NO830729L - Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye cefalosporinderi-

vater og fremgangsmåter til fremstilling, spesielt polare cefemderivater, som i cefemringens 3-stilling er substituert med bestemte pyridiniummetyl-rester og som har en meget god antimikrobiell virkning mot grampositive og gramnegative bakterier og derfor er godt egnet som legemiddel til be-

handling av mikrobielle infeksjoner.

Oppfinnelsens gjenstand er følgelig cefemderivater

med den generelle formel I

og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter og hvori R betyr hydrogen eller halogen,

2 3 3

R betyr en gruppe -C02R , hvori R betyr hydrogen, C^-C^-

alkyl, -CH20<C>1-C4-alkyl, -Cf^OOC-C^-C^-alkyl, eller en ekvi-

valent av et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium eller en organisk aminbare, en nitrilgruppe eller en karbamoyl-

gruppe -CONH2, som kan være substituert en eller to ganger ved nitrogenatomet,

1, m og n betyr hver gang 0 eller 1,

A betyr en arylrest, R<4>

' 4 5

en gruppe - C -, idet R og R kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, aryl, en C-^-C^-alkylgruppe, eller sammen med karbonatornet hvortil de er bundet, danner en metylen-

eller en C^-C^-sykloalkylidengruppe, idet alkyl og syklo-

alkyl dessuten kan være substituert videre en eller flere ganger,

B betyr en pyridiniumrest

som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig,

med substituert C-^-Cg-alkyl, idet 2-alkylgrupper også kan være

sluttet til en eventuelt substituert di- til dekametylen-

ring, hvori et C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og videré dessuten også kan inneholde en eller to dobbeltbindinger, med cyano-C-^-C-j-alkyl, epoksy-C^-Cg-alkyl, trif luormetyl eller pentafluoretyl,

med hydroksyimino-metyl eller C-^-C^-alkoksyiminometyl,

med eventuelt substituert C^-Cg-alkenyl,

med C2-Cg-alkinyl,

med C^-C^-sykloalkyl eller C3-C7-sykloalkyl-metyl, idet i begge substituenter kan ringen også være substituert og idet et C-atom kan være erstattet med et heteroatom,

med C^-C^-sykloalkenyl,

med eventuelt substituert C^-C^-alkoksy,

med epoksy-C2-Cg-alkoksy, med C2-Cg-alkenyloksy eller C2~Cg-alkinyloksy,

med halogen, cyano, hydroksy, merkapto,

med i alkyldelen eventuelt substituert C-^-Cg-alkyltio, ci~ c§~ alkylsulf inyl eller C-^-C^-alkylsulf onyl,

med ved metylresten substituert metyltio, metylsulfinyl eller metylsulfonyl,

med C2-Cg-alkenyltio, C-j-Cg-alkenylsulfinyl eller C-^-Cg-alkenyl-sulfonyl,

med eventuelt substituert fenyl, bensyl eller heteroaryl,

med formyl eller ketalisert formyl,

med eventuelt substituert C1 ,-Cb,-alkylkarbonyl, som også kan foreligge i ketalisert form,

med arylkarbonyl,

med C-j^-Cg-alkylkarbonylamino,

med karboksy eller C-^-Cg-alkoksykarbonyl,

med karbamoyl som ved nitrogen kan være substituert en eller to ganger,

med eventuelt substituert karbazoyl, med sulfamoyl, som ved nitrogenatomet kan være substituert en gang,

med pyridyl eller 4-pyridon-l-yl,

og hvori gruppen -0-(CH2) (A)mR ostår i syn-posisjon.

Oppfinnelsen er spesielt rettet mot forb i ndelser

1 2

hvori R , R , A, 1, n og m har overnevnte betydninger, og

B betyr en pyridiniumrest

substituert likt eller

som kan være

forskjellig en eller flere ganger,

med C1 ,-Cb,-alkyl, som kan være en eller flere ganger substituert med hydroksy, karboksy, C-^-Cg-alkyloksykarbonyl, formyl eller C1 -,-C D,-alkylkarbonyl, hvis karbonylgrupper også kan foreligge i ketalisert form, karbamoyl, N-hydroksy-karbamoyl, sulfo, c^~cg~alkyloksy, hydroksy-C-^-Cg-alkyloksy, Cj^-Cg-alkyltio, C^-Cg-alkylsulfiny, C^-Cg-alkylsulfonyl, C2-Cg-alkenyloksy, C2-Cg-alkenyltio, C2-Cg-alkenylsulfinyl eller C2~Cg-alkenylsulfonyl og idet 2-alkylgrupper også kan være sluttet til en eventuelt •substituert di- til dekametylering, hvori et C-atom kan være erstattet med heteroatom og videre kan dessuten også være inne-holdt en eller to dobbeltbindinger med et cyano-C-^-C^-alkyl, epoksy-C2-Cg-alkyl, trifluormetyl, hydroksyiminometyl eller C^-C^-alkoksyiminometyl, pentafluoretyl,

Med C 2~. -Cb,-alkenyl som kan være substituert med hydroksy,

med C2~Cg-alkinyl,

med C^-C^-sykloalkyl eller C^-C^-sykloalkyl-metyl, idet begge substituenter kan også ringen være substituert med hydroksy, halogen, karboksy, C^-Cg-alkyloksykårbonyl eller cyano og hvori et C-atom kan være erstattet med et oksygenatom,

med C^-Cy-sykloalkenyl,

med C-^-Cg-alkoksy, som kan være substituert med hydroksy, karboksy eller C-^-Cg-alkyloksykarbonyl,

med epoksy-C2~Cg-alkoksy,

med C2-Cg-alkenyloksy eller C2-Cg-alkin(yloksy,

med halogen, cyano, hydroksy eller merkapto,

med C^Cg-alkyltio, C-^-Cg-alkylsulfinyl eller C^Cg-alkylsulfonyl, som i alkyldelen kan være substituert med hydroksy,

med metyltib, metylsulfinyl eller metylsulfonyl, som i metyl-delen er substituert med karboksy eller CX -, -Cb,-alkyloksykarbonyl, med.C2-Cg-alkenyltio, C2-Cg-alkenylsulfinyl eller C2-Cg-alkenyl-sulfonyl,

med fenyl, bensyl eller heteroaryl, som også kan være substituert med halogen,

med formyl eller ketalisert formyl,

med C-^-Cg-alkylkarbonyl som også kan være substituert med hydroksy, også kan foreligge i ketalisert form,

med arylkarbonyl eller C-^-Cg-alkylkarbonylamino,

med karboky eller C^-Cj--alkoksykarbonyl,

med karbamoyl som kan være substituert en gang ved nitrogen med C^-Cg-alkyl, hydroksy-C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkyloksykarbonyl, C^-Cg-alkylkarbonyl, karboksymetyl, C-^-Cg-alkyl-oksykarbonyl-metyl, aminokarbonylmetyl, C^-Cg-alkylaminokarbonyl, karbamoyl, hydroksy eller pyridyl, eller som ved nitrogen kan være substituert to ganger med C-^-Cg-alkyl,

med karbazoyl, som kan være substituert med C-^-C^-alkyl, eller N-karbamoylkarbazoyl,

med sulfamoyl, som ved nitrogen kan være substituert en gang med C^-Cg-alkylaminokarbonyl,

med pyridyl eller 4-pyridon-l-yl,

og idet også ved disse foretrukkede under den generelle formel I fallende forbindelser står R 2(A)m(Cr^)nO-gruppe i syn-stilling.

