NO844006L - Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye cefalosporinderivater og fremgangsmåte til deres fremstilling, spesielt polare cefemderivater, som i 3<*->stilling av cefemringen er substituert med en kvaternær ammoniumgruppe, og som har en meget god antimikrobiell virkning overfor grampositive og gramnegative bakterier, og derfor er egnet som legemiddel til behandling av mikrobielle infeksjoner. ;Oppfinnelsens gjenstand er følgelig cefalosporinderivater med ; og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, hvori R"<1>"betyr hydrogen eller metoksy, R 2 betyr hydrogen, eventuelt substituert C,-C,-alkyl, even-X b tuelt substituert C2-Cg-alkenyl, C^-Cg-alkinyl, C^-C^-cyklo-alkyl, C^-C^-cyklo-C^-Cg-alkyl, C^-C^-cykloalkenyl, gruppen ; hvori m og n hver betyr 0 eller 1, og;R 3 og R 4 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, aryl eller en C^-C^-alkylgruppe, eller sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet danner en^metylen/- eller en C^-C^-cyklo-alkylidengruppe, idet C^-C^-alkyl og C^-Cy-cykloalkylidengruppe dessuten kan være videre en- eller flere ganger substituert, ;R<5>betyr en COOH-, CN- eller CONH2-gruppe,;A betyr en eventuelt substituert alifatisk eller cyklisk ammoniogruppe, ;Z betyr CH, CF, CC1, CBr eller N, og hvori R 2O-gruppen står i syn-stilling. ;Oppfinnelsen er spesielt rettet mot forbindelse hvori b} og;Z har overnevnte betydning, og;R 2betyr hydrogen, C,-C,-alkyl, som kan være en- eller flereganger substituert med halogen, C-^-Cg-alkyltio, C-^-Cg-alkoksy, aryl eller heteroaryl, videre betyr C^-Cg-alkenyl, som kan være en eller flere ganger substituert med halogen, (^ 2~(~' 3~ alkinyl,' C^-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-cykloalkyl-C^-Cg-alkyl, C^-C^-cykloalkenyl og hvori gruppen ; ; har overnevnte betydning,;A bety en ammoniumgruppe, som er avledet fra et tertiært alifatisk eller 5- til 7-leddet fortrinnsvis 5- til 6-leddet cyklisk amin som kan være en eller flere ganger substituert med C^-C^-alkyl, hydroksy, C-^-C^-alkyloksy, C^-C^-alkyltio, okso, halogen, di-C^-C^-alkylamino, trifluormetyl, cyano, ;sulfo, eventuelt substituert karboksy, kan være inneholdt eventuelt en- eller flere dobbelt- eller tre-ganger-bindinger, og cykliske aminer kan et eller flere C-atomer av ringen være erstattet med heteroatomer, som eksempel 0,S,N, og idet også ;disse foretrukkede under den generelle formel I fallende forbindelser står R 2O-gruppen i syn-stilling. ;Som spesielt foretrukket kommer eksempelvis i betraktning føl-gende substituenter: ;R"<*>" betyr hydrogen eller metoksy,

R 2betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, buryl, fortrinnsvis metyl og etyl, C-^-C4-halogenalkyl, f. eks. fluor-, klor-, brom- eller jod-substituert alkyl, fortrinnsvis difluormetyl, trifluoretyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, C-L-C2-alkoksy-C1-C2-alkyl, f. eks. metoksymetyl, etoksyetyl, C^-C^j-alkylmerkapto-C^-C^-alkyl, f. eks. metylmerkaptometyl,

med aryl, som f. eks. fenyl, tolyl, klorfenyl, substituert alkyl, spesielt benzyl, med heteroaryl substituert alkyl, som f. eks. 1,3-tiazol-4-yl-substituert alkyl, spesielt 1,3-tia-

zol-4-yl-metyl,

C2-Cg-alkenyl, som f. eks. vinyl, allyl, isopropenyl, metallyl, spesielt allyl, metallyl,

med halogen, som f. eks. med klor eller brom substituert C2-Cg-alkenyl, spesielt 3-klor-propen-2-yl, 2-brom-propen-2-yl, 2-klorpropen-2-yl, C2~C3-alkinyl, som spesielt propargyl, C^-Cy-cykloalkyl som spesieltdyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl,

