NO840213L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-(acylaminoaryl)-3(2h)-pyridazinon-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-(acylaminoaryl)-3(2h)-pyridazinon-derivaterInfo
- Publication number
- NO840213L NO840213L NO840213A NO840213A NO840213L NO 840213 L NO840213 L NO 840213L NO 840213 A NO840213 A NO 840213A NO 840213 A NO840213 A NO 840213A NO 840213 L NO840213 L NO 840213L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- groups
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Air-Conditioning For Vehicles (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 6-(acylamino-aryl)-3(2H)-pyridazinon-derivater som er egnet til bekjempelse av sykdommer.
Farmakolisk aktive 6-(acylaminoaryl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner er tidligere kjent, se DE-OS 1 670 158, DE-OS 2
123 246, DE-OS 2 150 436, DE-OS 2 157 453, DE-OS 2 304 977,
DE-OS 2 727 481, DE-OS 2 854 191, DE-OS 2 854 475, DE-OS 3 022
176, DE-OS 3 022 177, DE-OS 3 033 702, DE-OS 3 209 158, DE-OS 3 209 159, JP-OS 53.124-279, JP-OS 58 008 015, JP-OS 58 008 016,
samt de ikke forhåndspubliserte skrifter WP 83 01 447 og US-PS
4 397 854. Likeledes er også 6-(acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazi-
noner med farmakologisk aktivitet kjent, se JP-OS 58 008 015,
JP-OS 58-008 016, US 4 397 854, Journal of Medicinal Chemistry,
Bind 17 (1974), S. 273 - 281.
De stoffer som er beskrevet i disse publikasjoner, er i
besittelse av blodtrykkssenkende, betennelseshemmende, membran-stabiliserende, trombocyttaggregasjonshemmende, kardiotone og/eller koronarutvidende egenskaper eller virker kardiovaskulært resp. antiallergisk.
Det er nu funnet at 6-(acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinon-
derivater med formel I
hvor substituentene på fenylenresten står i m- eller p-stilling til hverandre,
A og B er hydrogenatomer eller danner sammen en binding,
R 1 og R 2 betyr hydrogenatomer eller _.j-alkylgrupper, eller -
hvis A og B er hydrogenatomer - betyr sammen en _^-alkylen-
rest,
R betyr en lineær ^-alkylengruppe, som kan være substituert
med 1 til 2 C. -alkylgrupper, og
R 4 a) betyr en pyrol-1-yl-, imidazol-1-yl-, pyrazol-1-yl-
eller 1,2,4-triazol-1-yl-rest, eller
b) representerer en gruppe med formel II
hvor den stiplede linje kan bety en ytterligere binding,
5 6
R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, Cj ^-hydrokarbonrester som eventuelt er substituert med en C^g-cykloalkylgruppe eller en fenylrest, hvilke eventuelt inneholder 1 til 3 Cj _4-alkyl-, _4~alkoksy-, trifluormetyl-og/eller nitrogrupper'og/eller halogenatomer; C.j_gCykloalkyl-, hydroksy-, trifluormetyl-, Cj_4-acyl-, karbokst-, (_^-alkoksy)-karbonyl-, cyangrupper eller eventuelt 1 til 3 ganger med halogenatomer eller Cj _4~alkyl-, Cj _4-alkoksy-, hydroksy-, trifluormetyl-, Cj_4-acyl-, karboksy-, (_^-alkoksy)karbonyl-, cyan-, nitro-, amino-, _4-alkylamino, Di-Cj _4-alkylamino, anilino- eller Cj _4-acylaminogrupper substituerte C^-Cj Q-aryl-eller 5- til 6-leddete, eventuelt benzokondenserte heteroarylrester med 1 til 3 heteroatomer, eller
betyr grupper med formelen R 7 R 8 N-, hvor R 7 og R er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, _g-alkylrester som eventuelt er substituert med en fenylrest som eventuelt inneholder 1 til 3 C1_4~alkyl-, _4~alkoksy-, trifluormetyl-og/eller nitrogrupper og/eller halogenatomer; fenylgrupper som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer, C1_4-alkyl-,
Cj _4-alkoksy, trifluormetyl-,<C>j^-acyl-, karboksy-, (C^_^-alkoksy)-karbonyl-, cyan- og/eller nitrogrupper; eller C^g-acyl- eller Cg_1Q-aroylrester, hvor aroylgruppen kan være 1 til 3 ganger substituert med halogenatomer, Cj _4~alkyl-, Cj _4-alkoksy-, hydroksy-, trifluormetyl-, Cj _4-alkyltio-, Cj _4~alkylsulfoksy-, _4alkylsulfonyl-, Cj_4-acyl-, karboksy-, ( Cj _^-alkoksy)-karbonyl, cyan-, nitro-, amino-, _4-alkylamino-, Di-C1_4-alkylamino- eller C..-acylaminogrupper, eller gruppen
7 8 i 4
R R N- betyr en benzimidazol-2-on-1-yl-rest, eller
R 5 og R 6 sammen danner en _4~alkylenkjede, hvor den bicykliske gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 _3~alkylgrupper, og m = 0, 1, 2 eller 3, eller
c) representerer en gruppe med formel III
hvor R<9>betyr en Cj_^4-hydrokarbonrest som eventuelt er substituert med en hydroksygruppe, en C-^g-cykloalkylgruppe, hvor en C^_g-cykloalkylgruppe kan være benzokondensert, eller en Cg_^^-arylgruppe, som kan inneholde 1 til 3 C^_^<->alkyl-, _4-alkoksy-, trifluormetyl-, nitro-, hydroksy-, Cj_4-acyl-, karboksy-, (_^-alkoksy)-karbonyl-, amido-, N-(C1_4-alkyl)amido-, N,N-Di-(_4~alkyl)-amido-, tri(C1_4~ alkyl)-silyl-, cyan-, amino-, _4-alkylamino-, di-(C^_4-alkyl)amino-, Cj _4-acylamino-grupper og/eller halogenatomer;
en Cg-C^Q-aroylgruppe, som eventuelt er substituert med 1 til 3 Cj _4~alkyl-, _4~alkoksy-, trifluormetyl-, nitro-, hydroksy-, C^^-acyl-, karboksy-, _^-alkoksykarbonyl-, NN-Di-(Cj _4~alkyl)-amido-, cyan-, di-(C^_4~alkyl)amino-grupper og/eller halogenatomer;
en heteroaroylgruppe med 5 til 6 ringledd, som kan inneholde 1 til 3 heteroatomer og eventuelt er benzokondensert; en C3-12_cykloalkyl-, C^_g-acyl-, (_^-alkoksy)-karbonyl-gruppe eller en eventuelt 1 til 3 ganger med halogenatomer eller _4~alkyl-, _4-alkoksy-, hydroksy-, trifluormetyl-, C1_4-acyl-, karboksy-, (_^-alkoksy)-karbonyl-, cyan-, nitro-, amino-, _4~alkylamino-, di-C^_4-alkylamino-, arylamino- eller _4-acylaminogrupper substituerte Cg_iø~aryl- eller en 5- til 6-leddet, eventuelt benzokondensert heteroarylrest som inneholder 1 til 3 nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom eller et svovelatom, og p er 2 eller 3, eller
