NO841958L - Nye indolforbindelser - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører N-pyridylindoler og fremgangsmåter for fremstilling av disse.

Oppfinnelsen vedrører spesielt N-pyridylindoler med formelen I

hvori Ar er 3- eller 4-pyridyl eller 3- eller 4-pyridyl substituert med laverealkyl, restene betyr uvhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl, laverealkyl, hydroksy, acylert eller foretret hydroksy, laverealkyl-(tio,sulfinyl eller sulfonyl), eller to av ved nabo-

plaserte karbonatomer betyr alkylendioksy, p- er 1

eller 2, R^betyr hydrogen eller laverealkyl, en av R^

og R^betyr hydrogen og den andre avR^og R^betyr gruppen A-B hvori

A betyr alkylen med 1 til 12 karbonatomer, alkynylen eller alkenylen med hver 2 til 12 karbonatomer, laverealkylen-

fenylen, laverealkylen-(tio eller oksy)-laverealkylen, laverealkylen-(tio eller oksy)-fenylen, laverealkylen-fenylen-lavere (alkylen eller alkenylen), eller alkadienylen med 4 til 12 karbonatomer og

B betyr karboksy, forestret karboksy, karbamoyl, mono- eller di-laverealkylkarbamoyl, cyano, hydroksykarbamoyl, 5-tetrazolyl, 4,5-dihydro-2-oksazolyl eller 4,5-dihydro-2-oksazolyl substituert med laverealkyl, pyridyl-N-oksyder og salter derav, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav, fremgangs måte for fremstillingen av disse forbindelser, farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene og deres anvndelse for fremstillingen av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk aktive forbindelser.

De generelle definisjoner som anvendt her, har de følgende betydninger innen rammen av foreliggende oppfinnelse.

Betegnelsen alkylen betyr ( c±~ ci2 ^ alkylen' som ^an være rettkjedet eller forgrenet og er fortrinnsvis propylen, butylen, pentylen, heksylen eller heptylen. Disse rester er usubstituert eller substituert med en eller flere laverealkyl grupper med det forbehold at summen av karbonatomer ikke overstiger 12.

Betegnelsen alkenylen betyr (C2-C^2)alkenylen, som er rettkjedet eller forgrenet og betyr fortrinnsvis propenylen, 1- eller 2-butenylen, 1- eller 2-pentenylen, 1-, 2-eller 3-heksenylen eller 1-, 2-, 3- eller 4- heptenylen. Disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere laverealkylgrupper med det forbehold at summen av karbonatomer ikke overstiger 12.

Betegnelsen alkynylen betyr (C2-C^2)alkynylen som kan være rettkjedet eller forgrenet og betyr fortrinnsvis propynylen, 1- eller 2-butynylen, 1- eller 2-pentynylen, 1-, 2- eller 3-heksynylen eller 1-, 2-, 3- eller 4-heptynylen. Disse rester er usubstituert eller substituert med en eller flere laverealkylgrupper med det forbehold at summen av karbonatomer ikke overstiger 12.

Betegnelsen alkadienylen betyr konjugert eller ukonjugert (C^-C12)alkadienylen som kan være rettkjedet eller forgrenet og betyr f.eks. butadienylen, 1,3- eller 1,4-pentadienylen, 1,3- 1,4-, eller 1,5-heksadienylen eller 1,3-, 1,4- 1,5-eller 1,6-heptadienylen. Disse rester er usubstituert eller substituert med en eller flere laverealkylgrupper med det forbehold at summen av karbonatomer ikke overstiger 12.

Betegnelsen fenylen betyr 1,2-, 1,3- og fortrinnsvis 1,4-fenylen.

Betegnelsen "lavere" definerer i det ovenstående og følgende nevnte organiske grupper, rester eller forbindelser og betyr spesielt slike med opptil og inbefattet 7, fortrinnsvis opp til og inbefattet 4 og fortrinnsvis ett, to eller tre karbonatomer.

En laverealkylenfenylengruppe, en laverealkylenfenylen-lavere'(alkylen eller alkenylen)gruppe, en lavere alkylen-(tio eller oksy)- fenylengruppe, inneholder fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer og fortrinnsvis ett eller to karbonatomer i hver alkylenrest, eller 2 til 4 karbonatomer i hver alkenylenrest. De lavere alkylen og alkenylenrester kan være rettkjedet eller forgrenet.

En lavere alkylen-(tio eller oksy)-laverealkylengruppe

er rettkjedet eller forgrenet og kan inneholde tilsammen 2 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 8 karbonatomer.

En laverealkylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr f.eks. etyl, propyl, butyl eller fortrinnsvis metyl.

En laverealkylengruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr f.eks. metylen, etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, eller 1,2-, 1,3- eller 1,4-butylen.

En lavere alkylendioksygruppe betyr fortrinnsvis etylen-dioksy og metylendioksy.

En lavere alkoksygruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr f.eks.etoksy, propoksy eller fortrinns-

vis metoksy. En lavere alkyl-(tio, sulfinyl eller sulfonyl)

gruppe betyr hhv. fortrinnsvis metyltio, metylsulfinyl eller metylsulfonyl.

En lavere alkoksykarbonylgruppe inneholder fortrinnsvis

1-4 karbonatomer i alkoksyresten og betyr f.eks.: metoksy-karbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller etoksykarbonyl. En mono(laverealkyl)-karbamoylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i alkylresten og er f.eks. N-metyl-karbamoyl, N-propylkarbamoyl, eller fortrinnsvis N-etylkarbamoyl. En di(laverealkyl)-karba-moylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i hver laverealkylrest og betyr f.eks. N,N-dimetyl-karbamoyl, N-metyl-N-etylkarbamoyl og fortrinnsvis N,N-dietyl-karbamoyl.

Halogen er fortrinnsvis fluor og klor, men kan også

bety brom eller jod.

En arylgruppe, slik som i aryl-laverealkoksy betyr fortrinnsvis fenyl, fenylmono- eller di-substituert med laverealkyl, halogen eller laverealkoksy, eller pyridyl.

En aryl-laverealkoksygruppe betyr fortrinnsvis benzyloksy.

Acylert hydroksy betyr fortrinnsvis lavere alkanoyloksy, f.eks. acetyloksy, benzoyloksy, benzoyloksysubstituert i fenylringen med laverealkyl, halogen eller laverealkoksy, f.eks. hhv. metyl, klor eller metoksy eller nikotinoyloksy.

Foretret hydroksy betyr fortrinnsvis lavere alkoksy,

f.eks. metoksy, benzyloksy, benzyloksy substituert i fenylringen med laverealkyl, halogen eller laverealkoksy, f.eks. hhv. metyl, klor eller metoksy, eller pyridylmetoksy.

Forestret karboksy betyr fortrinnsvis karboksy forestret fortrinnsvis som en farmasøytisk akseptabel ester, fortrinnsvis en ester som kan omdannes med solvolyse eller under fysiologiske betingelser til den frie karboksylsyre, f.eks. laverealkoksykarbonyl, (amino, mono- eller di-lavere-alkylamino)-substituert laverealkoksykarbonyl, karboksy-substituert med laverealkoksykarbonyl, f.eks. a-karboksy-substituert lavere alkoksykarbonyl, laverealkoksykarbonyl-substituert laverealkoksykarbonyl, f.eks. a-laverealkoksykarbonyl-substituert laverealkoksykarbonyl, aryl-substituert laverealkoksykarbonyl, f.eks. eventuelt substituert benzyloksykarbonyl eller pyridylmetoksykarbonyl, (hydroksy, laverealkanoyloksy eller laverealkoksy)-substituert laverealkoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, (hydroky, laverealkanoyloksy eller laverealkoksy)-substituert laverealkoksymetoksykarbonyl, bicykloalkoksykarbonyl-substituert laverealkoksykarbonyl, f.eks. bicyklo[2,2,1]-heptyloksykarbonyl]-substituert laverealkoksykarbonyl, spesielt bicyklo[2,2,1]heptyloksykarbonyl-substituert metoksy slik som bornyloksykarbonylmetoksykarbonyl; 3-ftalidoksykarbonyl ; (laverealkyl, laverealkoksy, halogen)-substituert 3-ftalidoksykarbonyl, lavereaalkoksykarbonyl-oksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-(metoksy eller etoksy-karbonyloksy)-etoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, f.eks. fenoksykarbonyl eller fenoksykarbonyl fortrinnsvis substituert i ortostillingen med karboksy eller lavere alkoksykarbonyl .

Salter er fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter, spesielt metall eller ammoniumsalter av nevnte forbindelser med formel I som har en fri karboksygruppe, mere spesielt alkali eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsaltet, eller fortrinnsvis lett krystalliserende ammoniumsalter avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, slik som mono-, di- eller tri-lavere(alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkyl)-aminer, laverealkylendiaminer eller lavere (hydroksyalkyl eller aralkyl)-alkylammoniumhydroksyder, f.eks. metyl-amin, dietylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymetyl)aminometan eller benzyl- trimetylammoniumhydroksyd. Nevnte forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter av fortrinnsvis de farmasøytisk godtagbare■uorganiske eller organiske syrer, slik som av sterke mineralsyrer som halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzo-syre, 4-aminobenzosyre, antralinsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalisylsyre, pamoiksyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, sulfanilinsyre eller cykloheksylsulfaminsyre, eller andre sure organiske substanser slik som ascorbinsyre.

Det er også mulig å anvende farmasøytiske ikke-godtagbare salterfor isolering eller rensing. Kun farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter blir anvendt terapeutisk og disse er derfor foretrukne.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. kardiovaskulære effekter,

ved selektiv minskning av thromboksan-nivåene ved selektiv hemming av thromboksansyntetase hos pattedyr. Forbindelsene er derfor nyttige i behandling av sykdommer som reagerer på thromboksan-syntetase-hemming hos pattedyr. Slike sykdommer er i første rekke kardiovaskulære for-styrrelser, samt thrombose, atherosclerose, coronary-krampe, cerebrale ischemiskeanfall, migrene og andre askulære hodesmerter, myocardial infarction, angina pectoris og hypertension.

Disse virkninger kan påvises ved hjelp av in vitro -forsøk eller in- vivo-dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katter, hunder eller aper. De nevnte forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, eller subcutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner eller ved vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på

omtrent mellom ca. 0,01 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,05 og 50 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,1 og 25 mg/kg/dag.

In vitro-hemmingen av thromboksan-synthetase-enzymet kan

påvises analogt metoden av Sun, Biochem.Biophys.Res.Comm.74,

1432 (1977). Prøvefremgangsmåten gjennomføres som følger:<14>C-arachidonsyre inkuberes med et enzym bestående av solubilisert og partielt renset prostaglandin-cyklooksy-

genase av saue-sædblærer og fra et rått mikrosompreparat av thromboxan-syntetase av lyserte humane blodplater. Prøveforbindelsen (oppløst i en puffer eller hvis nødvendig,

i litt etanol) settes til inkubasjonsmediet. Ved slutten av inkubasjonsperioden (30 minutter), reduseres prostaglandin E2 (PGE2) ved tilsetning av natriumborhydrid til en blanding

av prostaglanding F2a og F23(PGF2a+3). De radioaktive produkter og overskytende substrat ekstraheres med eddiksyreetylester og ekstraktet inndampes til tørrhwr. Residuumet oppløses i aceton, påføres dråpevis på tynnskiktplater og kromatograferes med et oppløsningsmiddel-

system av toluen: aceton: iseddiksyre (100 volumina: 100 volumina : 3 volumina). De radioaktive soner lokaliseres.

Sonene av tromboksan B2(TxB2og PGF2ct+|3 overføres til scintillasjons smårør for væske og telles. Kvotienten av tallverdien av TXB2/PGF2a+3 beregnes for hver konsentra-

sjon av prøveforbindelsen og IC5Q-verdiene fastslåes grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøvefor-bindelsen hvori kvotienten av TxB2/PGF2a+3 reduseres til 50% av kontrollverdien.

In vitro-virkningen på prostaglandin-cyklo-oksygenase måles ifølge modifikasjon av metoden av Takeguchi et al. som er omtalt i Biochemistry 10, 2372 (1971). Prøvefremgangs-måten er som følger: Lyofiliserte sæd-blære-mikrosomer av sau anvendes som prostaglandin-syntetiserende enzym-preparater. Det måles

14

omdannelsen av C-arachidonsyre i PGE,,. Prøveforbind-elsene (oppløst i en puffer, eller'hvis nødvendig, i litt etanol) settes til inkubasjonsblandingen. Prostaglandinene ekstraheres og separeres ved tynnskiktkromatografi. Platene undersøkes hvorved de til PGE2svarende radioaktive soner overføres i små scintilasjonsrør for væsker og deres radioaktivitet måles. IC5Q-verdien av hemmingen fastslåes grafisk. Denne verdi betyr den konsentrasjon av prøve-forbindelsen som reduserer mengden av syntetisert PGE2på rundt 50%.

In- vitro-effekten på prostacyklin_ (PGI2)-syntetase måles analogt metoden av Sun et al., Prostaglandins 14_, 1055

(1977). Prøvefremgangsmåten er som følger: "^C-arachidonsyre inkuberes med enzymblanding bestående av solubilisert og partielt renset prostaglandin-cyklooksygenase fra saue-sæd-blære og av rått PGI2~syntetase i form av en mikrosomal fraksjon av aorter fra storfe.