Som eventuelt mulige substituenter av den under B nevnte di- til dekametylen-ring, hvori et C-atom kan være erstattet med et heteroatom og videre dessuten kan være inne-holdt en eller to dobbeltbindinger, kommer det spesielt på tale følgende substituenter som kan opptre en eller flere ganger fortrinnsvis imidlertid en gang: C-^-Cg-alkyl, C-^-C^-alkoksy, hydroksymetyl, halogen, hydroksy okso, hydroksyimino, oksometylen, karboksy, C-^-Cg-alkyloksy-karbonyl, cyano eller karbamoyl. V

Disse substituenter kan opptre på de nevnte til pyridiniumresten påkondenserte ringer, uavhengig av om den even-tuelle ring er mettet, umettet eller også dessuten avbrutt med med.et heteroatom, fortrinnsvis opptrer de imidlertid ifølge oppfinnelsen på påkondenserte mettete ringer, som ikke inneholder heteroatom.

Den til pyridiniumresten påkondenserte ring, kan inneholde 2 til 10 ringledd (di- til dekametylen), fortrinnsvis imidlertid 3 til 5 ringledd, og således eksempelvis bety en syklopenteno-, syklohekseno- eller sykloheptenoring. Inneholder en slik påkondensert ring en dobbeltbinding, så skal det som eksempler nevnes en syklopentadieno-, sykloheksadieno- eller sykloheptadienoring. Er i slike ringer et C-atom erstattet med et heteroatom, så kommer det som heteroatomer spesielt i betraktning oksygen eller svovel. Som en oksygenatomholdig påkondensert ring som inneholder 2 eller 1 dobbeltbinding, skal det eksempelvis nevnes, furo, pyrano, dihydrofuro og dihydropyrano, som påkondenserte ringer med et svovelatom som inneholder 2 eller 1 dobbeltbinding tieno, tiopyrano, dihydrotieno og di-hydrotiopyrano. Av de påkondenserte ringer som inneholder et heteroatom, kommer det for en substitusjon spesielt med de ovenfor angitte substituenter spesielt i betraktning de ringer som bare inneholder en dobbeltbinding.

Som spesielt foretrukket kommer det eksempelvis i betraktning følgende substituenter:

R3": Hydrogen, brom, klor og fluor, spesielt klor og brom,

2 3 3

R : Gruppe -C02R , hvori R betyr hydrogen, C-^-C^

alkyl, som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, fortrinnsvis metyl, etyl, spesielt metyl eller en ekvivalent av et alkalimetall, som f. eks. natrium, kalium, litium, fortrinnsvis natrium og kalium, en ekvivalent av et jordalkalimetall, fortrinnsvis kalsium eller mag-nesium, ammonium, samt en ekvivalent av en organisk aminbase,

som f. eks. trimetylamin, dietylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, N,N-dimetyletanolamin, tris-(hydroksymetyl)-amino-metan, arginin, lysin, en nitrilgruppe, en karbamoylgruppe,

som ved nitrogenet kan være substituert'» en gang med C,-C,-

alkyl, hydroksy-C-j^-Cg-alkyl, C^Cg-alkyloksykarbonyl, C1-C6~alkylkarbonyl, karboksymetyl, C-^-Cg-alkyloksykarbonylmetyl, aminokarbonylmetyl, C-^-Cg-alkylaminokarbonyl, karbamoyl, hydroksy, C-^-Cg-alkyloksy, eller som ved nitrogenatomet kan være substituert to ganger med C-.-C,-alkyl,

-L fa

A: en arylrest, fortrinnsvis en fenylrest,

R<4>

'45

gruppen - C - , idet R og R kan være like eller forskjellige

R<5>

og bety hydrogen, aryl, fortrinnsvis fenyl, C^-C^-alkyl, som f. eks.

metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, fortrinnsvis metyl, etyl, spesielt metyl, eller

4 5

idet .R og R sammen med karbonatornet er bundet, kan danne en metylengruppe eller en C^-C^-sykloalkylidengruppe som f. eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, syklo-heptyl, fortrinnsvis syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl og idet sykloalkylidengruppen kan være substituert f. eks. med C^-C^-alkyl, fortrinnsvis metyl med halogen, fortrinnsvis fluor og klor eller også kan være substituert med alkylen med 3-6 C-atomer,

1=0eller 1, fortrinnsvis 0,

m = 0 eller 1,

n = 0 eller 1, idet summen av m og n betyr 1 eller 2.

Foretrukkede eksempler for gruppen -(CL^) (A)m~

er følgende:

For det tilfellet at n = 0 og m = 1:

for det tilfellet at m = 0 og n = 1: -CH„- og hvis n og m =

B: en pyridiniumrest som kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis 1 til 3:.ganger, spesielt 1 til 2 ganger, eksempelvis med C^-C^-alkyl, som spesielt metyl,

etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, dimetyl, trimetyl, metyl og etyl, metyl og propyl, metyl og isopropyl, etyl og etyl,

hydroksy-C-^-C^-alkyl, som spesielt hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksybutyl, hydroksy-

sek.-butyl, eller hydroksy-tert.-butyl, og idet f. eks. også 2 .eller 3 hydroksylgrupper kan stå ved alkylresten, karboksy-C1-C4~alkyl som spesielt karboksymetyl og karboksy-etyl,

C-j^-C^-alkyloksykarbonyl-C-j^-C^-alkyl, som spesielt metyloksy-karbonylmetyl, etyloksykarbonylmetyl, metyloksykarbonyletyl, formyl-C-^-C^-alkyl, som spesielt formylmetyl, C-^-C^-alkylkarbonyl-C-^-C^-alkyl, som spesielt metylkarbonylmetyl, etyl-karbonylmetyl, metylkarbonyletyl og etylkarbonyletyl, hvis 2 alkylgrupper dessuten også kan være substituert med hydroksy, og hvis karbonylgruppe også kan foreligge i ketalisert form, karbamoyl-Ci-C^-alkyl, som spesielt karbamoylmetyl eller karba-moyletyl, som ved nitrogen også kan være substituert med hydroksy, som spesielt N-hydroksy-karbamoylmetyl, sulfo-C^-C^-alkyl,

som spesielt sulfoetyl eller 1-hydroksy-l-sulfometyl, C1~C4~alkyloksy-C^-C^-alkyl, som spesielt metyloksymetyl, etyloksy-metyl, propyloksymetyl, isopropyloksymetyl, metyloksyetyl, etyloksyetyl, metyloksypropyl, og metyloksyisopropyl, som også kan være substituert med hydroksy som spesielt hydroksyetyl-oksymetyl og hydroksyetyloksyetyl,

C1-C4-alkyltio-C1-C4-alkyl, som spesielt metyltiometyl, etyl-tiometyl, metyltioetyl og etyltioetyl,

C^-C^-alkylsulfinyl-C-^-C^-alkyl, som spesielt metylsulfinylmetyl, etylsulfinylmetyl, metylsulfinyletyl og etylsulfinyletyl, C-^-C4-alkylsulfonyl-C1-C4~alkyl, som spesielt metylsulfonyl-metyl, etylsulfonylmetyl, metylsulfonyletyl og etylsulfonyl-etyl,