(d) representerer en gruppe med formel IV
hvor R^ og R^ er hydrogenatomer, Cj^2_hydrokarbonrester som eventuelt er substituert med en eller to fenylrester som eventuelt inneholder 1 til 3 Cj_4-alkyl-, _4~alkoksy-, trifluormetyl- og/eller nitrogrupper og/eller halogenatomer,
en naftylgruppe, en C.j_g-cykloalkylgruppe som kan inneholde 1 til 3 Cj _4-alkylgrupper, hvor C^_g-cykloalkylgrupper kan
være benzokondensert, eller en C^_^Q-bicykloalkylgruppe som kan inneholde 1 til 3 Cj _4~alkylgrupper;
C^_^2_cvkloalkylgrupper som kan være substituert med 1 til 3 Cj _4-hydrokarbonrester som kan inneholde en fenylgruppe
som kan være 1- til 3-ganger substituert med Cj_4~alkyl-, Cj _4~alkoksy-, trifluormetyl-, nitril-, nitrogrupper
og/eller halogenatomer, eller en C^g-cykloalkylgruppe, eller med en fenylgruppe som kan inneholde 1 til 3 Cj_4-alkyl-, Cj _4-alkoksy-, trifluormetyl-, nitril-, nitrogrupper og/eller halogenatomer, eller en C-^g-cykloalkylgruppe;
C^_^Q-bi- eller tricykliske alkylrester som kan være substituert med 1 til 3 Cj _4~alkylgrupper, eller
benzokondenserte C^_^-cykloalkylgrupper, eller
e) representerer en gruppe med formel V
hvor R 12 og R 13betyr hydrogenatomer, halogenatomer,
Cj _4~alkyl- eller Cj _4~alkoksyrester, og n er 1, 2 eller 3, eller
f) representerer en gruppe med formel VI
14 15 hvor G betyr et oksygen- eller svovelatom, og R<14>og R betyr hydrogenatomer eller _4~alkylgrupper,
med det forbehold at
nåo r R 1 , R 2, A og B betyr hydrogenatomer og acylaminogruppen ståo r i para-stilling i fenylring I, skal R 3 ikke bety en eventuelt med en Cj _5-alkylgruppe substituert metylengruppe, og
nå0 r R<2>, A og B betyr hydrogenatomer, R<1>betyr et hydrogenatom eller en C. _~-alkylgruppe og R betyr en eventuelt med en C| _4~alkylrest substituert metylengruppe, skal R 4 ikke bety en gruppe med formel V hvor R^ og R<11>er hydrogenatomer
eller usubstituerte Cj _4~alkylgrupper,
og deres salter med fysiologisk godtagbare syrer, oppviser verdi-fulle farmakologiske egenskaper.
Fortrinnsvis står substituentene i fenylringen i para-stilling .
1 2
R og R betyr fortrinnsvis hydrogenatomer, metylgrupper eller sammen en C. _9-alkylenrest. Spesielt foretrukne betydninger for R 1 er: et hydrogenatom eller, hvis A og B betyr hydrogenatomer, en metylgruppe. R 2 er særlig foretrukket: et hydrogenatom eller - hvis A og B sammen er en binding også en metylgruppe.
1 2
Hvis R og R sammen betyr en _4~alkylengruppe, skal særlig nevnes en metylengruppe.
A og B betyr fortrinnsvis hydrogenatomer eller sammen en binding, og særlig foretrukket betyr de hydrogenatomer.
R"^ betyr fortrinnsvis en lineær _4~alkylengruppe som
kan være substituert med en C. _~-alkylgruppe eller to metylen-grupper. Særlig foretrukket betyr R 3 en Cj^-alkylengruppe, særlig en metylen- eller etylengruppe, som kan være substituert
med en metylgruppe.
Av de for R<4>under a) nevnte rester foretrekkes en 1-imidazol-1-ylrest.
Hvis R 4 betyr en gruppe med formel II, betyr R 5 fortrinnsvis et hydrogenatom, en Cj_4-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en fenylrest, en C^g-cykloalkylgruppe, en fenylgruppe som eventuelt kan være susbtituert med 1 til 2 halogenatomer, _4~alkyl-, Cj _4~alkoksygrupper og/eller en trifluormetyl-, nitril-, og/eller nitrogruppe, eller en gruppe med formelen R 7 R 8 N- hvor R betyr et hydrogenatom eller en fenylgruppe som
kan være 1- til 2-ganger substituert med halogenatomer, Cj_^-alkyl-, C..-alkoksygrupper og/eller en nitril- og/eller nitro-
8
gruppe, og R betyr en C..-acyl- eller benzoylgruppe, eller R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet danner en benzimidazol-2-on-1-ylgruppe.
R<6>betyr fortrinnsvis et hydrogenatom, en Cj_4-alkyl-, en hydroksy-, en C^_4-acyl-, en (Cj _^-alkoksy)-karbonyl- eller en cyanogruppe.
Særlig foretrukne rester for R 5 er en med fenyl substituert C. _.-alkylgruppe, en eventuelt med et halogenatom substituert
7 8 7
fenylgruppe eller en gruppe med formel R R N, hvor R betyr en fenylgruppe og R g en Cj _4-acylgruppe. Av disse rester er benzyl-gruppen og fenylresten, som eventuelt er substituert med et halogenatom, særlig verdt å nevne.
Hvis R 5 og R 6 sammen danner en Cj _4~alkylenkjede, foretrekkes ussubstituerte kjeder eller slike som er substituert med 1 til 3 metylgrupper.
m betyr fortrinnsvis 0, 1 eller 2, særlig foretrukket 1.
Hvis R 4 betyr en gruppe med formel III, foretrekkes følende rester for R 9: en Cj _3~hydrokarbonrest som kan være substituert med en naftylrest eller en fenylrest som eventuelt inneholder 1 eller 2 halogenatomer, C^_4-alkyl-, Cj _4-alkoksygrupper og/eller en trifluormetyl-, hydroksy-, Cj_4-acyl-, (Cj _5~alkoksy)-karbonyl-, nitro- og/eller nitrilgruppe; en naftylrest; en fenylrest, som kan være substituert 1 til 3 ganger med halogenatomer, Cj_4-alkyl-, Cj _4~alkoksygrupper og/eller med en trifluormetyl- eller en Cj _4-acylgruppe; en 6-leddet ehetroarylrest med 1 til 2 nitrogenatomer.
Særlig foretrukne rester for R 9 er en Cj ^-hydrokarbonrest som er substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med en Cj _4~alkoksygruppe; en naftylrest; en fenylgruppe som kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer, C^^-alkyl-, Cj _4~alkoksygrupper og/eller en trifluormetylgruppe; og en pyridylgruppe. Særlig viktige er en bensylgruppe som kan være substituert med en metoksygruppe; en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom; og en pyridylgruppe.
p betyr fortrinnsvis 2.
