NO845001L - Avgivningssystemer for virksomme stoffer. - Google Patents

Abstract

Et system til avgivning av et virksomt stoff til huden over et lengre tidsrom, spesielt antiflogistiske-medisinske plastere.

Description

Oppfinnelsen vedrører et system til avgivning av et virk-

somt stoff i huden over et lengre tidsrom, spesielt anti-flogistisk-medisinske plastere.

I US-patent 4 031 894, omtales medisinske plastere som har et reservoar av en blanding av polyisobutener med meget forskjellige molekylvekter, nemlig molekylvekter 35 000 - 50 000 og 1 000 000 - 1 500 000 og mineraloljer.

Disse plastere er bare egnet for virksomme stoffer som appli-seres i meget små doser. I US-patentet nevnes Scopolamin.

I DOS 3 007 369, omtales det virksomme stoffholdige plaster-komposisjoner som som polymerkomponenter inneholder termoplastiske elastomere av typen A—V-A eller (A-B)nX, som for en stor del inneholder vinylaromater, fortrinnsvis styren, hvor-

ved det er gitt den termoplastiske forarbeidbarhet.

Kjente virksomme stoffavgivningssystemer som f. eks. geler, sal-ver, kjente plastere og lignende, muliggjør bare et begrenset virksomt stoff resorpsjon gjennom huden. Resorpsjonen avhenger av grunnlaget og de virksomme stoffegenskaper.

Oppfinnelsens oppgave er å tilveiebringe medisinske plastere med en hvis hjelp over et lengre tidsrom kan administreres regulerte større terapeutisk virksomme mengder av et virksomt stoff gjennom huden. Disse plastere skal være spesielt egnet til administrering av antiflogistika. De skal være forenlig med huden, og ved deres hjelp skal det være mulig å admini-strere høyere terapeutisk virksomme doser av det virksomme stoff.

Overraskende ble det nå funnet at man får tilsvarende plaster-komposisjoner med tydelige forhøyede avgivningsgrader av anti-flogistisk virksomme stoffer, når det som polymerkomponenter anvendes spesielle kautsjukaktive, overveiende amorfe olefiniske (ko)polymerisater•med glasstemperaturer under 20°C, eventuelt også i kombinasjon med egnede dien-kautsjuker resp. styren/dien-kautsjuker.

Oppfinnelsens gjenstand er følgelig et terapeutisk system,

til administrering av et virksomt stoff til huden inneholdende et dekksjikt, et reservoarsjikt og et avtrekkbart beskyttelsessjikt, idet reservoarsjiktet inneholder en polymer, bestående av kautsjukaktig, overveiende amorfe olefiniske (ko)polymerisater, med glasstemperaturer under 20°C, eventuelt også i kombinasjon med dien-kautsjuket resp. styren/dien-kautsjuker, slepemiddel og en harpiks.

Oppfinnelsens gjenstand er også plasterkombinasjoner inneholdende et virksomt stoffreservoar som inneholder 2 til 15 vekt-% antiflogistiske virksomme stoffer, og av 30 - 60 vekt-% polymerkomponenter, 3 0 til 6 0 vekt-% slepemiddel og 2 0 til 4 0 vekt-% kleberighetspåvirkende harpikser, idet disse tre komponenter kompletterer seg til 100 vekt-% idet kombinasjonen erkarakterisert vedat det som polymere anvendes overveiende amorfe (ko)polymerisater av minst et a-olefin og et cykloolefin, fortrinnsvis av to forskjellige C2~C18a-°lefiner, som også

kan være kopolymerisert med et ytterligere diolefin, og har glasstemperaturer under 20°, alene eller i blanding med inntil 95 vekt-% av den samlede mengde polymer kjente dienkautsjuker som også kan være kopolymerisert med a-olefiner, fortrinnsvis styren, statistisk eller i blokker.

Polymerene som anvendes ifølge oppfinnelsen er prinsipielt kjente produkter og tilbys kommersielt av forskjellige firma.

