 수성 염산 (1 N), 염수로 세정하고 건조 및 증발시킨 후 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (19 mg).
Figure 112007073188941-PCT00055
동일한 방법에 따라 하기 화합물 B-2 내지 B-4를 제조하였다:
실시예 B-2
사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이 미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.48 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (152 mg, 1.45 mmol)를 사용하여 사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (23 mg).
Figure 112007073188941-PCT00056
실시예 B-3
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-니코틴아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (200 mg, 0.64 mmol) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (282 mg, 1.93 mmol)을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-니코틴아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 분홍색 분말로 수득하였다 (94 mg, 35 %).
Figure 112007073188941-PCT00057
실시예 B-4
사이클로헥산카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (200 mg, 0.64 mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드 (258 μl, 1.93 mmol)를 사용하여 사이클로헥산카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (64 mg, 23 %).
Figure 112007073188941-PCT00058
실시예 B-5
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-플루오로-벤즈아마이드
실온에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.36 ml, 2.01 mmol)의 THF (0.8 ml) 중 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드 (114 μL, 0.97 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NaOH (2 mL, 1 M)을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 물 (25 ml)을 첨가한 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 25 ml)로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세정하고 건조 및 증발시켜, 메탄올 첨가 후 침전된 잔류물을 수득하였다. 침전물을 MeOH/CH3CN (1:1, 6 mL)에 현탁시키고, 2 시간 동안 수성 KOH (0.50 mL. 5 M) 중에서 환류시켰다. 용매의 증발 및 물의 첨가 후, 백색 고체를 분리하여 고도 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 수득하였다 (77 mg).
Figure 112007073188941-PCT00059
실시예 B-6
사이클로펜탄카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
실온에서 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (200 mg, 0.64 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.28 ml, 1.61 mmol)의 THF (0.5 ml) 중 용액에 사이클로펜타노일 클로라이드 (86.1 μL, 0.71 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH (2 mL, 1 M)를 첨가하고 용매를 증발시켰다. 물 (25 ml)을 첨가한 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 25 ml)로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세정하고 건조 및 증발시켜 속성 크로마토그래피 (EE/HP 80/20)에 의해 정제된 잔류물을 수득하였다. 표제 화합물을 황색 분말 로 수득하였다 (129 mg).
Figure 112007073188941-PCT00060
동일한 방법에 따라 하기 화합물 B-7 내지 B-35를 제조하였다:
실시예 B-7
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (100 mg, 0.32 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (51 μl, 0.38 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (48 mg, 34 %).
Figure 112007073188941-PCT00061
실시예 B-8
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-페닐-프로피온아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg, 0.96 mmol) 및 3-페닐-프로피온산 염화물 (157 μl, 1.06 mmol)을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-페닐-프로피온아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (201 mg, 47 %).
Figure 112007073188941-PCT00062
실시예 B-9
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-부티르아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2-페닐부티릴 클로라이드 (148 μl, 0.88 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-부티르아마이드를 제조하였다. 표제 화합을 황색 분말로 수득하였다 (69 mg, 19 %).
Figure 112007073188941-PCT00063
실시예 B-1O
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-티오펜-2-일-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2-페닐부티릴 클로라이드 (148 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-티오펜-2-일-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (69 mg, 18 %).
Figure 112007073188941-PCT00064
실시예 B-11
3-시아노-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 3-시아노-벤조일 클로라이드 (146 mg, 0.89 mmol)를 사용하여 3-시아노-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (90 mg, 25 %).
Figure 112007073188941-PCT00065
실시예 B-12
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 3-(트라이플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 (131 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (195 mg, 50 %).
Figure 112007073188941-PCT00066
실시예 B-13
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-다이메톡시-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이 미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드 (178 mg, 0.87 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-다이메톡시-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (180 mg, 47 %).
Figure 112007073188941-PCT00067
실시예 B-14
아이속사졸-5-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 아이속사졸-5-카보닐 클로라이드 (78 μl, 0.87 mmol)를 사용하여 아이속사졸-5-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (76 mg, 23 %).
Figure 112007073188941-PCT00068
실시예 B-15
퓨란-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2-퓨로일 클로라이드 (87 μl, 0.87 mmol)를 사용하여 퓨란-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (147 mg, 45 %).
Figure 112007073188941-PCT00069
실시예 B-16
3-사이클로펜틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-프로피온아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드 (136 ml, 0.89 mmol)를 사용하여 3-사이클로펜틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-프로피온아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (177 mg, 50 %).