C^-C^-cykloalkyl, C^-C^-alkyl, som spesielt cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl,

C.-C^-cykloalkenyl, som spesielt cyklopentyl-l-yl, gruppen

S 3 4

idet R betyr gruppen COOH, CN eller CONH2, og R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, aryl, fortrinnsvis fenyl, C^-C^-alkyl, som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, fortrinnsvis metyl, etyl, spesielt metyl, eller

idet R 3 og R 4 sammen med karbonatomet hvortil de er bundet kan danne en metylengruppe eller en C^-C^-cykloalkylidengruppe, som f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, og idet cykloalkylidengruppen kan være substituert, f. eks. med C^-C^-alkyl, fortrinnsvis metyl eller med halogen, fortrinnsvis fluor og klor,

m betyr 0 eller 1,

n betyr 0 eller 1, idet summen av m og n betyr 1 eller 2.

Foretrukkede eksempler på gruppen

er følgende:

for det tilfellet at n betyr 0 og m betyr 1

CH(CH,), C(CH_) . CH(CCH_)

for det tilfellet at m = 0 og n = 1: - CE^- og hvis n og m = 1 er:

-CH2C(CH2)-,

A betyr ammonio som er avledet av et tertiært organisk alifatisk eller cyklisk amin, eksempelvis C^Cg-trialkylammonio, spesielt trimetylammonio-, trietylammonio-, tripropylammonio-, dimetyletylammonio-, dietylmetylammonio-, dimetylbenzylammonio-, dimetylpropargylammonio-, .idet alkylresten også kan være sammenknyttet til 1 eller 2 ringer, med hver 2-7 C-atomer,

som f. eks. 1-metyl-pyrrolidinio-, 1-metylpiperidinio-, chinucli-dinio-, og idet i ringene kan også være inneholdt 1 eller 2 dobbeltbindinger som f. eks. 1-metyl-l,1,5,6-tetrahydropyridinio, og videre et eller flere ring-C-atomer kan være erstattet med heteroatomer, fortrinnsvis N, 0 eller S, som eksempelvis N-metylmorfolinio-, 1,4-dimetylpiperazino-, l-ammonio-4-aza-bicyklo(2,2,2)-octan eller l-ammonio-4,6-dioksabicyklo(3,3,0) oktan.

De for A tilgrunnliggende tertiære aminer kan videre være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig, med C^-C4~alkyl, som spesielt metyl, etyl, eksempelvis 1,2-dimetyl-pyrrolidino-,

hydroksy, som eksempelvis N,N<1->dietyletanolammonio-, N-etyl-dietanolammonio-, trietanolammonio-, 4-hydroksy-l-metylpiperidinio-, N-(B-hydroksyetyl)-morfolinino-,

C1-C4~alkyloksy, spesielt metyloksy eller etyloksy, som eksempelvis N-metoksyetyl-dimetylammonio-, N-metoksyetyl-morfolinio-,

C^-C^-alkyltio, spesielt metyltio og etyltio,

okso, som f. eks. l-metyl-4-okso-piperidinio, halogen, spesielt klor, som f. eks. 4-klor-l-metylpiperidinio,

C^-C^-alkyloksykarbonyl, spesielt metyloksykarbonyl, etyloksy-karbonyl, som eksempelvis l-metyl-4-etoksykarbonylpiperidinio,

dialkylammino, trifluormetyl, cyano, sulfo, sulfo-laverealkyl, karboksy og karbamoyl.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelse med formel I erkarakterisert vedat

a) en forbindelse med den generelle formel II

eller deres salter, hvori R 1 og R 2 og Z har den under formel

I angitte betydning, og R^ betyr en ved hjelp av de baser

som tilsvarer resten A med formel I, utvekslbar gruppe, omsettes med denne base, og

ot) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, 3) hvis nødvendig overføres det dannede produkt til et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt,

eller

b) en forbindelse med den generelle formel III

hvori R<1>og R^ har overnevnte under formel II angitte betydning, og R 7 betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, omsettes med en base, som ligger til grunn for den i formel I definerte rest A ved dannelse av forbindelse med den generelle formel IV