C^-alkenyloksy-C^TC^^-alkyl, som spesielt allyloksymetyl og allyloksyetyl,

C3-alkenyltio-C^-C4-alkyl, som spesielt allyltiometyl, C^-alkenylsulfinyl-C1-C4-alkyl, som spesielt allylsulfinylmetyl, C^-alkenylsulfonyl-C1-C4-alkyl, som spesielt allylsulfonylmetyl, cyano-C-^-C^-alkyl, som spesielt cyanometyl og cyanoetyl, s epoksy-C^-C^-alkyl, som spesielt epoksyetyl og epoksypropyl, trifluormetyl, hydroksyiminometyl og C^-C^-alkyloksyiminometyl som spesielt metoksyiminometyl, '.,

C^-C^-alkenyl, som spesielt allyl, 2-metylallyl og buten-3-yl, som dessuten også kan være substituert med hydroksy, som spesielt

hydroksyallyl og hydroksybutenyl,

C^-alkinyl, som spesielt propargyl,

C^-C^-sykloalkyl og C^-Cg-sykloalkyl-metyl, idet karbonantallet refererer seg til sykloalkyldelen, som spesielt syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, og syklopentylmetyl, idet ringene også kan være substituert, f. eks. med hydroksy, som spesielt 1-hydroksy-l-syklopentyl og 1-hydroksy-l-sykloheksyl, eller med halogen, fortrinnsvis klor, med karboksy, ci~ c^~ alkoksykarbonyl eller cyano,

C^-Cg-sykloalkenyl, som spesielt syklopenten-l-yl og syklo-heksen-l-yl,

C1~C4-alkoksy, som spesielt metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butoksy, isobutoksy, og tert.-butoksy, fortrinnsvis metoksy, idet disse alkoksygrupper dessuten også kan være substituert, eksempelvis med hydroksy, karboksy eller C^-C^-alkyloksykarbonyl, spesielt karboksymetyloksy og metyloksy-karbonylmetyloksy, epoksy-C^-C-^-alkyloksy, som spesielt epoksy-etoksy eller epoksypropoksy,

C^-alkenyloksy, som spesielt allyloksy,

C3~alkinyloksy, som spesielt propargyloksy,

halogen, som spesielt fluor, klor, brom, jod, cyano, hydroksy, spesielt 3-hydroksy,

C-^-C^-alkyltio, som spesielt metyltio, etyltio, ..propyltio og isopropyltio, som også kan være substituert med hydroksy, spesielt hydroksyetyltio, C-^-C^-alkylsulf inyl, som spesielt metylsulf inyl, etylsulf inyl, propylsulfinyl og isopropylsulfinyl, som også kan være substituert med hydroksy, spesielt hydroksyevtylsulfinyl, C-^-C^-alkylsulf onyl, som metyl- eller etyl- eller propyl-eller isopropylsulfonyl, som også kan være substituert med hydroksy, spesielt hydroksyetylsulfonyl, karboksymetyltio og C^-C^-alkyloksykarbonylmetyltio, spesielt metyloksykarbonylmetyltio, karboksymetyl-sulfonyl og -sulfonyl, samt C-^-C^-alkyloksykarbo-nylmetyl-sulfinyl og -sulfinyl, spesielt metyloksykarbonyl-metyl-sulfinyl og -sulfonyl, C-j-alkenyltio, som allyltio og propen-l-yl-tio,

C^-alkenylsulfinyl, som allylsulfinyl og propen-l-yl-sulfinyl, C^-alkenylsulfonyl, som allylsulfonyl og propen-l-ylsulfonyl, fenyl og bensyl som også kan være substituert, eksempelvis med halogen, spesielt klor, som f. eks. 4-klorbensyl,

2'-tienyl og 3'-tienyl,

formyl og ketalisert formyl, som f. eks. 1,3-dioksolan-2-yl, C^-C^-alkylkarbonyl, spesielt acetyl og propionyl, fortrinnsvis acetyl, som også kan være substituert med hydroksy og kan foreligge i ketalisert form, som f. eks. 2-mety1-1,3-dioksolan-2-yl, bensoyl, C-^-C^-alkylkarbonylamino, spesielt acetylamino og propionylamino, formylamino,

karboksy, eksempelvis også 2,3,4-karboksy,

C-^-C^-alkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl og etoksykarbonyl, som f. eks. også 2,3,4-metoksy- eller -etoksykarbonyl,

karbamoyl (eksempelvis også 2,3,4-karbamoyl), som ved nitrogenatomet kan være substituert en gang med C-^-C^-alkyl, som spesielt N-metyl- og N-etylkarbamoyl, med hydroksy-C-^-C^-alkyl, som spesielt N-hydroksymetyl-karbamoyl og N-hydroksyetyl-karbamoyl, med C-^-C^-alkyloksy-karbonyl som spesielt N-metoksykarbonylkarbamoyl og N-etoksykarbonylkarbamoyl, med C^-C^-alkylkarbonyl, som spesielt N-acetyl-karbamoyl, med karboksymetyl, med C^-C^-alkyl-oksykarbonylmetyl som spesielt N-metyl- og N-etyl-oksykarbonyl-metylkarbamoyl, med aminokarbonylmetyl, med N-C-^-C^-alkylamino-karbonyl, som spesielt N-metyl- og N-etylaminokarbonylkarbamoyl, med karbamoyl (= ureidokarbonyl), med hydroksy eller pyridyl, som spesielt N-3'-pyridylkarbamoyl og N-4'-pyridylkarbamoyl, N-C-^-C^-dialkyl-karbamoyl, som spesielt N,N-dimetylkarbamoyl og N,N-dietylkarbamoyl,

karbazoyl, som kan være substituert med C-^-C^-alkyl, spesielt metyl eller etyl, med karbamoyl, som N-karbamoyl-karbazoyl, sulfamoyl, som ved nitrogenatomet kan være substituert med C^-C^-alkylaminokarbonyl, som spesielt etylaminokarbonylsulfamoyl, pyridyl, som spesielt 2'-, 3'— og 4'-pyridyl og 4-pyridon-l-yl.

Betyr B en pyridiniumrest, som er substituert med to til en di- til dekametylen-r.ring-sluttede alkylgrupper, som igjen kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang, og kan inneholde 1 eller 2 dobbeltbindinger, så kommer det hertil .helt spesielt følgende påkondenserte ringsystemer i betraktning: syklopenteno, hydroksysyklopenteno, klorsyklopenteno, bromsyklopenteno, oksosyklopenteno, hydroksymetylsyklopenteno, eksometylen-syklopenteno, karboksysyklopenteno , C-^-C^-alkoksykarbonyl-syklopenteno, spesielt metoksykarbonylsyklopenteno.og karbamoyl-syklopenteno,

syklohekseno, hydroksysyklohekseno, klor- eller bromsyklohekseno, oksosyklohekseno, hydroksymetyl-syklohekseno, eksometylen-syklohekseno, karboksy-syklohekseno, C-^-C^-alkoksykarbonyl-syklohekseno, spesielt metoksykarbonyl-syklohekseno og karbamoylsyklo-hekseno,

syklohepteno, hydroksy-, klor-, brom-, okso-, hydroksy-metyl-, eksometylen- eller karboksy-syklohepteno, C^-C^-alkoksykarbonyl-syklohepteno, spesielt metoksykarbonyl-syklohepteno og karbamoyl-syklohepteno,

syklopentadieno,

sykloheksadieno og

sykloheptadieno.