Figure 112007073188941-PCT00070
실시예 B-17
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,3-다이메틸-부티르아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 tert-부틸아세틸 클로라이드 (123 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,3-다이메틸-부티르아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (142 mg, 43 %).
Figure 112007073188941-PCT00071
실시예 B-18
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (109 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (171 mg, 53 %).
Figure 112007073188941-PCT00072
실시예 B-19
2-에틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-부티르아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2-에틸부티릴 클로라이드 (121 μl, 0.87 mmol)를 사용하여 2-에틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-부티르아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (230 mg, 70 %).
Figure 112007073188941-PCT00073
실시예 B-20
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌- 2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-부티르아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 아이소발레릴 클로라이드 (108 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-부티르아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (240 mg, 75 %).
Figure 112007073188941-PCT00074
실시예 B-21
3-클로로-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 3-클로로피발로일 클로라이드 (115 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 3-클로로-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (239 mg, 69 %).
Figure 112007073188941-PCT00075
실시예 B-22
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (81 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (171 mg, 55 %).
Figure 112007073188941-PCT00076
실시예 B-23
티오펜-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 티오펜-2-카보닐 클로라이드 (94 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 티오펜-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (54 mg, 15 %).
Figure 112007073188941-PCT00077
실시예 B-24
3-클로로-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 3-클로로벤조일 클로라이드 (113 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 3-클로로-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (105 mg, 29 %).
Figure 112007073188941-PCT00078
실시예 B-25
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌- 2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 m-톨루일 산 염화물 (116 μl, 0.89 mmol)을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (112 mg, 32 %).
Figure 112007073188941-PCT00079
실시예 B-26
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페녹시-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 페녹시 아세틸 클로라이드 (122 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페녹시-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (218 mg, 61 %).
Figure 112007073188941-PCT00080
실시예 B-27
퀴녹살린-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2-퀴녹살린카보닐 클로라이드 (170 mg, 0.89 mmol)를 사용하여 퀴녹살린-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (158 mg, 42 %).
Figure 112007073188941-PCT00081
실시예 B-28
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 4-플루오로-3-메틸벤조일 클로라 이드 (125 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (220 mg, 61 %).
Figure 112007073188941-PCT00082
실시예 B-29
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드 (111 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (242 mg, 66 %).
Figure 112007073188941-PCT00083
실시예 B-30
2-페닐-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 트랜스-2-페닐 사이클로프로판-1-카보닐 클로라이드 (137 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 2-페닐-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (216 mg, 59 %).
Figure 112007073188941-PCT00084
실시예 B-31
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4,5-트라이메톡시-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 3,4,5-트라이메톡시벤조일 클로라이드 (204 mg, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4,5-트라이메톡시- 벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (177 mg, 43 %).
Figure 112007073188941-PCT00085
실시예 B-32
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,5-다이플루오로-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드 (111 ml, 0.89 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,5-다이플루오로-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (112 mg, 31 %).
Figure 112007073188941-PCT00086
실시예 B-33
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌- 2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4,5-트라이플루오로-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.80 mmol) 및 3,4,5-트라이플루오로벤조일 클로라이드 (116 μl, 0.88 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4,5-트라이플루오로-벤즈아마이드 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (86 mg, 23 %).
Figure 112007073188941-PCT00087
실시예 B-34
사이클로프로판카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (325 mg, 0.90 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (92 μl, 0.99 mmol)를 사용하여 사이클로프로판카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 짙은 녹색 분말로 수득하였다 (85 mg, 22 %).
Figure 112007073188941-PCT00088
실시예 B-35
퓨란-2-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (325 mg, 0.90 mmol) 및 2-퓨로일 클로라이드 (102 μl, 0.99 mmol)를 사용하여 퓨란-2-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 짙은 녹색 분말로 수득하였다 (180 mg, 44 %).
Figure 112007073188941-PCT00089
실시예 B-36
사이클로프로판카복실산[3-(5,7,7-트라이에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5,7,7-트라이에틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다 조[4,5-f]인돌-6-온 (137.7 mg, 0.407 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (46.8 mg, 0.448 mmol)를 사용하여 사이클로프로판카복실산[3-(5,7,7-트라이에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물 57 mg (34 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00090
실시예 B-37
사이클로프로판카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (45 mg, 0.43 mmol)를 사용하여 사이클로프로판카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물 30 mg (17 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00091
실시예 C
일반 절차 C
적절한 산 (0.54 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol), EDC (111 mg, 0.58 mmol), 적절한 아미노 피라졸 (0.48 mmol)의 혼합물을 DMF (6 ml)에 용해한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ml)로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세정하고 건조 및 증발시켜, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제된 잔류물을 수득하였다.