Hvis R 4 betyr en gruppe med formel IV, foretrekkes de
1 0 •
følgende betydninger for R
en C| _g-alkylrest som eventuelt er substituert med en fenylrest som kan inneholde 1 til 2 _4~alkylgrupper og/eller halogenatomer; en C^_^ 2_cykloalkylrest som kan være substituert med 1 til 3 metylgrupper, en benzyl- eller en fenylrest; en bi-eller tricyklisk C^_^^-alkylrest som eventuelt er substituert med 1 til 3 metylrester; eller en benzokondensert C^_^-cykloalkylgruppe.
Særlig foretrekkes de følgende betydninger for R 1 0:
en C| _4-alkylrest som er substituert med en fenylrest; en Cg_g-cykloalkylrest som kan være substituert med en fenylgruppe; en benzokondensert CVe-cykloalkylgruppe.
R 11 betyr fortrinnsvis et hydrogenatom eller en C^_g-alkylrest og særlig et hydrogenatom eller en C. ,-alkylrest. 4 12 13 Hvis R betyr en gruppe med formel V, betyr R og R fortrinnsvis hydrogen eller halogen eller _4-alkylgrupper,
og n betyr tallet 1 eller 2. Særlig foretrekkes hydrogenatomer for R<12>og R<13>og 2 for 2 for n.
Hvis R 4 betyr en gruppe med formel VI, foretrekkes for G
14 15
et oksygen- eller svovelatom, og for R og R hydrogenatomer eller metylgrupper.
Fortrinnsvis betyr R 4 en av gruppene med formel II, III,
IV og/eller V, og særlig foretrekkes en av gruppene II, III og/eller V.
Forbindelsen med formel I hvor A, B og R 2 betyr et hydrogenatom, er 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-derivater, mens forbindelsene med formel I hvor A og B er hydrogenatomer og R og R<2>sammen betyr en metylen-, etylen-, propylen- eller butylengruppe , kan betegnes som 2-aryl-3 , 4-diaza-bicyklo [4 .1 . o]]-hepten.(2).on-(5)-, 2-aryl-3,4-diaza-bicyklo[4.2.cQ okten-(2)-on- -(5)-, 2-aryl-3,4-diaza-bicyklo 4.3.0 nonen-(2)-on-(5)-resp. 2-aryl-3,4-diaza-bicyklo- [4 .4]decen-(2)-on(5)-derivater.
Forbindelsene med formel I hvor A og B sammen danner en binding, er 6-aryl-3(2H)pyridazon-derivater.
Som fysiologisk forlikelige syrer kommer for eksempel i betraktning saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eple-syre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, diamidosulfonsyre, gluta-minsyre og asparaginsyre.
De nye forbindelser med formel I og deres salter med fysiologisk forlikelige syrer kan fremstilles ved at
a) en forbindelse med formel VII
hvor substituentene på fenylenresten står i para- eller
meta-stilling til hverandre,
X er et halogenatom, og
A, B, R 1, R 2 og R 3 har den angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvor R 4 har den angitte betydning, eller b) et aminofenylpyridazon med formel IX
hvor NH^-gruppen står i para- eller meta-stilling, og A, B,
R og R har de angitte betydninger, acyleres med en forbindelse med formel X hvor R3 og R<4>har de angitte betydninger, og Y betyr et klor- eller bromatom, eller
c) en ketokarboksylsyre med formel XI
hvor A, B, R<1>, R , RJ og R har den angitte betydning, og acylaminogruppen står i para- eller meta-stilling, ringslut-tes med hydrazin, eller d) hvis A og B sammen danner en binding og R 2betyr en metylgruppe, omsettes et dihydropyridazinon med formel I
hvor R^, R<3>og R<4>har de ovenfor angitte betydninger, og A, B og R<2>betyr hydrogenatomer, med formaldehyd,
og de således oppnådde forbindelser overføres eventuelt til sine salter med fysiologisk forlikelige syrer.
Omsetningen a) utføres under vanlige betingelser, det vil si vanligvis under anvendelse av minst én ekvimolar mengde av forbindelsen med formel VIII, i nærvær av minst én ekvimolar
mengde av en hjelpebase som syrebindende middel, eventuelt under tilsetning av et jodid som katalysator (når X ikke er jod),
hensiktsmessig i nærvær av et oppløsningsmiddel, ved temperaturer fra o til 140°C, fortrinnsvis 30 til 100°C, eventuelt ved reaksjonsblandingens koketemperatur og eventuelt under anvendelse av trykk. Det kan også gis avkall på anvendelse av en hjelpebase. I dette tilfelle er det hensiktsmessig å anvende minst to ekvivalenter av forbindelsen med formel VIII.
Som oppløsningsmidler kommer i betraktning oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, for eksempel aromatiske hydrokarboner så som toluen eller xylen, alifatiske eller aromatiske hydrokarboner så som metylenklorid, etylenklorid eller klorbenzen, cykliske alifatiske etere så som tetrahydrofuran eller dioksan, lavere alkanoler så som metanol, etanol eller isopropanol, alifatiske ketoner så som aceton, dietylketon eller metyletylketon, eller dialkylamider så som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon. Hjelpebaser som syrebindende midler er hensiktsmessig uorganiske baser så som natrium- eller kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, tertiære organiske aminer så som trietylamin, eller et overskudd av
4
aminet R H.
Jodider som katalysatorer er hensiktsmessig alkalijodider, fortrinnsvis kaliumjodid eller natriumjodid, eller kvartære ammoniumjodider som for eksempel tetrabutylammoniumjodid. Jodidet anvendes vanligvis i mengder fra 1 til 19 mol%. Det
kan imidlertid også anvendes opptil 1-molar mengde av katalysa-toren.
De som utgangsforbindelser anvendte stoffer med formel VII er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Omsetningen b) finner sted under de betingelser som er vanlige for en N-acylering, vanligvis under anvendelse av minst én ekvimolar mengde av syrehalogenidet, hensiktsmessig i nærvær av et oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, ved en temperatur fra 0 til 100°C, fortrinnsvis opptil 70°C, eventuelt ved reaksjonsblandingens koketemperatur og eventuelt under anvendelse av trykk.
Som oppløsningsmidler i teknisk målestokk kommer fortrinnsvis i betraktning ketoner så som aceton, dietylketon eller metyletylketon, dessuten for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller zylen, cykliske etere så som tetrahydrofuran eller dioksan, alifatiske eller aromatiske hydrokarboner så som metylenklorid, etylenklorid eller klorbenzen, eller dialkylamider så som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon. Syrebindende midler er hensiktsmessig svake, uorganiske baser
så som natrium- eller kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, eller organiske baser så som tertiære aminer.