Er. i de ovenfor nevnte påkondenserte ringsystemer et C-atom erstattet med et heteroatom, spesielt oksygen eller svovel, så kommer spesielt i betraktning:

2,3- og 3,4-furo,

2,3- og 3,4-pyrano,

2,3- og 3,4-dihydrofuro,

2,3- og 3,4-dihydropyrano,

metyl-dihydrofuro,

metoksydihydropyrano og

hydroksydihydropyrano.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, idet fremgangsmåten erkarakterisertved at

a) en forbindelse med den generelle formel II

hvori

r\ A, 1, n og m har overnevnte betydning og

2 3 3

R har overnevnte betydning, og hvori i gruppen -C02R R har .overnevnte betydning, eller betyr en ved hjelp av sur hydrolyse eller hydrogenolyse lett avspaltbare estergruppe,

R<6>betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe,

R 7 betyr en med pyridin eller substituert pyridin som tilsvarer pyridinoresten B med formel I, utvekslbar gruppe,

R 8betyr et hydrogenatom eller en ekvivalent av et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium eller en organisk aminbase omsettes med pyridin eller et slikt pyridinderivat som tilsvarer en til den i formel I nevnte pyridiniumrest B, hvorpå hvis resten R 3 og R 6 betyr de overnevnte lett avspaltbare grupper, disse avspaltés ved behandling med et middel til sur hydrolyse, hydrogenolyse eller med tiourinstoff, og således fåes forbindelsene med formel I eller

b) 7-amino-cefemforbindelse med den generelle formel III

hvori B har den i formel I nevnte betydning, eller deres syreaddisjonssalter, idet aminogruppen også kan foreligge i form av et reaksjonsdyktig derivat, omsettes med en 2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-syn-oksimino-edddiksyre med den generelle formel IV

hvori

12 6

R , R , R , A n og m har overnevnte betydning, og hvori hvis

2 3 3

R bet.yr -COOR , R har overnevnte betydning, eller betyr en

ved hjelp av sur hydrolyse eller hydrogenolyse lett avspaltbar estergruppe, eller med et aktivert derivat av denne forbindelse og

a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, og 3) hvis nødvendig overføres det dannede produkt til et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt.

Skal fremstillingen av forbindelsen med den generelle formel I, foregå ved en nukleofil. utveksling av R

1 forbindelsene med den generelle formel II med pyridin eller et av de angitte pyridinderivater, så kommer det som rester R^ spesielt i betraktning acyloksyrester av lavere alifatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis med 1 til 4 C-atomer, som f. eks. acetoksy eller propionyloksy, spesielt acetoksy, .. som even-

tuelt kan være substituert som f. eks. kloracetoksy eller acetyl-acetoksy. For R 7 kommer også andre grupper i betraktning, som eksempelvis halogen, spesielt klor eller brom, eller karbamoyl-oksy.

Ifølge oppfinnelsen anvendes ved den nukleofile utvekslingsreaksjon utgangsforbindelser med den generelle formel II hvori R 7 betyr acetoksy, eller deres salter, som f. eks.

et natrium- eller kaliumsalt. Reaksjonen gjennomføres i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i vann eller i en. blanding av vann og et med vann lett blandbart organiske oppløsningsmiddel, som f. eks. aceton, dioksan, acetonitri<*>!, dimetylformamid, di-metylsulfoksyd eller etanol. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis i området fra ca. 10 til ca. 100°C, fortrinnsvis mellom 2 0 og 80°C. Pyridinkomponenten tilsettes i mengder som ligger mellom omtrent ekvimolare mengder og et inntil ca. 5-gangers overskudd. Utvekslingen av resten R 7 lettes ved nærvær av nøytralsaltioner, fortrinnsvis av jodid- eller tiocyanationer i reaksjonsmediet. Spesielt tilsettes ca. 10 til ca. 30 ekvi-valente kaliumjodid, natriumjodid, kaliumtiocyanat eller natrium-tiocyanat. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærheten av nøytralpunktet, fortrinnsvis ved en pH-verdi i området fra ca. ;5 til ca. 8.;For det tilfellet at R 7 betyr en karbamoylgruppe, gjennomføres utvekslingsreaksjonen analogt. Betyr R 7 halogen, spesielt brom, så foregår utvekslingen på litteraturkjente måter. ;Inneholder forbindelsen med formel II amino- resp. syrebeskyttelsesgrupper,.i restene R 3 og R 6 , så o avspaltes be-skyttelsesgruppene etter den nukleofile utveksling på i og for seg kjent måte, ved sur hydrolyse, ved hydrogenolyse eller med tiourinstoff. ;Til de ved sur hydrolyse eller hydrogenolyse lett avspaltbare estergrupper R<3>hører f. eks. tert.-butyl, tert.-amyl, bensyl, p-metoksybensyl, p-nitrobensyl og trikloretyl. Som aminobeskyttelsesgrupper R^ egner det seg f. eks. eventuelt substituert alkyl, som eksempelvis tert.-butyl, tert.-amyl, bensyl, p-metoksybensyl, trityl, benshydryl, fortrinnsvis trityl, trialkylsilyl, som eksempelvis trimetylsilyl, eventuelt substituert alifatiske acyl, som f. eks. formyl, klor, acetyl, bromacetyl, trikloracetyl og trifluoracetyl, fortrinnsvis kloracetyl eller eventuelt substituert alkoksykarbonyl, som eksempelvis trikloretoksykarbonyl, bensyloksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, fortrinnsvis tert.-butyloksy-karbo.nyl og bensyloksykarbonyl, samt tetrahydropyranyl. ;Acyleringen av forbindelse med den generelle formel III eller av deres addisjonssalter, eksempelvis med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, fosforsyre, eller en organiske syre, som f. eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, kan gjennomføres med karboksylsyre med den generelle formel IV eller med en reaksjonsdyktig derivat av en slik syre. I mange tilfelle er det derved fordelaktig å beskytte 2-aminogruppen i forbindelse med den generelle formel IV før omsetningen med overnevnte aminobeskyttelsesgrupper R . ;Beskyttelsesgruppen kan etter acyleringen avspaltes på i og for seg kjent måte, f. eks. tritylgruppen ved hjelp av en karboksylsyre som f. eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre eller maursyre, eller kloracetylgruppen ved hjelp av tio-urinstof f . ;Anvendes karboksylsyren med den generelle formel;IV samt deres ved aminogruppen beskyttede derivater selv som acylerlngsmiddel, så arbeides hensiktsmessig i nærvvær av et kondensasjonsmiddel, eksempelvis ved karbodiimid, som eksempelvis N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid. ;Aktiveringen av karboksylsyren med den generelle;formel IV kan på spesiell gunstig måte foregå ved behandling med bestemte karboksylsyreamider og eksempelvis fosgen, fosforpentaklorid, tosylklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, ;slik de omtales i tysk patent 28 04 040.;Som aktiverte derivater av karboksylsyre med den generelle formel IV egner det seg spesielt også halogenider, fortrinnsvis klorider, som på i og for seg kjent måte ved behandling med halogeneringsmidler som f. eks. fosforpentaklorid, fosgen eller tionylklorid .under cefalosporinkjemien litteraturkjente skånende reaksjonsbetingelser. ;Som aktiverte derivater av karboksylsyre med den generelle formel IV egner det ség videre anhydridene og blandede anhydrider/..azider og aktiverte estere, fortrinnsvis med p-nitrogenfenol, 2 , 4-dinitrof enol,. metylencyanhydrin, N-hydroksy-succinimid og N-hydroksyftalimid, spesielt de med 1-hydroksy-bensotriazol og 6-klor-l-hydroksy-bensotriazol. Som blandede anhydrider er det spesielt egnet slike med laverealkansyrer, ;som f. eks. eddiksyre og spesielt foretrukket slike med substituerte eddiksyrer, som f. eks. trikloreddiksyre, pivalinsyre eller cyaneddiksyre. Spesielt egnet er imidlertid også de blandede anhydrider med kullsyrehalvestere, som man eksempelvis får ved omsetning av karboksylsyrene med formel *>IV, hvori aminogruppen er beskyttet med klormaursyre-bensylester, p-nitrobensylester, -iso-butylester, -etylester eller -allylester. De aktiverte deri-

