DE3033702A1

DE3033702A1 - Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel

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Publication number: DE3033702A1
Application number: DE19803033702
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dipl.-Chem. Dr. 6706 Wachenheim Franke; Josef Dr.Med.Vet. 6706 Wachenheim Gries; Horst Dipl.-Chem. Dr. Koenig; Hans Dieter Dr.med.vet. 6945 Hirschberg Lehmann; Dieter Prof. Dr. 6700 Ludwigshafen Lenke; Marco Dipl.-Chem. Dr. 6700 Ludwigshafen Thyes
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1980-09-08
Filing date: 1980-09-08
Publication date: 1982-04-22

Description

'Neue Dihydropyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel Die Erfindung betrifft neue 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Arzneimittel bei thrombo-embolischen Erkrankungen und als Antihypertensiva 6-(Acylamino)phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone sind bereits mehrfach beschrieben worden, beispielsweise werden in der DE-OS 16 70 158 in den Stellungen 4 und 5 unsubstituierte 6-(Acylamino)phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone mit blutdrucksenkenden und entzündungshemmenden Eigenschaf ten beschrieben. Für 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die in 4-Stellung eine Alkylgruppe tragen und im Phenylrest in p-Stellung durch eine Gruppe der Formel -NHR4, in der R4 beispielsweise für einen Acylrest oder einen Ethoxycarbonylrest steht, substituiert sind, werden in der DE-OS 23 04 977 cardiovasculäre und antiphlogistische Eigenschaften genannt. In der DE-OS 21 50 436 und den US-PS 3 824 271 und 3 888 901 werden blutdrucksenkend wirkende, in 5-Stellung durch einen Alkylrest substituierte 6-(Alkanoylamino)phenyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone beschrieben. Weiterhin gehen aus der DE-OS 27 27 481 und der deutschen Patentanmeldung P 28 54 191.5 6-tp-Alkanoyl aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die in der Alkanoylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, als Arzneimittel wegen ihrer thrombozytenaggregationshemmenden und blutdrucksenenden Eigenschaften hervor.
In der DE-OS 2 123 246 werden blutdrucksenkend, coronarerweiternd und antiinflsmmatorisch wirkende 6-(p Alkanoylaminophenyl)-4,5-dShydro¢3(2H)-pyridazinone, die im Alkanoylrest eine substituierte Aminogruppe tragen, beschrieben. Für 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, die im Phenylrest in p-Stellung durch eine Gruppe der Formel -NHCON:R5R6 , in der die Reste R5 und R6 gleich oder verschieden sind und beispielsweise für Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe stehen, substituiert sind, werden in der DE-OS 2 157 453 cardiovasculäre und antiinflammatorische Eigenschaften angegeben. Schließlich werden in der japanischen Patentanmeldung 53 124-279 antiallergisch, membranstabilisierend und thrombozytenaggregationshemmend wirkende 6-[p-(Alkoxycarbonylaminoalkyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch ein bis vier Halogenatome, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, die mindestens durch zwei C-Atome von X getrennt ist, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, die gegebenenfalls ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen aufweist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro aufweist, substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls ein- bis vierfach durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, einen Alkenylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyan oder Nitro substituiert ist, bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auSweisen.
Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen für R1 sind insbesondere Methyl, Ethyl und Propyl.
Als unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen für den Rest R2, geradkettig oder verzweigt, seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl und Isopentyl genannt.
Die bevorzugten unsubstituierten Alkylreste für R2 sind solche, die ein bis vier C-Atome enthalten.
Durch ein bis vier Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, substituierte Alklreste mit 1 bis 8 C-Atomen für den Rest R², geradkettig oder verzweigt, sind beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, l-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 1,2-Dichlorethyl, 1,1,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Tribromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Brompropyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2,3-Dibrompropyl, 3-Brom-2-chlorpropyl, 2-Chlorisopropyl, 2,2'--Dichlorisopropyl, 2-Chlorbutyl, 4-Chlorbutyl, l-Chlor- methylpropyl, 3,4-Dibrombutyl, 2-Chlorisobutyl und 3-Chlorisobutyl.
Von den Halogenalkylresten für R2 sind solche bevorzugt, die 1 bis 4 C-Atome und ein bis drei Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, enthalten.
Alkoxyalkyreste für R², die gebildet sind aus der Kombination einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylengruppe mit 2 bis 8 C-Atomen und in denen die Alkoxygruppe so angeordnet ist, daß sie mindestens durch eine Zweikohlenstoffkette von X getrennt ist, sind zum Beispiel 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Propoxyethyl, 2-Isopropoxyethyl, 2-Butoxyethyl, 2-Methoxypropyl, 2-Ethoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 2-Methoxyisopropyl, 2-Ethoxyisopropyl, 2-Methoxybutyl, 3-Methoxybutyl, 4-Methoxybutyl und l,1-Dimethyl-2-methoxyethyl.
Vorzugsweise sind die Alkoxyalkylreste für R2 aus der Kombination einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl und einer Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen gebildet.
Für R2 kommen als geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen, die durch eine gegebenenfalls bis zu zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen tragende Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring substituiert sind, beispielsweise Cyclopropylmethyl, (l-Methylcyclopropyl)methyl, (2-Methylcyclopropyl)methyl, (2,3-Dimethylcyclopropyl)methyl, Cyclobutylmethyl, (3-Methylcyclobutyl)-methyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, l-Cyclopropylethyl, l-Cyclobutylethyl, l-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclobutylethyl, 2-Cyclopentylethyl, l-Cyclopropylpropyl, 2-Cyclobutylpropyl, 3-Cyclopropylpropyl, 3-Cyclopentylpropyl, l-Cyclopropyl-l-methylethyl, 2-Cyclohexyl-l-methylethyl und 4-Cyclohexylbutyl in Betracht.
Von den Cycloalkylalkylresten für R2 sind solche bevorzugt, die gebildet sind aus der Kombination einer gegebenenfalls substituierten Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen.
Durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen für den Rest R2, geradkettig oder verzweigt, sind zum Beispiel Benzyl, l-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, l-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, l-Methyl-2--phenylethyl, l-Methyl-l-phenylethyl und 4-Phenylbutyl.
Die bevorzugten Phenylalkylreste für R2 sind solche, die gebildet sind aus der Kombination einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.
