NO845002L - Avgivningssystem for virksomme stoffer. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører et system til avgivning av et virk-

somt stoff til huden over et lengere tidsrom, spesielt anti-flogistisk medisinsk plaster.

I US-pa.tent 4.0 31.894 omtales medisinsk_plaster som har et reservoir av en blanding av polyisobutener med meget forskjellige molekylvekter, nemlig molekylvekter 35.000 -

50.000 og 1.000.000 - 1.500.000 og mineraloljer.

Disse plastre er bare egnet for virksomme stoffer som

appliseres i meget små doser. I US-patentet nevnes Scopolamin.

I DOS 3.007.368 omtales virksomt stoffholdige plasterkomposi-sjoner,som som polymerkomponenter inneholder termoplastiske elastomere av typen A-B-A eller (A-B)nX, som for en stor del inneholder vinylaromater, fortrinnsvis styren, hvorved det er gitt den termoplastiske forarbeidbarhet.

Kjente virksomme stoffavgivningssystemer, som f.eks. geler, salver, kjente plastre o.l. muliggjør bare en begrenset virksomt stoffresorpsjon gjennom huden. Resorpsjonen avhenger av grunnlag og virksomtstoff-egenskaper.

Det er derfor foreliggende oppfinnelses oppgave å tilveie-bringe medisinske plastre med hvis hjelp det over et lengere tidsrom kan administreres regulerte større terapeutisk virksomme mengder av et virksomt stoff over huden. Disse plastre skal spesielt være egnet til å administrere Antiphlogistika.

De skal være forenelige med huden og med deres hjelp skal det være mulig å administrere høye terapeutisk virksomme doser av det virksomme stoff.

Overraskende ble det nu funnet at man får tilsvarende plaster-komposisjoner med tydelig forhøyet avgivningsgrader av anti-flogistisk virksomme stoffer, når man som polymerkomponenter anvender spesielle, eventuelt med olefiner modifiserte dienkautsjuker som kan være blandet med inntil 70 vekt% polyiso-

butylener.

Oppfinnelsens gjenstand er derfor et terapeutisk system til administrering av et virksomt stoff til huden, og inneholdende et dekksjikt, et reservoirsjikt og et avtrekkbart beskyttelsessjikt, idet reservoirsjiktet inneholder en polymerkomponent bestående av dienkautsjuker med minst 30% cis-1,4-sammenknyt-ning og Moonéy-viskositeter på 20-100 (ML 1+4 ved 100°C), fortrinnsvis på 30-70 (ML 1+4 ved 100°), som inntil 50% kan inneholde innbygget entent statistisk eller i blokker vinylaromater alene eller i blanding med inntil 70 vekt% av polymerkomponentene av polyisobutylener og ved siden av slepemiddel eller -midler og eventuelt klebriggjørende harpikser som virksomme stoffer i 1-30 vekt% antiflogistika.

Det virksomme stoffs reservoirsjikt består fortrinnsvis av

30-60 vekt% polymerkomponenter, 30-60 vekt% slepemiddel og 2-4 0 vekt% av en harpiks som forbedrer klebrigheten idet summen av de tre komponenter utgjør 100 vekt%.

Dienkautsjukene er kjente produkter og kan fremstilles på

basis av 1,3-diener som butadien, isopren, piperylen, 2,3-dimetylbutadien, fortrinnsvis butadien av forskjellige for fagfolk kjente måter, idet alt etter valg av metallkatalysa-toren er naturen av dobbeltbindingene i polymeren bredt varier-bart (se f.eks. Ullmanns Encyclopadie d. techn. Chemie, 4. oppi., bind 13, s. 602-611, Verlag Chemie, Weinheim/New York 1977).

Fortrinnsvis anvendes dienkautsjuker med over 80% cis-1,4-sammenknytning. Også naturkautsjuk er egnet innen rammen av de nevnte karakteristika.