De som utgangsforbindelse anvendte forbindelser med formel IX er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Ringslutningsreaksjonen c) med hydrazin, som fortrinnsvis anvendes som hydrat, skjer fordelaktig i et oppløsningsmiddel, særlig en lavere alkohol så som metanol, etanol eller propanol,
en cyklisk, alifatisk eter, så som tetrahydrofuran eller dioksan, eller i et dialkylamid, særlig dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, idet temperaturen kan være fra 20 til 150°C, fortrinnsvis fra 50 til 100°C. Vanligvis anvendes her pr. mol XI 1 mol hydrazin resp. hydrazinhydrat.
Omsetningen d) anvendes fordelaktig i et oppløsningsmiddel som for eksempel en lavere alkanol så som metanol, etanol eller isopropanol, eller et dialkylamid så som dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, i nærvær av en base så som NaOH, KOH eller K2C03eller et tertiært amin ved temperaturer fra 20 til 150°C, fortrinnsvis ved 50 til 100°C. Hensiktsmessig anvender man pr. mol I (A, B, R 2= H) 1 til 1,5 mol formaldehyd. Denne reaksjon kan finne sted Ved normaltrykk eller under forhøyet trykk.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel XI
kan fremstilles ved at en aminosyre med formel XII
hvor A, B, R 1 og R 2 har de for formel I angitte betydninger, acyleres med en forbindelse med formel X under anvendelse av de betingelser som er angitt for acyleringen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel X, og den derved fremstil-te forbindelse, når det er tale om hydrokloridet eller hydro-bromidet av en forbindelse med formel XI, overføres til den frie aminosyre.
Forbindelsene med formel XII er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Ved de beskrevne fremgangsmåter kan de i den følgende over-sikt angitte forbindelser fremstilles.
2 1 Forbindelser I hvor A, B og R er hydrogenatomer og R ikke betyr et hydrogenatom (4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-derivater) oppviser et asymmetrisk karbonatom i 5-stilling og oppnåes derfor normalt i form av sitt racemat. Oppfinnelsen angår også
fremstilling av enantiomerene som fordelaktig separeres allerede nåo r man har forbindelse IX, nåo r A, B og R 2 betyr hydrogenatomer, på kjent måte, for eksempel ved dannelse av diastereomere salter med en optisk aktiv karboksylsyre så som dibenzoylvinsyre eller kamfer-10-sulfonsyre, og utvinnes ved adskilt omsetning av de således oppnådde, optisk aktive forprodukter.
Forbindelser med formel I hvor R 3 betyr en substituert alkylengruppe, kan inneholde et asymmetrisk karbonatom i denne alkylenkjede. Oppfinnelsen angår også fremstilling av enantiomerene, som på kjent måte, for eksempel ved dannelse av diastereomere salter med en optisk aktiv karbonsyre eller sulfon-syre, kan oppnåes adskilt eller ved anvendelse av tilsvarende optisk aktive forprodukter, for eksempel forbindelsene med formlene VII, X eller XI.
Dessuten kan forbindelsene I inneholde asymmetriske karbonatomer i amindelen R 4. Deres fremstilling foretas fortrinnsvis ved å gå ut fra de optisk aktive aminer VIII ved omsetning med en forbindelse VII eller over mellomproduktene X eller XI.
1 2
Forbindelsene I, hvor R og R sammen betyr en metylen-, etylen-, propylen- eller butylen-gruppe (3,4-diaza-bicyklo [4 .1.o] -hepton-, 3 , 4-diaza-bicyklo jj4 . 2 . o\ -oktenon-, 3 , 4-diaza-bicyklo-[4.3.0] nonenon- og 3,4-diaza-bicyklo [4 . 4 . 0] d ekonon-derivater), danner på grunn av de asymmetriske C-atomer 1 og 6 i 3,4-diaza-bicyklo [ 4. n. 0] alken-(2)-on-(5)-ringen likeledes racemater. Oppfinnelsen angår også fremstilling av enantiomerene som kan oppnåes fra disse.
De nye forbindelser med formel I og deres salter med en farmasøytisk godtagbar syre utmerker seg særlig ved trombocyttaggregasjonshemmende så vel som blodtrykksenkende, mavesekresjonshemmende og positivt inotrope egenskaper.
For undersøkelse av de farmakodynamiske egenskaper for produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble følgende metode anvendt: 1. Hemning av den ved kollagen fremkalte aggregasjon av menneske-trombocytter in vitro.
Trombocyttrik plasma utvinnes fra venøst citratblod ved sentrifugering (300 g, 10 min. ved 4°C). Den fotometriske måling av trombocyttaggregasjonen foretas under tilsetning av MgCl2(sluttkonsentrasjon 10 mmol/1) og av kollagen Stago (sluttkonsentrasjon 0,02 mg/ml) i et Born-Aggregometer Mk 3. Som mål på aggregasjonen anvendes den maksimale ekstink-sjonsendring pr. sekund.
Undersøkelse av den aggregasjonshemmende virkning av forbindelsene foretas efter en inkubasjonstid på 10 minutter.
Som EC 50% bestemmes den konsentrasjon som forårsaker en 50%ig hemning av aggregasjonen.
2. Blodtrykksenkende virkning på narkotiserte rotter.
For undersøkelse av den blodtrykksenkende virkning får grupper på 3 til 5 Sprague-Dawley-hanrotter (240 til 280g) i uretan-narkose (1,78 mg/kg i.p.) forbindelsene admini-strert intraperitonealt eller intravenøst.
Målingen av blodtrykket i arteria carotis skjer over en Statham-Transducer. Som ED 20% bestemmes den dose som senker det midlere carotisblodtrykk med 20%.
3. Mavesekresjonshemning.
Hemningen av mavesyresekresjonen vises ved en økning av maveslimhinnens pH-verdi. Den undersøkes på grupper på 4 Sprague-Dawley-hunrotter (160 til 180g). Dyrene får i 48 timer ingen mat (vann efter ønske) og forhåndsbehandles med forskjellige doser av prøveforbindelsene (p.o.). Efter 1 time narkotiseres de med heksaborbarbital-Na (46,4 mg/kg i.v.). Derefter innføres en pH-elektrode (Philips-Peszial-elektrode Type CJP) i maven, og pH-verdien på overflaten av maveslimhinnen måles (pH-verdi hos ubehandlede dyr : 1,40 +_ 0,002; N = 200). Fra den lineære regressjon mellom logaritmene til de tilførte doser og økningen i pH-verdien bestemmes som ED 0,75 den dose som sammenlignet med ubehandlede kontrolldyr bevirker en pH-økning på gjennomsnittlig 0,75.
De nye forbindelser virker ved disse forsøk i meget lave doser.
Terapeutiske midler og preparater inneholder ved siden av de farmasøytisk vanlige bære- og fortynningsmidler en forbindelse med formel I eller et salt derav som virkestoff og kan anvendes for terapeutiske formål.