Prøveforbindelsen (oppløst i en puffer, eller hvis nød-vendig, i litt etanol) tilsettes til inkubasjonsmediet. Reaksjonsblandingen inkuberes i 100 mM tris HC1 (pH 7,5)

i 30 minutter ved 37°C, gjøres surt til pH 3 og ekstraheres med eddiksyreetylacetat. Ekstraktet inndampes til tørrhet, residuumet oppløses i aceton, og føres dråpevis på tynnskiktplater og kromatograferes i et oppløsnings-middelsystem som er beskrevet av Sun et al. De radioaktive soner lokaliseres med en defektor. De til 6-keto-PGF^a

(et stabilt sluttprodukt fra prostacyklin biotransformering)

og PGE2svarende soner overføres i små scintillasjonsrør for væsker og telles. Kvotienten av tallverdien av 6-keto-PGF^a/PGE2 beregnes for hver konsentrasjon av den anvendte prøveforbindelse. IC^Q-verdien av hemmingen fastslås grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøveverdien hvor kvotienten av 6-keto-PGF1a/PGE2er redusert til 50% av kontrollverdien.

Hemmingen av syntesen og nedsettelsen av thromboksan-plasma-nivået bestemmes in vivo ved administrering av prøve-forbindelsen på rotter (analogt til de i Tai et al. in Anal. Biochem. 8_7, 343 (1978) og av Salmon i Prostaglandins 15, 383 (1978)] omtalte fremgangsmåter) på følgende måte: Rotter behandles med prøvestoffet eller'kun bærematerialet og 2 timer senere injiseres ionofor A 23187 (0,5 mg/kg) intravenøst. 2 minutter etter ionofor-administrering uttas blod fra dyren for analyse. I en bestemt enkeltmengde av plasmaprøven bestemmes thromboksan B2og av en ytterligere enkeltmengde bestemmes 6-keto-PGF^a, de stabile metabolitter av thromoksan A2og prostacyklin (PGI2) ved radioimmunoanalyse.

Forbindelser med formel I er meget virksom og selektive thromboksan-syntetase-inhibitorer. Ved virksomme dosis-nivåer for thromboksan-syntetase-hemming hemmes vesentlig hverken det fordelaktige prostacyklin-syntetase-enzym eller prostaglandin-cyklooksygenase-enzym-systemet. Overraskende økes ytterligere prostacyklih-nivåene.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen minsker plasmakonsentra-sjonen av thromboksan B2med over 50% hos rotter ved en oral dose av 0,04 mg/kg eller mindre. Det iakttas en omtrent 5-ganger eller høyere økning av prostacyklin-plasma-nivået.

På grunn av ovennevnte fordelaktige egenskaper er forbindelsene ifølge oppfinnelsen meget verdifulle for pattedyr inbefattet mennesker som spesiefikke terapeutisk midler.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen forlenger også blødningstiden hos rotter når disse administreres oralt en dosis på ca. 1,0 mg/kg p.o. eller lavere, og dette må oppfattes som et tegn på anvendeligheten i thromboembolismene.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen viser også lipoksygenase-hemming, noe som er tegn på anti-inflammatorisk virkning. Lipoksygenase-hemming blir bestemt som følger: Marsvin peritoneal neutrophils (frembragt ved en i.p.-injeksjon av natriumkaseinat 17 timer før høsting) blir preinkubert med indomethacin (1 ,uM) og prøvepreparater i o 14 5 minutter ved 37 C. C-arachidonsyre (4^,uM) og kalsium-jonofor A-23187 (2 ,uM) blir tilsatt og prøvene inkuberes for ytterligere 5 minutter ved 37 oC. Reaksjonen blir avsluttet ved tilsetningen av IN HC1 og produktene blir ekstrahert med eddiksyreetylester og separert ved tynnskiktkromatografi. Platene blir undersøkt og de radioaktive soner som svarer til LTB^og 5-HETE blir avskrapet, overført i små scintillasjonsrør for væsker og deres radioaktivitet blir tellet.

Foruten de ovennevnte terapeutisk anvendbare salter danner

de farmakologiske forprodukter av karboksylsyren ifølge oppfinnelsen, f.eks. deres estere og amider som ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser kan om-

dannes i de nevnte karboksylsyrer, en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen.

Slike estere er fortrinnsvis f.eks. de rettkjedede eller forgrenede lave alkylestere som er usubstituerte eller på egnet måte substituert slik som pivaloyloksymetyl-, 2-dietylaminoetyl-, bornyloksykarbonylmetyl-, a-karboksy- etyl- eller egnet forestret a-karboksyetylestrene og lignende som kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

De nevnte amider er fortrinnsvis f.eks. enkle primære

eller sekundære amider som er avledet fra aminosyrene eller derivatene av disse, slik som amidene avledet fra alanin, fenylalanin og lignende.

Foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I hvori Ar er 3-pyridyl;

er hydrogen, halogen, trifluormetyl, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy eller laverealkanoyloksy, p er 1, R2betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^ betyr hydrogen og R^betyr gruppen A-B hvori A har betydningen som definert ovenfor og B betyr karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, cyano, hydroksykarbamoyl eller 5-tetrazolyl og salter, spesielt farma-søytisk godtagbare salter derav.

Ytterligere foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori p er 1, R^er bundet i 5-stillingen til indolkjernen, R2er hydrogen eller laverealkyl, R^ er hydrogen, og R^

er gruppen A-B lokalisert i 3-stillingen i indolkjernen.

Ytterligere foretrukket er også forbindelsene med formel

I, hvori B betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, 5-tetrazolyl eller hydroksykarbamoyl.

Sterkt foretrukket er de ovenfor nevnte forbindelser med formel I, hvori R^er gruppen A-B hvori A betyr alkylen eller alkenylen med hver 3 til 10 karbonatomer, lavere-alkylenf enylen med 7 til 10 karbonatomer, laverealkylen-tio-fenylen med 7 til 10 karbonatomer eller laverealkylen-oksy-fenylen med 7 til 10 karbonatomer, og B betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl, betyr hydrogen, laverealkyl, halogen, trifluormetyl, hydroksy, laverealkyltio eller laverealkoksy, p er 1, Ar er 3-pyridyl, R2betyr hydrogen eller laverealkyl, R_ betyr hydrogen, og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav.

Mest foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori A betyr alkylen med 3 til 8 karbonatomer.

En spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen er representert av forbindelser med formel II

hvor R^' betyr hydrogen, laverealkyl, halogen, trifluormetyl , hydroksy, laverealkyltio eller laverealkoksy,

R2' betyr hydrogen eller laverealkyl, m betyr et helt tall fra 1 til 10, Rg betyr hydroksy, laverealkoksy eller amino, og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav.

Ytterligere foretrukket er forbindelser med formel II, hvori R^' betyr hydrogen, metyl, klor, fluor, trifluormetyl , hydroksy, metyltio eller metoksy, R2 1 betyr hydrogen, m betyr et helt tall fra 3 til 8, R^ betyr hydroksy, etoksy, metoksy eller amino og salter, spesielt farma-søytisk godtagbare salter derav.

Spesielt foretrukket er forbindelsene med den ovenfor nevnte formel II hvori R^' betyr hydrogen eller halogen og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav. Mest foretrukket er forbindelser med formel II hvori 1 betyr hydrogen eller klor, R2' betyr hydrogen, m er 4 eller 5, Rg betyr hydroksy, og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav.

En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er representert av forbindelsene med formel III

hvori R^' betyr hydrogen, laverealkyl, halogen, trifluormetyl , hydroksy, laverealkyltio eller laverealkoksy, R^<1>betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr hydroksy, laverealkoksy eller amino, n betyr et helt tall fra 1 til 4, A' betyr (tio eller oksy)-alkylen med 1 til 4 karbonatomer, (tio eller oksy)-1,4-fenylen, 1,4-fenylen,

etenylen eller laverealkyl-substituert etenylen og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav.

Foretrukket i rekkefølge er forbindelsene med formel III, hvori A' er etenylen eller laverealkyl-substituert etenylen, n betyr det hele tall 2 eller 3, og salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav.

Fremforalt er foretrukket forbindelsene med formel I som

er beskrevet i eksemplene og deres farmasøytisk godtagbare salter.

Forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man 1) kondenserer en forbindelse med formel IV

hvori ^-1*4og p har betydningene som definert under formel I, med en forbindelse med formelen hvori Ar har betydningen som definert under formel I og X betyr reaktivt forestret hydroksy, eller 2) kondenserer en forbindelse med formel V, ;eller et 3-halogenderivat derav, hvori Ar, , p og R^har betydningene som definert under formel I, og R^betyr hydrogen, med et reaktivt funksjonelt derivat av en forbindelse med formelen VI ;hvori A og B har betydningene som definert under formel I, eller 3) ring-slutter en forbindelse med formel VII ;inneholdende ett R2 og ett R4, og hvori R^- R^, p og Ar har betydningene som definert under formel I, 4) cykliserer en forbindelse med formelen VIII ;inneholdende ett R2og ett R^, og hvori R-^-R^, p og Ar har betydningene som definert under formel I, eller 5) cykliserer en forbindelse med formelen IX inneholdende ett R2 og , og hvori R-l~R4 i p og Ar har betydningene som definert under formel I, 6) omdanner en forbindelse med formel Ia ;hvori Ar, R^, p og R2har betydningene som definert under formel I, ett av R^' og R^' betyr hydrogen og det andre av R^1 og R^<1>betyr gruppen A-C hvori C er en gruppe som adskiller seg fra B og omdannbar til B, til en forbindelse med formel I, eventuelt under forlengelse av kjeden A innen rammen av dens definisjon, eller 7) kondenserer en forbindelse med formelen X hvori Ar, R,, p og R» har betydningene som definert under formel I, ett av R3 a og R^ a betyr hydrogen og det andre av R3 cL og R^ cl betyr formyl eller lavere alkanoyl, med en forbindelse med formel ;hvori A" betyr A som definert under formel I, men hvori kjedelengden er avkortet med 1 karbonatom, R^betyr et dialkylfosfon eller et triarylfosfonium radikal, og, dersom nødvendig, reduserer dobbeltbindingen som er direkte bundet til indolringen i det dannede produkt med formelen I, eller 8) kondenserer en forbindelse med formel XII ; hvori Ar, R,, p og R~har betydningene som definert under formel I, ett av R., og R, betyr hydrogen og det andre ;b b ;av R^ og R^ betyr reaktivt forestret hydroksy med en forbindelse med formelen XIII ; hvori A"<1>betyr A som definert under formel I, men hvori kjedelengden er avkortet med 2 karbonatomer eller A"<1>betyr en direkte binding, og, dersom nødvendig reduserer dobbeltbindingen. som er direkte bundet til indolringen i det dannede produkt med formel I, eller 9) kondenserer en forbindelse med formel XVII hvori Ar, R^og p har betydningene som definert under formel I, med et reaktivt funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI' ; hvori A" betyr A som definert under formel I, men hvori kjedelengden er avkortet med 1 karbonatom og B har betydningen som definert under formel I, med eventuelt temporær beskyttelse av forstyrrende reaktive grupper, og/eller, dersom ønsket, overfører en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formel I til et salt eller et dannet salt til den frie forbindelse eller til et' annet salt, og, dersom ønsket, oppdeler en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte ;isomerer eller racemater, og eller, dersom ønsket, oppspalter dannede racemater i de optiske antipoder. ;Ved kondensasjon i henhold til fremgangsmåtevariant 1) kondenseres en forbindelse med formel IV med en forbindelse ArX, X er fortrinnsvis halogen, spesielt brom, fortrinnsvis i nærvær av en Ullman-reaksjonskatalysator (se Organic Reactions 1_4 , 19 (1965)), f.eks. kobber, kobberbronse, kobberoksyd, trifenylfosfin-nikkel, fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel, slik som pyridin, dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en vann- ;fri base slik som kaliumkarbonat, ved en temperatur mellom ca. 75°C og 150°C, f.eks. ca. 100°C, eller som generelt beskrevet i J. Chem. Soc. (C) 1970, 85-91. ;Utgangsindolene med formel IV er enten kjente eller;dersom de er nye blir de fremstilt ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved Fischer-indol-syntesen eller som beskrevet i de nedenfor angitte eksempler. ;Ved kondensasjonen i henhold til fremgangsmåtevariant 2) blir forbindelsene med formel V eller 3-halogenderivater derav, først omdannet til reaktive organometalliske derivater, f.eks. alkalimetall- eller halogenmagnesium-(Grignard) derivater med et egnet metalliseringsmiddel, f.eks. et Grignardresgens, en alkalimetallbase eller en kvaternær ammoniumbase. Mere spesielt blir forbindelser med formel V fortrinnsvis omdannet in situ til reaktive organometalliske mellomprodukter med et reaksjonsdyktig metalliserende middel. Man arbeider fortrinnsvis ved omtrent 1-molekvivalent, f.eks. av en sterk alkalimetallbase, som butyllitium, litiumdiisopropylamid, natriumhydrid, kalium t-butoksyd, et Grignard-reagens, f.eks. et lavere-alkylmagnesiumhalogenid, slik som metylmagnesiumbromid i et inert oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dietyleter eller tetrahydrofuran ved et temperaturområde mellom -50°C til +75°C, fortrinnsvis mellom -25°C og +50°C. Kondensasjon av den dannede reaksjonsdyktige organometalliske forbindelse med formel V med et reaksjonsdyktig forestret derivat av en forbindelse med formel VI forløper ved et temperaturområde fra ca. -25°C til +50°C, fortrinnsvis ved et temperaturområde fra 0°C til 30°C. Når B betyr karboksy, karbamoyl, hydroksykarbamoyl, eller monolavere-alkyl-karbamoyl, anvender man i tillegg f.eks. 1 mol ekvivalent av et metalliseringsmiddel. ;Mellomproduktene med formel V er enten kjent (f.eks. J.;Chem. Soc. (C) 1970, 85) eller de fremstilles analogt,;f.eks. fra de tilsvarende eventuelt substituerte indoler, slik som beskrevet i de nedenfor angitte eksempler. ;Utgangsmaterialene med formel VI er kjente eller de fremstilles i henhold til i og for seg kjente metoder, f.eks. ifølge metodene beskrevet i U.S. patent nr. 4.256.757 og Britisk patentsøknad nr. 2.016.452A. ;Ringslutningen i henhold til fremgangsmåtevariant 3) av mellomproduktene med formel VII gjennomføres ifølge den velkjente indolsyntese ifølge Fischer [som omtalt f.eks. i "Heterocyclic Compounds, Indoles Part I" utgitt av W.J. Houlihan side 232-317], termisk eller fortrinnsvis i ;nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Man arbeider i nærvær av fortrinnsvis halogenhydrogener, f.eks. etanolisk klorhydrogen eller polyfosforsyre, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur av ca. 50-l00°C. ;Hydrazon-utgangsstoffer med formel VII blir enten isolert eller fortrinnsvis fremstilt in situ ved kondensasjonen av et keton med formelen R2CH2COR4eller R4CH2COR2, hvori R2og R^har betydningene som tidligere angitt for forbindelsene med formel I, med et hydrazin med formelen XIV ; hvori symbolene .R^, p, Ar og R3har betydningene som tid-;ligere definert for forbindelsene med formel I, fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator. ;Hydrazinutgangsstoffene med formel XIV er kjente eller;de fremstilles på sin side fortrinnsvis f.eks. ved nitro-;sering av tilsvarende substituerte aniliner med formel XV ; ; hvori symbolene R^, p, Ar og R^ har betydningene som tidligere definert, og etterfølgende reduksjon av N-nitrose-derivatene, f.eks. med sink i eddiksyre eller ved andre i og for seg kjente metoder. ;Cykliseringen i henhold til fremgangsmåtealternativ 4) gjennomføres under betingelser av indolsyntesen ifølge Madelung som omtalt i "Heterocyclic Compounds, Indoles ;Part I", utgitt avW.J.Houlihan, side 385-396. Den intramolekylære cyklisering foretas fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, f.eks. natrium-etoksyd, natrium-amid eller kalium tert-butoksyd, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 300°C ublandet eller i et inert høytkokende oppløsningsmiddel slik som tetrahydronaftalin. ;Utgangsstoffene med formel VIII fåes ved acylering av substituerte aniliner med formel XVI og XVIa. ; hvori R^- R^, p og Ar har betydningene som tidligere definert, med henholdsvis en forbindelse med formelen R4COOH og R2COOH eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, hvori R^og R^har betydningene som tidligere definert. ;Cykliseringen i henhold til fremgangsmåtevariant 5) kan utføres i nærvær av en sterk base, f.eks. kalium tert.-butoksyd, eller natriumhydrid i et polart oppløsnings-middel slik som dimetylformamid eller dimetoksyetan. ;Omdannelsen av en forbindelse med formel Ia hvori C er forskjellig fra B, til en forbindelse med formel I i henhold til fremgangsmåtevariant 6) og den eventuelle omdannelse av dannet produkt med formel I til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen blir utført ved i og for seg kjente kjemiske metoder og/eller f.eks. som beskrevet her. ;Omdanbare grupper C er fortrinnsvis trialkoksymetyl, hydroksymetyl, forestret hydroksymetyl, foretret hydroksymetyl, halogenmetyl, 2-oksazolinyl med unntagelse av 4,5-dihydro-2-oksa-zolyl, dihydro-2-oksazolinyl, laverealkanoyloksymetyl, acetyl, metyl, karboksykarbonyl, formyl, trihalogenacetyl, di(lavere)alkoksymetyl, alkylendioksymetyl, vinyl, alkynyl, foretret karboksy, amidert karboksy. ;Mellomproduktene med formel Ia fremstilles analogt til fremgangsmåtene som beskrevet her, for fremstilling av forbindelser med formel I, ved anvendelse av i og for seg kjente kjemiske metoder. ;Mellomproduktene med formel Ia er også aktive som tromboksan-syntetaseinhibitorer. Foretrukket er slike mellomprodukter med formel Ia hvori A betyr alkylen med 3 til 8, ;Spesielt 4 eller 5, karbonatomer og C er hydroksymetyl;eller formyl.;Kondensasjonen i henhold til fremgangsmåte 7) utføres;under betingelser som er anvendt ved den kjente Wittig-;type kondensasjon, f.eks. som beskrevet i J.Am.Chem. Soc.;83, 1733 (1961) under ylid-dannelses betingelser, f.eks.;i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid, i et oppløsningsmiddel, slik som metylénklorid eller toluen ved et temperaturområde fra -20°C til +100°C, fortrinns- ;vis fra -10°C til +50°C.;Kondensasjonen i henhold til fremgangsmåtevariant 8) ut-;føres f.eks. som generelt beskrevet i Accounts of Chemical Research 12, 146 (1979) i nærvær av f.eks. et<*>triaryl-