Eksempler for polymerene som anvendes ifølge oppfinnelsen er amorf polypropylen (overveiende ataktisk), amorf polybuten-1 (overveiende ataktisk), polyoktenamere (f. eks. "Vestenamer 8 012" eller "Vestenamer A9" fra Chem Werke Hvils AG) og etylen/ propylen/kopolymere, som innbygges i mindre delaktige komponenter enten statistisk eller i blokker, fortrinnsvis i blokker. Slike produkter omtales f. eks. i Angew. Chem 73, 186 (1961).

Ytterligere eksempelvis i polymere er kopolymerisater av etylen og/eller propylen med ytterligere C^-C-^g-ct-olefiner, fortrinnsvis av etylen med C4~c^2a-°lefi-ner'

Eksempler på med diener kopolymerisert a-olefin-kopolymere,

er som Epdm -kautsjuker kjente produkter, som fortrinnsvis består av 20-90 vekt-deler etylen, 10-80 vekt-deler propylen og 2-15 vekt-deler (spesielt foretrukket 4-10 vektdeler) av et ikke konjugert dien. Som dienkomponenter i EPDM-kautsjukene er av de utallige mulige diener spesielt foretrukket dicyklo-pentadien, etylidennorbornen og heksadien-1,4.

Spesielt foretrukket innen oppfinnelsens ramme anvendbare EPDM-polymere er de med molekylvekter M w 20 000 g/mol til M w1*10 g/ mol, fortrinnsvis M winntil 500 000 g/mol. Polymerene som anvendes ifølge oppfinnelsen kan anvendes alene eller i blanding med flere polymere av de omtalte polymere, samt også i kombinasjon med amorfe polyisobutener, som har en molekylvekt fordeling Mw/Mnpå 1,5-3,5, fortrinnsvis 2,0 til 3,0.

De til kombinasjon med de overnevnte polymere egnede dien-kautsjuker er likeledes for fagfolk kjente produkter, som kan fremstilles forskjellig for fagmannen kjent måte på basis av 1,3-dien, som butadien, isopren, piperylen, 2,3-dimetylbutadien, fortrinnsvis butadien, idet alt etter valg av metallkata-lysatoren er naturen av dobbeltbindingene polymere bredt varier-bart. (se f. eks. Ullmanns Encyclopadie d. techn. Chemie 4. opplag bind 13, side 6 02-611, forlag Chemie, Weinheim/New York 1977).

Fortrinnsvis anvendes dienkautsjuker med over 8 0 % cis-1,4-tilknytninger. Også naturkautsjuk er egnet innen rammen av de nevnte karakteristika.

Til kombinasjon med dienkautsjuker egnede vinylaromater er f.eks.

styren, a-metylstyren, vinyltoluener, p-etylstyren, dimetyl-styrener, 4-vinyldifenyl, fortrinnsvis styren. Også de med vinylaromater modifiserte dienkautsjuker er kjente produkter,

f. eks. som "styren-butadien-kautsjuk" som kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter således at vinylaromatdelen ikke bare er innbygget statistisk men også delvis resp. overveiende som blokkstruktur i dienkautsjuken.

Fortrinnsvis anvendes de amorfe (ko) polymere av a-o.lefiner resp. i EPDM-kautsjuken alene som polymerkomponenter. I mange spesielle tilfelle, spesielt for vedvarende undertrykkede separering av virksomme stoffer f. eks. ved krystallisering kan være for-delaktig en blanding av det utvalgte delkautsjuket, fortrinnsvis med inntil 50 vekt-% av den samlede polymermengde...

Med slepemidler innen oppfinnelsens ramme forstås oljer, fettsyreestere, triglycerider, alkoholer og/eller fettsyrer.

Med oljer innen oppfinnelsens ramme forstås høytkokende ali-fatiske aralifatiske og/eller aromatiske hydrokarboner, fortrinnsvis parafinolje, purcellinolje, perhydrosqualen og opp-løsninger av mikrokrystallinsk voks i oljene, mineralolje, fortrinnsvis oljer hvis kokeområde ligger mellom 150 og 400°C, videre umettede hydrokarboner med minst 16 C-atomer, som f. eks. oligomere av monoolefiner, som tetraisobutylen, pentaisobuty-len/heksaisobutylen, eller også flytende polymerisater av dien(monoen)-(ko)-polymerisater. Eksempler for flytende polymerisater av konjugerte diener, er slike av butadien,isopren, 1,3-pentadien, 2,3-dimetylbutadien, kopolymerisater av forskjellige diener, samt også flytende kopolymerisater av et konjugert diolefin og mindre mengder av monoolefiner, som f. eks. buten-1-, isobuten, heksan-1, okten-1, styren med molekylvekt på 400 til 6000, fortrinnsvis 800 til 3000, samt jodtall på 200 til 500 og viskositeter på 100 - 10 000 cP ved 50°C.