Arylalkylreste für R2 die gebildet sind aus der Kombination einer ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, wie Methoxy oder Ethoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl oder Nitro tragenden Phenylgruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylengruppe mit 1 bis 8 C-Atomen sind beispielsweise o-Methylbenzyl, m-Methylbenzyl, p-Methylbenzyl, p-Ethylbenzyl, o-Methoxybenzyl, m-Methoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, o-Ethoxybenzyl, m,p-Dimethoxybenzyl, m,m' ,p-Trimethoxybenzyl, o-Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, o-Pluorbenzyl, m-Fluorbenzyl, p-Fluo rbenz yl, m-Trifluormethylbenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, l-(m-Methoxyphenyl) ethyl, 2-(m,p-Dimethoxyphenyl)ethyl, 2-(p-Fluorphenyl) ethyl und 2-( o-Nitrophenyl) ethyl.
Vorzugsweise sind die Arylalkylreste für R² aus der Kombination einer substituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen gebildet.
Für den Rest R2 kommen als gegebenenfalls ein- bis vierfach durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, substituierte Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring zum Beispiel Cyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, l-Ethylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 1,2,2-Trimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, l-Ethylcyclobutyl, 2-Ethylcyclobutyl, 1,2-Dimethylcyclobutyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclobutyl, Cyclopentyl, l-Methylcyclopentyl, 2-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl in Betracht.
Die unsubstituierten und auch die substituierten Cycloalkylreste für R2 enthalten vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome im Ring.
Von den Alkenylresten mit 3 bis 8 C-Atomen, die für R2 stehen können, seien Allyl, But-2-enyl, But-3-enyl, l-Methylallyl, 2-Methylallyl und Pent-4-enyl genannt.
Bevorzugte Alkenylreste für R2 sind solche mit 3 bis 5 C-Atomen.
Alkinylreste mit 3 bis 8 C-Atomen für R2 sind beispielsweise Prop-2-inyl, But-2-inyl, But-3-inyl, 1-Methylprop-2--inyl, Pent-2-inyl, Pent-4-inyl, 1-Methylbut-2-inyl, l-Methylbut-3-inyl und 1,1 -Dimethylprop-2-inyl.
Die bevorzugten Alkinylreste für R2 sind solche mit 3 bis 5 C-Atomen.
'Beispiele für die ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, wie Methoxy oder Ethoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Cyan oder Nitro tragende Phenylgruppe, die für R2 stehen kann, sind o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, p-Ethylphenyl, o,p-Dimethylphenyl, o,m,p-Trimethylphenyl, o-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, o-Ethoxy-p-ethylphenyl, o-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Fluorphenyl, m,p-Dichlorphenyl, p-Chlor-o-methylphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Cyanphenyl, o-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl und p-Nitrophenyl.
Im Hinblick auf R1 sind bevorzugte Verbindungen die, in denen'R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
Die Dihydropyridazinone der Formel I werden hergestellt, indem man ein Aminophenyl-dihydropyridazinon der Formel II, in der R1 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III, in der X und R2 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für Y ein Halogenatom, insbesondere Chlor, steht, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Diese Umsetzung wird unter an sich üblichen Bedingungen durchgeführt. In der Regel unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge des Halogenameisensäureesters oder des Halogenthioameisensäure-S-esters der Formel III, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase als säurebindendes Mittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 140, vorzugsweise 10 bis 1000C, gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck.
Als Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, cyclische aliphatische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, in Betracht. HilSsbasen als säurebindende Mittel sind zweckmäßigerweise anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium-oder Kaliumhydrogencarbonat, oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin.
Gemäß einer weiteren Herstellung werden die neuen Dihydropyridazinone der Formel I erhalten, indem man eine Aminosäure der Formel IV, in der R1 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III, in der R2, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die dabei entstandene Verbindung der Formel V mit Hydrazin cyclisiert.
Zur Herstellung der Verbindungen V aus den Aminosäuren IV und den Halogenameisensäureestern oder Halogenthioameisensäure-S-estern III wird unter den oben für die Umsetzung eines Aminophenyl-dihydropyridazinons der Formel II mit einer Verbindung der Formel III angegebenen Bedingungen gearbeitet.
Die Oyclisierung einer Verbindung der Formel V mit Hydrazin, das bevorzugt als Hydrat eingesetzt wird, erfolgt vorteilhaft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem cyclischen aliphatischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, und bei Temperaturen von 60 bis 1400C, vorzugsweise 80 bis 12000.
In der Regel werden hierbei pro Mol einer Verbindung der Formel V 1 bis 1,2 Mol Hydrazin verwendet.
Weiterhin kann man die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man ein Isocyanat der Formel VI, in der R1 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat und für einen AlKylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, wie Methyl, methyl oder Propyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, steht, mit einer Verbindung der Formel VII, R2-X-H VII in der R2 und X die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel VIII mit Hydrazin cyclisiert.
Die Umsetzung eines Isocyanats der Formel VT mit einer Verbindung der Formel VII wird unter an sich üblichen Bedingungen durchgeführt. In der Regel unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel VII, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz einer der zur Beschleunigung von Isocyanatreaktionen üblicherweise eingesetzten Katalysatoren bei Temperaturen zwischen 0 und 140, vorzugsweise 20 bis 1200C, gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck.