fosfin, f.eks. tri-o-tolyl-fosfin, og et palladiumsalt,

f.eks. palladiumacetat, og en base, f.eks. trietylamin,

i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. nevnte base eller acetonitril, ved en temperatur fortrinnsvis fra ca. 25°C

til 100°C, for først dannelse av et produkt i henhold til oppfinnelsen hvori gruppen R^eller R^inneholder en dobbeltbinding direkte bundet til indolringen.

I et utgangsmateriale med formel XII, er reaksjonsdyktig forestret hydroksy fortrinnsvis halogen, men kan også

være som definert nedenfor. Forbindelsene med formel XII, f.eks. hvori ett av R^ ° og R. betyr brom blir fremstilt

ved i og for seg kjente metoder, f.eks. som beskrevet i Can. J. Chemistry 41, 2399 (1963).

Kondensasjonen i henhold til fremgangsmåtevariant 9) ut-føres under betingelsene som beskrevet for fremgangsmåtevariant 2) ved anvendelse av et egnet metalliserende middel, f.eks. litiumdiisopropylamid.

Bestemte betingelser som anvendt ved omtale av de ovennevnte fremgangsmåtevarianter har betydningene som definert nedenfor.

Betegnelsen reaksjonsdyktig forestret hydroksy, slik som

i reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av alkoholer med formel VI, betyr f.eks. hydroksy, forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremforalt en hydrogen-halogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fremstillet slik som i og for seg kjent.

Betegnelsen trialkoksymetyl betyr fortrinnsvis tri(laverealkoksy ) -metyl , spesielt trietoksy- eller trimetoksymetyl.

Betegnelsen foretret hydroksymetyl betyr fortrinnsvis tertiært lavere alkoksymetyl, lavere alkoksyalkoksymetyl slik som metoksymetoksymetyl, 2-oksa- eller 2-tiacyklo-alkoksymetyl, spesielt 2-tetrahydropyranyloksymetyl.

Betegnelsen forestret hydroksymetyl betyr fortrinnsvis laverealkanoyloksymetyl, fortrinnsvis acetoksymetyl, laverealkylsulfonyloksymetyl, f.eks. metylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksymetyl, f.eks. p-tolylsulfonyloksy-metyl.

Betegnelsen halogenmetyl betyr spesielt klormetyl, men

kan også være brommetyl eller jodmetyl.

Et alkalimetall betyr fortrinnsvis litium, men kan også være kalium eller natrium.

Omdannelsen av forbindelser med formel Ia til forbindelser med formel I og den indre omdannelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utføres ifølge i og for seg kjente kjemiske metoder.

Forbindelser med formel I og mellomprodukter hvor er aryl-laverealkoksy, f.eks. benzyloksy, eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, kan omdannes til forbindelser hvori R^

er hydroksy ved hydrogenolsyse eller hydrogenolsyd resp. under anvendelse av i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I hvori B betyr hydroksykarbamoyl (hydroksamidsyrer) kan fremstilles ved kondensering av en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav,

lavere alkoksykarbonyl eller karbamoyl, med hydroksylamin, eller et syreaddisjonssalt derav, i nærvær av et basisk reagens, f.eks. natriumhydroksyd. Kondensasjonen utføres ifølge i og for seg kjente metoder, f.eks. som beskrevet i Barton et al., Comprehensive Organic Chemistry, vol.2, side 1037-1038 (1979),fortrinnsvis under basiske betingelser og med fordel med hydroksylaminhydroklorid, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol slik som etanol, fortrinnsvis ved et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 50°C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur.

Forbindelsene med formel I, hvori B betyr 5-tetrazolyl

kan fremstilles ved kondensering av en forbindelse med formel I, hvori B betyr fortrinnsvis cyan, med hydrazo-syre eller en forbindelse som tjener som en kilde for hydrazosyre, f.eks. et metall eller ammoniumsalt av hydrazo-syre, fortrinnsvis et alkalimetallazid, slik som natriumazid eller ammoniumazid. Kondensasjonen utføres i henhold til i og for seg kjente metoder, f.eks. som

beskrevet i Barton et al., Comprehensive Organic Chemistry vol. 4 side 407-409 (1979), fortrinnsvis i et oppløsnings-middel, slik som dimetylformamid og ved en forhøyet temperatur varierende fra ca. 50°C til ca. 200°C, fortrinnsvis fra 75°C til 150°C, og i nærvær av en syre, f.eks. klorhydrogensyre eller ammoniumklorid.

Tetrazolene kan også fremstilles fra en forbindelse med formel I, hvori gruppen C betyr cyan eller karbamoyl først omdannet til en (halogen eller laverealkoksy) -imino-karbonylgruppe for kondensasjon med f.eks. et alkalimetallazid eller ammoniumazid.

Forbindelsene med formel I hvori B betyr 4,5-dihydro-2-oksazolyl eller 4,5-dihydro-2-oksazolyl substituert med lavere alkyl, blir fortrinnsvis fremstillet ved kondensasjon av en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, med 2-hydroksy-etylamin, eventuelt mono- eller di-(vicinal eller gem)-C-substituert med laverealkyl, eller med aziridin eventuelt mono- eller di-(vicinalt eller gem)-C-substituert med laverealkyl, f.eks. 2-aminoetanol, 2-metyl-2-aminopropanol eller 2,2-dimetylaziridin.

Kondensasjonen utføres i henhold til i og for seg kjente metoder, f.eks. som beskrevet i J. Org. Chem._3_9, 2787 (1974), fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen ved et temperaturområde på ca. 2 5-100°C. Nevnte kondensasjon skjer enten spontant eller i nærvær av kondenserings-midler, f.eks. disubstituerte karbodiiminer, slik som dicykloheksylkarbodiimid, f.eks. hvor B betyr karboksy.

Mellomprodukter med formel Ia, hvori C er halogenmetyl,

kan omsettes fortrinnsvis med et metallcyanid, slik som kaliumcyanid på en vanlig måte for å gi forbindelsene med formel I, hvori kjeden er forlenget med 1 karbonatom og B

er cyan. Disse blir i sin tur omdannet til forbindelser med formel I hvori B er karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, ved anvendelse av i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I hvori B betyr cyano (nitriler) omdannes til forbindelser med formel I, hvori B er karboksy ved hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks.

en halogenhydrogensyre, slik som klorhydrogensyre eller svovelsyre i vandig oppløsning, eller fortrinnsvis ved hydrolyse med vandig alkalimetallhydroksyd, f.eks. kalium-hydroksyd ved kokepunktstemperatur.

Omdannelsen av nevnte nitriler til forbindelser med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbonyl, utføres fortrinnsvis ved behandling først med en laverealkanol, f.eks. vannfri etanol, i nærvær av en sterk syre, f.eks. klorhydrogensyre fortrinnsvis ved kokepunktstemperatur, fulgt av forsiktig hydrolyse med vann.

Omdannelsen av nevnte nitriler til forbindelser med formel I, hvori B betyr karbamoyl, utføres dessuten fortrinnsvis ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. fortynnet natriumhydroksyd, og hydrogenperoksyd, fortrinnsvis ved værelsetemperatur.

Mellomproduktene med formel Ia, hvori C er halogenmetyl, slik som klormetyl, blir dessuten omdannet til forbindelser med formel I, hvori B er karboksy og kjedelengden er forlenget med to karbonatomer, ved behandling først med f. eks. et di-(lavere)alkylmalonat, slik som dietylmalonat, i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller natriumetoksyd, i et oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, fortrinnsvis ved et temperaturområde fra 50 til 100°C. Det dannede substituerte di(lavere)alkylmalonat blir hydrolysert, fortrinnsvis med vandige baser, slik som fortynnet natriumhydroksyd, til den tilsvarende malonsyre som dekarboksyleres under vanlige betingelser, f.eks. ved oppvarming i xylenoppløs-ning, man får således en forbindelse med formel I, hvori B er karboksy. Substitusjon av di-(lavere)alkylmalonatet med en lavere alkylcyanoacetat gir de tilsvarende forbindelser med formel I, hvori B er cyan.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori A betyr rettkjedet eller forgrenet alkenylen med en terminal dobbeltbinding, kan også fremstilles fra mellomprodukter med formel Ia, hvori C er halogenmetyl. F.eks. blir nevnte mellomprodukter først behandlet med f.eks. en laverealkylester av en a-(aryl- eller alkyl)tioeddiksyre slik som etyl-a-(fenyl-tio)-acetat, i nærvær av en sterkt base, slik som natriumhydrid. Etterfølgende oksydasjon av den dannede a-aryl-tio- eller a-alkyltio-substituerte ester til a-arylsulfi-nyl eller a-alkylsulfinylesteren med f.eks. natriumperjodat, fulgt av varme-indusert eliminering, ved f.eks. koking i xylen, gir en forbindelse med den generelle formel I

(en a, 0—umettet ester) hvori A betyr alkenylen og B betyr f.eks. laverealkoksykarbonyl, og kjeden har blitt forlenget med 2 karbonatomer. Den samme transformering utføres også ved anvendelse av f.eks. etyl-a-(fenylselen)eddiksyreetylester slik som beskrevet i J.Am. Chem. Soc. 95_, 6137

(1973).. Også forbindelsene med formel Ia hvori C betyr halogenmetyl, kan også først omdannes til de tilsvarende karboksaldehyder, f.eks. med dimetylsulfoksyd i nærvær av trietylamin og sølvtetrafluorborat, eller med krom-trioksyd og pyridin i metylenklorid. Den etterfølgende Wittig-kondensasjon, f.eks. med trimetylfosfonacetat eller etyl(trifenylfosforanyliden)-eddiksyreetylester i de ovenfor nevnte a,3-umettede estere.