Vinylaromater egnet til kombinasjon med dienkautsjukene er f.eks. styren, a-metylstyren, vinyltoluener, p-etylstyren, dimetyl-styren, 4-vinyldifenyl, fortrinnsvis styren. Også de med vinylaromat-modifiserte dienkautsjuker er kjente produkter, f.eks. som "styren-butadien-kautsjuk", som kan' fremstilles etter kjente metoder, således at vinylaromat-delen ikke bare er innbygget statistisk, men'også delvis resp. overveiende som blokkstruktur i dienkautsjuken. De ifølge oppfinnelsen anvendbare kautsjuker har vektgjennomsnitt av molmassene Mw på 20.000 til 2.000.000, fortrinnsvis på 20.000 til 500.000 g/mol.

Som polyisobutylener forstås innen oppfinnelsens ramme polyisobutylener som fremstillingsbetinget har en molmassefordeling Mw/Mnpå 1,5 til 3,5, fortrinnsvis 2,0 til 3,0 og et viskositetsmiddel på molmassen - igjen fremstilt betinget -

på 30.000 inntil 4.000.000 g/mol. Fortrinnsvis utgjør visko-sitetsmidlet av de ifølge oppfinnelsen anvendbare polyisobutylener 5.0.000 til 1.000.000. g/mol, spesielt foretrukket 80.000 til 500.000 g/mol. Viskositetsgjennomsnittet lar seg bestemme på kjent måte ifølge Polymer-Bandbook, J. Brandrup og F.H. Immergut, Wiley & Sons, New York, 1975, Kap. IV, s. 35.

Helt spesielt foretrukket anvendes polybutadien-kautsjuken med Mooney-viskositeter på 30-60 (ML 1+4 ved 100°C) til forbedring av bærekomforten, eventuelt blandet med 30-70 vekt% polyiso-butylen, som har en molmassefordeling M^/Mnpå 2,0-3,0.

Slepemidler innen oppfinnelsens ramme er å forstå oljer, fettsyreestere, triglycerider, alkoholer og/eller fettsyrer.

Med oljer innen oppfinnelsens ramme forstås høytkokende ali-fatiske, aralifatiske og/eller aromatiske hydrokarboner, fortrinnsvis parafinolje, purcellinolje, perhydrosgualen og opp-løsninger av mikrokrystallinsk voks i oljene, mineraloljer,

fortrinnsvis oljer hvis kokeområde ligger mellom 140 og 400°C, videre umettede hydrokarboner med minst 16 C-atomer, som f.eks. oligomere av monoolefiner som tetraisobutylen, pentaisobutylen, hexaisobutylen eller også flytende polymerisater av dien (monoen)-(Co)-polymerisater. Eksempler for flytende polymerisater av konjugerte diener er slike av butadien, isopren, 1,3-pentadien, 2,3- dimetylbutadien, kopolymerisater av forskjellige diener, samt også flytende kopolymerisate'r av,et kon-jugert diolefin og mindre mengder av monoolefiner som f.eks.

buten-1, isobuten, hexen-1, octen-1, styren med molekylvekt på 400 til 6.000, fortrinnsvis 800 til 3.000 samt jodtall på 200 til 500 og viskositeter på 100-10.000 cP ved 50°C.

Spesielt foretrukket er flytende polybutadien-polymerisater

som er 1,4-sammenknyttet til minst 90°,-hvis del av cis-dobbeltbindinger utgjør mer enn 60% og hvis molmasse utgjør 1.000-4.000.

Med oljer forstås også silikonoljer av forskjellig viskositet, fortrinnsvis med midlere molekylvekter på 312 til 15.000, spesielt foretrukket polydimetylsiloksaner.