De terapeutiske midler eller preparater kan fremstilles
med vanlige bæremidler eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte, farmasøytisk tekniske hjelpestoffer i henhold til den ønskede administreringsform med en egnet dosering på kjent måte. For mennesker kommer doser på 0,1 til 100 mg i betraktning, idet oral administrering foretrekkes.
Tilberedelsesformer som er egnet for oral administrering
er for eksempel tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger, suspensjoner eller depotformer.
For praktisk anvendelse forarbeides de nye forbindelser
med de i den galeniske farmasi vanlige bæremidler. Passende
tabletter kan for eksempel fremstilles ved å blande virkestoffet med kjente hjelpestoffer, så som inerte fortynningsmidler, for eksempel dekstrose, sukker, sorbitol, polyvinylpyrrolidon, manni-tol, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, spreng-midler, for eksempel mais, stivelse, alginsyre eller polyvinylpyrrolidon, bindemidler, for eksempel stivelse eller gelatin, glidemidler, for eksempel magnesiumstearat eller talkum, og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, for eksempel karboksypoly-metylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt (se H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).
Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som er vanlige i dragé-overtrekk, for eksempel polyvinylpyrrolidon eller skjellakk, gummi arabikum, talk, titandioksyd eller sukker.
Også drage-overtrekket kan her bestå av flere lag, idet de ovenfor for tabletter nevnte hjelpestoffer kan anvendes.
Fremstillingen av de nye 6-(acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinon-derivater illustreres nærmere ved de følgende eksempler:
Eksempel 1
5,8 g (20 mmol) 6-[p(3-klorpropionylamino)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon ble omrørt med 3,5 g (25 mmol) kaliumkarbonat og 2,17 g (25 mmol) morfolin i 50 ml dimetylformamid 1 8 timer ved 80°C. Efter tilsetning av 500 g is/vann ble krystallisatet avsuget. Efter omkrystallisering fra dimetyl-f ormamid/vann tørket man i høyvakuum ved 50°C og fikk 5,4 g (82%) 6-jp-3-(1-morfolino)propionylamino-fenylj-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, smp. 183 - 185°C.
Analogt med eksempel ble forbindelsene ifølge eksemplene 2 til 104 fremstilt. Når forbindelsene ble dannet som oljer,
kunne de renses ved ekstraksjon med metylenklorid og/eller kolonnekromatografi over silikagel eller aluminiumoksyd med metylenklorid/metanol-blandinger som elueringsmiddel.
Analogt med eksempel 1 fikk man ved omsetning av 6-[m-(3-klorpropionylamino)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon forbindelsene ifølge eksemplene 105 til 107.
Analogt med eksempel 1 ble av 6-[p-(3-klorpropionylamino)-f enyl] -3-( 2H)-pyridazinon og fra 6-[p-(3-klorpropionylamino)-fenyl]-5-metyl-3(2H)-pyridazinon resp. fra 6-[p-(3-klorpropionylamino ) f enyl] -6 -metyl-3(2H)-pyridazinon forbindelsene ifølge eksemplene 108 til 117 oppnådd.
Eksempel 118
4,0 g (10 mmol) 6-£p-(3-(4-fenylpiperid-1-yl)-propionylamino)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon ble kokt i 15 ml etanol med 1,5 ml 37%ig formalinoppløsning og 40 ml 4%ig etano-lisk KOH i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avsugning av de uoppløselige bestanddeler ble moderluten inndampet og om-krystallisert fra isopropanol. Man fikk 2,2 g 6-£p-(3-(4-fenyl-piperid-1-yl)-propionylamino)fenyl] -4-metyl-3(2H)-pyridazinon som lyst beige krystaller, smp. 239 - 240°C.
Eksempel 119
Eksempel 131
6-{p-[^3 - ( 4-f enylpiperidino) -propionylamino~J f enyl} -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
A. 3-[p-( 3- klorpropionylamino) benzoyl] propionsyre
19,2 g (100 mmol) 3-(p-aminobenzoyl)-propionsyre ble omrørt med 24,8 g (195 mmol) 3-klorpropionylklorid i 200 ml i absolutt aceton i 10 timer ved romtemperatur. Efter inndampning ble residuet utrørt med 200 ml vann. Man avsugde ved 10°C, vasket med kald aceton og tørket i vakuum ved 100°C. Man fikk 21 g (75%) 3-[p-(3-klorpropionylamino)benzoyl]-propionsyre som gul-aktige krystaller, smp. 181 til 182°C (acetonitril) .
B. 3- p- f3-( 4- fenylpiperidino) propionylamino] benzoyl propionsyre
56 g (220 mmol) 3-jjp-( 3-klorpropionylamino )benzoy i] propionsyre ble omrørt med 60,7 g (440 mmol) kaliumkarbonat og 35,5 g (220 mmol) fenylpiperidin i 900 ml dimetylformamid i 8 timer ved 80°C. Efter tilsetning av 2 kg is/vann ble krystallisatet avsuget. Efter omkrystallisering fra dimetylformamid/vann tørket man i høyvakuum ved 50°C og fikk 70 g (86%) 3-{ p-\_ 3-(4-f enylpiperidino )propionylamino]benzoyl}propionsyre, farveløse krystaller, smp. 237 til 238°C. C. 6-{p-^3-(4-fenylpiperidino)propionylamino] fenyl}-4,5-dihydro- 3( 2H)- pyridazinon 10 g (23,7 mmol) 3-{ p-[^3-( 4-f enylpiperidino ) propiony laminq] -benzoyl}propionsyre ble omrørt med 1,2 g (23,7 mmol) hydrazinhydrat i 200 ml etanol i 5 timer ved 80°C. Man avsugde og om-krystalliserte fra dimetylformamid/vann. Man fikk 7,6 g (78%) 6-{p-[3-(4-fenylpiperidino jpropionylamincQ fenyl}-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon . 1/4 H20 farveløse krystaller, smp. 238 til 240°C.
Analogt med eksempel 131 kan forbindelsene ifølge eksempel
1 til 130 fremstilles.
c
Eksempel 132
6-{ p- [^3- ( 2-f enyletylamino )propionylamino~|f enyl} -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
11,18 g (40 mmol) 6-£p-(3-klorpropionylamino)fenyl]4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon ble innført i 250 ml etanol. Efter dråpevis tilsetning av 26,5 g (220 mmol) 2-fenyletylamin ble kokning foretatt i 6 timer under tilbakeløpskjøling. De uopp-løselige bestanddeler ble frafiltrert, og moderluten ble krystallisert efter fjernelse av oppløsningsmidlet ved tilsetning av aceton. Efter to gangers omkrystallisering fra metanol fikk man 5,3 g 6-{p-£3-(2-fenyletylamino)propionylamino]fenyl}
-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon .HC1, smp. 269 - 270°C.
For overføring til den frie base ble det ovenfor oppnådde hydroklorid oppløst i metanol og tilsatt en ekvimolar mengde natriummetylat. Efter avdrivning av oppløsningsmidlet og tilsetning av r^O ble forbindelsen ekstrahert med metylenklorid. Efter tørking av metylenkloridfasen over Na2S04og avdrivning av oppløsningsmidlet ble forbindelsen utrørt med aceton og avsuget. Man fikk 6-{ p- J_ 3-( 2-f enyletylamino) -propionylaminq]
-fenyl}-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon med smp. 130 - 132°C.