vater kan også omsettes som isolerte stoffer in situ.

Generelt foregår omsetningen av cefemderivater med den generelle formel III med karboksylsyre med den generelle formel IV eller et aktivert derivat derav, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel. Spesielt egner det seg klorerte hydrokarboner som fortrinnsvis metylenklorid og kloroform, etere, som f. eks. dietyleter, fortrinnsvis tetrahydrofuran og dioksan, ketoner som fortrinnsvis aceton.og butanon, amider som fortrinnsvis

dimetylformamid og dimetylacetamid eller vann. Det kan også

vise seg fordelaktig å anvende blandinger av de nevnte opp-løsning^smidler. Dette er ofte tilfelle når cef emf orbindelsen med den generelle formel III omsettes med et in situ frembragt aktivert derivat av en karboksylsyre med formel IV.

Omsetningen av cefemforbindelsene med formel III med karboksylsyre med formel IV resp. deres aktiverte derivater kan foregå i temperaturområder fra ca. -8 til ca.+80°C, fortrinnsvis mellom -30 og + 50°C, spesielt imidlertid mellom ca. -20°C og værelsestemperatur.

Reaksjonsvarigheten..avhenger av reaksjonsdeltagere, temperaturen av oppløsningsmiddelblandingen og ligger normalt mellom ca. 1/4 og ca. 72 timer.

Reaksjonen med syrehalogenider kan eventuelt gjennom-føres i nærvær av et syrebindende middel for binding av fri-gjort halogenhydrogen. Som slike egner det seg spesielt tertiære aminer, som f. eks. trietylamin eller dimetylanilin, uorganiske baser, som f. eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, alkylen-oksyder, som f. eks. propylenoksyd. Også nærvær av en kataly-sator som f. eks. dimetylaminopyridin kan eventuelt være av fordel.

Foreligger i forbindelser med den generelle formel

III aminogruppen i form av et reaksjonsdyktig derivat, så kan

det dreie seg om et slikt som er kjent fra litteraturen for amideringer. Således kommer det eksempelvis i betraktning silyl-derivater som dannes ved omsetning av forbindelser med den generelle formel III med en silylforbindeise som f. eks. trimetyl-klorsilan eller bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Gjennomføres omsetning med et slikt ved aminogruppen aktivert forbindelse, så er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen i et inert opp-løsningsmiddel som f. eks. metylenklorid, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.

Sulfoksydene med den generelle formel I (1=1), fremstilles cefalosporinderivatene med den generelle formel I, hvori 1 = 0, på i og for seg kjent måte ved oksydasjon.

Til oksydasjon av svovel i cefemringen egner det seg eksempelvis de litteraturkjente metoder, som fører til dannelse av SO- og S02~bindinger ved oksydasjon av sulfider slik de eksempelvis er omtalt i Methodicum Chimicum, bind 7 (1976), Haupt.gruppenelemente und deren Verbindungen, s. 6 9 3-6 98, av

F. Korte og de i E.F. Flynn, Chephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York og London

1972 nevnte oksydasjonsmidler, fortrinnsvis lyssensibilisert. oksydasjon med oksygen, peroksyder, hydroperoksyder, per-syrer, singulett-oksygen, hydrogenperoksyd og deres blandinger med uorganiske eller organiske oksydasjonsbestandige syrer som f. eks. fosforsyre, maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre. Persyren kan også frembringes in situ ved blanding av syren og med hydrogenperoksyd. 3-klorperbensosyrene anvendes fortrinnsvis direkte.

Som oppløsningsmiddel for oksydasjonen egner det seg alle under reaksjonsbetingelsene stabile oppløsningsmidler som f. eks. dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, eddiksyre, maursyre, trifluoreddiksyre, glykoldimetyl-eter, bensen, klorbensen, tetrametylurinstoff, dimetylformamid, dimetylacetamid.

Reaksjonsbetingelsene og mengde av oksydasjons-middel retter seg etter det ønskede sluttprodukt, og de ved cefemskjelettet tilstedeværende substituenter. For fremstilling av R- og S-sulfoksyder er det tilstrekkelig med 2 oksydasjonsekvivalenter (svarende til et aktivt oksygenatom) eller et svakt overskudd.

Reaksjonstemperaturene kan ligge mellom ca. -20 og +80°C, imidlertid gjennomfører man oksydasjonen ved lavest mulig temperatur, fortrinnsvis ved -20° C til +2 0°C.

Ved oksydasjon av forbindelsen med formel I hvori

1 betyr 0, oppstår som generelt kjent ved 7-acylamino-cefemderivater, overveiende sulfoksyder med S-konfigurasjon.

Adskillelse og karakterisering av R- og Srsulfoksyder lykkes på grunn av deres forskjellige oppløselighet, og deres forskjellige hastighet ved kromatografisk adskillelse. En ytterligere adskillelse av R- og S-sulfoksyder lykkes ved hjelp av NMR-spektroskopiene (sml. den ovenfor angitte littera-tur av E.H. Flynn).

Som fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel I skal det eksempelvis nevnes,slike med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, fosforsyre eller organiske syrer, som f. eks. metansulfonsyre eller o-toluensulfonsyre eller maléinsyre.

Forbindelsene med den generelle formel III kan fåes på i og for seg kjent måte, eksempelvis av de med aminogruppen beskyttede 7-amino-cefalosporansyre på samme måte som det ble beskrevet ovenfor for den nukleofile utveksling av R 7. Forbindelsene med den generelle formel IV samt de til pyridiniumresten B svarende pyridindervater er litteraturkjente eller "fremstillbare litteraturkjente fremgangsmåter.

De ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologiske tålbare syre-addis jonssalter , viser bemerkelsesverdige gode antibakteriellé virkninger, såvelt mot grampositive som også gramnegative bakterielle kimer.

Også mot penicillinase- og cefalosporinasedannende bakterier, er forbindelsene med formel I uventet godt virksomme. Da de dessuten viser gunstige toksikologiske og farma-kologiske egenskaper, er de .verdifulle kjemoterapeutika.