Forbindelser med formel I, hvori B er laverealkoksykarbonyl, kan amidiseres med ammoniakk, mono- eller di-(lavere)-alkylaminer f.eks. metylamin, dimetylamin i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol, slik som butanol, eventuelt ved forhøyede temperaturer til forbindelser med formel I, hvori B betyr usubstituert karbamoyl,

mono- eller di(lavere)alkyl-karbamoyl.

Forbindelser med formel I, hvori A betyr en rettkjedet eller forgrenet alkenylenrest med en terminal dobbeltbinding, f. eks. a, (3-umettede estere, kan også fremstilles fra de tilsvarende a,3-umettede forbindelser ved behandling med f.eks. fenylselenylklorid i nærvær av en sterk base ifølge den metode som omtales i J.Am. Chem.Soc. 95, 6137 (1973)..

Omdannelser av forbindelser med formel I, hvori B er laverealkoksykarbonyl, cyano, usubstituert karbamoyl, mono- eller di-(laverealkyl)-substituert karbamoyl eller 4,5-dihydro-2-oksazolyl eventuelt substituert med laverealkyl, til forbindelser med formel I, hvori B

betyr karboksy, utføres fortrinnsvis ved hydrolyse med uorganiske syrer slik som halogenhydrogensyre eller svovelsyre, eller med vandige alkalier, fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder, slik som litium- eller natriumhydroksyd.

Forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl, kan reduseres med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. med litiumaluminium-hydrid, alan eller diboran, til forbindelser med formel Ia hvori C er hydroksymetyl. Alkoholene kan også fåes ved egnet solvolyse av forbindelsene med formel Ia, hvori C er halogenmetyl, ved behandling med f.eks. et alkalimetallhydroksyd, slik som litium eller natriumhydroksyd.

De ovennevnte alkoholer kan på sin side omdannes til forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy med vanlige oksydasjonsmidler, fortrinnsvis med pyridindikromat i dimetylformamid ved værelsetemperatur.

Frie karboksylsyrer kan forestres med laverealkanoler, f.eks. etanol i nærvær av en sterk syre, f.eks. svovelsyre, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer eller med diazo-(lavere)alkaner, f.eks. diazometan i et oppløsningsmiddel slik som dietyleter, fortrinnsvis ved værelsetemperatur, til de tilsvarende estere, nemlig forbindelser med formel I, hvori B er laverealkoksykarbonyl.

Videre kan de frie karboksylsyrer omdannes via behandling av deres reaksjonsdyktige mellomprodukter, f.eks. et acylhalogenid slik som syrekloridet, eller et blandet anhydrid, f.eks. et avledet fra en halogenkarbonsyre-laverealkylester, f.eks. klormaursyre-etylester, med ammoniakk, mono- eller di-(lavere)alkylaminer, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, fortrinnsvis i nærvær av en basisk katalysator, f.eks. pyridin,

til forbindelser med formel I, hvori B betyr usubstituert karbamoyl, mono- eller di-(lavere)-alkyl-substituert-karbamoyl.

Forbindelser med formel I, hvori B betyr mono(lavere)-alkyl-karbamoyl, kan omdannes til forbindelser med formel I, hvori B er di-(lavere)alkyl-karbamoyl ved behandling av førstnevnte med en sterk base, f.eks. natriumhydrid, og deretter med et alkyleringsmiddel, f.eks. et laverealkyl-halogenid i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.

Videre kan forbindelser med formel I, hvori A betyr en rettkjedet eller forgrenet alkynylen- eller alkenylenrest omdannes ved katalyttisk hydrogenering, fortrinnsvis under nøytrale betingelser, f.eks. med en palladiumkatalysator, ved atmosfærisk trykk, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, til forbindelsene med formel I, hvori A betyr rettlinjet eller forgrenet alkylen.

Karboksaldehydene, nemlig forbindelsene med formel Ia, hvori C betyr formyl, kan fremstilles ved oksydering av forbindelser med formel Ia, hvori C betyr henholdsvis hydroksymetyl eller halogenmetyl med f.eks. dimetylsulfoksyd og en katalysator, f.eks. som en blanding av trietylamin og sølvtetrafluorborat, eller med kromtri-oksyd og pyridin eller andre kjente oksyderingsmidler. Nevnte karboksaldehyder blir omdannet til de tilsvarende acetaler, dvs. forbindelsene med formel Ia, hvori C

betyr di(lavere)-alkoksymetyl eller alkylendioksymetyl, f.eks. dimetylacetal ved syre-katalysert kondensasjon med en alkohol, f.eks. metanol.

Forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy, kan omdannes ved den velkjente Arndt-Eistert-syntese til forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden har blitt forlenget med 1 karbonatom. Det behandler spesielt et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den som utgangsstoff anvendte karboksylsyre, f.eks.

blir syrekloridet behandlet med diazometan i f.eks. dietyleter og gir en forbindelse med formel Ia, hvori C betyr diazoacetyl. Omleiring med f.eks. sølvoksyd gir nevnte karboksylsyrer med formel I, hvori kjeden har blitt forlenget med 1 karbonatom.

En spesiell utførelsesform av fremgangsmåtealternativ 6) er fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy. Den består i at man i en forbindelse

med formel Ia hvori C betyr en til en karboksygruppe overførbar rest, overfører gruppen C til karboksygruppen, eventuelt under forlengelse av kjeden A innen rammen av dens definisjon.

I en karboksygruppe overførbare grupper er f.eks. forestret karboksygrupper, karboksygrupper i form av deres anhydrider, inklusiv tilsvarende grupper med asymmetriske og indre anhydrider, amiderte karboksygrupper, cyan.- amidinogrupper, inklusive cykliske amidinogrupper slik som 5-tetrazolyl, iminoetergrupper, inklusive cykliske iminoetergrupper, f.eks. 2-oksazolinyl, eventuelt substituert med laverealkyl - med unntagelse av 4,5-dihydro-2-oksazolyl - eller dihydro-2-oksazolinylgrupper, eventuelt substituert med laverealkyl, og også metyl, hydroksymetyl, foretret hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, trialkoksymetyl, acetyl, trihalogenacetyl, halogenmetyl, karboksykarbonyl (-COCOOH), formyl, di(lavere)alkoksymetyl, alkylendioksymetyl, vinyl, etynyl eller diazoacetyl.

Ved omdannelse av C til karboksylgruppen kan samtidig kjeden A forlenges innen rammen av dens definisjon.

Forestrede karboksygrupper er fortrinnsvis i form av

deres laverealkylestere, f.eks. metyl-, etyl-, n- eller iso-(propyl eller butyl)-estere. Videre i form av substituert laverealkylestere, f.eks. w-amino-, a)-mono- eller dimetylamino , a-karboksy- eller ct-etoksykarbonyl- (etyl, propyl eller butyl)-estere. Ytterligere estere er aryl(lavere)alkylestere, f.eks. benzyl-, (metyl-, metoksy-, klor-)substituert benzyl- og pyridylmetylestere, laverealkanoyloksy- (lavere) alkylestere , f.eks. pivaloyloksy-metylestere, 3-ftalidyl- og (metyl-, metoksy-, klor-) substituert 3-ftalidylestere, avledet fra de tilsvarende 3-hydroksyftalider, (hydroksy-, laverealkanoyloksy-, laverealkoksy-) substituerte laverealkoksymetylestere, f.eks. 3_(hydroksy-, acetyloksy-,metoksy-) etoksymetyl-estere, bicykloalkyloksy-karbonyl-(lavere)alkylestere, f.eks. slike avledet fra bicykliske monoterpenoidalkoholer, f.eks. usubstituert eller med laverealkyl substituerte bicyklo[2,2,1]heptyloksykarbonyl-(lavere)alkylestere, fortrinnsvis bornyloksykarbonylmetylestere, med halogen substituerte laverealkylestere, f.eks. trikloretyl-

eller jodetylestere.

Amiderte karboksygrupper er fortrinnsvis karboksygrupper

i form av deres usubstituerte amider. N-mono- eller N,N-di-laverealkylamider, f.eks. mono- eller di-metylamider, tertiære amider avledet fra f.eks. pyrrolidin, piperidin eller morfolin. Videre karboksygrupper i form av a-(lavere)alkoksykarbonyl- eller a-karboksy-substituerte laverealkylamider, f.eks. mono-N-(etoksy-karbonylmetyl)-amider, og mono N-(karboksymetyl)amider, a-(lavere)alkoksykarbonyl eller a-karboksy-substituerte aryl-(lavere) alkylamider, f.eks. (karboetoksy eller karboksy) substituerte fenyletylamider, amino(lavere)-alkylamider, feks. 3-aminoetylamider og 3-(karbobenzyloksy-amino)etylamider.

Overføringen til karboksygruppen foretas etter i og for

seg kjente metoder som angitt her eller i eksemplene, f.eks. solvolytisk slik som hydrolytisk eller acidolyttisk som tidligere beskrevet, eller ved reduksjon (forestrede karboksygrupper). For eksempel kan en 2,2,2-trikloretyl-eller 2-jodetyl-ester omdannes til karboksylsyren ved reduksjon, f.eks. med sink og en karboksylsyre i nærvær av vann. Benzylestere eller nitrobenzylestere kan omdannes til karboksygruppen ved katalytisk hydrogenering, sistnevnte også med kjemiske reduseringsmidler, f.eks. natriumditio-nitt eller med sink og en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre. Videre kan f.eks. tert.-butylester også spaltes med trifluoreddiksyre. Under reduksjon av gruppen C kan en alkenylen eller alkynylenkjede A omdannes til den tilsvarende alkylenkjede.

Videre kan forbindelser med formel Ia, hvori C betyr acetyl spaltes oksydativt til de tilsvarende forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy. Først omdannes utgangs-stoffet til en forbindelse med formel Ia, hvori C betyr trihalogenacetyl, f.eks. tribrom- eller trijodacetyl,

f.eks. ved behandling med natriumhypobromid og deretter spaltes f.eks. med en vandig base, f.eks. natriumhydroksyd.

Utgangsstoffer med formel Ia, hvori C betyr acyl kan fremstilles idet det gås ut fra forbindelser med formel Ia, hvori C betyr halogenmetyl ved behandling med en aceteddiksyre-alkylester, f.eks. aceteddiksyre-etylester, i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, med etterfølgende hydrolyse med en sterk base, f.eks. vandig natriumhydroksyd.

De nevnte forbindelser kan også fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel I, hvor B er cyano,

med f.eks. et Grignard- eller eller et annet organometall-reagens, f.eks. metylmagnesiumbromid under standard betingelser.

Utgangsstoffer med formel Ia, hvori C betyr karboksykarbonyl (-COCOOH), overførés ved termisk behandling eller ved oksydasjon til forbindelser med formel I, hvori B

betyr karboksy. Utgangsstoffene oppvarmes herved til en forhøyet temperatur, f.eks. omtrent 200°C i nærvær av glasspulver, eller f.eks. behandles med hydrogenperoksyd i nærvær av et basisk middel, f.eks. natriumhydroksyd.

Utgangsstoffene med formel Ia, hvori C betyr karboksykarbonyl, fremstilles f.eks. ved kondensasjon av en forbindelse med formel Ia, hvori C betyr halogenmetyl med f.eks. 2-etoksykarbonyl-l,3-ditian, og etterfølgende oksydativ hydrolyse, f.eks. med N-brom-succinimid i vandig aceton og deretter ved behandling med fortynnet vandig natriumhydroksyd.

Forbindelser med formel Ia, hvori C betyr formyl, di(lavere)-alkoksymetyl eller alkylendioksymetyl (formyl beskyttet i form av et acetal), f.eks. dimetylacetalet, oksyderes med f.eks. sølvnitrat, pyridiniumdikromat eller ozon til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy.

Forbindelser med formel Ia, hvori C betyr vinyl, kan omdannes til forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy, ved først ozonolyse til forbindelser med formel Ia, hvori C betyr formyl. Disse oksyderes deretter til forbindelsene med formel I, hvori B betyr karboksy.

Forbindelser med formel Ia, hvori C betyr vinyl, kan

også behandles med nikkelkarbonyl og karbonmonoksyd under høyt trykk, idet man for forbindelser med formel Ia, hvori C betyr karboksy og kjeden A inneholder dessuten en dobbeltbinding naboplasert til karboksylgruppen.

Forbindelser med formel Ia, hvori C betyr etynyl, kan behandles med en sterk base, f.eks. butyllitium ved en temperatur mellom -70°C og +50°C, deretter kondenseres med karbondioksyd eller en halogen-maursyre-laverealkylester, f.eks. klormaursyreetylester, hvoretter hydroly-seres og man får forbindelser med formel I, hvori B

betyr karboksy og kjedet A inneholder i naboplasert stilling til karboksygruppen en tredobbelt binding.

Forbindelser med formel Ia, hvori C betyr halogenmetyl,

kan omdannes i de tilsvarende metallorganiske mellomprodukter, f.eks. kobber eller magnesiumderivater etter i og for seg kjente metoder.

Kondensasjon, f.eks. av et dannet organisk magnesium (Grignard)-reagens, f.eks. med en forbindelse med formel Ia, hvori C f. eks. er omdannet til C^MgCl, med karbondioksyd gir en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden er forlenget med 1 karbonatom.