Spesielt foretrukket er flytende polybutadien-polymerisater

som til minst 90 % 1,4-sammenknyttet, mengden av cis-dobbelt-

bindinger utgjør mer enn 60 %, og hvis molmasse utgjør 1000 - 4000.

Med olje forstås også silikonoljer av forskjellig viskositet, fortrinnsvis ved midlere molvekter på 312 til 15 000, spesielt foretrukket polydimetylsiloksaner.

Med fettsyreestere forstås slike som minst inneholder 12 C-atomer, fortrinnsvis 15 til 46 C-atomer, spesielt foretrukket 16 til 36 C-atomer. Spesielt forstås herunder: Etylstearat, laurinsyreheksylester, dipropylen-glykolpelargonat, palmitin-syrecetylester, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, capryl/ caprinsyreester av mettede fettalkoholer av kjedelengde C^2~C-^g, isopropylstearat, ol jesyreoleylester, ol jesyredecylester , etyloleat, kunstig kjertelfett, nemlig hver gang enkeltvis eller i blanding.

Med triglycerider forstås rene eller kjemiske ester av glyce-rol med fettsyre av kjedelengde Cg - C^g, fortrinnsvis capryl-og/eller caprinsyretriglycerider.

Med fettsyrer forstås mettede eller umettede fettsyrer, fortrinnsvis slike med 12-24 C-atomer, enkeltvis eller i blanding med hverandre, spesielt foretrukket oljesyre.

Med oljer innen oppfinnelsens ramme forstås videre: søtmandel-olje, avocadoolje, sesamolje, rizinusolje, olivenolje, drue-kjerneolje, nellikolje, hordnøttolje, maisolje, hasselnøtt-olje, jojobaolje, kartamaolje og hvetekimolje, hver gang enkeltvis eller i blanding.

Med harpikser innen oppfinnelsens ramme forstås kolofonium, dehydrogenert kolofonium, glycerolestere av dehydrogenert kolofonium, glycerolestere av kolofoniumgummi, hydrogenert kolofonium, glycerolestere av hydrogenert kolofonium, pentaery-tritestere av hydrogenert kolofonium, metylestere av hydrogenert kolofonium, polymerisert kolofonium, glycerolestere av polymerisert kolofonium, terpenharpikser, cumaron/inden-harpikser, hydrognerte petroleumharpikser, med maleinsyre-anhydrid modifisert kolofonium og kolofoniumderivater, C^-petroleumharpisker og halvestere av styren/maleinsyre-kopolymere enkeltvis eller i blandinger med hverandre. Spesielt foretrukket blir polyterpenharpikser av a- resp. 8-pinen eller modifiserte glycerolestere av kolofonium. Disse harpikser kan alt etter de nødvendige egeskaper med hensyn til klebrighet og klebeevne på den del, hvorpå det resulterende plaster skal anbringes, enten anvendes alene eller i kombinasjoner med hverandre.

Antiflogistika innen oppfinnelsens ramme er et eller flere antiflogistika med den generelle formel I og/eller II.

Antiflogistika med den generelle formel I har følgende struktur:

-Lue i_

R-^-Rj. kan være like eller forskjellige og bety hydrogen,

halogen, lavere alkyl, substituert alkyl,

X betyr N eller CH, og

Y betyr hydrogen, metallioner, alkyl eller substituert

alkyl.

Halogen betyr fluor, klor, brom, fortrinnsvis klor og/eller brom, spesielt foretrukket klor. Ved lavere alkyl av fortrinnsvis alkyl med 1-6 C-atomer, spesielt foretrukket 1 - 4 C-atomer substituert alkyl, hvor R-]__R5 betyr fortrinnsvis trihalogenalkyl, spesielt foretrukket trifluormetyl,med metallioner forstås ionene av alkalimetallene, jordalkalimetallene av alu- minium, fortrinnsvis natrium. Substituert alkyl for Y betyr fortrinnsvis alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, trihalogenalkyl, idet antall C-atomer utgjør 1 til 6, alkylkjeden kan være rettlinjet eller forgrenet.