1 8

hvori R , R og A har overnevnte betydning,

og

a) en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe avspaltes, og

B) forbindelse IV hvori R o betyr hydrogen, omsettes enten som sådan eller i form av et reaksjonsdyktig derivat med en 2-syn-oksyiminoeddiksyre med den generelle formel V

hvori R 2 og Z har nevnte betydning, eller med et ved karbonyl-gruppen aktivert derivat av denne forbindelse, og

a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, og B) hvis nødvendig overføres det dannede produkt med den

generelle formel I i et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt.

Skal fremstillingen av forbindelse med den generelle formel

I foregå i en nukleofil utveksling av R^ i forbindelse med den generelle formel II med baser som ligger til grunn for den i formel I definerte rest A, så kommer det som rester R spesielt i betraktning acyloksyrester av lavere alifatiske karbok-sylsyrer, fortrinnsvis med 1-4 C-atomer, som f. eks. acetoksy, som eventuelt kan være substituert som f. eks. kloracetoksy eller dikloracetoksy, eller karbamoyloksy eller et halogen-atom, f. eks. klor, brom, eller jod.

Den nukleofile utvekslingsreaksjon av forbindelse med den generelle formel II kan foregå således at reaksjonen foretas i nærvær av den til restene A svarende baser, og av tri-C1-C4~alkyljodsilaner som f. eks. trimetyl- eller trietyljodsilan. Derved kan det gås frem således at forbindelse II idet R betyr acetoksy, først bringes til reaksjon med trimetyl jodsilan etter de følgende nevnte reaksjonsbetingelser, den dannede forbindelse II med R^ = J, isoleres, omsettes deretter med basen, eller 3-CH2~J forbindelsen bringes in-situ til reaksjon ved tilsetning av basen. Den foretrukkede utførelsesform er omtalt i de tyske søknaders P 3316796.6,

P 3316797.4 og P 3316798.2. Den består i, at til en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen II i et egnet oppløsnings-middel, settes den til resten A svarende baser etterfulgt av trimetyljodsilan. I steden for trimetyljodsilan kan eksempelvis også bringes til reaksjon en reaksjonsblanding av jod og heksametyldisilan som på forhånd bringes til reaksjon ved temperaturer mellom ca. 6 0 og 12 0°C på litteraturkjent måte, idet det oppstår dimetyljodsilan. I steden for trimetyljodsilan, kan det med samme like gode resultat, også anvendes trietyljodsilan, som fremstilles på litteraturkjent måte.

Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom ca. -5° og +100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 80°C.

Egnede inerte aprotiske oppløsningsmidler er f. eks. klorerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, dikloretan, tri-kloretan, karbontetraklorid, eller laverealkylnitriler, som acetonitril eller propionitril eller frigener, spesielt er metylenklorid et fremragende oppløsningsmiddel.

Den til resten A svarende baser, tilsettes i støkiometrisk mengde inntil 4-gangers overskudd fortrinnsvis arbeides med slike mengder at det frigjorte jodhydrogen bindes og dessuten minst et mol, fortrinnsvis 2-5 mol av basen står til dispo-sisjon for substitusjonen.

Da ved siden av gruppen R som skal utveksles i utgangsfor-bindelsen II også andre funksjonelle grupper som f. eks. karboksylgruppen reagerer med trimetyljodsilan, tilsettes sist-nevnte i minst dobbelt til 15-ganger, fortrinnsvis 3- til 10-ganger overskudd.

Ved slike funksjonelle grupper kan også forsilyseres med tilsetning, av et silyleringsmiddel som f.eks. bis-trimetyl-silylacetamid, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, bistrimetylsilyltrifluoracetamid, trimetylklorsilan, heksa-metyldisilazan, bistrimetylsilylurinstoff, enten uten eller i nærvær av base, fortrinnsvis den ønskede til gruppe A tilgrunnliggende base, i overnevnte mengder. Deretter tilsettes trimetyl jodsilan i minst støkiometrisk mengde eller også i overskudd, fortrinnsvis i et dobbelt til et 10-ganger overskudd.