Kondensasjon av nevnte Grignard-reagens med f.eks. en halogeneddiksyre-laverealkylester, f.eks. bromeddiksyre-etylester og etterfølgende hydrolyse, gir en forbindelse med formel I, hvor B betyr karboksy og kjeden har blitt forlenget med 2 karbonatomet.

Det nevnte Grignard-reagens kan i nærvær av et kobber-I-halogenid, f. eks. kobber-klorid, kondenseres med en a,|3-umettet syre, eller en med propiolsyre eller akrylsyre, idet man får en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden har blitt forlenget med 3 karbonatomer.

Videre kan forbindelsene med formel Ia, hvori C betyr halogenmetyl, kondenseres med f.eks. 3-litio-derivater av propiolsyre (fremstilt f.eks. med litium-diisopropylamid) idet man får en forbindelse med formel I, hvori A betyr en terminal alkynylen, B betyr karboksy og kjeden har blitt forlenget med 3 karbonatomer.

Forbindelser med formel Ia, hvori A betyr laverealkylen og C betyr hydroksymetyl, som reaksjonsdyktig funksjonelt derivat kan kondenseres med laverealkanol (eller tiol), eller en fenol (eller tiofenol) som på egnet måte er substituert med B, fortrinnsvis i nærvær av sterk base. Man får forbindelser med formel I hvori A betyr laverealkylen- (tio eller oksy)-fenylen, en laverealkylen-

(tio eller oksy)-laverealkylen.

Forbindelser med formel Ia, hvori A har betydningen som angitt ovenfor, men hvor dens kjedelengde er avkortet med i det minste 2 karbonatomer og C er formyl eller hvori A har betydningen som angitt ovenfor, men hvor dens kjedelengde er avkortet med i det minste 3 karbonatomer og C er acetyl, kan omdannes til forbindelser med formel I, hvori A er forlenget innen rammen av dens definisjon og betyr alkenylen, laverealkylenfenylen-laverealkylen eller

-alkadienylen og B har betydningen som tidligere definert, ved reaksjon med en forbindelse med. formel Xla, R^-Ax<->B, hvori Rj- og B har betydningene som definert under formel XI og A betyr A som tidligere definert, men hvori kjedelengden er avkortet på en slik måte at sluttproduktet med formel IA ennu ligger innen rammen av dens definisjon. Denne Wittig-kondensasjonsreaksjon utføres under de samme

betingelser som beskrevet ovenfor for fremgangsmåtevariant 7).

Dersom noen mellomprodukter som nevnt her inneholder forstyrrende reaktive grupper, f.eks. karboksy, hydroksy eller aminogrupper, kan slike med fordel temporært beskyttes i hvilket som helst trinn med lett fjernbare beskyttelsesgrupper. Hensikten med innføring av beskyttelsesgrupper er å beskytte de funksjonelle grupper fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponenter og således forhindre disse fra å fjernes eller omdannes til et derivat. På den andre side kan reaksjonskomponenter forbrukes eller bindes på en uønsket måte ved reaksjon med en ubeskyttet funksjonell gruppe og er deretter ikke lenger tilgjengelig for den aktuelle reaksjon. Valg av beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon avhenger av egenskapene til den funksjonelle gruppe som skal beskyttes, strukturen og stabiliteten til molekylet til hvilket substituenten er den funksjonelle gruppe, og reaksjonsbetingelsene. Beskyttelsesgrupper som møter disse forhold og deres innføring og fjernelse er i og for seg kjent, og er beskrevet f.eks. i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973. Således beskyttes karboksygrupper, f.eks. i forestret form, f.eks. som usubstituerte elller substituerte lave alkylestere, slik som metyl- eller benzylestere. Det er mulig lett å fjerne slike estergrupperinger under milde betingelser, spesielt alkaliske betingelser. Amino- og hydroksybeskyttelsesgrupper som kan fjernes under milde betingelser er f.eks. acylrester, slik som laverealkanoyl eventuelt substituert med halogen, f. eks ... formyl eller trikloracetyl, eller organisk silyl, f.eks. tri-laverealkylsilyl, slik som trimetylsilyl. I en dannet forbindelse med formel I eller i hvilket som helst mellom-produkt hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, f.eks. beskyttet karboksy, amino og/eller hydroksy, kan frigjøres på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, slik som hydrolyse.

Ovennevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre ovennevnte midler, og/eller i en inert atmosfære under avkjøling, ved værelsetemperatur eller forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det_ nevnte oppløsningsmiddels kokepunkt ved normalt eller forhøyet trykk. De foretrukne oppløsningsmidler, katalysatorer og reaksjonsbetingelser er angitt i eksemplene.

Oppfinnelsen omfatter likeledes modifikasjoner av fremgangsmåten ifølge hvilke som utgangsmateriale anvender et på ett eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellom-produkt, og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres eller fremgangsmåten avbrytes på ett eller annet trinn, eller ifølge hvilke et utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelsene, eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt eller optisk rene antipoder. Ved fremgangsmåten anvends fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de ovenfor som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de nye utgangsstoffer og fremgangsmåter til deres fremstilling.

Alt etter valg av utgangsstoffer og fremgangsmåter kan de nye forbindelser foreligge i form av en av de mulige isomere eller blandinger av slike. Således kan de feks. alt etter nærvær av en dobbeltbinding eller etter antall asymmetriske karbonatomer foreligge som rene optiske isomere, f.eks. som antipoder, eller som blandinger av optiske isomere, f.eks. som racemater, blandinger av diastereomere, blandinger av racemater eller blandinger av geometriske isomere. De ovennevnte mulige isomere og deres blandinger, omfattes av oppfinnelsen. Mange spesi-fikke isomere kan være foretrukket.

Dannede blandinger av diastereomere, blandinger av racemater eller geometrisk isomere kan adskilles på basis av de fysiokjemiske forskjelligheter av bestanddelene på i og for seg kjent måte, i rene isomere, diastereomere, racemater eller geometriske isomere, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.

Dannede racemater kan videre oppdeles i de optiske antipoder på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning av et surt sluttprodukt med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syre. Man adskiller de på denne måte dannede salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering,

i de diastereomere salter fra hvilke de optisk aktive syre-antippder frigjøres ved surgjøring. Basiske racemiske produkter kan adskilles på analog måte, f.eks. ved adskil-lelse av de diastereomere salter med en optisk aktiv syre,

og frigjøringen av den optisk aktive base-forbindelse skjer ved behandling med en standardbase. Racemiske produkter ifølge oppfinnelsen kan således spaltes i deres optiske antipode, f.eks. ved fraksjonert krystallisering, fra d- eller 1-(tartrater, mandelater, kamfersulfonater), eller av d- eller 1-(a-metylbenzylamin, cinchonidin, cinchonin, chinin, chinidin, efedrin, dehydroabietylamin, brucin eller stryknin) salter. Fortrinnsvis isoleres av de to antipoder den sterkest virksomme.

Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fåes i fri

form eller som salter. En dannet fri base kan overføres i tilsvarende syreaddisjonssalter, fortrinnsvis med syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter eller med anionvekslere. Dannede salter kan overføres i de tilsvarende frie baser, f.eks. ved behandling med en sterkere base, som et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller

-karbonat, eller en kationveksler. En forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, kan således overføres til de tilsvarende metall- eller ammoniumsalter. Disse eller

andre salter, f.eks. pikratene, kan også anvendes for rensning av de dannede baser. Basene kan omdannes til salter, saltene adskilles og basene frigjøres fra saltene.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med frie forbindelser og salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.

Forbindelsene og deres salter kan fåes i form av deres hydrater eller inneslutte andre, for krystallisering anvendte oppløsningsmidler.

De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen

er slike som er egnet for enteral, f.eks. oral eller rektal-og parenteral administrering på pattedyr, inklusive mennesker. Preparatene inneholder en effektiv mengde av i det minste en farmakologisk aktiv forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, alene eller i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk godtagbare bærematerialer.

De farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen

er egnet ved fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv mengde av denne i blandinger med bærestoffer som egner seg til enteral eller parenteral administrerin. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som omfatter den aktive ingrediens sammen med a) fortynningsmiddel, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, b) smøremiddel, f.eks. silika, talkum, stearinsyre, dens magnesium- eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol.

Tabletter inneholder likeledes c) bindemiddel, f.eks. magnesium aluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, dersom ønsket d) sprengmiddel, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natriumsalt eller bruseblandinger og/eller e) absorbsjonsmiddel, farve-stoffer, smaksstoffer og søtningsmiddel. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotonisk vandige oppløsninger eller suspensjoner, og suppositorier er i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. Farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-stoffer, f.eks. konservering-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler. Oppløselighetsformidlere,

salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De farmasøytiske preparater kan dessuten også inneholde andre terapeutiske verdifulle substanser. De farmasøytiske preparater blir fremstillet i henhold til konvendsjonelle blandemetoder, granuleringsmetoder eller drageringsmetoder og inneholder ca. 0,1 til 75%, fortrinnsvis ca. 1 til 50%

av den aktive ingrediens. Enkeltdoser for pattedyr med en vekt på omtrent 50 til 70 kg kan inneholde mellom ca.

10 til 100 mg av den aktive ingrediens.

De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen

og må ikke oppfattes som en begrensning av denne på noen måte. Temperaturer angis i Celsiusgrader, og angivelsen vedrørende deler er vektdeler. Når intet annet er angitt gjennomføres alle fordampninger under nedsatt trykk, fortrinnsvis mellom ca. 20 og 130 m bar.

Eksempel 1

En oppløsning av 1,27 ml diisopropylamin i 25 ml tetrahydrofuran kjøles til -65°C under nitrogen og 5,7 ml 1,6M n-butyllitium i heksan tilsettes. Etter 30 minutter ved -65°C tilsettes dråpevis 2,0 ml trietyl 4-fosfono-.krotonat. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter før det tilsettes langsomt en oppløsning av 2,0 g N-(3-pyridyl) indol-3-karboksaldehyd i 20ml tetrahydrofuran mens temperaturen holdes mindre enn -60°. Når tilsetningen er fullstendig suspenderes blandingen og reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til værelsetemperatur ved hvilken temperatur den omrøres i 4 timer. Oppløsningsmidlet for dampes og residuumet fordeles mellom 30 ml metylenklorid og 20 ml av halvmettet ammoniumkloridoppløsning. Den organiske fase vaskes med 20 ml vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes til å gi en olje som krystalliserer fra varm eddiksyre til ester. Man får 3-[4-(etoksykarbonyl)-1,3-butadienyl]-N-(3-pyridyl)-indol, smp. 112-113°C.

Utgangsmaterialéne blir fremstillet som følger:

En oppløsning av 2,12 ml N,N-dimetylformamid i 20 ml 1,2-dikloretan kjøles til 0°C og 3,1 ml fosforoksyklorid tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter ved 15°C og kjøles igjen til 0°C før en oppløs-ning av 4,85 g N-(3-pyridyl)indol i 10 ml 1,2-dikloretan tilsettes. Etter 2 timer ved 5°C kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 15 minutter, kjøles til værelsetemperatur og en oppløsning av 18,75 g natriumacetat trihydrat i 25 ml vann tilsettes. Etter ytterligere 15 minutters kokning under tilbakeløp separeres den organiske fase, vaskes med natriumbikarbonat og vann og tørkes over magnesiumsulfat. Filtrering, fordampning og omkrystallisa-sjon av residuumet fra metylenklorid-metanol gir N-(3-pyridyl)-indol-3-karboksaldehyd, smp. 148-150°C.

N-(3-pyridyl)-indol fremstilles ifølge J.Chem.Soc. (C)85

(1970).

Eksempel 2

En oppløsning av 6,0 g 3-[ (4-etoksykarbonyl)-1, 3-b.utadienyl] - N-(3-pyridyl)-indol i 60 ml 95% etanol hydreres ved 3 bar trykk med 0,6 g 10% palladium på trekull inntil den teoretiske mengde av hydrogen er forbrukt. Oppløsningen filtreres gjennom celitt og fordampes. Man får 3-[4-(etoksykarbonyl)butyl]-N-(3-pyridyl)indol, IR (Nujol)

1720 cm"<1>.

Eksempel 3

En blanding av 6,8 g 3-[(4-etoksykarbonyl)butyl]-N-(3-pyridyl)indol og 1,6 8 g natriumhydroksyd i 30 ml vann og 30 ml metanol kokes under tilbakeløp i 30 minutter, omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur og konsentreres til en sirup, som igjen oppløses i 30 ml vann ved 5°C. Oppløsningen nøytraliseres med 3,5 ml konsentrert klorhydrogensyre. Den dannede olje krystalliseres, avfiltreres og tørkes. Man får 3-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)-indol, smp. 122-124°C.

Eksempel 4

En oppløsning av 8,0 g etyl 3-(3-indolyl)propionat og

6,3 g 3-brompyridin i 100 ml pyridin kokes under tilbake-løp med 5,0 g kobberoksyd og 10 g vannfritt kaliumkarbonat i 48 timer. Fordampning og kromatografi på

300 g silika med 1:1 dietyleter/heksan som eluent gir 3-[2-(etoksykarbonyl)etyl]-N-(3-pyridyl)indol som en olje; Rf = 0,2, IR (CH2C12) 1725 cm"<1.>

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

En oppløsning av 7,38 g 3-indolpropionsyre og 5,9 g tionylklorid i 50 ml etanol kokes under tilbakeløp i 2 timer, kjøles og fordampes. Residuumet fordeles mellom eter og kold natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase separeres, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Man får etyl 3-(3-indolyl)-propionat; R^(eter/Si02) = 0,51; IR (CH2C12) 1725 cm"<1>.