Als Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen Inerte Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatische oder aromatische chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Methylenchlorid oder Chlorbenzol, cyclische aliphatische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, in Betracht. Ist die Verbindung der Formel VII flüssig, so kann die Reaktion auch in überschüssigem VII als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Geeignete Katalysatoren der Reaktion eines Isocyanats der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII sind beispielsweise anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkoholate, wie Natriummethylat oder Kaliumtertiärbutylat, tertiäre organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin oder 1,4-Diazabicyclot2.2.2]octan, oder Metallverbindungen, zum Beispiel Blei-(IV)-, Zinn-(II)-, Zinn-(IV)- oder Quecksilber-(II)-Verbindungen. Von diesen Metallverbindungen als Katalysatoren sind Zinn-(II)-, Zinn-(IV)- und Quecksilber-(II)-Verbindungen, wie Zinnoctanoat, Dibutylzinndiacetat, Dibutylzinndilaurat oder Phenylquecksilberacetat, bevorzugt.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel II und auch der Formel IV sind bekannt oder können unter den beispielsweise in der DE-OS 1 670 158 und 2 150 436 oder den US-PS 3 824 271 und 3 888 901 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Von den als Ausgangssubstanzen eingesetzten Isocyanaten der Formel VI ist beispielsweise die Verbindung, in der R1 Wasserstoff bedeutet und R3 für einen Ethylrest steht, bekannt. Ihre Synthese wird in der DE-OS 2 157 453 bebeschrieben. Die kmlnosäurfe der Formel LV, in der 1 für ein Wasserstoffatom steht, wird zunächst durch Behandlung mit Ethanol und Chlorwasserstoff in die Verbindung der Formel IX übergeführt. Anschließend wird IX in an sich bekannter Weise mit Phosgen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, zum 3-(p-Isocyanatobenzoyl)propionsäureethylester (VI; R1 = R3 = -C2H5) umgesetzt. Ausgehend von den Aminosäuren der Formel IV können mittels dieses Verfahrens auch die übrigen Isocyanate der Formel VI hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die nach den genannten Verfahren erhalten werden, sind beispielsweise: 4,5-Dihydro-6-(p-methoxyearbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon; 4, 5-Dihydro-6-( p-methoxycarbonylaminophenyl ) -5-methyl-3-(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-ethoxyearbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-ethoxycarbonylaminophenyl)-5-methyl -3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-propoxyearbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-propoxyearbonylaminophenyla--3(2H)-pyridazinon; 4, 5-Dihydro-6-(p-isopropoxycarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-isopropoxyearbonylaminophenyl)-5-methyl--3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Butoxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Butoxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-isoDutoxyearb-oByRaminophenyl)-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon; ~-6--U-p--(--see-Butoxy)carbonylaminophenyl]-4,5-dShydrQ-5-methyl-3 ( 211)-pyridazinon; 6-[p-(tert-Butoxy)carbonylaminophenyl]-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Chlormethoxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-3(2H)--pyridazinon; 6-(p-Chlormethoxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Dichlormethoxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Dichlormethoxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-trifluormethoxycarbonylaminophenyl)--3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-trifluormethoxycarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(1-Chlorethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon; 6-Ep-(l-Chlorethoxyearbonylamino)-phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Chlorethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Chlorethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Bromethoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro-3-(211)-pyridazinon; 6-[p-(2-Bromethoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-fluorethoxycarbonylamino)phenyl]--3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-fluorethoxyearbonylamino)phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(1,2-Dichlorethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-di hydro-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(1,2-Dichlorethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1,1,2-trichlorethoxyzarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2,2,2-trifluorethoxyearbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Bromopropoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(3-Chlorpropoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2,3-Dichlorpropoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Chlorisopropoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Chlorisopropoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2,2'-Dichlorisopropoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Chlorbutoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Chlorbutoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(l-Chlormethylpropoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(1-Chlormethylpropoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; p-(2-Chlorisibutoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxyethoxycarbonylamino)phenyl]--3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxyethoxycarbonylamino)phenyl]--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-ethoxyethoxyearbonylamino)phenyl]--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxypropoxyearbonylamino)phenyl]--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(3-methoxypropoxycarbonylamino)phenyl]--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(3-ethoxypropoxyearbonylamino)phenyll--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxyisopropoxycarbonylamino)phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopropylmethoxyearbonylaminophenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopropylmethoxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(1-methylcyclopropylmethoxycarbonylamino)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1-methylcyclopropylmethOxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methylcyclopropylmethoxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2-methylcyclopropylmethoxy carbonylamino)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclobutylmethoxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclobutylmethoxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopentylmethoxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclohexylmethoxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(l-Cyclopropylethoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3 ( 2H) -pyridazinon; 6-[p-(1-Cyclopropylethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(1-Cyclbutylethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Cyclopropylethoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Cyclopropylethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Cyclobutylethoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(1-Cyclopropylpropoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Cyclobutylpropoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Benzyloxycarbonylaminophenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Benzyloxyearbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(1-phenylethoxycarbonylamino)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1-phenylethoxycarbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2-phenylethoxyearbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1-phenylpropoxycarbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2-phenylpropoxyzarbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1-methyl-2-phenylethOxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; '4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(p-methylbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(m-methoxybenzyloxyearbonylamino)phenyl]--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(m,p-dimethoxybenzyloxyearbonylanino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(o-Chlorbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(m-Chlorbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(p-Chlorbenzyloxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(p-fluorbenzyloxycarbonylamino)phenyl] -5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(m-trifluormethylbenzylOxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-[2-(m,p-dimethoxyphenyl)ethoxycarbonylamino]phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopropyloxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopropyloxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--5-methyl-3 ( 2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(1-methylcyclopropyloxyearbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1-methylcyclopropyloxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methylcyclopropyloxyearbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2-methylcyclopropyloxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2,2-dimethylcyclopropyloxyearbonylamino)phenyl]-5-methyl-3(211)-pyridazinon; 6-(p-Cyclobutyloxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclobutyloxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1-methylcyclobutyloxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2-methylcyclobutyloxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(3-methylcyclobutylOxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2,2-dimethylcyclobutyloxycarbonylamino)phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(3,3-dimethylcyclobutyloxycarbonylamino)phenyl ]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopentyloxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclohexyloxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Allyloxyearbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Allyloxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(But-2-enyloxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(But-3-enyloxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1-methylallyloxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2-methylallyloxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(prop-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]--3t2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(prop-2-inyloxyearbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(But-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(But-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(But-3-inyloxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(But-3-inyloxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(l-methylprop-2-inyloxyearbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(l-methylprop-2-inylOxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(1,1-dXmethylprop-2-inyloxyearbonylamino)phenyl]-5-mehyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-phenoxyearbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-phenoxycarbonylaminophenyl)--3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(m-tolyloxycarbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(o-methoxyphenoxycarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(m-methoxyphenoxycarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-Ep-(o--Chlorphenoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2)-pyridazinon; 6-[p-(m-Chlorphenox-yearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(p-Chlorphenoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-fluorphenoxycaronylamino)phenyl]--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(m-trifluormethylphenoxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(p-Cyanphenoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(o-nitrophenoxyearbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(p-nitrophenóxyearbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-methylmercaptocarbonylaminophenyl)-3(2H)--pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-methylmercaptocarbonylaminophenyl)-3(2B)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-ethylmercaptocarbonylaminophenyl)-3(2H)--pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-ethylmercaptocarbonylaminophenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-propylmercaptocarbonylaminophenyl)-3(2H)--pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-propylmercaptocarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazlnon; 4,5-Dihydro-6-(p-isopropylmercaptocarbonylaminophenyl)--3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-isopropylmercaptocarbonylaminophenyl)--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Butylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-(p-trifluormethylmercaptocarbonylamino phenyl)-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-trifluormethylmercaptocarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Chlorethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-4,5--dShydro-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Chlorethylmercaptocarbonylaminophenyl]-4,5--dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2-Bromethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-4,5--dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-fluorethylmercaptocarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2,2,2-trifluorethylmercaptocarbonylamino) phenyl ] -3 ( 2H)-pyr idazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2,2,2-trifluorethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(3-Chlorpropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(2,3-Dichlorpropylmercaptocarbonylamino)phenyl]-4,5--dlhydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxyethylmercaptocarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(2-ethoxyethylmercaptocarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopropylmethylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopropylmethylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5--dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclobutylmethylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5--dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopentylmethylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5--dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon;-6-(p-Benzylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Benzylmercåptocarbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(1-phenylethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2-phenylethylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(p-methylbenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(p-methoxybenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(p-Chlorbenzylme-rsaptocarbonylamino)phenyl]-4,5--dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(p-fluorbenzylmercaptocarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(m-trifluomethylbenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(p-nitrobenzylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclopropylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-PYridaZinoni 6-(p-Cyclopropylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclobutylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Cyclohexylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Allylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--3(2H)-pyridazinon; 6-(p-Allylmercaptocarbonylaminophenyl)-4,5-dShydro--5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(But-2-enylmercaptocarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(But-3-enylmercaptocarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(prop-2-inylmercaptocarbonylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(prop-2-inylmercaptocarbonylP amino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-phenylmercaptocarbonylamino phenyl)-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(p-tolylemrcaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro.-6-[p-(o-methoxyphenylmercptocarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(p-Chlorphenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-4,5--dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-6-[p-(p-fluormercaptocarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(m-trifluormethylphenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon; 6-[p-(p-Cyanphenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-4,5--dihydro-5-methl-3(2H)-pyridazinon; 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(p-nitrophenylmercaptocarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon.
Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I, in denen R1 ungleich Wasserstoff ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 5-Stellung auSweisen und als Racemate erhalten werden. Die vorliegende Erfindung soll die Enantiomeren mit einschließen. Ist eine Trennung erwünscht, so wird diese vorteilhaft auf der Stufe einer Verbindung der Formel II nach bekannten Methoden, z.B. Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Dibenzoylweinsäure oder Campher--10-sulfonsäure, durchgeführt.
Bei geeignetem Rest R2, z.B. 2-Methylcyclopropyl, tritt ferner in den Verbindungen der Formel I eine geometrische (cis-trans) Isomerie auf. Die vorliegende Erfindung betrifft die jeweiligen cis- und trans-Isomeren und deren Gemische.
Die erfindungsgemäßen Dihydropyridazinone der Formel I zeichnen sich durch thrombozyntenaggregationshemmende und blutdrucksenkende Eigenschaften aus. Sie sind als Antihypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thrombo-embolischer Erkrankungen geeignet.
Die vorteilhafte thrombozyntenaggregationshemmende Wirkung kann im Vergieich zu Acetylsalicylsäure z.B. an der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrcmbozysten des menschen festgestellt werden. Zum Nachweis der blutdrucksenkendem Wirkung werden z.B. Ratten in Urethan-Narkose verwendet. Als Referenzsubstanz dient hierbeispielsweise Dihydralazin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben pharmahezutisch üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zu therapeutischen Z Te cken.
Die therapeutischen Mittel oder Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch technischen Hilf3stoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Dabei kommen beim Menschen Dosen von 1 bis 100 mg, bevorzugt 5 bis 50 mg, in Betracht, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Darreichungsformen, die zur oralen Applikation geeignet sind, sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dratees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Depotformen.
Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäß zu rerwendenden Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet. Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch Mischen de; Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen (vgl. L.G. Godman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics).
Entsprechend können Dragees durch: Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Die Herstellung der neuen 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 6,0 g (31,7 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden mit 3,3 g (34,9 mmol) Chlorameisensäuremethylester in 100 ml absolutem Toluol 6 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Toluol, dann mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um. Man erhält 3,3 g (42 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-methoxycarbonylaminophenyl)-3( 211)-pyridazinon, beige Kristalle, Schmelzpunkt 246 bis 2470C (mit Zersetzung).
Analyse für C12H13N3O3: ber: G 58,3 H 5,3 N 17,0 % gef: C 58,1 H 5,3 N 16,8 %.
Beispiel 2 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3 (2H)-pyridazinon werden mit 3,3 g (34,9 mmol) Chlorameisensäuremethylester in 100 ml absoluten Toluol 6 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Toluol, dann mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um. Man erhält 3,1 g (40 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-methoxycarbonylaminopehnyl)-5-methyl-3(2H)--pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 228 bis 2290C.
Analyse für C13H15N3O3: ber.: C 59,8 H 5,8 N 16,1 % gef: C 59,8 H 5,7 N 16,3 %.
Beispiel 3 a) 10,0 g (51,8 mmol) 3-(p-Aminobenzoyl)propionsäure werden mit 6,7 g (61,7 mmol) Chlorameisensäureethyl- ester in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran 10 Stunden am Rückfluß gehalten. Man saugt bei 1000 ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um. Man erhält 7,8 g (57 % der Theorie) 3-(p-Ethoxycarbonylaminobenzoyl)propionsäure, hellbeige Kristalle, Schmelzpunkt 206 bis 207°C.
Analyse für C13h15NO5: ber.: C 58,9 11 5,7 N 5,3 % gef.: C 58,7 H 5,7 N 5,3 %.
b) 3,5 g (13,2 mmol) 3-(p-Ethoxycarbonylaminobenzoyl)--propionsäure werden mit 0,66 g (13,2 mmol) Hydrazinhydrat und 50 ml Ethanol 7 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Absaugen bei 1000 und dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 500C isoliert man 3,2 g (93 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-ethoxycarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 242 bis 243°C.
Aalyse für C13H15N3O3: ber.: C 59,8 11 5,8 N 16,1 % gef.: C 59,6 H 5,9 N 16,1 %.
Beispiel 4 a) Zu 11,0 g (44,5 mmol) 3-(p-Isocyanatobenzoyl)propionsäureethylester (DE-OS 21 57 453) gibt man unter Rühren 75 ml absoluten Ethanol. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Absaugen vei 10°C und dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 500C isoliert man 11,4 g (87 % der Theorie) 3-(p-Ethoxycarbonylaminobenzoyl)propionsäureethylester, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 151 bis 15200.
Analyse für 0151119NO5: ber.: C 61,4 H 6,5 N 4,8 % gef.: C 61,5 H 6,3 N 4,9 %.
b) 2,0 g (6,8 mmol) 3-(p-Ethoxycarbonylaminobenzoyl)--propionsäureethylester werden mit 0,34 g (6,8 mmol) Hydrazinhydrat und 20 ml Ethanol 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Absaugen bei 10°C und dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 50°C erhält man 1,1 g (62 % der Theorie) 14,5-Dihydro-6-(p-ethoxycarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle (identisch mit der Verbindung aus Beispiel 3b).