Reaksjonsprodukter med formel I kan eksempelvis isoleres

etter tilsetning av vann eller vandig mineralsyre, f. eks. fortynnet HC1, HBr, HJ eller H2S04, fra den vandige fase på vanlig måte, f. eks. ved frysetørkning av vannfasen, kromato-grafi eller felling ved tilsetning av organisk oppløsnings-midler. Fortrinnsvis isoleres reaksjonsproduktene ved utfelling fra den vandige oppløsning i form av et tungt opp-løselig salt, eksempelvis et hydrojodidsalt.

For" det tilfellet at R^ betyr en karbamoyloksygruppe, gjennom-føres utvekslingsreaksjonen analogt. Betyr R^ brom, så foregår utvekslingen på litteraturkjent måte.

Etter fremgangsmåtevariant b) fåes forbindelsene med den generelle formel I ved acylering av forbindelser med den generelle formel IV eller deres addisjonssalter, eksempelvis med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eller en organisk syre, som f. eks. metansulfon- syre eller toluensulfonsyre, med karboksylsyre med den generelle formel V, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en slik syre.

Det er derved ikke nødvendig å isolere forbindelsene med den generelle formel IV. Reaksjonen kan også gjennomføres således at man omsetter forbindelsene med den generelle formel III, eksempelvis 7-amino-cefalosporansyre eller 3-jodmetyl-7-amino-cef-3-en-4-karboksylsyre eller deres reaksjonsdyktige derivater i et egnet oppløsningsmiddel, med den til resten A

i den generelle formel IV svarende base, og acylerer den dannede forbindelse med den generelle formel IV in situ til forbindelse med den generelle formel I. Ifølge oppfinnelsen anvendes ved denne reaksjon utgangsforbindelsene med den generelle formel III, hvori R betyr jod. Egnede oppløsnings-midler er klorerte hydrokarboner, som f. eks. metylenklorid og kloroform i etere, som f. eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril og amider, som fortrinnsvis dimetylformamid og dimetylacetamid. Det kan også vise seg fordelaktig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.

Foreligger i forbindelsene med den generelle formel III et reaksjonsdyktig derivat så kommer det spesielt i betraktning silylderivater som dannes ved omsetning av forbindelse med den generelle formel III med silylforbindelsene som f. eks. trimetylklorsilan eller bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Den til resten A svarende base anvendes i minst støkiometrisk mengde inntil et 2 0-gangers overskudd, fortrinnsvis 2 til 5 ekvivalenter. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -5

og + 100°c, fortrinnsvis mellom 20 og 50°C.

Forbindelsene med den generelle formel IV kan også dannes av forbindelser med den generelle formel III, idet R betyr acetoksy på analog måte som beskrevet ovenfor, for forbindelsene med den generelle formel II.

Anvendes karboksylsyre med den generelle formel V samt deres ved aminogruppen beskyttede derivater selv som acylerings-middel, så arbeides hensiktsmessig i nærvær av kondensasjons-middel eksempelvis et karbodiimid som eksempelvis N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid.

Aktiveringen av karboksylsyren med den generelle formel V

kan foregå på spesielt gunstig måte, ved behandling med be-stemte karboksylsyreamider og eksempelvis fosgen, fosforpentaklorid, tosylklorid, tionylklorid eller oksalylklorid,

som f. eks. omtalt i den tyske patent 28 04 040.

Som aktiverte derivater av karboksylsyren med den generelle formel V egner det seg spesielt også halogenider, fortrinnsvis klorider, som fåes på i og for seg kjent måte ved behandling med halogeneringsmidler som f. eks. fosforpentaklorid, fosgen eller tionylklorid under for cefalosporinkjemien litteraturkjente skånende reaksjonsbetingelser.