Oppfinnelsen vedrører således også legemiddel-preparater til behandling av mikrobielle infeksjoner, som erkarakterisert vedet innhold av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Produktene ifølge oppfinnelsen kan også komme til anvendelse i kombinasjon med andre virksomme stoffer, eksempelvis fra rekken av penicilliner, cefalosporiner eller amino-glykosider.

Forbindelsen med den generelle formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, kan administreres oralt, intramuskulært eller intravenøst. Legepreparater som inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel I som virksomt stoff, kan fremstilles idet man blander forbindelsene med formel I med et eller flere . farmakologisk tålbare bærestoffer eller fortynningsmidler, som f. eks. fyllstoffer, emul-gatorer, glidestoffer, smakskorrigenter, farvestoffer eller pufferstoffer og bringer i en egnet galenisk tilberedningsform som

eksempelvis tabletter, drageer, kapsler eller en for paren-

teral applikasjon egnet suspensjon eller oppløsning.

' Som bære- og fortynningsmidler skal det eksempelvis nevnes tragant, melkesukker, talkum, agar-agar, polyglykol, etanol og vann. For den parenterale applikasjon kommer det fortrinnsvis i betraktning suspensjoner eller oppløsninger i vann. Det er også mulig å applisere de virksomme stoffer som sådanne uten bære- eller fortynningsmidler i egnet form, eksempelvis i kapsler. Egnede doser er forbindelse med den generelle formel I eller deres fysiologiske tålbare syreaddisjonssalter ligger ved ca. 0,1 til 20 g pr. dag, fortrinnsvis ved 0,5 til 4 g pr. dag for en voksen på ca. 6 0 kg.

Det kan administreres enkeltvis eller i generelle fleregangers-doser, idet enkeltdosen kan inneholde det virksomme stoff i en mengde på ca. 50 til 1000 mg, fortrinnsvis på ca. 100 til 500 mg.

Cefemforbindelser med formel I hvori R, betyr hydrogen, 1 betyr 0, B betyr pyridinium og -(CH2)n(A)mR betyr -CH2COOR' (R' = H eller C^-C^alkyl) , er kjent fra tysk Offenlegungsschrift 3 037 101, slike med R^= H, 1=0, B = pyridinium eller 3- eller 4-karbamoylpyridinium og en rest

-CZTw COOH

ved oksiminogruppen (med R^b= C-^^-alkyl eller

C3_7-cykloalkyliden) fra tysk Offenlegungsschrift 2 921 316.

Ifølge oppfinnelsen lar det seg for uten de i ut-føringseksemplene omtalte produkter eksempelvis også fremstille forbindelser som tilsvarer den generelle^formel I',

hvori resten - (CH2) n (A)mR har overnenvte betydning, fortrinnsvis har følgende betydninger

og står i syn-posisjon og B' betyr

a) en pyridiniumrest, som er substituert med de i tabell 1 angitte rester, eller

b) en av de i tabell 2 oppførte rester.

1 formel I" blir altså de i tabell 1 og 2 oppførte

betydninger av B<1>hver gang kombineres spesielt med de oven-

for for -(CH2 -)' nv (A) m R 2fortrinnsvis nevnte rester. Bare av c plass-grunner ble det sett bort fra å oppta de i og for seg for \ hver av disse rester av oksimgruppen nødvendige gjentagelser av tabellene 1 og 2.

I tabell 1 angir tallene stillingen av substituenten eller substituentene ved pyridiniumresten.

Følgende utførelseseksempler for syn-forbindelser fremstillbare ifølge oppfinnelsen, tjener til videreforklaring av oppfinnelsen uten dermed å begrense den.

Eksempel 1

a) (6R, 7R)-3-acetoksymetyl-7-,/~ (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetyloksyimino-acetamido7_cef-3-em-4-karboksy1-syre, trifluoracetat.

En oppløsning av 1,7 g (2mmol)(6R, 7R)-3-acetoksy-metyl-7-/ (Z)-2-tert.-butoksykarbonylmetyloksyimino-2-(2-tri-tylamino-tiazol-4-yl)acetamido7-cef-3-em-4-karboksylsyre-tert.-butylester i 20 ml trifluoreddiksyre omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Det inndampede residuet digereres med eter/ nrpentan (2:1) frasuges, vaskes med samme oppløsningsmiddel-blanding, tørkes i luften. Utbytte er kvantitativt. IR (KBr): 1800 cm<-1>(laktam-CO).

b) (6R,7R)-7-/~(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksy-métyloksyimino)-acetamido7~3-/ (2,3-syklopenteno-l-pyridinium)

metyl7-cef-3-em-4-karboksylat-monokaliumsalt.

Fremgangsmåte a) :

1,2 g (2 mmol) produkt fra trinn a) suspenderes i

4 ml vann og bringes i oppløsning ved tilsetning av 0,6 g kalium-hydrogenkarbonat. Deretter tilsettes 3,9 g (40 mmol) kalium-rodanid og 0,71 ml (6 mmol) 2,3-syklopentenopyridin og blandingens pH innstilles med 85 %-ig fosforsyre på 6,6. Det oppvarmes 3 timer ved 65-70°C. Blandingen fortynnes med 32 ml aceton, filtreres fra litt uoppløst og filtratet kromatograferes over 200 g kiselgel (Merck 0,063-0,2 mm). Me<4>d aceton/vann (8:1) eluer-es nøytralsaltene med aceton/vann (2:1) produktet. Det fryse-tørkede råprodukt rekromatograferes på kiselgel (Merck, Lobar B-søyle, Art 10401 ca. 1 bar, aceton/vann 2:1). Ved fryse-tørkning av produktfraksjonene (fraksjonen 7-10, 60 ml) får man 0,25 g (21 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av et farveløst fast stoff.

IR (KBr): 1770 cm<-1>(Laktam-CO).

<1>H-NMR (CF3C02C): 6= 2,3-2,8 (m, 2H, syklopenten-H); 3,1-4,0

(m, 6H, 4 syklopenten.-H og SCH2); 5.09

(s, 2H, OCH2); 5,1-6,25 (m, 4H, CH2Py og

2 laktam-H); 7,43 (s, 1H, tiasol); 7,65-

8,65 ppm (m, 3H, Py)

Eksempel 2

(6R, 7R) - I- L (Z ) -2- (2-aminotia.zol-4-yl) -2- (karboksy-metyloksyimino)-acetam.idg7-3-/ (4-syklopropyl-l-pyridinium) metyl7-cef-3-em-4-karboksylat-mononatriumsalt.

Fremgangsmåte b)

Til oppløsningen av 1,1 g (2 mmol) (Z)-2-(2-tert.-butoksykarbonylmetyloksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-eddiksyre og 0,31 g (2 mmol) 1-hydroksy-lH-bensotriazol-hydrat i 15 ml N ,'N-dimetylf ormamid settes 0,45 g (2,2 mmol) disykloheksylkarbo-diimid. Etter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur av-kjøles til -20°C og tilsettes en oppløsning av 0,8 g (2 mmol) 7-amino-3-/ (4-syklopropyl-l-pyridiniummetyl7-cef-3-em-4-kar-boksylat-dihydroklorid og 0,6 g (5 mmol) N,N-dimetylanilin i 5 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen omrøres 2 timer og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Det filtreres fra ut-fellingen (disykloheksylurinstoff) og filtratet inndryppes under omrøring i 200 ml dietyleter. Det faste stoff frafiltreres, vaskes med eter og tørkes. Det oppløses i 10 ml trifluoreddiksyre.