Beispiel 5 Führt man das Beispiel 1 unter Verwendung von Chlorameisensäureethylester (3,8 g (35,0 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durch, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser 3,7 g (45 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-ethoxycarbonylaminophenyl)--3(2M)-pyridazinon, fast farblose Kristalle (identisch mit der Verbindung aus Beispiel 3b).
Beispiel 6 Wird im Beispiel 2 anstatt Chlorameisensäuremethylester Chlorameisensäureethylester (3,8 g (35,0 mmol)) eingesetzt, so erhält man nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser 3,5 g (43 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-ethoxycarbonylaminophenyl)-5-methyl-3(211)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 219 bis 22100.
Analyse für C14Hl7N303: ber.: C 61,1 H 6,2 N 15,3 % gef.: C 61,0 H b,3 N 15,5 ¢.
Beispiel 7 Wird das Beispiel 2 mit Chlorameisensäurepropylester (5,45 g (44,5 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durchgeführt, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser 3,5 g (41 % der Theorie) 4, 5-Dihydro-5-methyl-6-( p-propoxycarbonylaminophenyl) --3(2H)-pyridazinon, hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 207 bis 208°C.
Analyse für C15Hl9N303: ber.: C 62,3 H 6,6 N 14,5 % gef.: C 62,6 H 6,4 N 14,8 %.
Beispiel 8 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon werden mit 4,0 g (32,6 mmol) Chlorameisensäureisopropylester in 100 ml absolutem Toluol 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Man saugt bei 1000 ab, wäscht zuerst mit Toluol, dann mit Wasser und kristallisiert zweimal aus Dimethylformamid/Wasser um. Man erhält 4,3 g (50 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-isopropoxycarbonylaminophenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 236 bis 2370C.
Analyse für C15HlgN303: ber.: C 62,3 H 6,6 N 14,5 % gef.: C 62,3 H 6,7 N 14,8 %.
Beispiel 9 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäurebutylester (4,45 g (32,6 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durch, so erhält man nach zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol/Wasser 3,0 g (33 % der Theorie) 6-(p-Butoxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5- -methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 203 bis 20400.
Analyse für C16H21N3O3: : ber.: C 63,3 H 7,0 N 13,9 % gef.: C 63,0 H 6,9 N 14,0 %.
Beispiel 10 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäureisobutylester (4,45 g (32,6 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durch, so erhält man nach der Umkristallisation aus Ethanol/Wasser 3,6 g (40 % der theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-isobutoycarbonylaminophenyl)--5-methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 186 bis 187°C.
Analyse für C16H21N3O ber.: C 63,3 H 7,0 N 13,9 % gef. : C 63,5 H 6,8 N 14,1 %.
Beispiel 11 Wird im Beispiel 1 anstatt Ghlorameisensäuremethylester Chlorameinsensäure-2-chlorethylester (5,4 g (37,8 mmol)) eingesetzt, so erhält man nach zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol/Wasser 3,9 g (42 % der Theorie) b-[p-(2-Chlorethoxycatbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 232 bis 233°C.
Analyse für C13H14ClN3O3: ber.: C 52,8 H 4,8 Cl 12,0 N 14,2 % gef.: C 53,0 H 4,9 0l 11,8 N 14,4 %.
Beispiel 12 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäure-2-chlorethylester (4,65 g (32,5 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durch, so erhölt man nach der Umkristallisation aus Ethanol/Wasser 3,6 g (39 % der Theorie) 6-[p-(2-Chlorethoxyearbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, fast farblose Kristalle, Schmelzpunkt 206 bis 07°C.
Analyse für C14H16ClN3O3: ber.: C 54,3 H 5,2 C1 11,4 N 13,6 % gef.: C 54,6 H 5,3 Cl 11,4 N 13,8 %.
Beispiel 13 Wird das Beispiel 2 mit Chlorameisensäure-2-bromethylester (6,1 g (32,5 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durchgeführt, so erhält man nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol/Wasser 2,4 g (23 % der Theorie) 6-[p-(2-Bromethoxycarbonylamino)phenyl]-4,5-dihydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon, hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 218 bis 220°C.
Analyse für C14H16BrN3O3: ber.: C 47,5 H 4,6 Br 22,6 N 11,9 % gef.: C 48,0 H 4,7 Br 21,5 N 12,0 %.
Beispiel 14 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester (6,9 g (32,6 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durch, so erhält man nach zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol/Wasser 3,8 g (34 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2,2,2--trichlorethoxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 211 bis 212°C.
Analyse für C14H14Cl3N3O3: ber.: C 44,4 H 3,7 C1 28,1 N 11,1 Z gef.: C 44,9 H 3,8 G1 27,9 N 11,3 %.
Beispiel 15 Wird im Beispiel 1 anstatt Chlorameisensäuremethylester Chlorameisensäure-2-methoxyethylester (5,3 g (38,3 mmol)) eingesetzt, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser 2,5 g (27 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxyethoxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 221 bis 22200.
Analyse für C14Hl7N304: ber.: C 57,7 H 5,9 N 14,4 % gef.: C 57,7 H 5,9 N 15,0 %.
Beispiel 16 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäure-2-methoxyethylester (6,2 g (44,7 mmol)) anstelle von Chlorameinsensäuremethylester durch, so isoliert man nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol 1,7 g (19 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxyethoxycarbonylamino)-phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, gelbliche Kristalle, Schmelzpunkt 216 bis 21700.
Analyse für C15H19N3O4 ber.: G 59,0 H 6,3 N 13,8 % gef.: C 58,9 H 6,2 N 14,1 %.
Beispiel 17 Zu einer Lösung von 8,8 g (89,0 mmol) Phosgen in 50 ml absolutem Ether tropft man unter Rühren bei 10 bis 1500 3,2 g (44,4 mmol) (Hydroxymethyl)cyclopropan, gelöst in 50 ml absolutem Ether. Anschließend wird die Reaktions- lösung noch 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man entfernt nun zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und hernach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameisensäurecyclopropylmethylester wird mit 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3--(2H)-pyridazinon und 100 ml absolutem Toluol 7 Stunden bei 800C gehalten. Man saugt bei 1000 ab, wäscht zuerst mit Toluol, dann mit Wasser und kristallisiert zweimal aus Dimethylformamid/Wasser um. Man isoliert 3,0 g (34 % der Theorie) 6-( p-Cycloprop ylmethox ycarbonyl aminophenyl ) --4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 240 bis 241°C.