Eksempel 5

En oppløsning av 2,0 g 3-[2-(etoksykarbonyl)etyl]-N-(3-pyridyl)indol i 10 ml metanol og 10 ml IN natriumhydroksyd kokes under tilbakeløp i 2 timer, kjøles og fordampes. Residuumet opptas i 10 ml vann, ekstraheres med 10 ml eter og pH innstilles til 6 med konsentrert svovelsyre. Det dannede faststoff filtreres og tørkes, hvorved man får 3-(2-karboksyetyl)-N-(3-pyridyl)indol, smp. 147-149°C.

Eksempel 6

En oppløsning av 2,7 g 3-[2-(etoksykarbonyl)etyl]-N-(3-pyridyl)indol i 50 ml tørr metylenklorid under nitrogen kjøles til -75°C og 10,6 ml 1,75 M diisobutylaluminiumhydrid i toluen tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 minutter og bråkjøles med 10 ml vann ved -75°C. Kjølingen stoppes og skiktene separeres. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes til et faststoff som omkrystalliseres fra eter-heksan, hvorved fåes 3-(2-formyletyl)-N-(3-pyridyl)-indol, smp. 44-4.5°C.

Eksempel 7

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (fra 0,53 g diisopropylamin i 30 ml tetrahydrofuran og 3,15 ml 1,65 M n-butyllitium) kjøles til -75°C under nitrogen og 1,19 g trietyl 2-fosfonpropionat tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i45 minutter og en oppløsning av 0,90 g 3-(2-formyletyl)-N-(3-pyridyl)indol i 10 ml tetrahydrofuran tilsette. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved -75°C, tillates å oppvarmes til værelsetemperatur under 45 minutter, stoppes med overskytende ammoniumklorid-oppløsning og fortynnes med 30 ml dietyleter. Den organiske fase separeres, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Man får en blanding av (E) og (Z)-3-[4-(etoksykarbonyl )-pent-3-enyl]-N-(3-pyridyl)indol som en olje,

Rf (Si02/2:1 eterrheksan) = 0,33 og 0,40 resp.

Eksempel 8

En oppløsning av 1,4 g av (Z) og (E)-3-[4-(etoksykarbonyl)-pent-3-enyl]-N-(3-pyridyl)indol i 10 ml metanol og 6,0 ml IN natriumhydroksyd kokes under tilbakeløp i 3 timer, kjøles og fordampes. Residuumet oppløses på nytt i 10 ml vann, oppløsningen innstilles til pH = 6 med konsentrert svovelsyre og ekstraheres med kloroform. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og fordampes. Den dannede olje oppløses på nytt i aceton og 1,13 ml 3N eterisk klor hydrogen tilsettes dråpevis. Det dannede salt avfiltreres. Man får (E)-3-(4-karboksypent-3-enyl)-N- (3-pyridyl)indol-hydroklorid, smp. 210-211°C.

Modervæskene fordampes og residuumet omkrystalliseres

fra aceton hvorved fåes (Z)-3-(4-karboksypent-3-enyl)-N-(3-pyridyl)-indolhydroklorid, smp. 134-135°C.

Eksempel 9

En oppløsning av 2,5 g etyl 3-(3-indolyl)-butyrat og

1,15 ml 3-brompyridin i 25 ml pyridin kokes under tilbakeløp med 1,25 g kobberoksyd og 1,25 g kaliumkarbonat i 72 timer, filtreres og fordampes til en brun olje som kromatograferes på 64 g silika med 8:1 toluen-etylacetat. Man får 3-(3-etoksykarbonyl-2-propyl)-N-(3-pyridyl)indol; Rr _ (15% etylacetat, 85% toluen/silikagel) = 0,35; (CH2C12) 1725 cm .

Etyl 3-(3-indolyl)-butyrat fremstilles ifølge Chem. Pharm. Bull. 30, 3092 (1982).

Eksempel 10

En oppløsning av 2,66 g 3-(3-etoksykarbonyl-2-propyl)-N-(3-pyridyl)indol i 15 ml metanol og 15 ml vann inneholdende 0,7 g natriumhydroksyd omrøres ved værelsetemperatur i 18 timer, kokes under tilbakeløp i 15 minutter, kjøles og fordampes. Residuumet oppløses på nytt i 25 ml vann, nøytraliseres til pH 6 med 1,44 ml konsentrert klorhydrogensyre. Den dannede olje ekstraheres i metylenklorid og ekstraktet tørkes over natriumsulfat. Filtrering og fordampning gir en olje som igjen oppløst i 5 ml tetra-hydrof uran og behandlet med 0,55 ml konsentrert klorhydrogensyre. Det dannede semi-faststoff krystalliseres fra metanol-eter og gir 3-(3-karboksy-2-propyl)-N-(3-pyridyl)indolhydroklorid, smp. 205-207°C.

Eksempel 11

En oppløsning av 1,0 g 3-(2-formyletyl)-N-(3-pyridyl) - indol i 15 ml metylenklorid og nitrogen kjøles til -20°C og 4,6 ml 1,75 M diisobutylaluminiumhydrid i toluen tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen tillates å oppvarme til værelsetemperatur i 2 timer og 20 ml vann tilsettes under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt som dessuten vaskes med metylenklorid. Den organiske fase separeres, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes og gir 3-(3-hydroksypropyl)-N-(3-pyridyl)indol som en olje; IR (CH2C12) 3480 ein<1>.

Eksempel 12

En oppløsning av 0,3 6 g etylmerkaptoacetat i 20 ml dimetylformamid behandles med 0,14 5 g av en 50% olje-dispersjon av natriumhydrid ved værelsetemperatur under nitrogen i 15 minutter. En oppløsning av 1,13 g 3-(3-fenylsulfonyloksy-propyl)-N-(3-pyridyl)indol i 5 ml dimetylformamid tilsettes ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer, fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres 4 ganger med 50 ml dietyleter. De organiske ekstrakter vaskes med 50 ml vann og 20 ml kold IN klorhydrogensyre. Den sure fase ekstraheres med eter og bringes til pH = 8,5 med 50% natriumhydroksydoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med kloroform (3 x 30 ml). Kloroformekstraktet tørkes over kaliumkarbonat og fordampes til å gi 3-[3-(etoksykarbonylmetyltio)propyl]-N-(3-pyridyl)indol; IR (CH2C12) 1725 cm"<1>.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

En oppløsning av 1,0 g 3-(3-hydroksypropyl)-N-(3-pyridyl)-indol i 40 ml tørr pyridin ved 0°C behandles med 0,7 g benzensulfonylklorid og lagres ved 0°C i 14 timer. Opp-løsningsmidlet fordampes og residuumet fordeles mellom dietyleter og vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase separeres, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Man får rå 3-(3-fenyl-sulfonyloksy-propyl)-N-

(3-pyridyl)-indol som en olje som anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 13

En oppløsning av 90 mg 3-[3-(etoksykarbonylmetyltio)-propyl]-N-(3-pyridyl)indol i 5 ml metanol og 1 ml IN natriumhydroksyd kokt under tilbakeløp i 10 timer, kjøles og fordampes. Den dannede olje fordeles mellom eter og vann. Den vandige fase bringes til pH = 6 med konsentrert svovelsyre, den ekstraheres med kloroform og kloroformekstraktet tørkes over natriumsulfat. Filtrering og fordampning gir en olje som på nytt oppløses i 2 ml aceton og behandles med 0,07 ml 3N eterisk klorhydrogen. Fordampning og krystallisasjon fra aceton-eter gir 3-[3-(kar-boksymetyltio)propyl]-N-(3-pyridyl)-indolhydroklorid,

smp. 106-110°C.

Eksempel 14

En oppløsning av dimsyllitium (fra 80 ml dimetylsulfoksyd og 13 ml 2,1 M n-butyllitium) omrøres under nitrogen ved værelsetemperatur og 6,2 g 5-karboksypentyltrifenyl-fosfoniumbromid tilsettes i porsjoner. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter og 3,0 g N-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd tilsettes. Etter 18 timer ved værelsetemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med 240 ml vann og ekstraheres med 100 ml etylacetat. Den vandige fase nøytraliseres med 1,1 ml konsentrert klorhydrogensyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene tørkes over natriumsulfat og fordampes til en olje som finfordeles med eter og gir et semi-faststoff som omkrystalliseres fra metanol og gir 3-(6-karboksyheks-l-enyl)-N-(3-pyridyl) indol, smp. 124-125°C.

Eksempel 15

En oppløsning av 0,5 g 3-(6-karboksyheks-l-enyl)-N-(3-pyridyl)-indol i 25 ml 95% etanol hydreres ved 3 bar trykk med 0,1 g 10% palladium-på-trekull i 17 timer, filtreres gjennom celitt og fordampes til en olje. Krystallisasjon fra metanol gir 3-(6-karboksyheksyl)-N-(3-pyridyl)indol, smp. 120-122°e.

Eksempel 16

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (fra 1,4 ml diisopropylamin og 6,3 ml 1,6 M n-butyllitium i heksan) i 25 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen kjøles til -70°C og 2,14 ml trietyl-2-fosfonpropionat tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 minutter ved -70°C og

2,0 g N-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd tilsettes. Reaksjonsblandingen tillates å oppvarme til værelsetemperatur i 14 timer. Oppløsningsmidlet fordampes og residuumet fordeles mellom 20 ml av en halvt mettet ammoniumklorid-oppløsning og 30 ml metylenklorid. Den organiske fase separeres, tørkes over natriumsulfat og fordampes til et faststoff som omkrystalliseres fra metanol og gir 3-[2-(etoksykarbonyl)prop-l-enyl]-N-(3-pyridyl)indol, smp. 97-99°C.

Eksempel 17

En oppløsning av 1,1 g 3-[2-(etoksykarbonyl)-prop-l-enyl] - N-(3-pyridyl)indol og 0,288 g natriumhydroksyd i 10 ml metanol og 10 ml vann oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, kjøles og fordampes. Den dannede olje oppløses på nytt i 10 ml isvann og nøytraliseres med 0,59 ml konsentrert klorhydrogensyre. Det dannede faststoff filtreres og tørkes, hvorved fåes 3-(2-karboksyprop-l-enyl)-N-(3-pyridyl) indol, smp. 213-215°C.

Eksempel 18

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (fra 0,57 ml diisopropylamin og 2,5 ml 1,6 M n-butyllitium i heksan) i 20 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen kjøles til -70° C og 0,78 ml trietyl-4-fosfonkrotonat tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved

-70°C, og deretter tilsettes langsomt en oppløsning av

0,9 g N-(3-pyridyl)indol-2-karboksaldehyd i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen tillates å oppvarmes til værelsetemperatur, omrøres i 14 timer og fordampes til en olje som fordeles mellom 15 ml halv-mettet ammoniumklorid-oppløsning og 40 ml dietyleter. Den organiske fase vaskes med 10 ml vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Man får 2-[4-(etoksykarbonyl)-1,3-butadienyl]-N-(3-pyridyl)-indol som et voksaktig faststoff, Rf (10% metanol i toluen, silikagel) =0,7.

Utgangsmateriale.t fremstilles form følger:

En oppløsning av 10,0 g 2-etoksykarbonylindol og 5 ml 3-brompyridin i 50 ml pyridin oppvarmes under tilbakeløp med 5,0 g kobberoksyd og 5,0 g kaliumkarbonat i 72 timer. Filtrering og fordampning gir en olje som kromatograferes

på 110 g silika med 15% etylacetat i toluen. Man får 2-etoksykarbonyl-N-(3-pyridyl)indol som en olje;

IR (CH2C12) 1705 cm"<1>.

En oppløsning av 5,0 g 2-etoksykarbonyl-N-(3-pyridyl)indol

i 75 ml tørr eter kjøles til 5°C og 0,7 g litiumaluminium-hydrid tilsettes i porsjoner. Oppløsningen suspenderes og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur under nitrogen i 18 timer og kjøles på nytt til 5°C.

Senere tilsetning av 0,7 ml vann, 0,7 ml 15% natriumhydroksyd og 2,1 ml vann gir et fint bunnfall som fjernes ved filtrering gjennom celitt. Filtratet tørkes over natriumsulfat og fordampes. Man får rå 2-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)indol som anvendes uten ytterligere rensning, R^(9:1 toluen/metanol, silikagel) = 0,2.

En oppløsning av 3,3 g 2-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)indol

i 33 ml tørr toluen under nitrogen oppvarmes under tilbake-løp med 16,5 g sølvkarbonat i 24 timer. Filtrering gjennom celitt og fordampning gir en olje som renses ved preparativ skiktkromatografi på silika med metylenklorid-etylacetat (8:2) som eluentet. Man får N-(3-pyridyl)-indol-

2-karboksaldehyd, smp. 101-103°C.

Eksempel 19

En oppløsning av 1,1 g 2-[4-(etoksykarbonyl)-1,3-butadienyl]-N-(3-pyridyl)indol i 25 ml 95% etanol hydreres ved 3 bar trykk med 0,2 g 10% palladium på trekull i 3 1/2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt og fordampes. Man får 2-[4-(etoksykarbonyl)butyl]-N-(3-pyridyl)indol som en gul olje; R^(15% etylacetat i toluen/silikagel) =

0,65; IR (CH2C12) 1726 cm"<1>.

Eksempel 20

En oppløsning av 1,0 g 2-[4-(etoksykarbonyl)butyl]-N-(3-pyridyl\indol og 0,25 g natriumhydroksyd i 5 ml metanol omrøres i 17 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes og residuumet oppløses på nytt i 10 ml vann og nøytraliseres med 0,515 ml konsentrert klorhydrogensyre.

Det dannede produkt omkrystalliseres fra metanol og gir 2-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)indol, smp. 143-144°C.

Eksempel 21

De følgende forbindelser blir fremstilt ifølge metoder

som er analoge til de som er beskrevet i de ovennevnte eksempler.