Etter 30 minutter inndampes og residuet digereres med eter/ n-pentan (2:1). Det faste stÆiff filtreres, vaskes med eter og tørkes. Det suspenderes i 4 ml vann og bringes i oppløsning med tilsetning av natriumbikarbonat. Oppløsningen kromatograferes på kiselgel (Merck, Lobar C-søyle Art. 10402, ca. 1 bar aceton/ vann 2:1). Produktfraksjonene (fraksjoner 26-35, 180 ml) inndampes, frysetørkes. Utbytte 0,23 g (20 % av det teoretiske) farve-

løst fast stoff. IR (KBr) 1770 cm<-1>(Laktam-CO).

<1>N-NMR (CF3C02D): 6= 1,05-2,6 (m, 5H, syklopropyl); 3,40 og

3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2); 5.06 (s,

2H, OCH2); 5,1-6,25 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,42 (s, 1H. tiazol); 7.63 og 8,65 ppm (AA'BB', 4H, Py).

Eksempel 3

a) (Z)-2-(2-tert.-butoksykarbonyl-2-propen-l-yl-oksy-imino) ■L2- (2-tritylaminotiazol-4-yl) -eddiksyre .

Til en blanding av 9,6 g (85,6 mmol) kalium-tert.-buty-lat og 17,2 g (40 mmol) (Z)-2-hydroksyimino-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-eddiksyre i 500 ml tetrahydrofuran settes 1,5 ml vann. Etter 30 minutters omrøring, foreligger en omtrent klar, blåfarvet oppløsning. Det tilsettes 10,2 g (46 mmol) 2-(brommetyl)-akrylsyre-tert.-butylester (R. Lattrell og G. Lohaus/Leibeigs Annalen der Chemie 1974 870) idet oppløsningens farve i løpet

av 10 minutter slår om fra blått til rødbrunt. Etter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur inndampes, og residuet opp-

løses i 400 ml eddikester/vann (1:1).

Vannfasen innstilles med IN saltsyre på pH 2 og ekstraheres 3 ganger med eddikester. De forenede organiske faser tørkes med natriumsulfat, filtreres, inndampes, og re-

siduet utdrives med n-pentan.

Det uoppløste rødbrune produkt frasuges og tørkes i luften. Utbytte 17,2 g (76 % av det teoretiske). b) (6R, 7R)-7-i/~(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-karboksy-2-propen-l-yl-oksyimino)-acetamido/-3-/ (2,3-syklopenteno-l-pyridinium)metyl/-cef-3-em-4-karboksylat-mononatriumsalt.

Fremgangsmåte b):

Til en oppløsning av 4 g (7 mmol) produkt fra trinn a) og 0,95 ml (7,1 mol) trietylamin i 5 ml N,N-dimetylacetamid settes ved -20°C en blanding av 4 ml av^en 2-molar oppløsning av fosgen i toluen (8 mmol) og 2,0 ml N,N-dimetylacetamid. Det etteromrøres 1 time ved -10°C og denne oppløsning innrøres deretter i en til -60°C avkjølt suspensjon, av 3,3 g (8 mmol) 7-amino-3-/ (2,3-syklopenteno-l-pyridinium)metyl/-cef-3-em-4-karboksylat-dihydroklorid og 3 ml (22mmol) trietylamin i 20 ml metylendiklorid. Blandingen omrøres i 1 time ved -20°C. Etter tilsetning av 20 ml vann adskilles fasen og vannfasen ekstra-

heres ennå 2 ganger med metylendiklorid. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet oppløses i 30 ml trifluoreddiksyre, og om-

røres 3 0 minutter ved værelsestemperatur. Det inndampes, utdrives med eter/n-pentan (2:1), frasuges og tørkes. Rå-produktet oppløses i 5 ml vann under tilsetning av natriumbikarbonat og kromatograferes over kiselgel (Merck, Lobar C-søyle, ca. 1 bar, aceton/vann 2:1). Produktfraksjonen (fraksjoner 45-60, 250 ml) inndampes og frysetørkes. Man får 450 mg (11 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av et farveløst fast stoff.

IR (KBr): 1775 cm<-1>(laktam-CO).

<X>NMR (CF3C02D): 8 = 2,3-2,8 (m, 2H, syklopenten-H); 3,13-4,0

(m, 6H, 4 syklopenten-H og SCH2); 5,1-6,4 (m, 6H, N-0-CH2ved 5,20, CH2Py og 2 Laktam-H); 6,6-6,95 (m, 2H, C=CH2); 7,42 (s,lH, tiazol); 7,65-8,66 ppm (m, 3H, Py).

Claims (3)

1. Cefemderivater med den generelle formel I

og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter hvori R <1> betyr hydrogen eller halogen,

2 3 3 R betyr en gruppe -C02R , hvori R betyr hydrogen, C-^ -C^ -alkyl, -CH2OC1'-C4-alkyl/ -CH2OOC-C1-C4-alkyl, eller en ekvivalent av et alkalimetall, jordålkalimetall, ammonium eller en organisk aminbase, ..en nitrilgruppe eller en karbamoylgruppe -CONH2 som ved nitrogen kan være substituert en eller to ganger, g n betyr hver gang 0 eller 1, A betyr en arylrest, R<4> • 4 5 en gruppe - C -, idet R og R kan være like eller forskjellige R<5> og bety hydrogen, aryl, en C^ -C4 -alkylgruppe, eller sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en metylen- eller en C^ -C^ -sykloalkylidengruppe, idet alkyl og sykloalkyl dessuten kan være videresubstituert en eller flere ganger, B betyr en pyridiniumrest ® // \\ -N som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjelliga, med substituert C-^ -Cg-alkyl, idet 2 alkylgruppe rf/også kan være sluttet til en eventuelt substituert di- til dekametylen- ring, hvori et C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og videre dessuten også kan inneholde 1 eller 2 dobbeltbindinger, med cyano-C-^ -C^ -alkyl, epoksy-C2~ Cg-alkyl, trif luormetyl eller pentafluoretyl, med hydroksyimino-metyl eller C^ -C^ alkoksyiminometyl, med eventuelt substituert C2~ Cg-alkenyl, med C2~ Cg-alkinyl, med C3 -C7 -sykloalkyl eller C3 -C7 -sykloalkyl-metyl, idet i begge substituenter kan ringen også være substituert, og hvori et C-atom kan være erstattet med et heteroatom, med C^-Cg-sykloalkenylt med eventuelt substituert C-^-Cg-alkoksy, med epoksy-C2~ Cg-alkoksy, med C2~ Cg-alkenyloksy eller C2~ Cg-alkinyloksy, med halogen, cyano, hydroksy eller merkapto, med i alkyldelen eventuelt substituert C-^-Cg-alkyltio, c1 -cg~ alkylsulf inyl eller C,-Cc-alkylsulf onyl1^ med^metylresten substituert metyltio, metylsulfinyl eller metylsulf onyl, med C2 -Cg-alkenyltio, C2 -Cg-alkenylsulfonyl eller C2~ Cg-alkenyl-sulfonyl, med eventuelt substituert fenyl, bensyl eller heteroaryl, med formyl eller ketalisert formyl, med eventuelt substituert C-^ -Cg-alkylkarbonyl som også kan foreligge i ketalisert form, med arylkarbonyl, med C-i-C,-alkylkarbonylamino, l b med karboksy eller C-^ -Cg-alkoksykarbonyl, med karbamoyl som ved nitrogen kan være substituert en eller to ganger, med eventuelt substituert karbazoyl, med sulfamoyl, som ved nitrogenatomet kan være substituert en gang, med pyridyl eller 4-pyridon-l-yl, og hvor gruppen -0-(CH„) (A> R 2står i syn-stilling. ^ n in i