Analyse für 016H19NO3: ber.: C 63,8 H 6,4 N 13,9 % gef.: C 63,6 H 6,2 N 14,2 %.
Beispiel 18 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäurebenzylester (5,5 g (32,2 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durch, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser 4,2 g (42 % der Theorie) 6-(p-Benzyloxycarbonylaminphenyl)-4,5-dihydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 168 bis 16900.
Analyse für C19H19N3O3: ber.: C 67,6 H 5,7 N 12,5 % gef.: C 67,6 H 5,7 N 12,7 %.
Beispiel 19 Zu einer Lösung von 11,5 g (116,3 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei 10 bis 1500 5,0 g (69,3 mmol) Cyclobutanol, gelöst in 80 ml absolutem Ether. Anschließend wird die Reaktionslösung noch 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man entfernt nun zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und hernach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameisensäurecyclobutylester wird mit 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H -pyridazinon und 180 mm absolutem Tetrahydrofuran zuerst 20 Stunden bei Raumtemperatur und dann noch 4 Stunden bei 40 bis 4500 gehalten. Man saugt bei 1000 ab, wäscht zuerst mit Tetrahydrofuran, dann mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um. Man isoliert 2,8 g (31 % der Theorie) 6-(p-Cyclobutyloxycarbonylaminophenyl)-4,5-di hydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 245 bis 2460C.
Analyse für C16HlgN303: ber.: C 63,8 H 6,4 N 13,9 % gef.: C 63,4 H 6,3 N 14,2 %.
Beispiel 20 Wird im Beispiel 2 anstatt Chlorameisensäuremethylester Chlorameisensäurecyclohexylester (7,2 g (44,3 mmol)) eingesetzt, so erhält man nach zweimaliger Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser 3,0 g (31 % der Theorie) 6-(p-Cyclohexyloxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5--methyl-3( 2H)-pyridazinon, fast farblose Kristalle, Schmelzpunkt 194 bis 19500.
Analyse für C18H23N3O3 ber.: C 65,6 H 7,0 N 12,8 % gef.: C 65,3 H 7,1 N13,1 %.
Beispiel 21 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäureallylester (3,9 g (32,3 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durch, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol 3,0 g (35 % der Theorie) 6-( p-Allyloxycarbonylaminophenyl ) 45-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon, hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 206 bis 207°C.
Analyse für C15Hl7N303: ber.: C 62,7 H 6,0 N 14,6 % gef.: C 62,5 H 5,9 N 14,9 %.
Beispiel 22 Wird im Beispiel 1 anstatt Chlorameisensäuremethylester Chlorameisensäurephenylester (5,96 g (38,1 mmol)) eingesetzt, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser 2,4 g (24 % der Theorie) 4,5-Dihydro--6-(p-phenoxyearbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon, fast farblose Kristalle, Schmelzpunkt 210 bis 21200.
Analyse für C17Hl5N303: ber.: C 66,0 H 4,9 N 13,6 % gef.: C 65,7 H 4,8 N 13,9 %.
Beispiel 23 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäurephenylester (5,0 g (31,9 mmol)) anstelle von Chlorameisensäuremethylester durch, so isoliert man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser 3,9 g (41 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-phenoxycarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon, fast farblose Kristalle, Schmelzpunkt 200 bis 202°C.
Analyse für C8H17N3O3: ber.: C 66,9 H 5,3 N 13,0 % gef.: C 66,9 H 5,5 N 13,2 %.
Beispiel 24 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon werden mit 5,05 g (29,6 mmol) Chlorameinsensäure-m-tolylester in 100 ml absolutem Toluol 6 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Toluol, dann mit Wasser und kristalliesiert zweimal aus Dimethylformamid/Wasser um. Man isolierr 2,5 g (80 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(m-tolyoxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon-viertelhydrat, fast Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 166 bis 167°C.
Analyse für C19H19N3O3#1/4 H2O: ber.: C 66,8 H 5,7 N 12,3 O 15,2 % gef.: C 66,6 H 5,7 N 12,2 O 15,0 %.
Beispiel 25 Wird im Beispiel 24 anstatt Chlorameinsensäure-m-tolylester Chlorameinsensäure-o-methoxyphenylester (5,5 g (29,5 mmol)) eingesetzt, so isoliert man nach dem Umkristalisieren aus Dimethylformamid/Wasser 3,0 g (35 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-[p-(o-methoxyphenoxycarbonylamino)phenyl]-5-methyl--3(2H)-üpyridazinon, hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 185 bis 186°C.
Analyse für C19H19N3O4: ber.: C 64,6 H 5,4 N 11,9 % gef.: C 64,6 H 5,3 N 12,2 %.
Beispiel 26 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon werden unter Rühren in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran durch Erwärmen auf 600C gelöst. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, fügt 5,0 g (24j8 mmol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester hinzu und rührt zuerst 20 Stunden bei Raumtemperatur und dann noch 5 Stunden bei Rückflußtemperatur nach. Man engt auf ca.
70 ml ein, gibt 100 ml Wasser zu und saugt ab. Nach dem Umkristallisieren bei Raumtemperatur aus Dimethylfoimamid/Wasser isoliert man 6,5 g (72 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(p-nitophenoxycarbonylamino)phenyl]--3(2H)-pyridazinon, gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 177 bis 17800.
Analyse für C18H16N4O5: ber.: C 58,7 H 4j4 N 15,2 % gef.: C 58,5 H 4,4 N 15i2 %.
Beispiel 27 Führt man das Beispiel i unter Verwendung von Chlorthioameisensäure-S-methylester (5,3 g (47,9 mmol)) anstelle von Chlorameinsensäuremethylester durch, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser 3i7 g (44 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-methylmercaptocarbonylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt ab 2750C mit Zersetzung.
Analyse für C12H13N3O2S: ber.: C 54,7 H 5,0 N 16,0 S 12,2 % gef.: C 55,0 H 5,2 N 16,3 s 11i5 %.
Beispiel 28 Wird im Beispiel 2 anstatt Chlorameisensäuremethylester Chlorthioameinsensäure- S-methylester (3,6 g (32,6 mmol)) eingesetzt, so isoliert man nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser 3,1 g (38 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5--methyl-6-(p-methylmercaptocarbonylaminophenyl)-3(2H)- '-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 214 bis 21600 mit Zersetzung.