일반 절차 C를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 C-1
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-다이플루오로-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.48 mmol) 및 2,6-다이플루오로벤조산을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인 돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-다이플루오로-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색에 가까운 분말로 수득하였다 (24 mg).
Figure 112007073188941-PCT00092
실시예 C-2
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아이소니코틴아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.48 mmol) 및 아이소니코틴산 (66 mg, 0.54 mmol)을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아이소니코틴아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색에 가까운 분말로 수득하였다 (76 mg).
Figure 112007073188941-PCT00093
실시예 C-3
피리딘-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 피콜린산 (109 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 피리딘-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 오렌지색 분말로 수득하였다 (121 mg, 36 %).
Figure 112007073188941-PCT00094
실시예 C-4
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-부티르아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2,2-다이메틸부티르산 (110 μl, 0.89 mmol)을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-부티르아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (186 mg, 56 %).
Figure 112007073188941-PCT00095
실시예 C-5
5-메틸-티오펜-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 5-메틸티오펜-2-카복실산 (125 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 5-메틸-티오펜-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (166 mg, 47 %).
Figure 112007073188941-PCT00096
실시예 C-6
(E)-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-페닐-아크릴아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 시남산 (131 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 (E)-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-페닐-아크릴아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (86 mg, 24 %).
Figure 112007073188941-PCT00097
실시예 C-7
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f|인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페녹시-프로피온아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2-페녹시프로피온산 (147 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페녹시-프로피온아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (15 mg, 4 %).
Figure 112007073188941-PCT00098
실시예 C-8
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-페녹시)-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 (2-메톡시페녹시)아세트산 (161 mg, 0.88 mmol)을 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-페녹시)-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (28 mg, 7 %).
Figure 112007073188941-PCT00099
실시예 C-9
2-사이클로펜틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 사이클로펜틸아세트산 (111 μl, 0.89 mmol)을 사용하여 2-사이클로펜틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (74 mg, 22 %).
Figure 112007073188941-PCT00100
실시예 C-10
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이 드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 피페로닐산 (147 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 회색 분말로 수득하였다 (150 mg, 40 %).
Figure 112007073188941-PCT00101
실시예 C-11
피라진-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 피라진-2-카복실산 (109 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 피라진-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (19 mg, 6 %).
Figure 112007073188941-PCT00102
실시예 C-12
벤조퓨란-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 벤조퓨란-2-카복실산 (143 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 벤조퓨란-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (36 mg, 10 %).
Figure 112007073188941-PCT00103
실시예 C-13
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥 신-6-카복실산 (159 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (159 mg, 41 mmol).
Figure 112007073188941-PCT00104
실시예 C-14
5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (111 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (72 mg, 21 %).
Figure 112007073188941-PCT00105
실시예 C-15
1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 1-메틸사이클로프로판카복실산 (88 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (60 mg, 18 %).
Figure 112007073188941-PCT00106
실시예 C-16
1-페닐-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 1-페닐-1-사이클로프로판카복실산 (143 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 1-페닐-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (61 mg, 15 %).
Figure 112007073188941-PCT00107
실시예 C-17
3,5-다이에톡시-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 3,5-다이에톡시벤조산 (186 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 3,5-다이에톡시-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (99 mg, 24 %).
Figure 112007073188941-PCT00108
실시예 C-18
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이 미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.80 mmol) 및 3,5-다이메톡시 벤조산 (161 mg, 0.87 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 분말로 수득하였다 (62 mg, 16 %).
Figure 112007073188941-PCT00109
실시예 C-19
1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg. 0.925 mmol) 및 1-메틸-사이클로프로판카복실산 (101.8 mg, 1.017 mmol)을 사용하여 1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물 210 mg (56 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00110
실시예 C-20
1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 1-메틸-사이클로프로판-카복실산 (51 mg, 0.43 mmol)을 사용하여 1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물 17 mg (9 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00111
실시예 D
일반 절차 D
적절한 아미노피라졸 (0.48 mmol), 트라이에틸아민 (0.10 ml, 0.72 mmol) 및 적절한 아이소시아네이트 (0.41 mmol)의 DMF (3.0 ml) 중 용액을 아르곤 대기 하에 3 시간 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (30 ml) 및 물 (30 ml)을 첨가하였다. 수성층을 50 ml 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세정하고 건조 (Na2SO4) 및 증 발시켜 속성 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 수득하였다.
