NO851008L - Fremgangsmaate for fremstilling av kinasalter av antimaleriaforbindelsen meflokin. - Google Patents

Description

Meflokin, a-2-piperidinyl-2,8-bis(trifluormetyl)-4-kinolin-metanol, er vist å oppvise antimalaria-aktivitet hos mennesker både mot klorokin-følsomme og -resistente stammer av Plasmodium falciparum.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av kinatsaltene av a-2-piperidiny1-2,8-bis(trifluormetyl)-4-kinolinmetanol. Disse salter oppviser en sterktøket oppløselighet under vandige betingelser og forbedret farmåkokinetisk profil mot malaria-forårsakende parasitter sammenlignet med hydrokloridsaltet beskrevet i litteraturen.

Forbindelsene med den følgende strukturformel (I):

hvor n er 1 eller 2, har en forbedret farmåkokinetisk profil mot malaria-forårsakende parasitter. En forbindelse med formel (I), meflokin-kinat (n er 1), er uventet oppløselig i vann på bakgrunn av den relative uoppløselighet av meflokin-hydroklorid i vann. I et sammenligningsforsøk ble oppløseligheten av meflokin-kinat vist å være 100 g/100 ml vann, og oppløseligheten av meflokin-hydroklorid var 1 g/100 ml vann.

De nye forbindelser fremstilles hensiktsmessig ved at kinasyre (1,3,4,5-tetrahydroksycykloheksankarboksylsyre) omsettes med meflokin (fri base) (II):

i et inert oppløsningsmiddel. Den anvendte mengde kinasyre ved denne omsetning kan være mellom 0,75 og 2,25 mol pr. mol meflokin (II), men 1,0 til 2,0 mol kinasyre foretrekkes. Meflokin (II) blandes med den passende mengde kinasyre (50% vandig oppløsning), og det inerte oppløsningsmiddel tilsettes for å frembringe oppløs-ning av reaksjonskomponentene ved en temperatur valgt i området fra omgivelsestemperatur til 100°C. Reaksjonsoppløsningen fil-treres og filtratet oppvarmes under redusert trykk opp til 100°C for å fjerne oppløsningsmidlet. Ved konsentrering til tørrhet størkner en forbindelse med formel (I), og den oppsamles og tørkes.

Eksempler på inerte oppløsningsmidler som anvendes ved fremgangsmåten, er alkoholer, så som metanol, etanol, isopropanol og lignende, og amider så som dimetylformamid og dimetylacetamid.

Meflokin (II) er en kjent forbindelse og fremstilles i henhold til generelle fremgangsmåter.

Antimalaria-aktiviteten hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen påvises med standard farmakologiske in vitro forsøks-metoder mot P. falciparum.

Antimalaria-aktiviteten hos a-2-piperidinyl-2,8-bis(trifluor-metyl) -4-kinolinmetanol-kinat (meflokin-kinat) eller bikinat ble fastslått under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Lebras et al. i American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Vol. 32 (3) side 447-451 (1983). Meflokin-kinat ble sammenlignet med meflokin-hydroklorid mot to stammer av P. falciparum fra menneske-isolater. Resultatene fraLebras<1>s metoden uttrykt som ICV (hemmende konsentrasjon ble beregnet ved hjelp av det enkle diagram over den prosentvise modning av schizontene som funksjon av log konsentrasjonen av prøvemidlet) er vist nedenfor:

Meflokin-kinat er ved denne standard in vitro prøvemetode funnet å ha en effektivitet som kan sammenlignes med effektiviteten av meflokin-hydroklorid. Eftersom imidlertid den vandige oppløs-elighet av meflokin-kinat er så overraskende mye høyere enn for meflokin-hydroklorid, vil dets farmakokinetiske profil forbedres.

Meflokin-bikinat har en 1C5Qpå 100 nM/1 mot FCM17 stammer (vest afrikanske klorokin-følsomme).

Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med

formel (I) med antimalaria-aktivitet fremstilles i vanlige enhets-doseformer ved å innarbeide den kjemiske forbindelse i et ugiftig, farmasøytisk bæremiddel i henhold til vanlige metoder. En ugiftig mengde av nevnte aktive bestanddel velges, som er tilstrekkelig til å frembringe den ønskede kjemoterapeutiske aktivitet hos et individ, dyr eller menneske, uten uakseptabel giftighet.