Fortrinnsvis anvendes antiflogistika med den generelle formel I, hvori

Ro og R^betyr hydrogen,

X betyr nitrogen eller en CH-gruppe,

Y betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl eller substituert C^-C^-alkyl, hydroksyalkyl eller hydroksyalkoksyalkyl med 1 til 6 C-atomer,

R1'R2 og R5betyr hydrogen, klor, C-^C^-alkyl eller trifluormetyl.

Spesielt foretrukket er antiflogistika med den generelle formel I, hvori

X betyr en CH-gruppe og

Y betyr hydrogen eller hydroksyalkoksyalkyl med 1 til

6 C-atomer,

R1'R2 og R5ketyr metyl, hydrogen, trifluormetyl eller klor.

Antiflogistika innen oppfinnelsens ramme er videre antiflogistika med den generelle formel II med strukturen:

hvori

R betyr hydrogen, laverealkyl, substituert alkyl,

Ar betyr aryl, heteroaryl, substituert aryl, substituert heteroaryl, og

(n + m) betyr et helt tall som har verdiene 0, 1 eller 2,

P betyr 0 eller 1,

på den betingelse at Ar ikke betyr aryl eller heteroaryl når n og m har verdier 0,

samt deres estere eller amider.

Fortrinnsvis betyr R for lavere alkyl rester med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atomer, substituert alkyl, alkoksyalkyl eller trihalogenalkyl, aryl, resp. heteroaryl, f. eks. fenyl, naftyl, tiofenyl, pyrrolyl, indenyl, indolyl, benztiazinyl, fenotia-zinyl.

Substituenter for aryl resp. heteroaryl er alkyl, fortrinnsvis

rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 C-atomer, alkoksy, oksalkyl, acyl, hydroksyl, acetoksybenzoyl, substituert benzoyl, fenyl, substituert fenyl, fenoksy, halogen, fenylalkenyl, fenyl-alkyl.

Estere er alkylestere med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atomer i alkoholkomponentene, spesielt foretrukket metyl, etyl, i- og n-propyl, substituert alkyl, f. eks. 8-hydroksyetyl, estere med glycolsyre. Amidene kan i grupperingen -CO-NH^istedenfor et eller begge amid-hydrogener også inneholder lavere-alkyler, resp. substituerte alkyler.

Helt foretrukket er følgende antiflogistika med den generelle formel II:

samt deres alkylestere og substituerte alkylestere.

De ovenfor nevnte antiflogistika med de generelle formler

I og II, kan innarbeides såvel enkeltvis som også mere i plastere.

Antiflogistika kan innarbeides i en mengde på 1-30 vekt-% fortrinnsvis 2-20 vekt-% i reservoarsjiktet. De angitte vekt-%

refererer seg til samlet reservoar.

Disse antiflogistika kan i tillegg dessuten settes ytterligere virksomme stoffer, eller også kjølende eller duftavgivende stoffer fortrinnsvis metylsalicylat, glycolsalicylat, sali-cylsyre, mentol, peppermynteolje, kamfer, tymol, acrinol, scoplaekstrakt, klorpenitaminmaleat, benzylnikotinat, capsi-mekstrakt, nonylvanillylamid, capsaicin.

Hvis nødvendig kan plastrene ifølge oppfinnelsen blandes med additiver og fyllstoffer f. eks. aldringsbeskyttelsesmidler, antioksydanter og armeringsfyllstoffer, såvidt de gelaktige egenskaper ikke ødelegges.

Kjente virksomme stoffavgivningssystemer som f. eks. geler, salvegrunnlag, plastere, frigjør ca. 0,5 - 5 mg virksomt stoff i løpet av 4 timer. Det overnevnte terapeutiske system ifølge oppfinnelsen derimot, frigjør i løpet av 4 timer inntil 18 mg virksomt stoff med en tydelig større biodisponerbarhet. Sys-temene ifølge oppfinnelsen kan ved endring av polymerdelen, slepemidler resp. harpiksen omtrent etter ønske innstilles med hensyn til deres virksomme stoffavgivningshastighet.