실시예 D-1
1-벤질-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.48 mmol) 및 벤질아이소시아네이트 (0.05 ml, 0.41 mmol)를 사용하여 1-벤질-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소를 제조하였다. 속성 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 94:6)에 의한 정제 후, 표제 화합물을 담회색 분말로 수득하였다 (26 mg).
Figure 112007073188941-PCT00112
실시예 E
일반 절차 E
실온에서, 적절한 아미노 피라졸 (0.48 mmol)의 THF (20 ml) 중 용액에 적절한 클로로포르메이트 또는 카바모일 클로라이드 (0.97 mmol) 및 다이아이소프로필-에틸-아민 (DIPEA) (0.25 ml, 1.43 mmol)을 서서히 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 수성 암모니아 (0.5 ml)를 첨가하여 반응을 중단시킨 후 용매를 증발시켰다. 속성 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올) 또는 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다.
일반 절차 E를 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다:
실시예 E-1
모폴린-4-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (100 mg, 0.32 mmol) 및 모폴린 4-카보닐 클로라이드를 사용하여 모폴린-4-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (51 mg).
Figure 112007073188941-PCT00113
실시예 E-2
피페리딘-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.48 mmol) 및 1-피페리딘카보닐 클로라이드를 사용하여 피페리딘-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이 드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (101 mg).
Figure 112007073188941-PCT00114
실시예 E-3
4-메틸-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.48 mmol) 및 4-메틸-1-피페라진카보닐 클로라이드를 사용하여 4-메틸-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (50 mg).
Figure 112007073188941-PCT00115
실시예 E-4
3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 벤질 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[ 4,5-f]인돌-6-온 (100 mg, 0.35 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 벤질 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (71 mg).
Figure 112007073188941-PCT00116
실시예 E-5
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 벤질 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg, 0.96 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (414 μl, 2.90 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 벤질 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (8 mg, 2 %).
Figure 112007073188941-PCT00117
실시예 E-6
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2- 일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 메틸 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg, 0.96 mmol) 및 메틸클로로포르메이트 (89 μl, 1.16 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 메틸 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (200 mg, 56 %).
Figure 112007073188941-PCT00118
실시예 E-7
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 페닐 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg, 0.96 mmol) 및 페닐클로로포르메이트 (146 μl, 1.16 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 페닐 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (55 mg, 13 %).
Figure 112007073188941-PCT00119
실시예 E-8
1,1-다이에틸-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg, 0.97 mmol) 및 다이에틸카바모일 클로라이드 (134 μl, 1.06 mmol)를 사용하여 1,1-다이에틸-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (85 mg, 21 %).
Figure 112007073188941-PCT00120
실시예 E-9
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 에틸 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (84 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 에틸 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (100 mg, 32 %).
Figure 112007073188941-PCT00121
실시예 E-1O
3-[3-5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이메틸-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 N,N-다이메틸카바모일 클로라이드 (81 μl, 0.88 mmol)를 사용하여 3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이메틸-요소를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (39 mg, 12 %).
Figure 112007073188941-PCT00122
실시예 E-11
피롤리딘-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (140 mg, 0.45 mmol) 및 1-피롤리딘 카보닐 클로라이드 (154 μl, 1.40 mmol)를 사용하여 피롤리딘-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담회색 분말로 수득하였다 (50 mg, 27 %).
Figure 112007073188941-PCT00123
실시예 E-12
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2,2-다이메틸프로필 클로로포르메이트 (131 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (245 mg, 71 %).
Figure 112007073188941-PCT00124
실시예 E-13
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2- 일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2-클로로-벤질 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2-클로로벤질 클로로포르메이트 (135 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2-클로로-벤질 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (227 mg, 58 %).
Figure 112007073188941-PCT00125
실시예 E-14
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 아이소부틸 에스터
2-(4-아미노-1H-25 피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 아이소부틸 클로로포르메이트 (115 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 아이소부틸 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (85 mg, 25 %).