Som aktiverte derivater av karboksylsyren med den generelle formel V egner det seg videre anhydrider og blandede anhydrider, azider og aktiverte estere og tioestere.- Som blandede anhydrider er det spesielt egnet slike med lavere alkansyrer, som f. eks. eddiksyre, spesielt foretrukket slike med substi-tuerte eddiksyrer, som f. eks. trikloreddiksyre, pivalinsyre eller cyaneddiksyre. Spesielt egnet er imidlertid også de blandede anhydrider med karbonsyrehalvestere, som eksempelvis får ved omsetning av karboksylsyrene med formel V, hvori aminogruppen er beskyttet med klormaursyrebenzylester, -p-nitro-benzylester, -isobutylester, -etylester eller allylester.

Som aktiverte estere egner det seg fortrinnsvis de med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, metylcyanhydrid, N-hydroksy-succinimid, og N-hydroksyptalimid, spesielt de med 1-hydroksybenzotriazol og 6-klor-l-hydroksybenzotriazol. Spesielt fore-trukkete tioestere er eksempelvis de med 2-merkaptobenzotria-zol og 2-merkaptopyridin. De aktiverte derivater kan omsettes som isolerte stoffer men også in situ.

Vanligvis foregår omsetningen av cefemderivater med den generelle formel IV med en karboksylsyre med den generelle formel V eller en aktivert derivat herav i nærvær av et inert oppløsningsmiddel. Spesielt egner seg klorerte hydrokarboner, som fortrinnsvis metylenklorid og kloroform, etere som f. eks. dietyleter, fortrinnsvis tetrahydrofuran, dioksan, ketoner, som f. eks. aceton og butanon, amider som fortrinnsvis dimetylformamid og dimetylacetamid eller pyridin. Det kan også vise seg fordelaktig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Dette er ofte da tilfelle når cefem-forbindelsen med den generelle formel IV omsettes med et in-situ frembragt aktivert derivat av en karboksylsyre med formel V.

Omsetningen av cefemforbindelsene med formel IV med karboksylsyre med formel V resp. deres aktiverte derivater kan foregå i temperaturområdet fra ca. -8 til ca. +80°C, fortrinnsvis mellom ca. -2 0°C og værelsestemperatur. Reaksjonsvarigheten avhenger av reaksjonsdeltagerne, temperaturen og oppløsningsmidlet resp. oppløsningsmiddelblandingen, og ligger normalt mellom 1/4 og ca. 72 timer.

Reaksjonen med syrehalogenider kan eventuelt gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel til binding av det frigjorte hydrogenhalogenid. Som slike egner det seg spesielt tertiære aminer, som f. eks. trietylamin eller dimetylanilin, uorganiske baser som f. eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, alkylen-oksyder, som f. eks. propylenoksyd. Også nærvær av en kata-lysator som f. eks. av dimetylaminopyridin, kan eventuelt være av fordel.Foreligger i forbindelsene med den generelle formel IV aminogruppene i form av et reaksjonsdyktig derivat, så kan det dreie seg om et slikt som er kjent fra litteraturen for amideringer. Således kommer det eksempelvis i betraktning silylderivater som dannes ved omsetning av forbindelser med den generelle formel IV med en silylforbindelse som f. eks. trimetylklbrsilan eller bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Gjennom-føres omsetningen med en slik ved aminogruppen aktivert for bindelse så er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel som f. eks. metylenklorid, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.

Som fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter av forbindelse

med den generelle formel I, kan det eksempelvis nevnes slike med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, fos-for syre, svovelsyre, organiske syrer, som f. eks. metansulfon-syre, p-toluensulfonsyre, eller maleinsyre.

Forbindelsene med de generelle formler II og III er litteraturkjente eller fremstillbare etter litteraturkjente fremgangsmåter .

Ifølge oppfinnelsen dannede forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter viser bemerkelsesverdig god antibakteriell virkning såvel mot grampositive som også gramnegative bakterielle kimer.

Også mot penicillinase- og cefalosporinasedannende bakterier

er forbindelser med formel I uventet godt virksomme. Da de dessuten viser gunstig toksikologiskeog farmakologiske egen-skaper, er de verdifulle kjemoterapeutika.

Oppfinnelsen vedrører således også legemiddelpreparater til behandling av mikrobielle infeksjoner som erkarakterisert vedet innhold av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen .

Produktene kan også komme til anvendelse i kombinasjon med andre virksomme stoffer, eksempelvis fra rekken penicilliner, cefalosporiner eller aminoglykosider.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter kan administreres oralt, intra-muskulært eller intravenøst. Preparater som inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel I som virksomt gtoff som fremstilles idet man sammenblander forbindelsene med formel I med flere farmakologisk tålbare bærestoffer eller fortynningsmidler, som f.eks. fyllstoffer, emulgatorer, glidestoffer, smakskorrigent, farvestoffer, eller pufferstoffer som bringes i en egnet galenisk tilberedningsform, som eksempelvis tabletter, drageer, kapsler, eller en til parenteral applikasjon egnet suspensjon.eller oppløsning.

Som bære- eller fortynningsmidler skal det eksempelvis nevnes tragant, melkesukker, talkum, agar-agar, polyglykoler, etanol og vann. Pufferstoffer er eksempelvis organiske forbindelser som f. eks. N,N<1->dibenzyletylendiamin, dietanolamin etylen-diamin, N-metylglucamin, N-benzylfenetylamin, dietylamin, tris(hydroksyrnetyl)aminometan, eller uorganiske forbindelser som f. eks. fosfatpuffer, natriumbikarbonat, natriumkarbonat. For den parenterale applikasjon kommer det fortrinnsvis i betraktning suspensjoner, eller oppløsninger i vann med eller uten pufferstoffer. Det er også mulig å applisere de virksomme stoffer som sådanne uten bære- eller fortynningsmiddel i egnet form, eksempelvis i kapsler.

Egnede doser av forbindelsene med den generelle formel I eller deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, ligger ved ca. 0,4 til 20 g/dag, fortrinnsvis fra 0,5 til 4 g/dag, for en voksen på ca. 60 kg legemsvekt.

Det kan administreres enkelt- eller vanligvis flere ganger doser, idet enkeltdosen av det virksomme stoff kan inneholde en mengde fra ca. 50 til 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 100 til 500 mg.

Noen forbindelser med den generelle formel I, hvori R betyr hydrogen og Z betyr CH, er kjent fra litteraturen, nemlig

a) for med Ra og R<b>= C^-C^-alkyl eller C3-C7-cykloalkyliden, og A = tri-C1-C4-alkylammonium fra DE-OS 29 43 437, eller 3) for R<2>= C1-C4-alkyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl eller gruppen

hvori R<1>og R" betyr hydrogen, metyl eller etyl, eller også sammen betyr C3-C,--cykloalkyliden, og A betyr 1-metyl-l-pyrrolidinium fra DE-OS 33 07 550.

Følgende utførelseseksempler for ifølge oppfinnelsen fremstillbare syn-forbindelser tjener til videre forklaring av oppfinnelsen.

Eksempel 1

2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-syn-metoksyimino-acetamido7-3- trietylammohiometyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremgangsmåte a)

2,28 g (5 mmol) 7-/~2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido7-cefalosporansyre suspenderes i 10 ml kloroform og etter tilsetning av 3 g (2,8 ml, 15 mmol), N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid omrøres 1 \ time ved værelsestemperatur til fullstendig oppløsning. Deretter tilsettes 2,8 g (1,9 ml, 14 mmol) trimetyljodsilan, og omrøres ytterligere i 15 minutter. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, det harpiksaktige residu oppløses i 10 ml acetonitril. Ved 0-5°C tilsettes i rekke-følge 0,2 ml vann og 1,4 ml (10 mmol) trietylamin, oppløst i 3 ml acetonitril, og denne blanding ble deretter omrørt uten kjøling i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter til-

settes 3 g is, den mørkfarvede oppløsning inndampes i vakuum til et volum på ca. 5 ml. Ved tilsetning av natriumbikarbonat innstilles på pH 6, filtreres fra litt uoppløst, og filtratet kromatograferes over kiselgel ("Lobar-C"-ferdigsøyle, firma Merck, art. 10402) med aceton/vann (3:1). Etter frysetørk-ning av produktfraksjonene får man 0,98 g (39,5 % av det teo-retiske) av tittelforbindelsen som farveløst, amorft fast stoff.