Med fettsyreestere forstås slike som inneholder minst 12 C-atomer, fortrinnsvis 15 til 46 C-atomer, spesielt foretrukket 16 til 36 C-atomer. Spesielt forstås herunder: etylstearat, laurin-syrehexylester, dipropylen-glykolpelargonat, pamitinsyrecetyl-ester, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, capryl/caprin-syreester av mettede fettalkoholer av kjedelengde ci2~C18'isopropylstearat, oljesyreoleylester, oljesyredecylester, etyloleat, kunstig andegumpkjertelfett og hver gang enkeltvis eller i blanding.

Med triglycerider forstås rene eller blandede estere av glycerol med fettsyrer av kjedelengde Cg-Cjg/fortrinnsvis capryl- og/eller caprinsyretriglycerider.

Med fettsyrer forstås mettede eller umettede fettsyrer, fortrinnsvis slike med 12-24 C-atomer, enkeltvis eller i blanding med hverandre, spesielt foretrukket oljesyre.

Med olje innen oppfinnelsens ramme forstås videre: søtmandel-olje, avocadoolje, sesamolje, risinusolje, olivenolje, drue-kjerneolje, nellikolje, jordnøttolje, maisolje, hasselnøttolje, jojobaolje, carthamaolje og hvetekimolje, hver gang enkeltvis eller i blanding.

Med harpikser innen oppfinnelsens ramme forstås kolophonium, dehydrogenert kolophonium, glyserolrester av dehydrogenert kolophonium, glyserolrester av kolophoniumgummi, hydrogenert kolophonium, glyserolrester av hydrogenert kolophonium, penta-erythritester av hydrogenert kolophonium, metylester av hydrogenert kolophonium, polymerisert kolophonium, glyserol-ester av polymerisert kolophonium, terpenharpikser, cumaron/ inden-harpikser, hydrogenerte petroleumharpikser, med malein-syreanhydrid modifisert kolophonium og kolophoniumderivater, C^-petroleumharpikser og halvestere av styren/maleinsyre-kopolymerer enkeltvis eller i blanding med hverandre. Spesielt foretrukket blir polyterpenharpiks fra a- resp. pinen eller modifiserte glyserolestere av kolophonium. Disse... harpikser kan alt etter de nødvendige egenskaper. :med hensyn til klebrighet og klebefasthet anvendes på den del hvorpå

det resulterende plaster skal anbringes, enten alene eller i kombinasjon med hverandre.

Antiflogistika innen oppfinnelsens ramme er ett eller flere antiflogistika med den generelle formel I og/eller II.

Antiflogistika med den generelle formel I har følgende struk-

tur :

idet

R-^ - Rj kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, halogen, lavere alkyl, substituert

alkyl,

X betyr N eller CH og

Y betyr hydrogen, metallioner, alkyl eller substituert alkyl.

Halogen betyr fluor, klor, brom, fortrinnsvis klor og/eller brom, spesielt foretrukket klor. Lavere alkyl er fortrinnsvis alkyl med 1-6 C-atomer, spesielt foretrukket 1-4 C-atomer, substituert alkyl for R, - R,, betyr fortrinnsvis trihalogenalkyl, spesielt foretrukket trifluormetyl. Med metallioner forstås ionene av alkalimetall, jordalkalimetall og aluminium, fortrinnsvis natrium. Substituert alky-1 for Y betyr fortrinnsvis alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, trihalogenalkyl, idet antallet av C-atomer utgjør 1 til 6 og alkylkjeden kan være rettlinjet eller forgrenet.

Fortrinnsvis anvendes antiflogistika med den generelle formel I, hvori:

R^og<R>^betyr hydrogen

X betyr nitrogen eller en CH-gruppe

Y betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller substituert C^-C^-alkyl, hydroksyalkyl eller hydroksyalkoksyalkyl med 1-6 C-atomer,

Rl'R209R5 betYr hydrogen, klor, C^-C4~alkyl eller trifluormetyl.

Spesielt foretrukket er antiflogistika med den generelle formel I, hvori

X betyr en CH-gruppe og

Y betyr hydrogen eller hydroksyalkoksyalkyl med 1-6 C-atomer,

Rl'R209R5betyr metyl, hydrogen, trifluormetyl eller klor.

Helt foretrukket er følgende antiflogistika:

Antiflogistika innen oppfinnelsens ramme er videre antiflogistika med den generelle formel II med strukturen:

hvori

R betyr hydrogen, lavere alkyl, substituert

alkyl,

Ar betyr aryl, heteroaryl, substituert aryl, substituert heteroaryl og

(n+m) betyr et helt tall og har verdien 0, 1 eller 2, p betyr 0 eller 1,

med den betingelse at Ar ikke betyr aryl eller heteroaryl når n og m og p har verdien 0,

samt deres estere eller amider.

Fortrinnsvis betyr R lavere alkyl-rester med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atomer,. substituert alkyl,'alkoksyalkyl eller trihalogenalkyl; aryl resp. heteroaryl f.eks. fenyl, . naftyl, thiofenyl, pyrrolyl,' indenyl, indolyl, benzthiazinyl, fenothiazinyl.

Substituenter for aryl resp. heteroaryl er alkyl, fortrinnsvis rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 C-atomer, alkoksy, oksalkyl, acyl, hydroksyl, acetoksy, benzoyl, substituert benzoyl, fenyl, substituert fenyl, fenoksy, halogen, fériylalkenyl, fenylalkyl.

Estrene er alkylestere med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atomer i alkoholkomponenten, spesielt foretrukket metyl, etyl, i- og n-propyl, substituert alkyl, f.eks. 3-hydroksy-etyl, estere med glykolsyre. Amidene kan i grupperingen -CO-NH2 i stedet for en eller begge amid-hydrogener også inneholde lavere alkyler resp. substituerte alkyler.

Spesielt foretrukket er følgende antiflogistika med den generelle formel II:

samt deres alkylestere og substituerte alkylestere.

Ovennevnte antiflogistika med de generelle formler I og II kan innarbeides såvel enkeltvis som også flere i plastrene.

Antiflogistika kan innarbeides i en mengde på 1-30 vekt%, fortrinnsvis 2-20 vekt% i reservoirsjiktet. De angitte vekt-% refererer seg til samlet .reservoir.

Disse antiflogistika kan i tillegg dessuten tilsettes ytterligere virksomme stoffer eller også avkjølende eller lukt-avgivende stoffer, fortrinnsvis metylsalicylat, glykolsali-cylat, salicylsyre, mentol, peppermynteolje, kamfer, thymol, acrinol, scopolaekstrakt, klorpeniraminmaleat, benzylniko-tinat, capsicumekstrakt, nonylvanillylamid, capsaicin.

Hvis nødvendig kan plastrene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med additiver og fyllstoffer, f.eks. aldringsbe-skyttelsesmidler, antioksydanter og armeringsfyllstoffer,

hvis de ikke ødelegger de gelaktige egenskaper.

Kjente virksomme stoffavgivningssysterner, som f.eks. geléer, salvegrunnlag, plastere frigir ca. 0,5 - 5 mg virksomt stoff iløpet av 4 timer. Det ovennevnte terapeutiske system ifølge oppfinnelsen derimot frigjør iløpet av 4 timer inntil 18 mg virksomt stoff med en tydelig større biodisponerbarhet. Systemene ifølge oppfinnelsen kan ved endring av polymerdelen, slepemidler resp. harpiksen omtrent innstilles etter ønske med hensyn til deres virksomme stoffs avgivningshastighet.

Fremstillingen av det virksomme stoffholdige reservoir og av derpå baserte plaster kan f.eks. gjennomføres som følger: Plastergrunnstoffet (polymer, harpiks og slepemiddel) inn-bringes i et egnet oppløsningskar og oppløses i bensin under omrøring. Det fremkommer en klar til svakt uklar oppløsning 1. Den virksomme stoffkomponent tilsettes likeledes oppløst i egnet oppløsningsmiddel og polymeroppløsning 1.