Figure 112007073188941-PCT00126
실시예 E-15
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (103 μl, 0.89 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (196 mg, 59 %).
Figure 112007073188941-PCT00127
실시예 E-16
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 사이클로펜틸 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.81 mmol) 및 사이클로펜틸 클로로포르메이트 (126 μl, 0.97 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라 하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 사이클로펜틸 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (116 mg, 34 %).
Figure 112007073188941-PCT00128
실시예 E-17
3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이아이소프로필-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg, 0.97 mmol) 및 다이아이소프로필 카바모일 클로라이드 (158 mg, 0.97 mmol)를 사용하여 3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이아이소프로필-요소를 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (55 mg, 12 %).
Figure 112007073188941-PCT00129
실시예 E-18
[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f] 인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 메틸 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (325 mg, 0.90 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (78 μl, 0.99 mmol)를 사용하여 [3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 메틸 에스터를 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (88 mg, 24 %).
Figure 112007073188941-PCT00130
실시예 E-19
피페리딘-1-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (200 mg, 0.247 mmol) 및 피페리딘-1-카보닐 클로라이드 (40.0 mg, 0.271 mmol)를 사용하여 피페리딘-1-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물 40 mg (37 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00131
실시예 E-20
피페리딘-1-카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 피페리딘-1-카보닐 클로라이드 (63 mg, 0.43 mmol)를 사용하여 피페리딘-1-카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물 30 mg (15 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00132
실시예 E-21
3-[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이에틸-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드 로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 다이에틸카바모일 클로라이드 (58 mg, 0.43 mmol)를 사용하여 3-[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이에틸-요소를 제조하였다. 표제 화합물 12 mg (6 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00133
실시예 E-22
[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 아이소프로필 에스터
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (250 mg, 0.805 mmol) 및 아이소프로필 클로로포르메이트 (886 mg, 0.886 mmol)를 사용하여 [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 아이소프로필 에스터를 제조하였다. 표제 화합물 136 mg (43 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00134
실시예 F
일반 절차 F
적절한 아미노피라졸 (0.32 mmol), 1,1'-카보닐-다이이미다졸 (CDI) (250 mg, 1.55 mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에 20 시간 동안 THF (10 ml) 중에서 환류시켰다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 적절한 아민 또는 알코올 (1.61 mmol)의 THF (1.5 ml) 중 용액을 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이를 주위 온도로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (30 ml) 및 물 (30 ml)을 첨가하였다. 수성층을 50 ml 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세정하고 건조 (Na2SO4)및 증발시켜, 속성 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제된 잔류물을 수득하였다.
실시예 F-1
4-아세틸-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (100 mg, 0.32 mmol) 및 1-아세틸-피페라진 (206 mg, 1.61 mmol)을 사용하여 4-아세틸-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 속성 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해, 이어서 예비 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제한 후, 백색 분말 (36 mg) 을 수득하였다 .
Figure 112007073188941-PCT00135
실시예 F-2
3-옥소-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (300 mg, 0.96 mmol) 및 피페라진-2-온 (193 mg, 1.93 mmol)을 사용하여 3-옥소-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (52 mg, 12 %).
Figure 112007073188941-PCT00136
실시예 F-3
1-벤질-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-아이소프로필-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (400 mg, 1.29 mmol) 및 N-벤질아이소프로필아민 (385 mg, 2.58 mmol)을 사용하여 1-벤질-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-아이소프로필-요소를 제조하였다. 표제 화합물을 백색에 가까운 분말로 수득하였다 (13 mg, 2 %).
Figure 112007073188941-PCT00137
실시예 F-4
1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1-에틸-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (400 mg, 1.29 mmol) 및 N,N-다이메틸-N'-에틸에틸렌다이아민 (300 mg, 2.58 mmol)을 사용하여 1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1-에틸-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소를 제조하였다. 표제 화합물을 백색에 가까운 분말로 수득하였다 (65 mg, 11 %).
Figure 112007073188941-PCT00138
실시예 F-5
아제판-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (400 mg, 1.29 mmol) 및 헥사메틸렌이민 (256 mg, 2.58 mmol)을 사용하여 아제판-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색에 가까운 분말로 수득하였다 (110 mg, 20 %).