<1>H-NMR (CF3C02D): 6 = 1,2-1,8 (m, 9H, CH2CH3), 3,1-3,7

(m, 6H, CH2CH3), 3,5-3,8 (m, 2H) , SCH2), 4,25 (s, 3H, OCH3), 4,52 og 4,86 (AB , J = 14Hz, 2H, CH2N<®>), 5,48 og 5,91 (hver d, J = 5Hz,

2-lactam-H), 7,42 ppm (s, 1H, tiazol-H).

Eksempel 6

7-/ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-syn-metoksyimino-acetamido7-3-( tri- n- propylammonio- metyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat Fremgangsmåte b

Oppløsning A

1,0 2 g ( 3mmol) 7-amino-3-jodmetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre suspenderes i 50 ml N,N-dimetylformamid, tilsettes 1,29 g (9 mmol) tri-n-propylamin og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur (DC-kontroll).

Oppløsning B

0,8 g (4 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-eddiksyre oppløses sammen med 0,61 g (4 mmol) 1-hydroksy-lH-benzotriazol-hydrat og 0,865 g (4,2 mmol) N,N<1->dicyklo-heksylkarbodiimid i 15 ml dimetylformamid og omrøres 3 timer og frafiltreres fra utfelt dicykloheksylurinstoff.

Oppløsning B dryppes under 0°C til oppløsning A, omrøres deretter i 4 timer ved værelsestemperatur, (DC-kontroll) og inndampes i vakuum. Man opptar med litt aceton/vann (3:1) og kromatograferer med samme elueringsmiddel på kiselgel ("Lobar-C"-søyle). Frysetørkning av produktfraksjonen gir et omtrent farveløst, amorft fast stoff. Utbytte 0,44 g.

<1>H-NMR (CF3C02D): 6 = 1,80-1,40 (t, 9H, J=6Hz, NProp3),

1,50-2,35 (m, 6H, NProp3), 3,0-3,65 (m, 6H, NProp3), 3,76 (br. s, 2H, SCH2), 4,23 (s, 3H, OCH3), 4,40-5,10 AB q , 2H, J=14Hz, CH„N<®>), 5,46 og

5,96 (hver d, J=5Hz, lactam-H), 7,43

(s, 1H, tiazol).

Eksempel 38

7-/~2-(aminotiazol-4-yl)-2-syn-(karboksymetyloksyimino)-acetamido7- 3- trimetylamminometyl- cef- 3- em- 4- karboksylat

Fremgangsmåte b

Oppløsning A

680 mg (2 mmol) 7-amino-3-jodmetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre suspenderes i 30 ml N,N-dimetylformamid, tilsettes 354 mg (6 mmol) trimetylamin i 10 ml dimetylformamid og omrører 2 timer ved værelsestemperatur.

Oppløsning B

963 mg (3 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-(tert.-butyl-oksykarbonyl-metyl-oksyimino)-eddiksyre, 618 mg (3 mmol) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid og 405 mg (3 mmol) 1-hydroksy-benzotriazolhydrat oppløses i 30 ml dimetylformamid, om-røres 2 timer ved værelsestemperatur, og den dannede utfelling frafiltreres.

Oppløsning B dryppes ved 0°C til oppløsning A og omrøres 16 timer ved værelsestemperatur. Den dannede oppløsnings helles i 250 ml dietyleter, den dannede utfelling frasuges og vaskes med dietyleter. Det dannede brune faste stoff oppløses i 10 ml trifluoreddiksyre, omrøres i 1 time ved værelsestemperatur og inndampes etter tilsetning av 20 ml toluen til tørrhet. Residuet oppløses i litt aceton/vann (3:1) og kromatograferes på kiselgel med aceton/vann (3:1). Fryse-tørkning av produktfraksjonene gir 120 mg av et farveløst, amorft, fast stoff.

<1>H-NMR i CF3C02D: 6 = 3,33 (s, 9H, NMe^) , 3,80 (bs. 2H,

SCH2), 4,50-4,86 (ABg, J=14Hz, 2H, CH2N®), 5,10 (s, 2H, CH2C02), 5,46

og 5,96 (hver d, J=5Hz, 2 lactam-H),

7, 43 ppm (s, 1H, tiazol).

Analogt eksempel 1, fremgangsmåte a) eller eksempel 6, fremgangsmåte b), få as de nedenfor oppførte forbindelser som tilsvarer den generelle formel I med R = hydrogen og Z = CH, og som rester R 2 og A har de i tabell V angitte substituenter.

Claims (8)

1. Cefalosporinderivater med den generelle formel I

og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, hvori R^" betyr hydrogen, eller metoksy, R 2betyr hydrogen, eventuelt substituert C,-C,-alkyl, eventuelt substituert C2 -Cg-alkenyl, C2 -Cg-alkinyl, C^ -C^ -cyklo-alkyl, C3-C_-cykloalkyl-C-L-C6-alkyl, C^Cy-cykloalkenyl, gruppen

hvori m og n resp. betyr 0 eller 1, og R og R kan være like eller forskjellige, og bety hydrogen, aryl, eller en C^ -C^ -alkylgruppe eller sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en (^metylen)- eller en C^- C^-cykloalkylidengruppe, idet C-^-C^-alkyl- eller C-j-C^ cykloalkylidengruppen dessuten videre kan være en- eller flereganger substituert, R <5> betyr en COOH-, CN- eller CONH2~ gruppe, A betyr en eventuelt substituert alifatisk eller cyklisk ammoniogruppe, og Z betyr CH, CF, CC1, CBr eller N, og hvori R 2O-gruppen står i syn-stilling.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av cefemforbindelser med formel I, ifølge krav 1 og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, karakterisertvedat a) en forbindelse med den generelle formel II

eller deres salter, hvori R 1 , R ? og Z har den under formel I nevnte betydning, og R <6> betyr en gruppe som er utvekslbar med den base som resten A med formel I tilsvarer, omsettes med den base, og a ) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, og

3) hvis ønskelig overføres det dannede produkt til en fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt, ellerb) en forbindelse med den generelle formel III

hvori R X og R 6 har den ovenfor for formel II angitte betydning, og R 7 betyr hydrogen, eller en aminobeskyttelsesgruppe, omsettes med den base som ligger til grunn for den i formel I definerte rest A, under dannelse av forbindelse med den generelle formel IV

hvori R , R og A har overnevnte betydning, og a) en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe avspaltes, og g) forbindelse IV, hvori R g betyr hydrogen, omsettes enten som sådan eller som i form av et reaksjonsdyktig derivat med en 2-syn-oksiminoeddiksyre med den generelle formel V

hvori R 2 og Z har overnevnte betydning, eller omsettes med en karbonylgruppe aktivert derivat av denne forbindelse og a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, og hvis ønsket, overføres det dannede produkt med den generelle formel I, i et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den nukleofile utveksling av substituenten R foregår i nærvær av den til resten A tilgrunnliggende base, og av tri-C-^ -C^ -alkyljodsilan.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at tri-C^ -C^ -alkyljodsilan er trimetyl- eller trietyljodsilan.

5. Mot bakterielle infeksjoner virksomme farmasøytiske preparater, karakterisert ved et innhold av cefemderivater med den generelle formel I.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av mot bakterielle infeksjoner virksomme farmasøytiske preparater, karakterisert ved at et cefemderivat med den generelle formel I, bringes eventuelt med farmasøytisk med andre bærestoffer eller fortynningsmidler til en farmsøytisk egnet administrerings-f orm.

7. Anvendelsen av cefemderivater med den generelle formel I til bekjempelse av bakterielle infeksjoner.

8. Cefemforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at for det tilfellet at Z betyr CH, og R <1> betyr hydrogen,a) \ kan A ikke bety tri-C-^ -C^ alkylammonium og R 2kan ikke bety

med R og R = C-^ -C^ -alkyl, C^ -Cy-cykloalkyliden eller 3) A kan ikke bety 1-metyl-l-pyrrolidinium og R 2kan ikke bety C1 -C4 -alkyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl eller

med R' og R" = hydrogen, metyl, etyl eller også sammen C^-C,.-cykloalkyliden.