Analyse für C13H15N3O2S: ber.: C 56,3 H 5,5 N 15,2 S 11,6 % gef.: C 56,2 H 5,4 N 15,5 S 11,3 %.
Beispiel 29 Führt man das Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorthioameinsensäure-S-ethylester (4,15 g (33,3 mmol)) ans telle von Chlorameinsensäuremethylester durch, so erhält man nach dem Umkristalliseren aus Essigester 3,6 g (42 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-(p-ethylmercaptocarbonylaminophenyl)--5-methyl-3(2H)-pyridazinon, gelbbraune Kristalle, Schmelzpunkt 212 bis 213°C mit Zersetzung.
Analyse für C14Hl7N302S: ber.: C 57,7 H 5,9 N 14,4 S 11,0 % gef.: C 57,8 H 6,0 N 14,3 s 10,5 %.
Beispiel 30 wird im Beispiel 2 anstatt Chlorameinsensäuremethylester Chlorthioameinsensäure-S-propylester (4,5 g (32,5 mmol)) eingesetzt, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser 2,8 g (31 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(p-propylmercaptocarbonylaminophenyl)--3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle', Schmeizpunkt 195 bis 196°C.
Analyse für C15H19N3O2S: ber.: C 59,0 H 6,3 N 13,8 S 10,5 % gef.: C 59,3 H 6,3 N 114,2 S 10,0 %.
Beispiel 31 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl--3(2H)-pyridazinon werden unter Rühren in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran durch Erwärmen auf 600C gelöst. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, fügt 5,6 g (36,7 mmol) Chlorameinsensäure-2-methoxypropylester hinzu und rührt noch 14 Stunden bei Rückflußtemperatur nach. Man engt ein, gibt Wasser zu und saugt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser isoliert man 5,7 g (73 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxypropoxycarbonylamino)phnyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 173 bis 175°C.
Analyse für C16H21N3O4: ber.: C 60,2 H 6,6 N 13,2 % gef.. C 60,4 H 6,5 N 13,4 %.
Beispiel 32 Wird im Beispiel 31 anstatt Chlorameisensäure-2-methoxypropylester Chlorameinsensäure-2-methoxyisopropylester eingesetzt, so isoliert man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser 5,8 g (74 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-[p-(2-methoxyisopropoxycarbonylamino)phenyl]-5--methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 208 bis 210°C.
Analyse für C16H2lN304 ber.: C 60,2 H 6,6 N 13,2 % gef.: C 60,4 11 6,5 N 13,6 %.
Beispiel 33 Führt man das Beispiel 31 unter Verwendung von Chlorameisensäure-3-ethoxypropylester (6,1 g (36,6 mmol)) anstelle von Chlorameisensäure-2-methoxypropylester durch, so erhält man nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser 5,8 g /71% der Theorie) 4,5-Dihydro-6-[p--(3-ethoxypropoxycarbonylamino)phenyl]-5-methyl-3(2H)--pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 136 bis 137°C.
Analyse für C17H23N3O4: ber.: C 61,2 H 7,0 N 12,6 % gef.: C 61,4 H 6,9 N 12,6 70.
Beispiel 34 Zu einer Lösung von 10,4 g (105 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei OOC 4,3 y (49,9 mmol) (Hydroxymethyl)cyclobutan. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 Stunde bei OOC gerührt. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und entfernt dann zuerst den überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und hernach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameinsensäurecyclobutylmethylester (6,9 g) wird nach der im Beispiel 31 beschriebenen Methode mit 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)--pyridazinon umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemiscnes wird ebenfalls analog Beispiel 31 durchgeführt. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/5asser erhält man 5,5 ¢ (71 % der Theorie) 6-(p-Cyclobutylmethoxycarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 199 bis 2000C.
Analyse für C17H21N3O3: ber.: C 64,8 H 6,7 N 13,3 % gef.: C 64,6 H 6,5 N 13,5 %.
Beispiel 35 Zu einer Lösung von 13,0 g (131,4 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 100C 5,9 g (51,7 mmol) (Hydroxymethyl)cyclohexan. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 Stunde bei 0 bis 10°C gerührt. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumteperatur und entfernt dann zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und hernach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameisensäurecyclohexylmethylester (8,5 g) wird analog Beispiel 31 mit 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt ebenfalls nach der im Beispiel 31 beschriebenen Methode.
Nach der Umkristallisation zuerst aus Dimethylformamid/Wasser, dann aus Essigester/Petrolether und schließlich noch aus Aceton/Wasser isoliert man 2,1 g (25 % der Theorie) 6-(p-Cyclohexylmethoxycarbonylaminophenyl)-4, 5-dihydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 223 bis 2250C.
Analyse für C19H25N303: ber.: c 66,5 H 7,3 N 12,2 % gef. : c 66,4 H 7,4 N 12,7 %.
Beispiel 36 Zu einer Lösung von 9,9 g (100 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei OOC 4,3 g (49,9 mmol) l-Cyclopropylethanol. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 Stunde bei OOC gerührt. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und entfernt dann zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trocke- 'nen Strom von Stickstoff und hernach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameisensäure-1-cyclopropylethylester (6,6 g) wird nach der im Beispiel 3'1 beschriebenen Methode mit 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)--pyridazinon umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird ebenfalls analog Beispiel 31 vorgenommen. Nach dem Umkristallisieren, zuerst aus Dimethyl formamid/Wasser und dann noch aus Ethanol/Ether isoliert man 1,3 g (17 % der Theorie) 6-[p-(1-Cyclopropylethoxycarbonylamino)phenyl]--4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 223 bis 224°C.
Analyse für C17H21N3O3: ber.: c 64,8 H 6,7 N13,3 % gef.: C 64,9 H 6,7 N 13,3 %.
Beispiel 37 Zu einer Lösung von 9,8 g (99 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 50C 6,1 g (49,9 mmol) 2-Phenylethanol. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 Stunde bei 5 bis 10°C ge gerührt.
Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und entfernt dann zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und hernach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameiensäure-2-phenylethylester (9,1 g) wird nach der im Beispiel 31 beschriebenen Methode mit 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon umgesetzt. Aufgearbeitet wird ebenfalls analog Beispiel 31. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petrolether erhält man 4,7 g (54 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-[p-(2-phenylethoxycarbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 163 bis 16400., Analyse für C20H21N303: ber.: C 68,4 H 6,0 N 12,0 % gef.: C 68,1 H 6,1 N 12,1 .