Figure 112007073188941-PCT00139
실시예 F-6
4-메톡시-피페리딘-1-카복실산[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (400 mg, 1.29 mmol) 및 4-메톡시피페리딘 (297 mg, 2.58 mmol)을 사용하여 4-메톡시-피페리딘-1-카복실산[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색에 가까운 분말로 수득하였다 (170 mg, 29 %).
Figure 112007073188941-PCT00140
실시예 F-7
1-(2-다이에틸아미노-에틸)-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (400 mg, 1.29 mmol) 및 N,N-다이에틸-N'-메틸에틸렌다이아민 (336 mg, 2.58 mmol)을 사용하여 1-(2-다이에틸아미노-에틸)-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-요소를 제조하였다. 표제 화합물을 백색에 가까운 분말로 수득하였다 (90 mg, 15 %).
Figure 112007073188941-PCT00141
실시예 F-8
1,1-다이에틸-3-[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드 로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (360 mg, 1.00 mmol) 및 다이에틸아민 (205 μl, 2.00 mmol)을 사용하여 1,1-다이에틸-3-[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소를 제조하였다. 표제 화합물을 자주색 분말로 수득하였다 (100 mg, 22 %).
Figure 112007073188941-PCT00142
실시예 F-9
아제판-1-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (400 mg, 1.233 mmol) 및 아제판 (245 mg, 2.466 mmol)을 사용하여 아제판-1-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물 93 mg (17 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00143
실시예 F-1O
아제판-1-카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 아제판 (84 mg, 0.85 mmol)을 사용하여 아제판-1-카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드를 제조하였다. 표제 화합물 9 mg (4 %)을 수득하였다.
Figure 112007073188941-PCT00144
실시예 G
일반 절차 G
실온에서, 적절한 아미노 피라졸 (0.32 mmol), 아세트산 (0.050 ml, 0.88 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드 (102 mg, 0.48 mmol)의 DMF (2 ml) 중 용액에 적절한 카보닐 화합물 (30 μl, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수성 수산화나트륨 (2 M, 10 ml) 및 에틸 아세테이트 (10 ml)를 첨가하였다. 층들을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (AcOEt) (3 X 20 ml)로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 및 증발시켜 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 수득하였다.
실시예 G-1
5-에틸-2-(4-에틸아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (100 mg, 0.32 mmol) 및 아세트알데하이드 (30 μl, 0.53 mmol)를 사용하여 5-에틸-2-(4-에틸아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 제조하였다. 표제 화합물을 담회색 분말로 수득하였다 (23 mg).
Figure 112007073188941-PCT00145
실시예 G-2
2-(4-벤질아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.46 mmol) 및 벤즈알데하이드 (70 μl, 0.69 mmol)를 사용하여 2-(4-벤질아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온을 사용하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (34 mg, 17 %).
Figure 112007073188941-PCT00146
실시예 H
일반 절차 H
0 ℃에서 아르곤 대기 하에, 적절한 아미노 피라졸 (0.53 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (THF) (10 ml) 중 용액에 적절한 설포닐 클로라이드 (1.59 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필-에틸아민 (DIPEA) (0.40 ml, 2.25 mmol)을 서서히 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (3 ml)에 용해시켰다. 수성 암모니아 (1.5 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 속성 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 H-1
N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤젠설폰아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (150 mg, 0.53 mmol) 및 페닐설포닐클로라이드를 사용하여 N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤젠설폰아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (66 mg).
Figure 112007073188941-PCT00147
실시예 H-2
N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-메탄설폰아마이드
2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온 (100 mg, 0.32 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드 (30 μl, 0.39 mmol)를 사용하여 N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-메탄설폰아마이드를 제조하였다. 표제 화합물을 백색에 가까운 분말로 수득하였다 (30 mg, 24 %).
실시예 I
일반 절차 I
실시예 E 또는 실시예 F에 기재된 일반 절차를 이용하고 적절한 개시 물질로부터 시작하여 하기 화합물들을 제조하였다. 또는 다르게는, 3-옥세타닐옥시카보닐옥시숙신이미드 (WO 93/19059 및 WO 93/23373 참조)를 적절한 아미노 피라졸과 반응시키되, 필요하다면 그 반응을 트라이에틸아민, 다이아이소프로필-에틸-아민, 수소화나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에, 및 다이클로로메탄, N,N-다이메틸포름 아마이드, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 비활성 용매 중에서, 실온 내지 100 ℃의 온도에서 수행하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 I-1
[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 옥세탄-3-일 에스터
실시예 I-2
[3-(5-아이소프로필-7,7-에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 옥세탄-3-일 에스터
실시예 I-3
[3-(5,7,7-트라이에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 옥세탄-3-일 에스터
실시예 J
일반 절차 J
상기의, 특히 실시예 A, B 또는 C의 일반 절차들을 이용하고 적절한 개시 물질로부터 시작하여, 또는 다르게는, WO 00/38680, WO 93/19059, DE 1 907 117 또는 DE 3 618 135에 기재된 방법 및/또는 개시 물질 또는 그러한 개시 물질의 제조 방법을 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 J-1
옥세탄-3-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
실시예 J-2
옥세탄-3-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
실시예 J-3
옥세탄-3-카복실산[3-(5,7,7-트라이에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 모든 약학적 허용 가능 염:
    Figure 112007073188941-PCT00149
    [식에서,
    R1은 수소;
    알킬, 알케닐, 알키닐 (이때, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로는 나이트로, 시아노 또는 -Y-R6으로 1 회 이상 치환됨) 이고;
    Y는 단일 결합, -C(O)NH-, -C(O)N(알킬)-, -N(알킬)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(알킬)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(알킬)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -P(O)(알킬)-, -NH-, -N(알킬)-, -O- 또는 -S-이고;
    R6은 알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, -C(O)OH 또는 -C(O)NH2로 1 회 이 상 치환됨);
    아릴 (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨);
    헤테로아릴 (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
    사이클로알킬; 또는
    헤테로사이클릴이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    또는 다르게는 R2와 R3은 그들에 부착된 탄소 원자와 함께 (C5-C6)사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Z는 -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR7-이고;
    n은 O 또는 1 이고;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    R4는, 수소;
    알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕 시, 아미노, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨);
    아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일, 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨);
    헤테로아릴-V- (이때, 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
    사이클로알킬-V-; 또는
    헤테로사이클릴-V-이고;
    단, n이 1 이고 Z가 -C(O)O-인 경우, R4는 수소가 아니고;
    V는 단일 결합, 알킬렌, -O-알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 알케닐렌이고;
    R5는 수소, 알킬, 불소 또는 염소이고; 및
    X는 단일 결합, -CH2- 또는 -C(알킬)2-임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    R4는, 수소;
    알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨);
    아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐화된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐화된 (C1-C4)알콕시로 1 회 이상 치환됨);
    헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
    사이클로알킬-V-; 또는
    헤테로사이클릴-V-이고;
    단, n이 1 이고 Z가 -C(O)O-인 경우, R4는 수소가 아니고; 및
    V는 단일 결합 또는 알킬렌임.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 알킬이고;
    R3은 알킬이고;
    Z는 -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고;
    R4는, 수소;
    알킬 (이때, 상기 알킬은 임의로는 할로겐, 알콕시 또는 다이알킬아미노로 1 회 이상 치환됨);
    아릴-V- (이때, 상기 아릴은 임의로는 할로겐, 시아노, 2,4-다이옥사-펜탄-1,5-다이일, 2,5-다이옥사-헥산-1,6-다이일, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐화된 (C1-C4) 알킬로 1 회 이상 치환됨);
    헤테로아릴-V- (이때, 상기 헤테로아릴은 임의로는 알킬로 1 회 이상 치환됨);
    사이클로알킬-V-; 또는
    헤테로사이클릴-V-이고;
    단, n이 1 이고 Z가 -C(O)O-인 경우, R4는 수소가 아니고;
    R5는 수소 또는 알킬이고; 및
    X는 단일 결합임.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    n은 1 임.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    Z는 -C(O)-이고; 및
    n은 1 임.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-프로피온아마이드;
    N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드;
    N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,3-다이메틸-부티르아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
    2-에틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-부티르아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-부티르아마이드;
    3-클로로-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다 조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시-아세트아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2-다이메틸-부티르아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-다이플루오로-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-플루오로-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-아세트아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-페닐-프로피온아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-부티르아마이드;
    3-시아노-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f] 인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-다이메톡시-벤즈아마이드;
    3-클로로-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페녹시-아세트아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드;
    2-페닐-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4,5-트라이메톡시-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,5-다이플루오로-벤즈아마이드;
    (E)-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4, 5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-페닐-아크릴아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페녹시-프로피온아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메톡시-페녹시)-아세트아마이드;
    벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    1-페닐-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    3,5-다이에톡시-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아마이드;
    [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 벤질 에스터;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4,5-트라이플루오로-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아이소니코틴아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-니코틴아마이드;
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-티오펜-2-일-아세트아마이드;
    아이속사졸-5-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    퓨란-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드
    티오펜-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    퀴녹살린-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    5-메틸-티오펜-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    피라진-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    벤조퓨란-2-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    퓨란-2-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    사이클로헥산카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    사이클로펜탄카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    3-사이클로펜틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-프로피온아마이드;
    2-사이클로펜틸-N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아마이드;
    1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    사이클로프로판카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    사이클로프로판카복실산[3-(5,7,7-트라이에틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    사이클로프로판카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    1-메틸-사이클로프로판카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    모폴린-4-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    피페리딘-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    4-메틸-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    4-아세틸-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    피롤리딘-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    3-옥소-피페라진-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    아제판-1-카복실산[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    4-메톡시-피페리딘-1-카복실산[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    피페리딘-1-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    피페리딘-1-카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드;
    아제판-1-카복실산[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드; 및
    아제판-1-카복실산[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아마이드.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    Z는 -C(O)NR7-이고; 및
    n은 1 임.
  8. 제 7 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1-벤질-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소;
    1,1-다이에틸-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이 미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소;
    3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이메틸-요소;
    1-벤질-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-아이소프로필-요소;
    1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1-에틸-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소;
    1-(2-다이에틸아미노-에틸)-3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-요소;
    1,1-다이에틸-3-[3-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-요소;
    3-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이아이소프로필-요소; 및
    3-[3-(7,7-다이에틸-5-아이소프로필-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,1-다이에틸-요소.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    Z는 -C(O)O-이고; 및
    n은 1 임.
  10. 제 9 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 벤질 에스터;
    [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 메틸 에스터;
    [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 페닐 에스터;
    [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 에틸 에스터;
    [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터;
    3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2-클로로-벤질 에스터;
    [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 아이소부틸 에스터;
    [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터; 및
    [3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일-1H-피라졸-4-일]-카밤산 아이소프로필 에스터.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    Z는 -S(O)2-이고; 및
    n은 1 임.
  12. 제 24 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-[3-(7,7-다이메틸-6-옥소-1,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤젠설폰아마이드; 및
    N-[3-(5-에틸-7,7-다이메틸-6-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-f]인돌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-메탄설폰아마이드.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 알킬이고;
    R3은 알킬이고;
    n은 O 이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 아릴-V-이고;
    V는 단일 결합이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고; 및
    X는 단일 결합임.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-에틸-2-(4-에틸아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(4-벤질아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-아이소프로필-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-에틸-7,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온;
    2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5,7,7-트라이에틸-5,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온; 및
    2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-7,7-다이에틸-5-아이소프로필-5,7-다이하이드 로-1H-이미다조[4,5-f]인돌-6-온.
  15. 하기의 단계들을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112007073188941-PCT00150
    [식에서, X, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 상기 정의한 바와 같음],
    Figure 112007073188941-PCT00151
    [식에서, R5는 제 1 항에서 상기 정의한 바와 같고, A는 -OH, -Cl, -H, -OMe 또는 하이드록시벤조트라이아졸임],
    Figure 112007073188941-PCT00152
    [식에서, X, R1, R2, R3 및 R5는 제 1 항에서 상기 정의한 바와 같음],
    b) 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 상응하는 아미노 유도체로 전환시키는 단계:
    Figure 112007073188941-PCT00153
    [식에서, X, R1, R2, R3 및 R5는 제 1 항에서 상기 정의한 바와 같음],
    c) 상기 화학식 V의 아미노 유도체를 하기 화학식 I의 상응하는 아미노피라졸로 전환시키는 단계:
    Figure 112007073188941-PCT00154
    [식에서, n이 0 인 경우, R4는 수소가 아님],
    d) 화학식 I의 화합물을 분리시키는 단계; 및
    e) 필요하다면, 화학식 I의 화합물을 그것의 약학적 허용 가능 염으로 전환시키는 단계.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항에 따른 화합물 하나 이상을, 약학적 허용 가능 첨가제와 함께 함유하는 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항에 따른 화합물 하나 이상을 함유하는, 종양 성장 저해용 약학 조성물.
  18. 상기 종양 성장 저해용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항에 따른 화합물의 항증식제로서의 용도.
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