Forbindelse Navn

1 3-(3-karboksypropyl)-N-(3-pyridyl)indol,

smp. 134-135°C.

2 5-brom-3-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)indol, smp.•118-120°C. 3 3-(4-karboksybutyl)-2-metyl-N-(3-pyridyl)indol, smp. 112-114°C. 4 3-(4-karboksybutyl)-7-metyl-N-(3-pyridyl)indol, smp. 118-119°C. 5 3-(4-karboksybutyl)-5-metoksy-N-(3-pyridyl) indol, smp. 100°C. t6 3-(4-karboksybutyl)-5-klor-N-(3-pyridyl)indol, smp. 120-12 2°C. 7 3-(4-karboksybutyl)-5-metyl-N-(3-pyridyl)indol, smp. 7 6-77°C. 8 3-(4-karboksy-l,3-butadienyl)-5-metoksy-N-(3-pyridyl)indol, smp. 215-217°C. 9 3-(4-etoksykarbonylbutyl)-5-metoksy-N-(3-pyridyl)-indolhydroklorid, smp. 108-110°C. 10 3-(5-karboksypent-l-enyl)-N-(3-pyridyl)indol, smp. 146-148°C. 11 3-(5-karboksypenty1)-N-(3-pyridyl)indol, smp. 132-133°C. 12 3-(6-karboksyheks-2-enyl)-6-klor-N-(3-pyridyl)-indolhydrokloridmonohydrat, smp. 156-158°C. 13 3-karboksymetyl-6-klor-N-(3-pyridyl)indol, smp. 224-226°C. 14 3- (6-karboksyheksyl)-5-klor-N-(3-pyridyl)-indol, smp. 126-127°C. 15 3-(6-karboksy-l-heksenyl)-5-klor-N-(3-pyridyl)-indol, smp. 143-147°C.

Forbindelser 2-9 og 12 blir fremstillet utgående fra enten hhv. 5-brom-, 2-metyl-, 7-metyl-, 5-metoksy-, 5-klor-, 5-metyl- eller 6-klorindol som f.eks. først omdannet til det tilsvarende N-(3-pyridyl)indol i henhold til J. Chem. Soc. (C) 85 (1970).

Forbindelse 10 fremstilles fra f.eks. N-(3-pyridyl)indol-3-karboksaldehyd og 4-karboksybutyltrifenylfosfoniumbromid ifølge eksempel 14.

Forbindelse 1 fremstilles f.eks. ved behandling med etyl 3-indolbutyrat med 3-brompyridin fulgt av hydrolyse som beskrevet i de ovennevnte eksempler.

Eksempel 22

En suspensjon av 26,6 g 3-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)indol og 10,5 g sulfamid i 90 ml sulfolan behandles med 11,42 g tionylklorid ved værelsetemperatur under nitrogen. Blandingen oppvarmes til 120°C inntil gassdannelse opphører og fast p-toluensulfonsyre monohydrat (1,71 g) tilsettes forsiktig. Etter oppvarming ytterligere 3 timer ved 120°C, kjøles reaksjonsblandingen, helles på 200 g is og gjøres sur med 130 ml IN klorhydrogensyre. Den vandige fase ekstraheres senere med e-diksyreetylester (3 x 100 ml), gjøres basisk med fast natriumbikarbonat og ekstraheres på nytt med eddiksyreetylester (3 x 125 ml). De organiske ekstrakter vaskes med 0,5 N natriumhydroksyd (5 x 50 ml), tørkes over natriumsulfat og fordampes. Man får en olje som kromatograferes på 60 g silikagel og gir 3-(4-cyano-butyl)-N-(3-pyridyl)indol.

Eksempel 23

En blanding av 5,16 g 3-(4-cyanobutyl)-N-(3-pyridyl)-indol, 1,88 g natriumacid, 1,57 g ammoniumklorid og 10 mol% litiumklorid (0,12 g) oppvarmes i 14 ml tørr N,N-dimetylformamid ved 125°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen kjøles, filtreres og fordampes til en olje som fordeles mellom 50 ml vann og 50 ml eddiksyreetylacetat. Den vandige fase innstilles til pH= 2, ekstraheres med 20 ml eddiksyreetylester, innstilles til pH = 5 og det det dannede faststoff oppsamles ved filtrering. Behandling med 6,2 ml 3N eterisk klorhydrogen gir 3-[4-(5-tetrazolyl)butyl]-N-(3-pyridyl)indolhydroklorid.

Eksempel 24

En oppløsning av hydroksylamin (fra 2,06 g av hydroksylaminhydroklorid og 2,02 g natriumhydroksyd) og 7,6 g 3-(4-metoksykarbonylbutyl)-N-(3-pyridyl)indol i 25 ml metanol tillates å stå ved værelsetemperatur i 20 timer. Metanolen fordampes og residuumet tas opp i 5 ml vann og justeres til pH= 7.Blandingen ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og fordampes til tørrhet. Man får 3-[4-(hydroksykarbamoyl)butyl]-N-(3-pyridyl)indol.

Eksempel 25

En oppløsning av 5,0 g 3-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)-indol i 50 ml metanol kokes under tilbakeløp i 2 timer under nitrogen med 0,2 5 g konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen kjøles og fordampes og fordeles mellom 50 ml eter og 50 ml is-kold, mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fase separeres, tørkes over kaliumkarbonat og gir etter fordampningen 3-(4-metoksy-karbonylbutyl)-N-(3-pyridyl)indol.

Eksempel 26

En oppløsning av 6,1 g etanolamin og 2,94 g 3-(4-karboksy-butyl ) -N- ( 3-pyridyl ) indol holdes ved 170°C i 3 timer. Overskytende etanolamin fjernes ved destillasjon under redusert trykk, hvoretter man får 3-[4-(4,5-dihydrooksazol-2-yl)butyl]-N-(3-pyridyl)-indol.

Eksempel 2 7

En oppløsning av 6,0 g 3-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)-indol i 50 g tionylklorid kokes under tilbakeløp i 30 minutter, kjøles og 50 ml toluen tilsettes. Oppløsningsmidlene fordampes og residuumet oppløses på nytt ved 0°C i 50 ml tørr metylenklorid. Gassformet ammoniakk bobles gjennom oppløsningen i 30 minutter. Fordampning av oppløsnings-midlet gir 3-(4-karbamoylbutyl)-N-(3-pyridyl)indol.

På lignende måte fremstilles ved henholdsvis anvendelse av metylamin og dimetylamin: 3-[4-(N-metylkarbamoyl)butyl]-N-(3-pyridyl)-indol og 3-[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)butyl]-N-(3-pyridyl)indol.

Eksempel 2 8

En oppløsning av 0,75 g 5-brom-N-(3-pyridyl)indol og 0,5 g etylakrylat i 20 ml trimetylamin kokes under tilbakeløp i 48 timer med 10,8 mg palladiumacetat og 30 mg tri-o-tolyl-fosfin. Reaksjonsblandingen kjøles, fordampes og kromatograferes på 20 g silikagel med dietyleter og gir 5-(2-etoksykarbonyletyl)-N-(3-pyridyl)indol. Forsåpning under kokning i 15 timer i 30 ml etanol med 5 ml 2N natriumhydroksyd gir en oppløsning som fordampes til tørrhet. Residuumet fordeles mellom 20 ml eter og 10 ml vann.

Den vandige fase separeres, bringes til pH 5 og det

dannede faststoff filtreres og gir 5-(2-karboksyetenyl)-N-(3-pyridyl)indol som smelter ved spaltning ved 180°C.

5-brom-N-(3-pyridyl)indol blir fremstillet fra 5-bromindol og 3-brompyridin under anvendelse av de samme metoder som beskrevet i de ovnnevnte eksempler.

Eksempel 29

En oppløsning av 4,55 g etyl p-hydroksybenzoat i 50 ml

tørr dimetylformamid behandles med 1,31 g 50% natrium-hydriddispersjon i mineralolje under nitrogen ved 0°C, omrøres i 30 minutter ved 0° og deretter ved værelsetemperatur i 15 minutter. En oppløsning av 7,55 g 3-(metylsulfonyloksymetyl)-N-(3-pyridyl)-indol i 10 ml

tørr dimetylformamid tilsettes under 5 minutter og reaksjonsblandingen varmes ved 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles på is, gjøres sur med konsentrert svovelsyre og ekstraheres med dietyleter (4 x 40 ml).

Den vandige fase innstilles til pH =8 og ekstraheres med dietyleter (3 x 100 ml). De organiske ekstrakter vaskes med vann (4 x 50 ml) og saltoppløsning (1 x 50 ml) og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Fordampning og kromatografi på 100 g silika med dietyleter som elueringsmiddel gir 3-[(p-etoksykarbonylfenoksy)metyl]-N-(3-pyridyl)indol.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

En oppløsning av 3,3 g 3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)indol

i 25 ml pyridin kjøles til +5°C og 1,36 ml metansulfonyl-klorid tilsettes dråpevis. Etter 3 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 75 ml is-vann og 1,5 g natriumbikarbonat tilsettes. Ekstraksjon med metylenklorid (3 x 25 ml) og tørking av ekstraktene med natriumsulfat gir 3-(metylsulfonyloksymetyl)-N-(3-pyridyl)-indol som anvendes direkte i det neste trinn.

Eksempel 30

En oppløsning av rå 3-[(p-etoksykarbonylfenoksy)metyl]-N-(3-pyridyl)-indol (6,5 g) i 60 ml etanol og 60 ml IN natriumhydroksyd oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Etanolet avdestilleres, den vandige fase vaskes med eter, gjøres sur med konsentrert klorhydrogensyre til pH = 6,

og det dannede faststoff avfiltreres og gir 3-[(p-karboksyfenoksy)-metyl]-N-(3-pyridyl)-indol. Behandling med etanolisk klorhydrogen gir 3-[(p-karboksyfenoksy)metyl]-N-(3-pyridyl)indolhydroklorid.

Eksempel 31

Analogt de i foregående eksempel omtalte fremgangsmåte fremstilles også følgende forbindelser med formel I hvori R2= R3 = H, Ar = 3-pyridyl, R4= A-B i stilling 3 i indolringen og hvori B betyr karboksy.

Eksempel 32

Fremstilling av 10.000 tabletter med et innhold på hver 10 mg av det aktive stoff:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte

Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt med åpninger på 0,6 mm. Deretter blandes det virksomme stoff med melkesukker, talkum, magnesiumstéarat og halv-parten av stivelsen i en egnet blander. Den andre stivelseshalvdel suspenderes i 40 ml vann og suspensjonen has til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 150 ml vann. Den dannede pasta has til pulvrene og granuleres eventuelt under tilsetning av en ytterligere vannmengde. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskeåpninger og presses til tabletter med 6,4 mm diameter med en øvre bruddrille.

Eksempel 33

Fremstilling av 10.000 kapsler med et innhold på hver 25 mg av det aktive stoff:

Bestanddeler

Fremgangsmåte

Samtlige pulvre siktes med en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter homogeniseres det virksomme stoff først med talkum og deretter med melkesukker i en egnet blander. Kapsel nr. 3 fylles hver gang med 200 mg av den dannede blanding i en fyllmaskin.

Analogt fremstilles tabletter og kapsler med et innhold

av hver på omtrent 10-100 mg av de andre forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. en annen forbindelse som angitt i eksemplene.

Eksempel 34

En oppløsning av 1,7 g 7-oksooktansyre i 20 ml eddiksyre bringes til tilbakeløp og 2,0 g N-fenyl-N-(3-pyridyl)-hydrazin i 5 ml eddiksyre tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 15 timer og oppløs-ningsmidlet fordampes til nær tørrhet. Residuumet helles på 20 g is og pH innstilles til 6. Den dannede olje krystalliserer ved hensetting og gir 3-(4-karboksy-butyl) -2-metyl-N- ( 3-pyridyl) indol ifølge eksempel 21/3, smp. 112-114°C.

Utgangsmaterialet blir fremstillet som følger:

Kondensasjon av anilin og 3-brompyridin under Ullmann-betingelser (f.eks. som beskrevet i J. Chem. Soc. C 1970,85) gir N-(3-pyridyl)-anilin.

En vandig oppløsning av 6,7 g natriumnitritt tilsettes dråpevis til en oppløsning av 17,0 g N-(3-pyridyl)-anilin i 100 ml 2N klorhydrogensyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time og pH innstilles til 8 ved tilsetning av 50% natriumhydroksyd. Det dannede faststoff oppsamles, vaskes med vann og tørkes og gir N-nitroso-N-(3-pyridyl)-anilin.

En oppløsning av 10 g N-nitroso-N-(3-pyridyl)-anilin i 100 ml eddiksyre og 50 ml vann behandles med 50 g sinkstøv ved 10°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen bringes til 80°C under 3 timer, kjøles, filtreres og fordampes. Residuumet opptas i vann og pH innstilles til 10 med

50% NaOH. Den dannede grumsede oppløsning ekstraheres med kloroform. Ekstraktene tørkes over kaliumkarbonat og fordampes og gir N-fenyl-N-(3-pyridyl)-hydrazin.

Eksempel 35

En oppløsning av 3,06 g 2-metyl-3-(5-oksoheksyl)-N-(3-pyridyl)-indol i 25 ml tetrahydrofuran og 10 ml 2N natriumhydroksyd omrøres ved 0°C under dråpevis tilsetning av 20 ml 5% natriumhypokloritt-oppløsning. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 70°C i 30 minutter, kjøles og natriumbisulfitt tilsettes for å spalte overskytende natriumhypokloritt.

Det organiske oppløsningsmiddel fordampes og pH innstilles til 6 med konsentrert svovelsyre. Filtrering av det utfelte faststoff gir 3-(4-karboksybutyl)-2-metyl-N-(3-pyridyl)-indol ifølge eksempel 21/3, smp. 112-114°C.