Claims (10)
1 . Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-derivater med formel I
hvor substituentene på fenylenresten står i m- eller p-stilling til hverandre,
A og B er hydrogenatomer eller danner sammen en binding,
R 1 og R 2er hydrogenatomer eller Cj _3-alkylgrupper, eller - hvis A og B er hydrogenatomer - sammen en C. _4-alkylenrest,
R 3 betyr en lineær _4-alkylengruppe som kan være substituert med 1 til 2 C. _R-alkylgrupper, og 4
R betyr a) en pyrrol-1-yl-, imidazol-1-yl-, pyrazol-1-yl- eller 1,2,4-triazol-1-yl-rest, eller b) en gruppe med formel II
hvor den stiplede linje kan bety en ytterligere binding, R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, C| _4-hydrokarbonrester, som eventuelt er substituert med en C-^g-cykloalkylgruppe eller en fenylrest, hvilke eventuelt inneholder 1 til 3 Cj _4~alkyl-, C|_4-alkoksy-, trifluormetyl- og/eller nitrogrupper og/eller
halogenatomer; C Q-cykloalkyl-, hydroksy-, trifluor-
J — o
mety<l-,><C>j_4<->acyl-, karboksy-, (Cj _,--alkoksy )karbonyl-, cyangrupper eller eventuelt 1 til 3 ganger med halogenatomer eller C-j _4~alkyl-, Cj _4-alkoksy-, hydroksy-, trifluormetyl, C1_4-acyl-, karboksy-, (_5-alkoksy)- karbonyl-, cyan-, nitro-, amino-, Cj _4~alkylamino-, di-Cj _4-alkylamino-, anilino- eller Cj _4-acylaminogrupper substituerte Cg-CjQ-aryl- eller 5- til 6-leddete, eventuelt benzokondenserte heteroarylrester med 1 til 3 heteroatomer, eller 7 8 7 8 betyr grupper med formelen R R N-, hvor R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, Cj_g-alkylrester, som eventuelt er substituert med en fenylrest som kan inneholde 1 til 3 Cj_4-alkyl-, Cj _4-alkoksy-, trifluormetyl- og/eller nitrogrupper og/eller halogenatomer; fenylgrupper, som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer, Cj _4-alkyl-, Cj _4-alkoksy-, trifluormetyl-, Cj_4-acyl-, karboksy-, (Cj _^-alkoksy)-karbonyl-, cyan- og/eller nitrogrupper; eller Cj_4-acyl- eller Q-aroylrester, hvor aroylgruppen kan være substituert 1 til 3 ganger med halogenatomer, Cj_4-alkyl-, Cj _4~alkoksy-, hydroksy-, trifluormetyl-, Cj_4-alkyltio-, Cj _4-alkylsulfoksy-, Cj _4-alkylsulfonyl-, Cj_4-acyl-, karboksy-, (Cj _^-alkoksy)-karbonyl-, cyan-, nitro-, amino-, Cj _4-alkylamino-, di-Cj _4-alkylamino- eller Cj _4-acylaminogrupper, eller gruppen R^R^N- betyr en benzimidazol-2-on-1-yl-rest, eller R^ og R^ danner sammen en Cj _4-alkylenkjede, hvor den bicykliske gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 Cj _2-alkylgrupper, og
m = 0, 1, 2 eller 3, eller c) en gruppe med formel III
hvor R 9betyr en Cj _^ 4~hydrokarbonrest som eventuelt er substituert med en hydroksygruppe, en C^g-cykloalkylgruppe, hvor en C^_g-cykloalkylgruppe kan være benzo kondensert, eller en Cg_^Q-arylgruppe som kan inneholde . 1 til 3 Cj _4~alkyl-, Cj _4~alkoksy-, trifluormetyl-, nitro-, hydroksy-, Cj_4~acyl-, karboksy-, (Cj_^-alkoksy)-karbonyl-,
amido-, N-(Cj _4~alkyl)amino-, N,N-di-(Cj _4-alkyl)-amido-, tri(Cj _4~alkyl)-silyl-, cyan-, amino-, Cj _4-alkylamino-, di-(Cj _4-alkyl)amino-, Cj _4-acylaminogrupper og/eller halogenatomer;
en Cg-C^Q-aroylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 Cj_4-alkyl-, Cj _4-alkoksy-, trifluormetyl-, nitro-, hydroksy-, Cj_4-acyl-, karboksy-, Cj _,--alkoksy-karbonyl-, N,N-di-(Cj _4-alkyl)-amido-, cyan-, di- (Cj _4~ alkyl)aminogrupper og/eller halogenatomer;
en heteroaroylgruppe med 5 til 6 ringledd, som kan inneholde 1 til 3 heteroatomer og eventuelt er benzokondensert; en C3_12-cykloalkyl-, Cj_g-acyl-, (Cj _5~alkoksy)-karbonylgruppe eller en eventuelt 1 til 3 ganger med halogenatomer eller Cj_4-alkyl-, Cj _4~alkoksy-, hydroksy-, trifluormetyl-, Cj _4-acyl-, karboksy-, (Cj _^-alkoksy)-karbonyl-, cyan-, nitro-, amino-, Cj _4-alkylamino-, di-Cj _4~alkylamino-, arylamino- eller Cj _4-acylamino-grupper substituer<t><Cg_>1Q-aryl- eller en 5- til 6-leddet,
eventuelt benzokondensert heteroarylrest, som inneholder 1 til 3 nitrogenatomer og eventuelt 1 oksygenatom eller 1 svovelatom, og
p er 2 eller 3, eller d) en gruppe med formel IV 10 11
hvor R og R er hydrogenatomer, Cj _^ 2-nyclrokarbon-rester, som eventuelt er substituert med én eller to fenylrester som eventuelt inneholder 1 til 3 Cj _4~alkyl-, <Cj _4-alkoksy, trifluormetyl- og/eller nitrogrupper og/eller halogenatomer,
en naftylgruppe, en C^g-cykloalkylgruppe som kan inneholde 1 til 3 Cj _4-alkylgrupper, hvor C^_g-cykloalkyl-gruppene kan være benzokondensert, eller en C^_^Q-bi-cykloalkylgruppe som kan inneholde 1 til 3 Cj_4-alkylgrupper;
C3_12_cykloalkylgrupper, som kan være substituert med 1 til 3 Cj _4~hydrokarbonrester som kan inneholde en fenylgruppe som kan være 1 til 3 ganger substituert med Cj_4-alkyl-, Cj _4-alkoksy-, trifluormetyl-, nitril-, nitrogrupper og/eller halogenatomer, eller en C3_g-cykloalkylgruppe, eller med en fenylgruppe som kan inneholde 1 til 3 Cj _4-alkyl-, Cj _4~alkoksy, trifluormetyl-, nitril-, nitrogrupper og/eller halogenatomer, eller en C-^g-cykloalkylgruppe;
C^-jq bi- eller tricykliske alkylrester, som kan være substituert med 1 til 3 Cj _4~alkylgrupper, eller benzokondenserte C5_7-cykloalkylgrupper, eller e) en gruppe med formel V
hvor R 12 og R<13>betyr hydrogenatomer, halogenatomer, Cj_4~alkyl- eller _4~alkoksyrester, og n betyr 1, 2 eller 3, eller f) en gruppe med formel VI 14 15 hvor G betyr et oksygen- eller svovelatom, og R og R hydrogenatomer eller _4-alkylgrupper,
med det forbehold at
nåo r R 1 , R 2, A og B betyr hydrogenatomer og acylaminogruppen ståo r i para-stilling i fenylringen i I, skal R 3 ikke bety en eventuelt med en -C,--alkylgruppe substituert metylengruppe , og
nåo r R , A og B betyr hydrogenatomer, R betyr et hydrogenatom eller en C. -C,-alkylgruppe og R 3betyr en eventuelt med en -C4-alkylrest substituert metylgruppe, skal R<4>ikke bety en gruppe med formel V hvor R^ ^ og R betyr hydrogenatomer eller usubstituerte -C^-alkylgrupper, og deres salter med fysiologisk forlikelige syrer,karakterisert vedat a) en forbindelse med formel VII
hvor substituentene på fenylenresten står i para- eller meta-stilling til hverandre,
X er et halogenatom, og 1 2 3
A, B, R , R og R har de angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvor R 4 har den angitte betydning, eller b) et aminofenylpyridazinon med formel IX