Beispiel 38 Zu einer Lösung von 9,9 g (100 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei -200C 6,9 g (49,9 mmol) m-Methoxybenzylalkohol. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 Stunde bei -100C gerührt. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und entfernt dann zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und hernach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameisensäure-m-methoxybenzylester (11 g) wird nach der im Beispiel 31 beschriebenen Methode mit 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5--methyl-3(2H)-pyridazinon umgesetzt. Hier wird jedoch nur 8 Stunden bei Rückflußtemperatur nachgerührt. Aufgearbeitet wird analog Beispiel 31. Nach der Umkristallisation aus Propanol erhält man 7,3 g (81 % der Theorie) 4,5-Dihydro-6-[p-(m-methoxybenzyloxyearbonylamino)phenyl]-5--methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 199 bis 2000C.
Analyse für 020H21N3 0: ber. : C 65,4 H 5,8 N 11,4 % gef.: C 65,4 H 5,9 N 11,4 %.
Beispiel 39 Zu einer Lösung von 11,2 g (113 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei -200C eine Lösung von 7,1 g (49,8 mmol) m-Chlorbenzylalkohol in 50 ml absolutem Ether. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 Stunde bei -100C gerührt. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und entfernt dann zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und hernach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameisensäure-m-chlorbenzylester (12,0 g) wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur zu einer nach der im Beispiel 31 beschriebenen Methode hergestellten Lösung von 5,0 g (2U,,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-di hydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 14 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Aufgearbeitet wird analog Beispiel 31. Nach dem Umkristallisieren, zuerst aus Chloroform/Petrolether, dann aus Aceton/Wasser und schließlich noch aus Propanol/Wasser isoliert man 4,0 g (44 f der Theorie) 6-[p-(m-Chlorbenzyloxycarbonylamino)pnenyl]-4,5-dShatdro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 165 bis 16600.
Analyse für C19H18ClN3O3: ber. : C 61,4 H 4,9 Cl 9,5 N 11,3 % gef. : C 61,5 H 5,0 Cl 9,9 N 11,5 %.
Beispiel 40 Zu einer Lösung von 9,9 g (100 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei -10°C 2,8 g (49,9 mmol) Prop-2-inol. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 Stunde bei -10°C gerührt. Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und entfernt dann zuerst den Überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und danach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameisensäureprop-2-inylester (5,2 g) wird bei Raumtemperatur zu einer nach der im Beispiel 31 beschriebenen Methode hergestellten Lösung von 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl- -3(2H)-pyridazinon in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gehalten. Man engt auf circa 70 ml ein, gibt Wasser zu und saugt ab. Nach der Umkristallisation, zuerst aus Ethanol/Wasser, dann aus Aceton/Wasser und schließlich noch aus Ethanol erhält man 2,9 g (41 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5-methyl-6-{p-(prop--2-inyloxyearbonylamino)phenyl]-3(2H)-pyridazinon, farb-" lose Kristalle, Schmelzpunkt 204 bis 205°C.
Analyse für C15H15N303: ber.: C 63,1 H 5,3 N 14,7 % gef.: C 63,3 H 5,4 N 15,0 %.
Beispiel 41 Zu einer Lösung von 9,9 g (100 mmol) Phosgen in 100 ml absolutem Ether gibt man tropfenweise unter Rühren bei -10°C 3,5 g (49,9 mmol) 1-Methylprop-2-inol. Anschließend wird die Reaktionslösung 1 Stunde bei -10°C gerührt.
Man rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und entfernt dann zuerst den überschuß des Phosgens durch einen trockenen Strom von Stickstoff und danach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur den Ether. Der zurückbleibende Chlorameisensäure-l-methylprop-2-inylester (5,9 g) wird nach der im Beispiel 31 beschriebenen Methode mit 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon umgesetzt. Aufgearbeitet wird ebenfalls analog Beispiel 31. Nach dem Umkristallisieren zuerst aus Ethanol/Wasser, dann aus Essigester/Petrolether und anschließend noch aus Dimethylformamid/Wasser isoliert man 1,7 g (23 % der Theorie) 4,5-Dihydro-5-methyl--Ó-Lp-(l-methylprop-2-inyloxycarbonylamino)phenyl]--3(2H)-pyridazinon, farblose Kristalle, Schmelzpunkt 206 bis 2070C.
Analyse für C16Hl7N303: ber.: C 64,2 H 5,7 N 14,0 % gef.: C 64,2 H 5,8 N 14,2, %.
Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden: 1. Tabletten: Wirkstoff 10 mg Polyvinylpyrrolidon (mittl. M.G. 25 000) 170 mg Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 240 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10 %iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 240 mg verpreßt.
2. Beispiel für Dragees: Wirkstoff 10 mg Lactose 90 mg Maisstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg 167 mg Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8 %igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 500C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel I in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch ein bis vier Halogenatome, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, die mindestens durch zwei C-Atome von X getrennt ist, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, die gegebenenfalls ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen aufweist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im.Alkyl, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro aufweist, substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, der gegebenenfalls ein- bis vierfach durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, einen Alkenylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyan oder Nitro substituiert ist, bedeuten.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder Methyl und R2einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, der ein bis drei Chlor-, Brom-oder Fluoratome enthält, einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen, der durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, die mindestens durch zwei C-Atome von X entfernt ist, substituiert ist, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, der durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, die gegebenenfalls ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen aufweist, substituiert ist, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, der durch eine Phenylgruppe, gegebenenfalls gemäß Anspruch 1 substituiert, substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, gegebenenfalls gemäß Anspruch 1 substituiert, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, oder einen Phenylrest, gegebenenfalls gemäß Anspruch 1 substituiert, bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder Methyl und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, der gegebenenfalls 1-bis 3-fach durch Chlor, Brom oder Fluor substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring und gegebenenfalls gemäß Anspruch 1 substituiert, oder einen Benzylrest, in dem der Phenylring gegebenenfalls gemäß Anspruch 1 substituiert ist, bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Aminophenyl-dihydropyridazinon der Formel II in der R1 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III in der X und R2 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und für Y ein Halogenatom steht, in an sich bekannter Weise umsetzt oder, b) daß man eine Aminosäure der Formel IV in der R1 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III in der R2, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel V mit Hydrazin cyclisiert oder, c) daß man ein Isocyanat der Formel VI in der R1 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat und R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, mit einer Verbindung der Formel VII R2 -X-H VII, in der R2 und X die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel VIII mit Hydrazin cyclisiert.
5. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.