2. Cefemforbindelser ifølge krav 1, hvori den generelle formel I ..R 1 , R 2, A, 1, n og m har overnevnte betydninger, og B betyr en pyridiniumrest'

som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig, med C-^-Cg-alkyl, som kan være substituert en eller flere ganger med hydroksy, karboksy, C^ -Cg-alkyloksykarbonyl, formyl eller Cj -Cg-alkylkarbonyl, hvis karbonylgruppen også kan foreligge i ketalisert form, karbamoyl, N-hydroksy-karbamoyl, sulfo, C± -Cg-alkyloksy, hydroksy-C-^ Cg-alkyloksy, C1 -Cg-alkyltio, Cx-Cg- alkylsulfinyl, C^ -Cg-alkylsulfonyl, C2 -Cg-alkenyloksy, C2~ Cg-alkenyltio, C2 -Cg-alkenylsulfinyl eller C2~ Cg-alkenylsulfonyl og idet,2 alkylgrupper også kan være trukket til en eventuelt substituert di- til dekametylen-ring, hvori et C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og videre dessuten også kan inneholde en eller to dobbeltbindinger, med cyano-C-^ -C^ -alkyl, epoksy-C2 -Cg-alkyl, trifluormetyl, hydroksyiminometyl eller C-^ -C^ -alkoksyiminometyl, pentaf luoretyl, med C2 -Cg-alkenyl, som kan være substituert med hydroksy, med C2~ Cg-alkinyl, med C^-C^sykloalkyl eller C^ -C^ -sykloalkyl-metyl, idet i begge substituenter kan ringen også være substituert med hydroksy, halogen, karboksy, C-^ -Cg-alkyloksykarbonyl eller cyano, og hvori et C-atom kan være erstattet med et oksygenatom, med C^ -C-y-sykloalkenyl, med C-^ -Cg-alkoksy, som kan være substituert med hydroksy, karboksy eller C-^ -Cg-alkyloksykarbonyl, med epoksy-C»-C -alkoksy, ^ 6 med C2 -Cg-alkenyloksy eller C2 -Cg-alkinyloksy, med halogen, cyano, hydroksy eller merkapto, med C-^ -Cg-alkyltio, C-^Cg-alkylsulf inyl eller C-^-Cg-alkylsulf onyl, som ved alkyldelen kan være substituert med hydroksy, med metyltio, metylsulfinyl eller metylsulfonyl, som ved metyl-delen er substituert med karboksy eller C^ -Cg-alkyloksykarbonyl, med C2 -Cg-alkenyltio, C2~ Cg-alkenylsulfinyl eller C2 -Cg-alkenyl-sulfonyl, med fenyl, bensyl eller heteroaryl, som også kan være substituert med halogen, med formyl eller ketalisert formyl, med C^ -Cg-alkylkarbonyl, som også kan være substituert med hydroksy, og også kan foreligge i ketalisert form, med arylkarbonyl eller C^ -Cg-alkylkarbonylamino, med karboksy eller C^ -Cg-alkoksykarbonyl, med karbamoyl, som ved nitrogen kan være substituert en gang med C-^ -Cg-alkyl, hydroksy-C-^ -Cg-alkyl, C-^ -Cg-alkyloksy-karbo-nyl, C^ -Cg-alkylkarbonyl, karboksymetyl, C^ -Cg-alkyloksykarbonyl-metyl, aminokarbonylmetyl, C^ -Cg-alkylamino-karbonyl, karbamoyl, hydroksy eller pyridyl, eller som ved nitrogen .kan være substi tuert to ganger med C^ -Cg-alkyl, med karbazoyl, som kan være substituert med C-^ -C^ -alkyl, eller N-karbamoylkarbazoy1, med sulfamoyl, som ved nitrogen .kan være substituert en gang med C-^ -Cg-alkylaminokarbonyl, med pyridyl eller 4-pyridon-l-yl, og hvori R_ (A)m( CE^)nO-gruppen står i syn-stilling.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av cefemforbindelser med formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II

hvori R" <*> ", A, 1, n og m har overnevnte betydning, og;2 3 3 R har overnevnte betydning, og hvori i gruppen -C02R R har overnevnte betydning, eller betyr en med sur hydrolyse eller hydrogenolyse lett avspaltbar estergruppe, R^ betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, R 7betyr en med pyridin eller substituerte pyridiner, som tilsvarer pyridiniumresten B med formel I utvekslbar gruppe, R 8betyr et hydrogenatom, eller en ekvivalent av et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium eller en organisk aminbase, omsettes med pyridin eller et slikt pyridinderivat som til-i svarer en av den i formel I nevnte pyridiniumrester B, hvorpå hvis restene R 3 og R 6 betyr de overnevnte lett avspaltbare grupper, avspaltes disse ved behandling med et middel til sur hydrolyse, hydrogenolyse eller med tiourinstoff og således fåes forbindelsene med formel I, eller b) en 7-amino-cefemforbindelse med den generelle formel III ;hvori B har den.i formel I nevnte betydning, eller deres syre-addis jonssalter , idet aminogruppen også kan foreligge i form av et reaksjonsdyktig derivat, omsettes med en 2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-syn-oksimino-eddiksyre med den generelle formel IV ;hvori -i n c R , R , R , A,.n og m har overnevnte betydning, og hvori hvis 2 3 3 R betyr -COOR . R har overnevnte betydning, eller det betyr en lett sur hydrolyse eller hydrogenolyse cavspaltbar estergruppe, eller et aktivert derivat av denne forbindelse, og a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, og hvis nødvendig overføres det dannede produkt i et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt.;4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den nukleofile utveksling. av substituenten R 3 foregår i nærvær av nøytralsaltioner, spesielt av jodid eller tiocyanationer.;5. Mot bakterielle infeksjoner virksomme farmasøytiske preparater, karakterisert ved et innhold av cefemderivater med-den generelle formel I.;6. Fremgangsmåte til fremstilling av mot bakterielle infeksjoner virksomme farmasøytiske preparater, karakterisert ved at et cefemderivat med den generelle formel I eventuelt sammen med farmasøytiske vanlige bærestoffer eller fortynningsmidler bringes i en farmasøytisk egnet administrerings-f orm.;7. Anvendelse av cefemforbindelse med den generelle formel I til bekjempelse av bakterielle infeksjoner.;8. ' Cefemforbindelser ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at for det tilfellet at R"*" betyr hydrogen, n = 0 og B er pyridinium, kan -(CH2 )n (A)m R <2> ikke være -CH-jCOOR1 (R <1> = H eller C^-alkyl) , og at for det tilfellet at R" '" betyr hydrogen, n = 0 og B betyr pyridinium, eller 3- eller 4-karbamovlpvridinium, kan -(CH. ) (A) <R2> ikke 2 n m være

•(R = C, .-alkyl eller C, --sykloalkyliden. a,DX-4 j —/