Utgangsmaterialet blir fremstillet som følger:

En oppløsning av 1,56 g 2,8-nonanedion i 20 ml eddiksyre bringes til tilbakeløp og 2,0 g N-fenyl-N-(3-pyridyl)-hydrazin i 10 ml eddiksyre tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 15 timer og oppløsnings-midlet fordampes til nær tørrhet. Residuumet helles på 20 g is og pH innstilles til 8 med 50% natriumhydroksyd. Det dannede faststoff avfiltreres og tørkes og gir 2-metyl-3-(5-oksoheksyl)-N-(3-pyridyl)indol.

Eksempel 36

En oppløsning av 0,32 g 3-jodo-N-(3-pyridyl)indol i

20 ml tetrahydrofuran kjøles til -100°C og 0,63 ml 1,6M tert.-butyllitium tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 minutter og 0,2 g natrium-5-bromvalerat tilsettes i 1 ml heksametylfosforamid (HMPA). Reaksjonsblandingen tillates oppvarmet til værelsetemperatur og omrøres i 2 timer. Oppløsningsmidlet fordampes og residuumet oppløses på nytt i vann og pH innstilles på 6. Fast-

stoffet avfiltreres og" tørkes og gir 3-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)indol ifølge eksempel 3, smp. 122-124°C.

Utgangsmaterialet blir fremstillet som følger:

En oppløsning av. 0,2 g N-(3-pyridyl)indol i 10 ml metylenklorid behandles med 0,25 g jod ved 0°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsetemperatur under 1 time og fordampes og gir 3-jod-N-(3-pyridyl)indolhydrojodid. Den frie base fremstilles ved tilsetning av hydrojodidsaltet til en ekvimolar mengde av trietylamin i eter. Ved filtrering av det dannede trietylammoniumjodid og filtrering til tørrhet får man 3-jod-N-(3-pyridyl)indol.

Eksempel 37

a) En suspensjon av 0,30 g N-acetyl-2-(3-karboksypropyl)-N-(3-pyridyl)-anilin og 0,6 g kalium-tert.-butoksyd i 10 ml

tørr dekahydronaftalen kokes under tilbakeløp i 3 timer, kjøles og stoppes med 10 ml vann. Den vandige fase separeres, vaskes med 5 ml eter og innstilles til pH 6 med konsentrert svovelsyre. Den dannede olje krystalliserer og gir 3-(2-karboksyetyl)-2-metyl-N-(3-pyridyl)indol.

Utgangsmaterialet blir fremstillet som følger:

En oppløsning av 10,0 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]-benza-zepin-2-on i 20 ml 3-brompyridin kokes under tilbakeløp med 6,0 g kobberbronse i 12 timer. Det uoppløselige materialet fjernes ved filtrering og oppløsningen fordampes til en gummi som kromatograferes på 200 g silika med eter som elueringsmiddel. Brompyridin blir eluert med oppløs-ningsmiddelfronten. Den andre forbindelse som elueres,

er uomsatt utgangslaktam som er fulgt av N-(3-pyridyl)-2,3,4,5-

tetrahydro-lH-[1]-benzazepin-2-on.

En oppløsning av 5,0 g N-(3-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]-benzazepin-2-on i 50 ml av en blanding av 25 ml etanol og 25 ml 50% natriumhydroksyd kokes under tilbakeløp i 10 timer, kjøles og fordampes. Residuumet oppløses på nytt i 10 ml vann, vaskes med 10 ml eter og bringes til pH 6 med konsentrert svovelsyre. Den dannede olje krystalliserer etter en tid og gir o-(3-karboksypropyl)-N-(3-pyridyl)-anilin.

En oppløsning av 1,0 g o-(3-karboksypropyl)-N-(3-pyridyl)-anilin i 10 ml eddiksyreanhydrid kokes under tilbakeløp i 1 timer, kjøles og fordampes. Residuumet oppløses på nytt i vann og innstilles til pH 6. Den dannede olje separeres ved dekantering og oppløses på nytt i eddiksyreetylester. Oppløsningen av eddiksyreetylesteren tørkes over natriumsulfat og fordampes og gir N-acetyl-2-(3-karboksypropyl)-N-(3-pyridyl)-anilin.

b) På lignende måte fremstilles 3-(4-karboksybutyl)-2-metyl-N-(3-pyridyl)-indol ifølge eksempel 21/3 utgående

fra 1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on [Ann.Chem. 586, 30 (1954)].

Eksempel 38

En oppløsning av 0,5 g o-(l-formyl-4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)-anilin i 10 ml toluen oppvarmes til 90°C med 50 mg p-toluensulfonsyre og 0,5 g pulverformet molekylsikt. Etter 4 timer blir reaksjonsblandingen kjølt og fordampet. Residuumet oppløses på nytt i 5 ml 2N klorhydrogensyre og pH innstilles til 7. Den dannede olje ekstraheres med kloroform og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fordampes og gir en olje som krystalliserer etter en tLd og gir 3-(3-karboksypropyl)-N-(3-pyridyl)-indol ifølge eksempel 21/1, smp. 134-135°C.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

Ullmann kondensasjon mellom o-bromanilin og 3-brompyridin gir o-brom-N-(3-pyridyl)-anilin.

Til en oppløsning av 2,4 g o-brom-N-(3-pyridyl)-anilin i

50 ml vannfritt tetrahydrofuran ved -78°C under nitrogen tilsettes dråpevis 8 ml 2,5 M n-butyllitium. Etter 90 min. overføres oppløsningen til en suspensjon av 1,25 g kobber-I-bromid-dimetylsulfidkompleks i 50 ml tetrahydrofuran ved -40°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved -40°C og 0,48 g cykloheksanon tilsettes dråpevis. Etter 1 time tilsettes dråpevis 0,55 g klortrimetylsilan og reaksjonsblandingen tillates å oppvarme til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i 3 timer og stoppes med 20 ml natriumbikarbonatoppløsning. Faststoffet avfiltreres. Den organiske fase separeres,

vaskes med saltoppløsning, tørkes kort over vannfritt natriumsulfat og fordampes. Den dannede olje filtreres hurtig gjennom 10 g aluminiumoksyd med eter. Man får rått N-(3-pyridyl)-o-(l-trimetylsiloksycykloheks-l-en-3-yl)-anilin som anvendes uten ytterligere rensning.

En oppløsning av 0,67 g N-(3-pyridyl)-o-(1-trimetylsil-oksycykloheks-l-en-3-yl)-anilin i 1,0 ml vannfri dioksan tilsettes lang somt',. til en oppløsning av 0,85 g natriumperjodat og 0,1 g osmiumtetroksyd i 10 ml 30% vandig dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 90 minutter ved 23°C og fordampes til tørrhet. Residuumet opptas i 10 ml IN klorhydrogensyre, vaskes med 10 ml eter og pH innstilles til 7. Den dannede olje ekstraheres med kloroform. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat

og fordampes og gir o-(l-formyl-4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)-anilin som en olje.

Eksempel 3 9

En oppløsning av 0,21 g 3-metyl-N-(3-pyridyl)indol i 2,0 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt til en oppløsning av litiumdiisopropylamid [fra 0,11 g diisopropylamin og 0,42 ml n-butyllitium (0,24 m)] i 15 ml tetrahydrofuran ved -50°C. Etter 1 time ved -50°C tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,2 g natrium-4-brombutyrat i 1,0 ml HMPA. Reaksjonsblandingen varmes til 25°C og omrøres i 5 timer. Opp-løsningsmidlet fordampes, residuumet oppløses på nytt i vann og pH innstilles til 6. Faststoffet frafiltreres og tørkes og gir 3-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)-indol ifølge eksempel 3.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-pyridylindoler med formel I

hvori Ar er 3- eller 4-pyridyl eller 3- eller 4-pyridyl substituert med laverealkyl, restene R, betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, hydroksy, acylert eller foretret hydroksy, ♦ laverealkyl-(tio, sulfinyl eller sulfonyl), eller to av R^ ved naboplaserte karbonatomer betyr alkylendioksy, p er 1 eller 2, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, en av R^ og R^ betyr hydrogen og den andre av R^ og R^ betyr gruppen A-B, hvori' A betyr alkylen med 1 til 12 karbonatomer, alkynylen eller alkenylen med hver 2 til 12 karbonatomer, laverealkylen-fenylen, laverealkylen-(tio eller oksy)-laverealkylen, laverealkylen-(tio eller oksy)-fenylen, laverealkylen-fenylen-lavere-(alkylen eller alkenylen), eller alkadienylen med 4 til 12 karbonatomer og B betyr karboksy, forestret karboksy, karbamoyl, mono- eller di-laverealkylkarbamoyl, cyan, hydroksykarbamoyl, 5-tetrazolyl, 4,5-dihydro-2-oksa-zolyl eller 4,5-dihydro-2-oksazolyl substituert med laverealkyl, pyridyl-N-oksyder og saltene derav, karakterisert ved at man

1) kondenserer en forbindelse med formel IV

hvori R-]_-R4 og p har betydningene som definert under formel I, med en. forbindelse med formel

hvori Ar har betydningen som definert under formel I og X betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller

2) kondenserer en forbindelse med formel V,

eller et 3-halogenderivat derav, hvori Ar, , p og R^ har betydningene som definert under formel I, og R^ hetyr hydrogen, med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI

hvori A og B har betydningene som definert under formel I, eller

3) ring-slutter en forbindelse med formel VII inneholdende ett R2 og ett , og hvori R^ -R^ , p og Ar har betydningene som definert under formel I,

4) cykliserer en forbindelse med formel VIII

inneholdende ett R2 og ett R^ , og hvori R^ -R^ , p og Ar har betydningene som definert under formel I, eller

5) cykliserer en forbindelse med formel IX

inneholdende ett R2 og R^ , og hvori R^ -R^ , p og Ar har betydningene som definert under formel I,

6) omdanner en forbindelse med formel Ia

hvori Ar, , p og R^ har betydningene som definert under formel I, ett av, R^' og 1 betyr hydrogen og de andre avR^<1> og R^ ' betyr gruppen A-C, hvori C er en gruppe som er forskjellig fra B og omdannbar i B, til en forbindelse med formel I, eventuelt under forlengelse av kjeden A innen rammen av dens definisjon, eller

7) Kondenserer en forbindelse med formel X

hvori Ar, R., p og R2 har betydningene som definert under formel I, ett av R^ cl og R^ cl betyr hydrogen og det andre av R^<a> og R^<a> betyr formyl eller laverealkanoyl, med en forbindelse med formelen

hvori A" betyr A som definert under formel I, men hvori kjedelengden er avkortet med 1 karbonatom, R^ betyr et dialkylfosfono eller triarylfosfoniumradikal, og, dersom ønsket, reduserer dobbeltbindingen som er direkte bundet til indolringen i det dannede produkt med formel I, eller

8) kondenserer en forbindelse med formel XII

hvori Ar, R,, p og R- har betydningene som definert under b b formel I, ett av R-, og R. betyr hydrog.en og det andre b b av R^ og R^ betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, med en forbindelse med formel XIII

hvori A" <1> betyr A som definert under formel I, men hvori kjedelengden er avkortet med 2 karbonatomer eller A"' betyr en direkte binding, og, hvis ønsket reduserer dobbeltbindingen som er direkte bundet til indolringen i det dannede produkt med formel I, eller

9) kondenserer en forbindelse med formel XVII

hvori Ar, R^ og p har betydningene som definert under formel I, med et reaksjonsdyktig,funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VI'

hvori A" betyr A som definert under formel I, men hvori kjedelengden er avkortet med 1 karbonatom og B har betydningen som definert under formel I, med eventuell forbigående beskyttelse av forstyrrende reaksjonsdyktige grupper, og/eller, dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formel I i et salt eller et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og, hvis ønsket, oppspalter en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater, og, hvis ønsket oppspalter et dannet racemat i de enkelte antipoder.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel II

hvori ' betyr hydrogen, laverealkyl, halogen, trifluormetyl , hydroksy, laverealkyltio eller laverealkoksy, R2 ' betyr hydrogen eller laverealkyl, m betyr et helt tall fra 1 til 10, Rg betyr hydroksy, laverealkoksy eller amino, og farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel III

hvori ' betyr hydrogen, laverealkyl, halogen, trifluormetyl , hydroksy, laverealkyltio eller laverealkoksy, R2 ' betyr hydrogen eller laverealkyl, Rg betyr hydroksy, laverealkoksy eller amino, n betyr et helt tall fra 1 til 4, A' betyr (tio eller oksy)-alkylen med 1 til 4 karbonatomer, (tio eller oksy)-1,4-fenylen, 1,4-fenylen, etenylen eller laverealkyl-substituert etenylen og farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-(4-karboksybutyl)-N-(3-pyridyl)indol eller farmasøytisk godtagbare salter av denne.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-(2-karboksy-etyl)-N-(3-pyridyl)indol eller farmasøytisk godtagbare salter av denne.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (Z)-3-(4-karboksypent-3-enyl)-N-(3-pyridyl)indol eller farmasøytisk godtagbare salter av denne.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-(4-karboksybutyl)-2-metyl-N-(3-pyridyl)indol eller farmasøytisk godtagbare salter av denne.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-(4-karboksybutyl)-5-klor-N-(3-pyridyl)indol eller farmasøytisk akseptalbe salter av denne.

9.F remgangsmåte i henhold til krav 1, kar a^k terisert ved at man fremstiller 3-(5-karboksypentyl)-N-(3-pyridyl)indol eller farmasøytisk godtagbare salter av denne.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at bearbeider dannede forbindelser i henhold til krav 1 med formel I, eller farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser med et farmasøytisk bæremateriale.