Den således dannede virksomme stoffholdige oppløsning 2 på-føres jevnt på silikonisert papir og uttrekkes til en film. Det belagte papir med plastergrunnlaget tørker 24 timer i luften og oppbevares deretter én time i sirkulasjonstørke-skap ved 40°C.

Bestemmelsen av den virksomme stoffavgivningsgrad foregikk

i en resorpsjonsmodell som er nøyaktigere omtalt i den følgende og i den eksperimentelle del. Fig. 1 viser en resorpsjonsmodell. Fig. 2 viser en resorpsjonscelle.

På fig. 1 betyr 1 en slangepumpe for akseptoren, 2 en slangepumpe til temperering, 3 prøveuttak, 4 kretsløp for tempereringsvæsken, 5 akseptormedium, 6 tempereringskar og

7 resorpsjonscellen med membran.

På fig. 2 betyr 1 et ugjennomsiktig cellemateriale, 2 en membran og 3 inspeksjonsvindu av glass, som samtidig er en rifleplate for akseptormediet.

In vitro frigjøringsundersøk eIse av plaster ifølge oppfinnelsen

Alle plastre ble fremstilt på samme måte med 10% virksomt stoff-komponenter av

polymer

slepemiddel

harpiks

eventuelt oppløsningsmiddel (bensin, hexan eller hexan/ toluen-blanding). De respektivt anvendte mengdeforhold er oppført ved resepturbeskrivelsen.

Hertil ble alle komponenter oppløst eller suspendert.

Som oppløsningsmiddel for det virksomme stoff anvendes overveiende aceton og/eller etanol.

Disse oppløsninger resp. suspensjoner ble forarbeidet til tynne folier av en tykkelse på 50-150 ym.

E2E§£3£!iEa.£§me. £§I:

Akseptormediet ble temperert i et forrådskar og over slanger ompumpet i resorpsjonscellen. Prøveuttak foregikk mellom pumpen og resorpsjonscellen. Prøveuttak foregikk i fast-lagte tidsavstander. Det ble hver gang uttatt 6 ml prøve og målt spektralfotometrisk. En erstatning av akseptor-væsken foregikk ikke, da dette ville bety en fortynning av restmengden.

Beregning aV resultatene

I første rekke ble det opptatt en vurderingskurve av de respektive virksomme stoffkomponenter, hvis hjelp deretter av de for enkeltprøvende målte ekstinksjonsverdier ble fastslått den virksomme stoffkonsentrasjon (mg eller %) i enkeltprøvene. Ekstinksjonene ble målt UV-spektroskopisk.

Til beregning av en "relativ resorpsjon" (del "resorbert" virksomt stoff på samlet innhold av plasteret i %) er den nødvendige kjennskap til den anvendte mengde av virksomt stoff pr. plasterflate (33,18 cm 2). Dette er kjent fra fremstilling av plasteret.

Av de for de enkelte prøver målte ekstinksjonsverdier ble det ved hjelp av en rett justeringskurve resp. den derav fast-slåtte faktor fastslått konsentrasjonen av virksomt stoff i prøven.

Beregningen foregikk etter følgende formler:

(t): frigitt legemiddelmengde til tiden t [mg]

Vt: volumet av akseptoren til tiden t [ml]

C1: virksomt stoffkonsentrasjon i den angjeldende prøve [mg/ml]

Mp (t) : uttatt virksomt stoffmengde inntil tiden t[mg]

VD: prøvevolum [ml]

n : antall prøver til tiden t

t : forsøksvarighet.

Fremstillingsbeskrivelse

Det virksomme■stoffavgivningssystem ifølge oppfinnelsen ble fremstilt som følger: Blandingen av polymer, harpiks og slepemiddel ble forknadd i en Z-knaer ved en temperatur på 120 til 150°C. Når massen danner en homogen smelte, blir under nitrogengassbehandling det virksomme stoff innarbeidet homogent. Den virksomme stoffholdige smelte ble påført (knaer) på bærefolien.

Det virksomme stoffavgivningssystemet ifølge oppfinnelsen ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding, påført på bærefolien og deretter tørket (oppløsning).

Op<p>finnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av terapeutiske systemer omfattende et dekksjikt som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomme stoffer, et virksomt stoffreservoirsjikt og eventuelt et avtrekkbart beskyttelsessjikt som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomt stoff, idet fremgangsmåten erkarakterisertved at en polymer komponent bestående av dienkautsjuker med minst 30% cis-1,4-sammenknytning og Mooney-viskositeter på 20-100 (ML 1+4 ved 100°C), som kan inneholde inntil 50 vekt% enten statistisk eller i blokker vinylaromater oppløses alene eller i blanding med inntil 70 vekt% av polymerkomponentene av polyisobutylener, et eller flere slepemidler og en eller flere harpikser i et oppløsningsmiddel, og som virksomt stoff-.l-30 vekt% antiflogistika referert til blandingen av polymerkomponenter, slepemidler og harpiks, likeledes bragt til oppløsning i et oppløsningsmiddel, disse oppløs-ninger forenes og de forenede oppløsninger påføres jevnt på en for de virksomme stoffer i det vesentlige ugjennom trengelig folie (dekksjikt) og uttrekkes til en film, den belagte folie (dekksjiktet) i første rekke tørket ved værelsetemperatur og deretter ved en temperatur inntil 50°C og eventuelt utstyres den tørkede folie (dekksjiktet) på den belagte side med ett for det virksomme stoff i det vesentlige ugjennomtrengelig avtrekkbart beskyttelsess~jikt.

Eksempelserie A: Standard (ikke ifølge oppfinnelsen)

Ved denne forsøksrekke ble det anvendt et styren/isopren/- styren-TR-blokkopolymerisat ("Cariflex TR 1107") fra Shell Chem. Co.) som polymer, parafin tyntflytende som slepemiddel og polyterpenharpiks av 3-pinen som klebriggjørende harpiks.

Det 10% virksomt stoffholdige styren/isopren/styren-TR-blokkopolymerplaster ble anvendt i alle ytterligere forsøk som referansestandard.

Den nøyaktige sammensetning av plastergrunnlaget er angitt i Tabell 1. Fremstillingen foregikk som angitt ovenfor. Fri-gjør ingsgraden er omtalt i Tabell 2.

Eksempelserie B

Ved denne forøksrekke ble sammensetningen av de polymere variert. Den nøyaktige betegnelse er angitt i Tabell 3. Fremstillingen foregikk som angitt ovenfor. Alle i Tabell 3 oppførte polymere ble variert under konstantholding av parafinolje- resp. harpiksdel i mengdene etter følgende skjema:

Frigjøringsgradene er angitt i Tabell 4.

Eksempelserie C: Variasjon"av de flytende komponenter

De flytende komponenter av de av eksempelserie B utvalgte formuleringer ble endret i sammensetningen etter følgende skjema under bibehold av den øvrige reseptur.

Den nøyaktige sammensetning av plastergrunnlagene er gitt i Tabell 5, frigjøringsgraden i Tabell 6.

Eksempelserie D: Polymerblåndinger og variasjon av de virksomme stoffer

Eksempel 1 (oppløsning.)

Frigjøring: etter 4 timer 13,9 mg (54,97%)

Eksempel 2 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 12,5 mg (51,74%)

Eksempel 3 (knaer)

Frigjøring: etter 4 timer 16,41 mg ](71,06%)

Eksempel 4 (knaer)

Frigjøring: etter 4 timer 9,5 mg (41,7 %)

Eksempel 5 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 12,34 mg (48,02%)

Eksempel 6 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 18,84 mg (63,73%)

Eksempel 7 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 12,55 mg (52,8 %)

Eksempel 8 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 12,45 mg (48,7 %)

Eksempel 9 (oppløsning)