Fremstillingen av det virksomme stoffholdige reservoar og der-på plasserte plaster, kan f. eks. gjennomføres som følgende: Plastgrunnstoffet (polymer, harpiks og slepemiddel) innbringes i et egnet oppløsningsmiddel som oppløses under omrøring i benzin. Det fremkommer en klar til svakt uklar oppløsning 1. Det virksomme stoffkomponent tilsettes likeledes oppløst i en egnet oppløsningsmiddel og polymeroppløsning 1.

Den således dannede virksomt stoffoppløsning 2 påføres jevnt

på silikonisert papir, og trekkes ut i en film. Det belagte papir med plastgrunnlaget tørkes 24 timer i luften og deretter oppbevares 1 time i sirkulasjonstørkeskap på 40°C.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk system omfattende et dekksjikt som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomme stoffer, et virksomt stoffreservoarsjikt og eventuelt avtrekkbart beskyttelsessjikt som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomt stoff, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat en polymerkomponent bestående av kautsjukaktig i overveiende amorfe olefiniske (ko)-polymerisater med glasstemperaturer under 20°C, eventuelt i kombinasjon med dienkautsjuker eller styren-dien-kautsjuker, oppløses alene eller i blanding med inntil 50 vekt-% av polymerkomponenten av polyisobutylener en eller flere slepemidler, og en eller flere harpikser i et oppløsningsmiddel, og som virksomt stoff bringes 2 til 15 vekt-% antiflogistika referert til blandingen av polymerkomponenter slepemiddel og harpiks, likeledes til oppløsning i et oppløsningsmiddel, disse oppløsninger forenes, og de forenede oppløsninger påføres den på en for virksomme stoff i det vesentlige ugjennomtrengelige folie (dekksjikt) og trekkes ut til en film, den belagte folie (dekksjikt) tørkes i første rekke ved værelsestemperatur, og deretter temperaturer inntil 50°C, og eventuelt utstyres den tørkede folie (dekksjiktet) på den belagte side med et for det virksomme stoff i det vesentlige ugjennomtrengelige avtrekkbart beskyttelsessjikt.

Bestemmelsen av de virksomme stoffavgivningsgrader foregikk

i en resorpsjonsmodell som er beskrevet nøyere i det følgende og i den eksperimentelle del. Fig. 1 viser en resorpsjonsmodell, fig. 2 viser en resorpsjonscelle.

På fig. 1 betyr 1 en slangepumpe for akseptor, 2 en slangepumpe for temperering, 3 et prøveuttak, 4 kretsløpet for tem-pereringsvæsken, 5 akseptormedium, 6 tempereringskar og 7 resorpsjonscellen.

På fig. 2 betyr 1 et ugjennomsiktig cellematerial, 2 en membran og 2 et inspeksjonsvindu av glass som samtidig er en rifle-plate for akseptormediet.

In vitro frigjøringsundersøkelse av plaster ifølge oppfinnelsen

Alle plastere ble fremstillet på samme måte med 10 % virksom stoffkomponent av

Polymer

slepemiddel

harpiks

eventuelt oppløsningsmiddel (benzin, heksan eller heksan/toluen-blanding). De respektive anvendte mengdeforhold er oppført ved resepturbeskrivelse.

Hertil ble alle komponenter oppført eller suspendert. Som opp-løsningsmiddel for det virksomme stoff ble det overveiende anvendt aceton og/eller etanol.

Disse oppløsninger resp. suspensjoner ble forarbeidet i tynne folier av en tykkelse på 50-150 ym.

Forsøksparameter:

Akseptormediet ble temperert i et forrådskar over slanger, pumpet om i resor,psjonsdelen. Prøveuttak foregikk mellom pumpe og resorpsjonscellen. Prøveuttak foregikk på fastlagte tids-avstander. Det ble hver gang uttatt 6 ml prøve og målt spek-tralfotometrisk. En erstatning av akseptorvæsken foregikk ikke da dette ville bety en fortynning av restmengden.