hvor NH2~gruppen står i para- eller meta-stilling, og A, B, R 1 og R 2 har de angitte betydninger, acyleres med en forbindelse med formel X
hvor R<3>og R<4>har de angitte betydninger, og Y betyr et klor-eller bromatom, eller c) en ketokarboksylsyre med formel XI
hvor A, B, R , R , RJ og R har den angitte betydning, og acylaminogruppen står i para- eller meta-stilling, ring-sluttes med hydrazin, eller d) hvis A og B sammen danner en binding og R 2 betyr en metyl-
gruppe, omsettes et dihydropyridazinon med formel I
hvor R 1, R 3 og R 4 har de ovenfor angitte betydninger, og
A, B og R<2>betyr hydrogenatomer, omsettes med formaldehyd, og de således oppnådde forbindelser overføres eventuelt til sine salter med fysiologisk forlikelige syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 6-{p-^3-(4-fenyl-1 -piperazino)-propionylaminq]-fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 6-{p-[3-(4-pyrid-2-yl-1-piperazino)-propionylamino]-fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 6-{p-[3-(4-benzyl-1-piperazino)-propionylamino]-fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 6-{p-[2-(4-fenyl-1-piperidino)-acetylamino] -fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 6-{p-[3-(4-fenyl-1-piperidino)- .propionylamino] -fenyl}-4,5-dihydropyridazinon, eller 6-{ p- [^3 - ( 4-f enyl-1 -piperidino) -propionylamino] -f enyl} -5-metyl-4,5-dihydropyridazinon.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 2-{p-[3-(4-fenyl-1-piperidino)-propionylamino] -fenyl}-3,4-diaza-bicyklo 4.4.0 hepten-(2)-on-(5).
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 6-{p-^3-(4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetra-hydropiridino)-propionylamino] -fenyl}-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 6-{p-[3-(4-fenyl-1-piperidino) propionylamino]-fenyl}-3-(2H)-pyridazinon.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 6-{p-^3-(1 -(1,2,3,4-tetrahydroiso-kinolino))-propionylamino] -fenyl}-5-mety-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Terapeutisk aktive 6-(acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinon-
derivater med formelen
hvor substituentene på fenylenresten står i m- eller p-stilling til hverandre,
A og B er hydrogenatomer eller danner sammen en binding, R 1 og R 2er hydrogenatomer eller _2-alkylgrupper, eller - hvis A og B er hydrogenatomer - sammen en C^_4-alkylenrest,
R betyr en lineær _^-alkylengruppe som kan være su4bstituert med 1 til 2 C1 ,--alkylgrupper, og R betyr en nærmere definert, eventuelt cyklisk amino-gruppe.
Forbindelsene har aggregasjonshemmende, blodtrykksenkende og mavesekresjonshemmende virkning.
Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833302021 DE3302021A1 (de) | 1983-01-22 | 1983-01-22 | 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840213L true NO840213L (no) | 1984-07-23 |
Family
ID=6188901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840213A NO840213L (no) | 1983-01-22 | 1984-01-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-(acylaminoaryl)-3(2h)-pyridazinon-derivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4636504A (no) |
| EP (1) | EP0117403B1 (no) |
| JP (1) | JPS59139365A (no) |
| AT (1) | ATE34741T1 (no) |
| AU (1) | AU563974B2 (no) |
| CA (1) | CA1229597A (no) |
| CS (1) | CS254969B2 (no) |
| DD (1) | DD211344A5 (no) |
| DE (2) | DE3302021A1 (no) |
| DK (1) | DK24984A (no) |
| ES (1) | ES529055A0 (no) |
| FI (1) | FI840224L (no) |
| GR (1) | GR81690B (no) |
| HU (1) | HU192389B (no) |
| IL (1) | IL70744A (no) |
| NO (1) | NO840213L (no) |
| SU (1) | SU1648250A3 (no) |
| ZA (1) | ZA84438B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3302021A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung |
| GB8400863D0 (en) * | 1984-01-13 | 1984-02-15 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| JPS6144873A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ピリダジノン誘導体またはその塩類 |
| US4816454A (en) * | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
| JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類 |
| US4946842A (en) * | 1985-07-05 | 1990-08-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants |
| DE3535947A1 (de) * | 1985-10-09 | 1987-04-09 | Basf Ag | Kombinationspraeparat |
| EP0271591B1 (de) * | 1986-12-13 | 1989-09-20 | BASF Aktiengesellschaft | Kombinationspräparat |
| HU195645B (en) * | 1985-10-30 | 1988-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| GB8603780D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| DE3735207A1 (de) * | 1987-10-17 | 1989-04-27 | Basf Ag | Mittel auf der basis von phenylpyridazinon-derivaten zur wachstumsfoerderung und fettreduktion bei tieren |
| DE3804490A1 (de) * | 1988-02-12 | 1989-08-24 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3814057A1 (de) * | 1988-04-26 | 1989-11-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3902316A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Lentia Gmbh | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel |
| JP3442815B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2003-09-02 | 第一製薬株式会社 | ジアザビシクロアルケン誘導体 |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| US5700801A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| DE10131133A1 (de) * | 2001-06-28 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Pyridazinone |
| JP3843454B2 (ja) | 2002-02-19 | 2006-11-08 | 小野薬品工業株式会社 | 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
| US9452980B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| PT3430010T (pt) | 2016-03-17 | 2020-09-10 | Hoffmann La Roche | Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida com atividade de agonista de taar |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670043C3 (de) * | 1966-01-07 | 1975-05-22 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminophenyl)-pyridazon-(6)-derivaten |
| IL37788A0 (en) * | 1970-10-09 | 1971-12-29 | American Cyanamid Co | New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US3689652A (en) * | 1970-10-09 | 1972-09-05 | William Vincent Curran | Method of lowering blood pressure in mammals |