Preparatene vil inneholde den aktive bestanddel i en slik effek-

tiv, men ugiftig mengde valgt i området fra ca. 125 mg til ca.

1000 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose, men denne mengde er av-hengig av den spesielle biologiske aktivitet som ønskes, forbind-elsens aktivitet og pasientens tilstand.

En rekke forskjellige farmasøytiske former kan anvendes.

Hvis således et fast bæremiddel for oral administrering anvendes, kan preparatet tabletteres, anbringes i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pellet-form, eller i form av en stikkpille, tablett eller pastill. Mengden av fast bæremiddel vil variere i stor ut-strekning, men vil fortrinnsvis være fra ca. 125 mg til ca. 500 mg. Hvis et flytende bæremiddel anvendes, vil preparatet være i form

av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril, injiserbar væske så som en ampulle, eller en vandig oppløsning eller ikke-vandig, flytende suspensjon. På bakgrunn av oppløseligheten av meflokin-kinat, fremstilles lett vandige oppløsninger og anvendes som et sterilt, injiserbart flytende preparat.

De farmasøytiske preparater fremstilles under anvendelse av

de vanlige metoder for fremstilling av legemiddelpreparater, inn-befattet blanding, granulering og komprimering når dette er nød-vendig, eller vekselvis blanding og oppløsning av bestanddelene når dette passer for å oppnå det ønskede sluttprodukt.

Antimalaria-aktivitet kan oppnås, helbredende eller forebyg-gende, ved at det til et individ som har behov for slik aktivitet, administreres internt en forbindelse med formel (I), vanligvis sammen med et farmasøytisk bæremiddel, i en ugiftig mengde som er tilstrekkelig til å frembringe nevnte aktivitet som beskrevet oven-for. Administreringsveien kan være en hvilken som helst vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til virkningstedet som skal påvirkes i kroppen, så som oralt eller parenteralt. Hensiktsmessig administreres en enkel oral dose eller like orale doser flere ganger daglig så som fra 1-3 ganger daglig, idet den daglige dosemengde velges fra ca. 125 mg til ca. 1000 mg. Alter-nativt administreres en enkel parenteral dose én gang daglig med en daglig dosemengde svarende til den man benytter ved oral administrering.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av en forbindelse med formel (I) og dens innføring i farmasøytiske preparater.

Eksempel 1

Fremstilling av oc- 2- piperidinyl- 2 , 8- bis ( trif luormetyl)- 4-kinolinmetanol- kinat ( Forbindelse A)

Til en 50% vandig oppløsning av kinasyre (1,9 g) ved omgivelsestemperatur under omrøring ble satt a-2-piperidinyl-2,8-bis(tri-fluormetyl)-4-kinolinmetanol (1 g). Til blandingen ble satt etanol (10 ml), og blandingen ble oppvarmet til ca. 40°C for å frembringe oppløsning. Oppløsningen ble derefter filtrert, og etanolen og vann ble fjernet under vakuum til tørrhet. Det ønskede produkt stivnet som et hvitt, krystallinsk materiale med et smeltepunkt på 180°C og var oppløselig i vann. Elementaranalyse er som følger:

Tilsvarende fremstilles bikinatet under anvendelse av 2,0 mol kinasyre, med et smeltepunkt på 180°C med dekomponering.

Eksempel 2

Som en spesiell illustrasjon på et preparat oppløses en aktiv bestanddel, så som en del av forbindelse A, i 20 deler vann og administreres oralt i en dose på 4 mg/kg til et individ som har behov for behandling mot malaria.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den følgende strukturformel (I):

hvor n er 1 eller 2, karakterisert ved at kinasyre omsettes med en forbindelse med formel (II):

i et inert oppløsningmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ca. 1,0 mol kinasyre og 1,0 mol av en forbindelse med formel (II) anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ca. 2,0 mol kinasyre og 1,0 mol av en forbindelse med formel (II) anvendes.

4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at produktet er a-2-piperidinyl-2,8-bis (trifluormetyl)-4-kinolinmetanol-kinat eller a-2-piperidinyl-2,8-bis(trifluormetyl)-4-kinolinmetanol-bikinat og produktet isoleres som et fast, partikkelformig salt.