Beregning av resultatene

I første rekke ble det oppnådd en justeringskurve med resp. virksomme stoffkomponenter med en viss hjelp, deretter fra de for enkeltprøvene målte ekstinksjonsverdier ble fastslått den virksomme stoffkonsentrasjon (mg eller %) i enkeltprøvene. Ekstinksjonene ble målt UV-spektroskopisk.

Til beregning av den "relative resorpsjon" (del "resorbert" virksomt stoff samlet innhold av plasteret i %) er det nødvendig med kjennskap til den anvendte virksomme stoffmengde pr. plaster-flate (33,18 m 2). Dette er kjent fra fremstillingen av plasteret, mengden av anvendt plaster fremgår av differansen av vekten av det utstansede plaststykke og vekt av det like store stykket av den silikonisert papir. Av det virksomme stoffinnhold og vekten av det anvendte plaster, lar det seg beregne enten virksomt stoff i 33,8 cm plastere.

De for de enkelte prøver målte ekstinksjonsverdier ble det ved hjelp av en justeringsrettlinje resp. den herav fastslåtte faktor fastslått konsentrasjonen av virksomt stoff i prøven.

(t) : frigjort legemiddelstoffmengde. inntil tiden t £~mg_7

V"t : akseptorens volum til tiden t / ml/

C\ : virksom stoffkonsentrasjon angjeldende prøve /~mg/ml/

M F : uttatt virksom stoffmengde til tiden t V"D : prøvevolum /~ml/

n : antall prøver til tiden t

t : forsøksvarighet

Fremsti11ing sbe skrivelse

Det virksomme stoffavgivningssystemet ifølge oppfinnelsen

ble fremstillet på følgende måte: Blandingen av polymer, harpiks og slepemiddel ble forknadd i en Z-knaer ved en tempe-ratur på 12 0 til 15 0°C. Når massen danner en homogen smelte ble ved nitrogengassbehandling det virksomme stoff innarbeidet homogent. Den virksomme stoffholdige smelte ble påført på bærefolien (knaer).

Det virksomme stoffavgivningssystemet ifølge oppfinnelsen oppløses i en oppløsningsmiddelblanding, påføres på bærefolien og tørkes deretter i en oppløsning.

Eksempelserie A: Standard

Ved denne forsøksrekke ble et styren/isppren/styren-TR-blokk-kopolymerisat ("Cariflex TR 1107" fra Shell Chem. Co.) anvendt som polymer, parafin tyntflytende som slepemiddel og polyterharpiks av 3-pinen som kleberiggjørende harpiks.

Det 10 %-ig virksomholdige styren/isopren/styren-TR-blokk-kopolymer-plaster ble anvendt i alle ytterligere forsøk som referansestandard.

Den nøyaktige sammensetning av plastergrunnlaget er angitt i tabell 1. Fremstillingen foregikk som angitt ovenfor. Fri-gjøringsgradene er omtalt i tabell 2.

Eksempelserie B

Ved denne forsøksrekken ble sammensetningen av den polymere variert. Den nøyaktige beskrivelse av det polymere, er angitt i tabell 3.

Fremstillingen foregikk som angitt ovenfor.

Alle i tabell 3 oppførte polymere ble variert under konstant-holdig av parafinolje resp. harpiksdelen i mengdene i følgende skjema:

Frigjøringsgradene er omtalt i tabell 4.

Eksempelserie C (variasjon av de flytende komponenter De flytende komponenter av de eksempelserie B utvalgte formu-leringer ble endret i sammensetning etter følgende skjema under bibehold av den øvrige reseptur.

Den nøyaktige sammensetning av plastergrunnlagene er angitt i tabell 5, frigjøringsgraden i tabell 6.

Eksempelserie D: endring av harpiksdelen

Eksempel 1 (oppløsning)

Frigjøring etter 4 timer 14,0 mg (45,73 %)

Eksempel 2 ^oppløsning)

Frigjøring etter 4 timer 14,88 (53,58).

Eksempel 3 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 11,67 mg (43,7 %).

Eksempel 4 (oppløsning)

Frigjøring etter 4 timer 9,78 mg (50,14 %)

Eksempel 5 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 15,67 mg (67,91 %).

Eksempel 6 (oppløsning)

Frigjøring etter 4 timer 13,61 mg (55,4 %).

Eksempel 7 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 14,94 mg (54,28 %).

Eksempel 8 (oppløsning)

Frigjøring: etter 4 timer 12,72 mg (52,71 %).

Eksempel 9 (oppløsning)

Frigjøring etter 4 timer 10,21 mg (47,3 %).

Eksempel 10 (oppløsning)<i>

Frigjøring: etter 4 timer 10,21 mg (44,5 %).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutiske systemer omfattende et dekksjikt som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomme stoffer, et virksomt stoffreservoarsjikt, og eventuelt et avtrekkbart beskyttelsesjikt som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for virksomt stoff, a karakterisert ved at éni polymerkomponent bestående av kautsjukaktig overveiende amorfe olefiniske (ko) polymerisater med glasstemperaturer under 20°C, eventuelt i kombinasjon med dienkauts juker eller styren-dienkauts>>uker, oppløses alene eller i blanding med inntil 50 vekt-% av polymerkomponentene av polyisobutylener, en eller flere slepemidler og en eller flere harpikser i et oppløsningsmiddel og som virksomme stoffer bringes 2 til 15 vekt-% antiflogistika referert til blandingen av polymerkomponentene, slepemidlene og harpiksen likeledes til oppløsning i et oppløsningsmiddel, disse oppløsninger forenes og de forenede oppløsninger påføres jevnt for en for dett virksomme stoff i det vesentlige ugjennomtrengelige folie (dekksjikt) og trekkes ut til en film, den belagte folie (dekksjikt) tørkes først ved værelsestemperatur og deretter ved temperaturer inntil 50°C, og eventuelt utstyres den tørkede folie (dekksjikt) på den belagte side med et for det virksomme stoff i det vesentlige ugjennomtrengelige avtcekkbart beskyttelsesjikt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som virksomme stoffer anvendes antiflogistika med den generelle formel

idetR1~ R5 kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, halogen, laverealkyl, substituert alkyl, X betyr N eller CH, og Y betyr hydrogen, metallioner, alkyl eller substi tuert alkyl, og/eller med formel II

hvori R betyr hydrogen, laverealkyl, substituert alkyl, Ar betyr aryl, heteroaryl, substituert aryl, substi tuert heteroaryl, og n+m betyr et helt tall som har verdiene 0, 1 eller 2, P betyr 0 eller 1 med den betingelse at Ar ikke betyr aryl eller heteroaryl, hvis n og m og p har verdi 0.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det som virksomme stoffer anvendes

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at til fremstilling av det virksomme stoffreservoarsjikt anvendes 30 til 60 vekt-% polymerkomponent,

30 til 60 vekt-% slepemiddel, og 0 til 20 vekt-% av et klebe-forbedrende harpiks, idet summen av de tre komponenter ut-gjør 100 vekt-%.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3, og 4, karakterisert ved at det som polymerkomponenter anvendes overveiende amorfe (ko)-polymerisater av minst et C_-C,D -a-olefin, og et cykloolefin som også kan være kopolymerisert med et ytterligere diolefin og har glasstemperaturer under 20°C alene eller i blanding med inntil 95 vekt-% av den samlede mengde av polymer med kjente dienkautsjuker som også kan være kopolymerisert med a-olefiner statistisk eller i blanding.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3, 4 og 5, karakterisert ved at det som polymerkomponenter anvendes overveiende amorfe (ko)-polymerisater av etylen og/eller propylen med ytterligere C-^-C-^g-a-olef iner .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5 og 6, karakterisert ved at det som dienkautsjuker anvendes slike på basis av 1,3-diener.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7, karakterisert ved at det som med diener kopolymerisert a-olefiner-kopolymerer anvendes EPDM-kautsjuker.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 og 8, karakterisert ved at folien (dekksjiktet) hvorpå den virksomme stoffreservoarsjikt påføres, består av en okklusiv fleksibel eller ikke fleksibel material.

10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 og 9, karakterisert ved at det som harpiks for det virksomme stoffreservoarsjiktet anvendes polyterpenharpikser eller modifiserte glycerolestere av kolofonium og som slepemiddel for det virksomme stoffreservoarsjikt anvendes olje, fettsyreestere, triglycerider, alkoholer og/ eller fettsyrer.