Eksempel 10 (oppløsning)

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutiske systemer omfattende et dekksjikt, som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomme stoffer, et virksomt stoff-reservbirsjikt og eventuelt et avtrekkbart beskyttelsessjikt som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomt stoff, k a r a k t e.r i s e"r t ved at en polymerkomponent bestående av dienkatusjuker med minst 30% cis-1,4-tilknytning og Mooney-viskositeter på 20-100 (ML 1+4 ved 100°C) som kan inneholde innbygget inntil 50 vekt% enten statistisk eller i blokker vinylaromater, oppløses alene eller i blanding med inntil 70 vekt% av polymerkomponenten av polyisobutylenen, etteller flere slepemidler, og en eller flere harpikser i et oppløsningsmiddel, og som virksomme stoffer bringes 1 til 30 vekt% antiflogistika, referert til blandingen av polymerkomponenter, slepemiddel og harpiks, likeledes til oppløsning i et oppløsningsmiddel, disse oppløsninger forenes og de forenede oppløsninger påføres jevnt på en for de virksomme stoffer i det vesentlige ugjennomtrengelig folie (dekksjikt) og trekkes ut til en film, den belagte folie (dekksjiktet) tørkes i første rekke ved værelsetemperatur og deretter ved temperatur inntil 50°C og eventuelt utstyres den tørkede folie (dekksjiktet) på den belagte side med ett for det virksomme stoff i det vesentlige ugjennomtrengelig avtrekkbart beskyttelsessjikt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som virksomme stoffer anvendes antiflogistika med den generelle formel:

idet R^ - R^ kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, substituert alkyl, X betyr N eller CH og Y betyr hydrogen, metallioner, alkyl eller substituert alkyl og/eller med formel II

hvori R betyr hydrogen, lavere alkyl, substituert alkyl, Ar betyr aryl, heteroaryl, substituert aryl, substituert heteroaryl og n + m betyr et helt tall og har verdien 0, 1 eller 2 p betyr 0 eller 1, med den betingelse at Ar ikke betyr aryl eller heteroaryl når n og m og p har verdien 0.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det som virksomme stoffer anvendes

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at til fremstilling av det virksomme stoffreservoirsjikt anvendes 30-60 vekt% polymerkomponenter, 30-60 vekt% slepemidler og 2-40 vekt% av en klebrighet forbedrende harpiks, idet^ summen av de tre komponenter utgjør 100 vekt%.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3 og 4, karakterisert ved at i polymerkomponentene anvendes dienkautsjuker av butadien og/eller isopren, som kan være kopolymerisert statistisk og/eller i blokker med inntil 50 vekt% vinylaromater.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3, 4 og 5, karakterisert ved at det i polymerkomponentene anvendes polybutadienkautsjuk med 30-40 vekt% cis-1,4 og 40-60 % trans 1,4-dobbeltbindinger og Mooney-viskositeter på 30-50.

7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3, 4, 5 og 6, karakterisert ved at det i polymerkomponenten anvendes styrenbutadienkautsjuker med 15-30 vekt% styren i polymer og Mooney-viskositet på 30-50.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7, karakterisert ved at folien (dekksjiktet) hvorpå det virksomme stoffreservoirsjikt påføres består av et oklusivt fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale.

9. Fremgangsåte ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 og 8, karakterisert ved at det som harpiks for det virksomme stoffreservoirsjikt anvendes polyterpen-harpikser eller modifiserte glyserolestere av kolofonium og som slepemidler for det virksomme stoffreservoirsjikt anvendes oljer, fettsyreestere, triglycerider, alkoholer og/eller fettsyrer.

10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 8 og 9, karakterisert ved at det til fremstilling av det virksomme stoffreservoirsjikt anvendes polyisobutylener som har en molmassefordeling M w /M n på 1,5 til 3,5 og et viskositetsmiddel av molmaase på 30.000 inntil 40.000 g/mol.