| DE2123246C2 (de) * | 1971-05-11 | 1982-11-25 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 6-[p-(β-Phenyläthylaminoacetylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3) |
| BE791539A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Basf Ag | Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| US3888901A (en) * | 1972-07-20 | 1975-06-10 | American Cyanamid Co | Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles |
| US3824271A (en) * | 1972-07-20 | 1974-07-16 | American Cyanamid Co | 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles |
| DE2304977A1 (de) * | 1973-02-01 | 1974-08-08 | Basf Ag | Neue dihydropyridazinone |
| JPS6053022B2 (ja) * | 1977-04-07 | 1985-11-22 | ウェルファイド株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| DE2727481A1 (de) * | 1977-06-18 | 1979-01-11 | Basf Ag | Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel |
| CH638763A5 (de) * | 1978-03-02 | 1983-10-14 | Glasmatec Ag | Einrichtung zum automatischen versiegeln von isolierglasscheiben. |
| DE2854191A1 (de) * | 1978-12-15 | 1980-07-03 | Basf Ag | Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
| DE2854475A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Basf Ag | Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
| DE3022176A1 (de) * | 1980-06-13 | 1982-01-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
| DE3022177A1 (de) * | 1980-06-13 | 1982-01-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische mittel |
| GR81309B (no) * | 1980-06-13 | 1984-12-11 | Basf Ag | |
| DE3033702A1 (de) * | 1980-09-08 | 1982-04-22 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
| EP0107735B1 (en) * | 1981-10-20 | 1988-10-19 | Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha | Novel pyridazinone derivatives |
| DE3209159A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung |
| DE3209158A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung |
| DE3302021A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung |
-
1983
- 1983-01-22 DE DE19833302021 patent/DE3302021A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-29 GR GR73392A patent/GR81690B/el unknown
-
1984
- 1984-01-16 DE DE8484100381T patent/DE3471655D1/de not_active Expired
- 1984-01-16 EP EP84100381A patent/EP0117403B1/de not_active Expired
- 1984-01-16 AT AT84100381T patent/ATE34741T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-17 US US06/571,675 patent/US4636504A/en not_active Ceased
- 1984-01-18 CA CA000445508A patent/CA1229597A/en not_active Expired
- 1984-01-19 FI FI840224A patent/FI840224L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-20 DD DD84259520A patent/DD211344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 AU AU23660/84A patent/AU563974B2/en not_active Ceased
- 1984-01-20 NO NO840213A patent/NO840213L/no unknown
- 1984-01-20 SU SU843692325A patent/SU1648250A3/ru active
- 1984-01-20 JP JP59007418A patent/JPS59139365A/ja active Pending
- 1984-01-20 ES ES529055A patent/ES529055A0/es active Granted
- 1984-01-20 HU HU84245A patent/HU192389B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 ZA ZA84438A patent/ZA84438B/xx unknown
- 1984-01-20 DK DK24984A patent/DK24984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-22 IL IL70744A patent/IL70744A/xx unknown
- 1984-01-23 CS CS84509A patent/CS254969B2/cs unknown
-
1986
- 1986-10-08 US US06/916,843 patent/US4873246A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-05-02 US US07/189,136 patent/USRE33476E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU563974B2 (en) | 1987-07-30 |
| IL70744A0 (en) | 1984-04-30 |
| ES8407486A1 (es) | 1984-09-16 |
| DD211344A5 (de) | 1984-07-11 |
| GR81690B (no) | 1984-12-12 |
| ZA84438B (en) | 1984-09-26 |
| US4636504A (en) | 1987-01-13 |
| FI840224A7 (fi) | 1984-07-23 |
| CS254969B2 (en) | 1988-02-15 |
| ATE34741T1 (de) | 1988-06-15 |
| EP0117403B1 (de) | 1988-06-01 |
| EP0117403A1 (de) | 1984-09-05 |
| CS50984A2 (en) | 1987-07-16 |
| ES529055A0 (es) | 1984-09-16 |
| SU1648250A3 (ru) | 1991-05-07 |
| DK24984A (da) | 1984-07-23 |
| DE3302021A1 (de) | 1984-07-26 |
| FI840224A0 (fi) | 1984-01-19 |
| USRE33476E (en) | 1990-12-04 |
| US4873246A (en) | 1989-10-10 |
| DK24984D0 (da) | 1984-01-20 |
| JPS59139365A (ja) | 1984-08-10 |
| DE3471655D1 (en) | 1988-07-07 |
| IL70744A (en) | 1987-12-20 |
| AU2366084A (en) | 1984-07-26 |
| HU192389B (en) | 1987-06-29 |
| FI840224L (fi) | 1984-07-23 |
| CA1229597A (en) | 1987-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO840213L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-(acylaminoaryl)-3(2h)-pyridazinon-derivater | |
| RU2054004C1 (ru) | Производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US4668686A (en) | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents | |
| US4701459A (en) | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation | |
| CZ20002349A3 (en) | Inhibition of RAF-kinase by means of aryl- and heteroaryl-substituted heterocyclic ureas | |
| AU750019B2 (en) | Aryl alkanoylpyridazines | |
| JP4660045B2 (ja) | ＮＦ−κＢ阻害剤を有効成分とする心筋炎、拡張型心筋症および心不全の予防または治療薬 | |
| JPS6231708B2 (no) | ||
| BG108070A (bg) | Нови пиримидинови съединения | |
| CN101282926B (zh) | S1p3受体拮抗剂 | |
| USRE34918E (en) | Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents | |
| JPS6248665A (ja) | インドリノン誘導体およびそれらの製法 | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| JPH08231521A (ja) | ２−アミノ− １，３− チアゼピン及びこれを一酸化窒素合成酵素の阻害物質として使用する方法 | |
| US5401743A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof | |
| JPH02138263A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| BG107175A (bg) | Пиридазинил фенил хидразони, полезни срещу конгестивна сърдечна недостатъчност | |
| EP0168003B1 (en) | Oxindol compounds, compositions containing same and processes for preparing same | |
| US4544562A (en) | 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones, and their use as anti-hypertensive and anti-thrombocyte agents | |
| JP2018087173A (ja) | 悪性脳腫瘍治療薬 | |
| AU2114600A (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| US5208237A (en) | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones | |
| US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
| US5821245A (en) | Use of naphthalene derivatives in treating lung carcinoma | |
| US5401762A (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof |