NO823775L

NO823775L - 3-(1-substituert-4-piperidyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytisk blanding inneholdende disse og deres bruk som legemidler

Info

Publication number: NO823775L
Application number: NO823775A
Authority: NO
Inventors: Joseph Thomas Strupczewski; Richard Charles Allen
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1981-11-12
Filing date: 1982-11-11
Publication date: 1983-05-13
Also published as: ES517249A0; HU191366B; ATE18669T1; NZ202457A; ES8405396A1; ES529313A0; FI823860A0; ES529312A0; AU556307B2; FI823860A7; EP0079564A1; DK503082A; ES8506657A1; JPS5890583A; GR78402B; ZA828278B; AU9039182A; ES529314A0; CA1196334A; FI823860L

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder 3-(1-substituerte-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazoler med formel 1

hvori X er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller hydroksy, og m er 0, 1 eller 2, og R er en gruppe med formelen hvori n er 2 eller 3, en gruppe med formelen hvori n er 2 eller 3, en gruppe med formelen hvori n er 2 eller 3, en gruppe med formel hvori og R2uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl, R^er hydrogen, halogen eller laverealkyl, og n er 2 eller 3, en gruppe med formel hvori er hydrogen eller laverealkyl, R,- er hydrogen, halogen eller laverealkyl og n er 2 eller 3, og en gruppe med formel

de optiske antipoder derav, eller farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter derav som er anvendbare for behandling av psykoser alene eller i kombinasjon med inerte psykosebe-handlende hjelpemidler.

Slik det brukes i beskrivelsen og de etterfølgende krav, refererer uttrykket "alkyl" til et hydrokarbonradikal med en lirijær eller forgrenet kjede som ikke har noen umettet-het .og med en til 10 karbonatomer som f. eks. metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl, 2- oktyl, 3-^nonyl, 4-decyl og lignende,, refererer uttrykket "alkoksy" til en enverdig substituent som best_år. av en alkylgruppe forbundet med et eteroksygen og med sin frie valens bundet fra eteroksygenet som f. eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, 1,1-dimetyl-etoksy, pentoksy, 3-metylpentoksy, 2-etylpentoksy, 2-metoksyoktoksy, oktoksy, decoksy og lignende, refererer uttrykket "alkanol" til en forbindelse dannet med kombinasjonen av en alkylgruppe og hydroksyradikal. Eksempler på alkanoler er metanol, etanol, 1- og 2-propanol, 2,2-dimetyl-etanol, heksanol, oktanol, decanol og lignende. Uttrykket "alkansyre" refererer'--til en forbindelse dannet ved kombinasjonen av en karboksylgruppe med et hydrogenatom eller alkylgruppe. Eksempler på alkansyrer er maursyre, eddiksyre, propansyre, 2,2-dimetyleddiksyre, heksansyre, oktansyre, decansyre og lignende, uttrykket "halogen" refererer til et medlem av familien be-stående av fluor, brom eller jod. Uttrykket "alkanon" refererer til en forbindelse dannet ved kombinasjon av en karbonylgruppe og to alkylgrupper, Eksempler på alkanoner er aceton, 2-butanon, 3- pentanon, 3-heksanon og lignende. Uttrykket "lavere" slik det anvendes på en av de foran nevnte grupper, refererer til en gruppe med et karbonskjelett inneholdende opp til og omfattende 6 karbonatomer.

De forbindelser ifølge oppfinnelsen som mangler

et symmetrielement foreligger som optiske antipoder og som de racemiske former derav. Den optiske antipode kan fremstilles fra de tilsvarende racemiske former ved standard optiske opp-løsningsteknikker, omfattende eksempelvis separering av dia-stereomere salter av de foreliggende forbindelser som erkarakterisert vednærvær av .en basisk aminogruppe, og en optisk aktiv syre, eller ved syntese fra optisk aktive forløpere.

Foreliggende oppfinnelse omfatter alle optiske iso-merer og racemiske former derav og alle gemetriske isomere av de forbindelser som er beskrevet og krevet her. De formler av forbindelsene som er vist her er ment å omfatte alle mulige geo metriske og optiske isomere av de således avbildede forbindelser.

De nye 3-(l-substituerte-4-piperidyl)-1,2-bensisoksa-zoler med formel 1, dvs. forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet senere.

For å fremstille 3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksa-zoler med en 4-fluorbenzoylalkyl-gruppe bundet til nitrogen-atomene i piperidinringen, kondenseres en 3-(l-substituert-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol med formel 2

hvori X er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy eller hydroksy, med en 4-fluor-bensoylalkyl-halogen-etylen-glykol-ketal med formel 3 hvori Y er klor eller brom og n er 2 eller 3, for å gi en 3-/"l-(4-fluorbensoylalkyl)-4-piperidyl/-l,2-bensisoksazol-etylen-ketal med formel 4 hvori X og n er som ovenfor, som eventuelt hydrolyseres til en 3-</ 1-(4-f luorbenzoylalkyl)-4-piperidyl7_l / 2-bensisoksazol med formel 5

hvori X og n er som ovenfor.

Kondensasjonen utføres lett ved å behandle et N-usubstituert piperidin 2 med et halogenid 3 i nærvær av en syreakseptor, en forflytningspromotor og et passende løsningsmiddel. Blant syreakseptorer kan det nevnes alkalimetall-karbonater og alkalimetall-bikarbonater, som f. eks. natrium- og kalium-karbonat og natrium- og kalium-bikarbonat. Natriumbikarbonat og kaliumkarbonat foretrekkes. Blant forflytningspromotorer, kan det nevnes alkalimetall-halogenider, som f. eks. natrium- og kalium-jodid, og natrium- og kaliumbromid. Kaliumjodid foretrekkes. Blant passende løsningsmidler kan det nevnes polare aprotiske substanser som f. eks. dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforamid.Dimetylformamid foretrekkes. Temperatur som bevirker at kondensasjonen utføres er ikke strengt kritisk. Det er imidlertid ønskelig å utføre reaksjonen i en temperatur innenfor området av ca. 5 0 til ca. 13 0°C, for å sikre en rimelig omdannelseshastighet. En reaksjonstemperatur innenfor området av ca. 80 til 110°C foretrekkes.

Den foretrukne 4-fluorbenzoylalkyl-halogenid-etylen-glykol-ketal med formel 3 er en forbindelse hvori Y er klor.

Hydrolysen av etylenketaldelen i en bensisoksazol med formel 4 gjennomføres hensiktsmessig ved hjelp av konvensjonelle metoder, som eksempelvis omfatter reaksjon med en mineralsyre som f. eks. saltsyre, i en alkanol som f. eks. metanol, ved omgivelsestemperatur eller en forhøyet temperatur, som f. eks. tilbakeløpstemperaturen for reaksjonssystemet.

For å fremstille 3-/ -(6-fluor-1,2-bensioksazol-3-alkyl)-4-piperidyl7~l,2-bensisoksazol, kondenseres på lignende måte i en forbindelse med formel 1, hvori R er

hvori n er som ovenfor, en 3-(l-usubstituert-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol med formel 2 med en 3-(co-halogenalkyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol med formel 6 hvori Y er brom eller klor, og n er som ovenfor, fortrinnsvis en halogenalkylbensisoksazol med formel 6 hvori Y er klor, i nærvær av et alkalimetallkarbonat eller alkalimetallbikarbonat, fortrinnsvis kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, som syreakseptor og et alkalimetallhalogenid, fortrinnsvis kaliumjodid, som en reaksjonspromotor i et aprotiske polart løsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, med en kondensasjonstemperatur, fortrinnsvis innenfor området av ca. 80'til ca. 100°C. For å innføre indol-3-ylalkyl-funksjonen, dvs. å fremstille 3-^-^"4- (1, 2-bensisoksazol-3-yl) piperidyl7-alkylj-indol med formel 1 hvori R er en gruppe med formel

hvori R^, R2, R3og n er som ovenfor, behandles en 3-(1-usubstituert-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol med formel 2, hvori X er som ovenfor med en 3-(fenylsulfonylalkyl)indol eller 3-alkyl-

fenylsulfonylalkyl)indol med formel 7

hvori Z er en gruppe med formel •hvori R er hydrogen eller alkyl og R-^, R2, R^og n er som ovenfor .

Den reaksjon som omfatter forflytning av fenyl-sulfonylgruppen i 7 gjennomføres ved å behandle et N-usubstituert piperidin 2 med en sulfonylforbindelse 7 i et aprotisk polart løsningsmiddel, som f. eks. dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforamid, eller i et alkanon som f. eks. aceton, 2-butanon, 3-pentanon og lignende, idet dimetylformamid og 2-butanon foretrekkes, i nærvær av en syrefjerner som f. eks. et alkalimetallkarbonat (natrium- eller kalium-karbonat) eller alakalimetallbikarbonat (natrium- eller kalium-bikarbonat), idet kaliumkarbonat og natriumbikarbonat foretrekkes, ved en temperatur på ca. 7 0 til ca. 110°C, fortrinnsvis ved en temperatur på 9 0°C, når det anvendes et aprotisk polart løsningsmiddel, og ved omtrent tilbakeløpstemperaturen til reaksjonssystemet når det anvendes en alkanol som løsningsmiddel.

En (fenylsulfonylalkyl)indol, dvs. en forbindelse med formel 7 hvori R^er hydrogen, er den foretrukne reaksjons-partner.

For å fremstille 3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazolerkarakterisert vednærvær av en 1,3-dihydro-2-okso-2H-bens-imida-zol-l-yl-alkyl-gruppe, dvs. en forbindelse med formel 1, hvori R er hvori R^, R,- og n er som ovenfor, bringes et N-usubstituert piperidin med formel 2 i kontakt med et 1- (oo-halogen-alkyl) 1,2-dihydro-2H-bensimidazol-2-on med formel 8

hvori Y er brem eller klor, R^, R,- og n er som ovenfor i nærvær av en base i et passende løsningsmiddel. Baser omfatter alkali-metallkarbonater, som f. eks. natriumkarbonat kaliumkarbonat,

og alkalimetallbikarbonater, som f. eks. natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat. Natrium- og kalium- karbonater foretrekkes. Passende løsningsmidler omfatter alkanoner, f. eks. aceton, 2-butanon og 4-metyl-2-pentanon og lignende. 4-metyl-2-pentanon foretrekkes. For å lette forflytningsreaksjonen, anvendes en promoter som f. eks. et alkalimetallhalogenid.som f. eks. natrium-eller kalium-jodid. Mens reaksjonen går lett ved moderate temperaturer, kan den utføres ved forhøyete,temperaturer som f. eks. til-bakeløpstemperaturen for reaksjonssystemet for å sikre en rimelig omdannelsesf asthet. <t

Et 1-(3-kloralkyl)-1,2-dihydro-2H-bensimidazol-2-on, dvs. en forbindelse med formel 8 hvori Y er klor, er et foretrukket reaksjonssubstrat.

For på lignende måte å innføre 4,4-bis-(4-fluor-fenyl)-1-butyl-gruppen i en 3-(l-usubstituert-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, dvs. å fremstille en forbindelse med formel 9

hvori X er som ovenfor, behandles en 3-(l-usubstituert-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol med formel 1, hvori X er som ovenfor med et 4,4-bis-(4-fluorfenyl)butylhalogenid med formel 10 hvori Y er klor eller brom i et aprotisk polart løsnings-middel som f. eks. dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforamid, i nærvær av en syreakseptor som f. eks. et alkalimetallkarbonat, f. eks. natrium- eller kalium-karbonat eller et alkalimetall-bikarbonat, f. eks. natrium- eller kalium-bikarbonat.. Dimetylformamid er det foretrukne løsningsmiddel, og kaliumkarbonat og natriumbikarbonat er de foretrukkede syreakseptorer. En forflytningspromotor som f. eks. et alkalimetallhalogenid, f. eks. natrium- eller kalium-jodid kan anvendes for å lette reaksjonen. Forhøyede temperaturer innenfor området av ca. 50 til ca. 120°C kan også anvendes for å lette reaksjonen, selv om reaksjonstemperaturen ikke er kritisk. 4-fluorbensoylalkylhalogenid-etylen-glykol-ketaler med formel 3, substrater for fremstilling av 3-/~l-(4-fluor-bensoyl)-alkyl-4-piperidyl/-l,2-bensisoksazol-etylen-ketaler med formel 4 og 3-/~l-(4-fluorbensoylalkyl)-4-piperidyl7-l/2-bensisoksazol med formel 5, fremstilles fra kommersielt tilgjenge-lige T-halogen-4-fluor-butyrofenoner med formel 11. hvori Y er klor eller brom og n er 2 eller 3 ved hjelp av metoder som er- vel kjent for fagområdet. Eksempelvis gir behandling av <T -klor-4-fluor-butyrofenon med etylenglykol i nærvær av en mineralsyre som f. eks. svovelsyre ved hjelp av metoden som er beskrevet i R.B. Wagner og H.D. Zook (se "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New ..' -York, N.Y., 1953, side 262 og 263) y-klor-4-fluor-butyrofenon-etylen-ketal.

3-(3-halogenalkyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazoler med formel 6, et av startmaterialene for syntesen av 3-/ l-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-alkyl)-4-piperidyl/-l,2-bensisoksa-zoler med formel 1, oppnås ved å følge de preparative fremgangsmåter som er beskrevet i US-patentsøknad nr. 257 698, innlevert 27 april 1981.

3-(fenylsulfonylalkyl)indoler og 2-(alkylfenyl-sulfonylalkyl ) indoler med formel 7, forløpere for fremstillingen av 3-^3-/ 4-(1,2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7alkyl} indoler med formel 1, fremstilles ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter, omfattende reaksjon mellom et hydrazin med formel 12, hvoi R2er hydrogen eller alkyl, og R^er hydrogen, halogen eller alkyl, med en ketosyre eller aldehydosyre med formel 13,

hvori R-j^ er hydrogen eller alkyl og n er 2 eller 3 under be-tingelsene til Fischer-indolsyntesen (R.B. Wagnerxog H.D. Zook, ibid. side 844) for å danne en indol-3-yl-alkansyreester med formel 15, hvoriR.^, R2, R3 og n er som ovenfor og Rg er alkyl, fulgt av reduksjon av estergruppen i forbindelsen med formel

■ 15 med litiumaluminiumhydrid for å gi en indol-3-yl-alkanol

med formel 16 hvori R.^, R2, R^ og n er som ovenfor (R.B. Wagner og H.D. Zook, ibid. side 155), som i sin tur omdannes til sul-fonylderivatet 18 ved hjelp av et sulfonylhalogenid med formel 17, hvori R^er fenyl eller alkylfenyl og V er klor eller brom (R.B. Wagner og H.D. Zook, ibid., side 823), (Se skjema A).

1- (3-halogenalkyl) -1, 2-dihydro-2H-bensimidazol-2-on med formel 8, reaktanter for syntesen av 3- [ 1-/~1,3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-l-ylalkyl7-4-piperidylJ -1,2-bens-isoksazoler med formel 1, fremstilles ved hjelp av fremgangs^måtene beskrevet av J. Davall og D.H. Lang i J. Chem. Socl.,

314 (1960) og av J. Vandenmark et al., i U.S. patent 4.066.772.

Forløpere for fremstilling av 3-£ l-</~4 , 4-bis (4-fluorfenyl)-l-alkyl7_4-piperidyl|-1,2-bensisoksazoler med formel 1, nemlig halogen-1,1-bis-(4-fluorfenyl)alkaner med formel 10, fremstilles ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet av P.A. J. Janssen i U.S. patent 3.238.216, Chem. Abs., 65, 8922f (1966). Som avbildet nedenfor behandles eksempelvis etyl-cyklopropyl-karboksylat 19 med Grignard-reagenser av 4-fluor-brom-bensen 20 for å gi karbinolen 21 som behandles med et tionylhalogenid for å gi et butenylhalogenid 22. Katalytisk hydrogenering av butyenylhalogenid 22 gir 4,4-bis;(4-f luorfenyl)butyl halogenid 23. (Se skjema B).

Forbindelsene med formel 2 kan eksempelvis fremstilles ved følgende reaksjoner:

Et 4-klor-N-alkyl-piperidin med formel

hvori R er laverealkyl, kondenseres under konvensjonelle Grignard-teknikker med et bensonitril med formel hvori X er alkyl, alkoksy, halogen eller hydroksy, m er 0, 1 eller 2 og Z er halogen og 4-bensoyl-N-alkylpiperidinet med formel som oppnås slik, ringsluttes ved behandling av denne forbindelsen med hydroksydamin som salt derav, med en base i et passende løsningsmiddel for å gi 3-(l-alkyl-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol med formelen . En 3-(l-usubstituert-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol fremstilles med dealkylering av den ovenstående forbindelse, hvilket lett utføres ved å behandle 1-alkyl-piperidiner med et fenylhalogenformiat for å gi det kvaternære piperidinium-salt med formelen som uten isolering omdannes til en piperidinkarboksylsyre-fenylester med formelen

Den således oppnådde forbindelse hydrolyseres for

å gi en forbindelse med formel 2.

' De 3-(l-usubstituerte-4-piperidyl)-1,2-bensisoksa-zoler ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare for behandling av psykoser i kraft av deres evne til å frembringe en neuroleptisk respons hos pattedyr.

Neuroleptisk aktivitet bestemmes i forsøket med klatrende mus ved hjelp av en metode som er lik den beskrevet av P. Protais et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) og B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).

De CK-1 hannmusene (23-27 gram) som skal under-søkes, plasseres i grupper under standard laboratoriebetingelser. Musene plasseres enkeltvis i trådnettingbur (10 cm x 10 cm x 25 cm) og får 1 time til å tilpasse seg og undersøke de nye omgivelsene. Så injiseres apomorfin subkutant i en mengde av 1,5 mg/kg, en dose som forårsaker klatring hos alle musene i 30 minutter. Forbindelser som ...skal testes på neuroleptisk aktivitet injiseres intraperitonealt 30 minutter før apomorfin-tilsatsen i en dose på 10 mg/kg.

For vurdering av klatring tas 3 avlesninger 10,

20 og 30 minutter etter apomorfinadministrasjonen ifølge følgende skala:

Mus som klatrer hele tiden før injeksjon av apomorfin, tas ikke med i forsøket.

Ved fullt utviklet apomorfinklatring, henger dyrene ganske ubevegelige fast til burveggene, i lengre tidsperioder. I motsetning til dette varer klatringen som bare er forårsaket av motorstimulering, vanligvis bare noen få sekumder.

Klatrepoeng summeres individuelt (maksimalt score: 6 pr. mus over 3 avlesninger) og totalscoring for kontroll-gruppen (løsningsmiddel intraperitonealt - apomorfin subkutant) settes til 100 %. ED^.Q-verdier med en 95 %-ig pålitelighets-grense, beregnet ved hjelp av en linjær regresjonsanalyse av noen av de foreliggende 4-piperidyl-l,2-bensisoksazoler så vel som av standard neuroleptika, er inntatt i tabellen.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter også: (a) 3-/I-(4-fluorbensoylpropyl)-4-piperidyl7~l/2-bensisoksazol. (b) 3- £ 1-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-propyl)-4-piperidyl/-l, 2-bensisoksazol.:. (c) ' 3-[3-(1,2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7etylj -2-metylindoler. .(d) 3~{3-Z 4-(1,2-bensisoksazol-3-yl) piperidyl7~_ . ' 'i. propyl} indoler. (e) 3- £ 2-/_ 4-(1, 2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7 propyl } -1-metylindoler. (f) 3- { 3~ l 4-(1, 2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7propy]|-5- metylindoler. (g) 3_i3~Z 4-(1,2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7propylj-6- klorindoler. (h) 3-11-/ 1,3-dihydro-3-metyl-2-okso-2H-bensimidazol-l-ylpropyl7-4-piperidyl } -1,2-bensisoksazol. (i) 3_[1_Z 1' 3-dihydro-6-klor-2-okso-2H-bensimidazol-l-ylpropyl7-4-piperidyl]-1,2-bensisoksazol.

(j) 3- [1-/ 1,3-dihydro-5-raetyl-2-okso-2H-bensimidazol-l-ylpropyl7-4-piperidylj-1,2-bensisoksazol og

(k) 3~ l 1-(4-fludrbensoylpropyl)-4-piperidyl7-5-metyl-1,2-bensisoksazol.

Antipsykotisk respons oppnås når foreliggende 3-(l-substituert-4-piperidyl)-1,2-bensisoksazoler administreres til en pasient som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt foretrukket effektiv mengde er ca. 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid forståes at på en spesiell pasient skal spesifikke doseringsregimer justeres ifølge det individuelle behov og den profesjonelle bedømmelsen til person som administrerer eller overvåker administrasjonen av den foran nevnte forbindelse. Det skal videre forståes at de doseringer som er angitt her er bare eksempler og de begrenser ikke i noen grad området eller praktiseringen av oppfinnelsen.

Effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved hjelp av en av flere metoder, eksempelvis oralt, som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile løsninger. Sluttproduktene i form av den frie basen er effektive i og for seg, men kan sammensettes og administreres i form av deres farmasøytiske godtagbare addisjonssalter for å opp-

nå stabilitet, hensiktsmessighet eller krystallisasjon, øket løselighet og lignende.

Foretrukne farmasøytiske godtagbare addisjons-

. salter omfatter salter av mineralsyrer, eksempelvis saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende, salter av enverdige karboksylsyrer, som f. eks. eddiksyre, propionsyre og lignende, salter av toverdige karboksylsyrer som f. eks. maleinsyre, fumarsyre og lignende, og salter av treverdige karboksylsyrer, som f. eks. karboksyravsyre, sitronsyre og lignende.

Aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan ad- r ministreres oralt, f. eks. med et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler eller sammensettes til tabletter. Når det gjelder oral terapeutisk administrasjon kan de foran nevnte forbindelser innblandes med bindemidler og brukes i form av tabletter, drageer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater, tyggegummier og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 0,5 % aktive forbindelser, men kan varieres avhengig av spesiell3form og kan hensiktsmessig være mellom 4 til ca. 75 % av enheten. Mengden av foreliggende forbindelse i slike preparater er slik at det vil oppnås en passende dosering. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0 -.300 mg aktiv forbindelse .

Tablettene, pillene, kapslene, drageene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: Et bindemiddel som f. eks. mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin, et bindemiddel som f. eks. stivelse eller laktose, et des-integreringsmiddel som f. eks. alginsyre, maisstivelse og lignende, et smøremiddel som f. eks. magnesiumstearat, eller et glidemiddel som f. eks. kolloidalt silisiumdioksyd, et søtningsmiddel som f. eks. sukrose eller sakkarin eller et smaksstoff som f. eks. peppermynte, metylsalicylat, eller appelsinsmak kan tilsettes. Når doseringsenhetsformen er en kapsel kan den i tillegg til materialer av den ovenstående type inneholde en flytende bærer som f. eks. en fet olje.

Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer doseringsenhetens fysiske form,

f. eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller be-legges med sukker, shellakk eller andre eteriske belegnings-midler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelser inneholde sukrose som søtningsmiddel og visse konserverings-midler, farvestoffer og smaksstoffer. Materialer som brukes til fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke toksiske i de anvendte mengder.

Når det gjelder parenteral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen innblandes i en løsning eller suspensjon. Disse preparatene skal inneholde minst 0,1 % av den foran nevnte forbindelse, men kan varieres mellom 0,5 og ca. 50 % av vekten derav. Mengden aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en passende dosering vil oppnås. Foretrukkede preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doserings-enhet inneholder 0,5 til 100 mg av den aktive forbindelse.

Løsningene eller suspensjonene kan også omfatte følgende bestanddeler: Et sterilt fortynningsmiddel som f. eks. vann for injeksjon, saltoppløsning, faste oljer, polyetylen-glykoler, glycerol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler, antibakterielle midler som f. eks. benzyl-alkohol eller metylparabener, antioksydanter som f. eks. askor-binsyre eller natriumbisulfit, chelateringsmidler som f. eks. etylendiamintetraeddiksyre, puffere, som f. eks. acetater, citrater eller fosfater, og midler for justering av tonisi-teten som f. eks. natriumklorid eller dekstrose. Det paren-terale preparatet kan være innelukket i ampuller, kastbare sprøyter eller medisinglass med flere doser laget av glass eller plast..

Følgende eksempler skal bare illustrere og er ikke ment .å begrense oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i grader Celsius. Halvmettet natriumkloridløsning fremstilles ved tilsetning av et likt volum vann til mettet natriumkloridløsning.

Eksempel 1

3-</~l-(4-fluorbensoylpropyl)-4-piperidyl7~l,2-bensisoksazol-hydroklorid.

En suspensjon av 4,3 g av 4-piperidyl-l,-2-bensisoksazol, 5,5 g natriumbikarbonat, 3,0 g kaliumjodid og 5,7 g }~-klor-4-fluor-butyrofenon-etylen-glykol-ketal i 90 ml dimetylformamid ble omrørt i 2 0 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert, helt i 1 liter vann og ekstrahert med eter (3 ganger). Eteren ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter i 100 ml metanol og 5 0 ml 3N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Faststoffet ble oppløst i eter i hvilken saltsyre ble oppløst. Bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert to ganger fra etanol for å gi 3,0 g (37 %) produkt, sm.p. 231-233°C.

Analyse:

Beregnet for:

Eksempel 2

3-/_ 1-(4-f luorbensoylpropyl)-4-piperidyl7~6-fluor-1,2-bensisoksazol-hydroklorid.

a) En blanding av 3,95 g 3-(4-piperidyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol, 5 g natriumbikarbonat, 2,7 g kaliumjodid og 5,2 g

^-klor-4-fluorbutyrofenon-etylen-glykol-ketal i 81 ml dimetylformamid ble omrørt 4 timer ved 80 - 9 0°C, filtrert og helt i en blanding av 1,2 liter vann, 300 ml mettet natriumklorid-oppløsning og 40 ml etanol. Oljen ble oppsamlet, oppløst i 50 ml diklormetan, og løsningen ble vasket med 100 ml kaliumkarbonat-løsning og 200 ml vann. Inndampning ga 7,8 g 3-/~l-(4-fluor-bensoylpropyl )-4-piperidyl7-6-fluor-1,2-bensisoksazol-etylen-ketal som en olje.

b) En blanding av 7,8 g av ketalen i 300 ml metanol og 15 0 ml saltsyre ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, og

under tijbakeløp i 15 minutter. Etter 2 0 minutter ble ca.

300 ml metanol-vann avdestillert. Varmt vann (8 0°C, 2,5 1) ble tilsatt i like porsjoner, dekantert 3 ganger. Suspensjonen ble filtrert og ekstrahert 3 ganger med ca. 1600 ml eter. Den vandige fasen ble gjort alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert 3 ganger med 2 liter diklormetan for å gi en rest etter inndampning av løsningsmidlene. Omkrystallisasjonen_fra isopropanol ga 2,1 g (31,3 %) produkt, sm.p. 101-103°C som den frie base. c) En 3,1 g prøve av basen ble oppløst i 80 ml metanol og 1,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Etter 5 minutter ble løs-ningen fordampet i vakuum og 8 0 ml bensen ble tilsatt. Etter inndampning av bensenet, ble resten utgnidd med 100 ml eter og omkrystallisert fra 100 ml metanol/40 ml isopropanol for å gi 2,53 g av hydroklorid, sm.p. 224-225°C. Ytterligere 0,42 g ble oppnådd fra moderluten. Totalt utbytte 2,95 g (39,2 %).

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 3

3-/ 1-(4-fluorbensoylpropyl)-4-piperidyl7-6-klor-l,2-bensisoksazol-hydroklorid.

En blanding av 4,26 g 3-(4-piperidyl)-6-klor-l,2-bensisoksazol, 2,3 g vannfritt kaliumkarbonat og 6,3 g V" -klori:4-fluorbutyrofenon-etylen-ketal i 45 ml dimetylformamid ble omrørt i 5,5 timer ved 100-110°C, avkjølt til 20°C, og 35 ml dimetylformamid ble destillert i vakuum. Residuet ble tilsatt til 800 ml halvmettet natriumkloridløsning, og 40 ml etanol.. Oljen ble oppsamlet, utgnidd 3 ;ganger med 600 ml vann, og oppløst i 300 ml diklormetan. Oppløsningen ble vasket med 350 ml halvmettet natrium-kloridløsning og vann og ekstrahert med 2 00 ml diklormetan. Den kombinerte klormetan fra alle ekstraktene ble destillert for å gi 9,7 g 3-/ 1-(4-fluorbensoylpropyl)-4-piperidyl7-6-klor-l,2-bensisoksazol-etylen-ketal. En 9,7 g prøve av ketalen i 80 ml metanol, 15 ml vann og 7,5 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Metanolen og vannet ble destillert. Bensen (80 ml) ble tilsatt og destillert. Residuet ble utgnidd 2 ganger med 100 ml eter. Residuet ble oppløst i 200 ml isopropanol og 150 ml metanol. Løsningsmiddelet ble langsomt avdestillert til et sluttvolum på ca. 100 ml, hvorved hydroklorid-saltet faller ut. Etter 18 timer ble faststoffet oppsamlet, vasket med isopropanol og tørket. Omkrystallisasjonen to ganger fra 50 ml isopropanol/20 ml metanol og 30 ml isopropanol/20 ml etanol/100 ml eter ga 4,5 g (57,2 %) produkt, sm.p. 234-235°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 4

3-£l-/~4,4-bis(4-fluorfenyl)-l-butyl7-4-piperidyl^-1,2-bensisoksazol-hydroklorid.

En blanding av 3,94 g 3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol-hydroklorid , 4,60 g 4-klor-l,1-bis(4-fluor-fenyl)butan, 4,95 g vannfritt kaliumkarbonat, noen få krystaller kaliumjodid og 85 ml dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet ved 90°C i 8 timer og så omrørt ved omgivelsestemperatur over weekenden. Blandingen ble helt i vann pg ekstrahert med etylacetåt og mettet natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble oppløst i vannfri dietyleter og en mettet hydrogenklorid-eter-løsning ble tilsatt dråpevis for å utfelle en gummi-. Gummien ble omkrystallisert fra etylacetat-eter for å gi et faststoff. Moderluten ble konsentrert for å gi ytterligere faststoff. Faststoffene ble kombinert og omkrystallisert to ganger fra etylacetat-eter for å gi 2,35 g (29,5 %) produkt, sm.p. 156-157°C. Analyse:

Beregnet for

Eksempel 5

6-fluor-3- ^l-^~4,4-bis(4-fluorfenyl)-l-butyl7-4-piperidyl} -1,2Tbensisoksazol-hydrobromid.

' En blanding av 3,9 g 6-fluor-2-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol-hydroklorid, 5,5 g 4-klor-l,1-bis(4-fluorfenyl) butan, 5,5 g vannfritt kaliumkarbonat og 45 ml dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, den vandige blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket i vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og eteren ble fjernet under redusert trykk for å gi en olje. Oljen ble oppløst i eter og hydrogenklorid ble tilsatt for å utfylle en gummi, som ved utgnidning med etylacetat ga et fast stoff. Saltet ble omdannet til sin frie base (natriumhydroksydoppløsning) og kromatografert på 100 g silikagel ved å anvende kloroform som elueringsmiddel. Den resulterende oljen ble oppløst i abs. eter og en mettet etanol-hydrogenbromid-løsning ble tilsatt inntil utfellingen var fullstendig. Produktet ble omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 2,2 g

(26,8 %) produkt, sm.p. 202-204°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 6

3- [ 1~Z 4 , 4-bis-f luorf enyl)-l-butyl7-4-piper idy lj-5-fluor-1,2-bensisoksazol-hydroklorid.

En blanding av 3,3 g 5-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol-hydroklorid, 3,9 g 4-klor-l,1-bis-(4-fluorfenyl) butan, 3,9 g vannfritt kaliumkarbonat, noen få krystaller kaliumjodid og 65 ml dimetylformamid ble omrørt under nitrogen ved 90°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den vandige suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, saltløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet ga en olje, som ble omdannet til et hydrokloridsalt med eter-hydrogenklorid. Saltet ble omkrystallisert to ganger fra etanol-eter og så fra etanol for å gi 2,1 g (32,3 %) produkt, sm.p. 190-192°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 7

3-^l-/~4,4-bis(4-fluorfenyl)-l-butyl7-4-piperidylj-5-metoksy-l,2-bensisoksazol-hydrobromid.

En blanding av 3,5 g 5-metoksy-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol-hydroklorid, 2,9 g 4-klor-l,1-bis-(4-fluorfenyl) butan, 3,9 g vannfritt kaliumkarbonat, noen få krystaller kalium-jodid og 65 ml dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet ved 90°C

i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å gi en olje. Olje ble filtrert gjennom en silikagelkolonne (90 g), ved å bruke aceton som elueringsmiddel. Oljen ble oppløst i vannfri eter og en mettet hydrogenbromid-eterløsning ble tilsatt for å utfelle saltet. Saltet ble omkrystallisert 2 ganger fra metanol-eter for å gi 2,8 g (38,8 % l produkt, sm.,p. 214-216°C.

Analyse;

Beregnet for

Eksempel 8

3- ^l-/~4 , 4-bis- (4-f luorfenyl) -l-butyl7-4-piperidylf-5-hydroksy-l,2-bensisoksazol-hydroklorid.

En blanding av 1,5 g 5-hydroksy-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol-hydrobromid, 0,84 g natriumbikarbonat, 25 ml dimetylformamid, noen få krystaller kaliumjodid og 1,4 g 4-klor-1,1-bis-(4-fluorfenyl)butan ble omrørt ved 90°C i 8 timer. Etter avkjøling til inngivelsestemperatur, ble blandingen helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etyl acetatet ble vasket med vann og sal.tløsning, og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum for å gi et faststoff. Fast-stoffet ble utgnidd med eter og filtrert. Filterkaken ble delvis oppløst i etanol og en mettet metanol-hydrogenklorid-løsning ble tilsatt, fulgt av oppvarming for å oppnå en oppløsning. Saltet ble utfelt ved tilsetning av eter. To omkrystallisasjoner fra etanol-eter ga 1,0 g (40 %) produkt, sm.p. 234-236°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 9

6-klor-3 [l-/~4,4-bis(4-fluorfenyl)-l-butyl7-4-piperidyl-1,2-bensisoksazol-hydroklorid.

En blanding av 16,5 g 6-klor-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, 22,4g 4-klor-l,1-bis(4-fluorfenyl)butan, 22,0 g kaliumkarbonat og 2 00 ml dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet til 75°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk lov å av-kjøles og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i- vakuum til en olje, som ble opptatt i 300 ml eter og vasket med et like stort volum saltløsning. Etersjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i 65 ml etanol, oppløsningen ble avkjølt, og 2 0 ml eter mettet med hydrogenklorid ble tilsatt dråpvis. Eter (400 ml) ble tilsatt og dette forårsaket uklarhet. Blandingen ble tilsatt og så omrørt i h time for å gi saltet. Om-krystallisas jonen fra 800 ml av 3:5 etanol-eter ga 11,3 g (31% utbytte), produkt, sm.p. 205-207°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 10

5,6-dimetoksy-3-£l-/~4,4-bis(4-fluorfenyl)-l-butyl7~4-piperidylJ-l, 2-bensi.soksazol-hydrobromid.

. En omrørt blanding av 2,6 0 g 5,6-dimetoksy-3-(4-piperidyl)1,2-bensisoksazol-hydrobromid, 3,30 g kaliumkarbonat, 0,25 g kaliumjodid, 2,20 g 4-klor-l,1-bis(4-fluorfenyl)-butan og 75 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 9 0°C i 8 timer og over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 5 00 ml vann og ble ekstrahert med eter, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å

gi en olje. Oljen ble renset ved filtrering gjennom silikagelkolonne (25:1), ved å bruke diklormetan som elueringsmiddel. Elueringsmiddelet ble fordampet og residuet ble oppløst i eter, og en mettet hydrogenbromid-eterløsning ble tilsatt dråpevis for å utfelle saltet. Saltet ble oppsamlet og vasket med 3 g eter. Omkrystallisasjonen fra tbluen-eter ga 2,2 g (48,3 %) produkt, sm.p. 195-197°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 11

3-^3-/ 4-(1,2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7propylj-2-me tyl-indol..

En blanding av 1,67 g 3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol-hydroklorid , 2,47 g 2-metyl-3-(fenylsulfonyl-propyl) indol, 4 0 ml dimetylformamid og 5,0 g kaliumkarbonat ble omrørt under nitrogen ved 9 0°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Bunnfallet ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatet ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningen ble fjernet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble kombinert med 1,39 g tideligere fremstilt materiale og prøven ble kromatografert på 120 g silikagel, ved å bruke 1 % metanol-kloroform som elueringsmiddel. Elueringsmidlet ble fordampet og residuet omkrystallisert 2 ganger fra etanol-vann for å gi 1,60 g (15,4 %) produkt, sm.p. 110-112°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 12

3-{3-/~4-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7 propylj -2-metylindol.

En omrørt blanding av 3,1 g 2-metyl-3-(3-fenyl-sulfo-nylpropylindol, 2,1 g 6-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol-hydroklorid, 6,3 g kaliumkarbonat og 50 ml 2-butanon ble omrørt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble utgnidd med isopropyleter og fast-stoffet ble oppsamlet. Faststoffet ble kombinert med en 1,6 g prøve av tideligere fremstilt materiale og den kombinerte prøven ble kromatografert på 100 g silikagel ved å bruke 2 % metanol-kloroform som elueringsmiddel. Elueringsmidlet ble fordampet og faststoffet ble oppløst i 125 ml toluen og en mettet hydrogenklorid-toluen-løsning ble tilsatt inntil det ikke ble dannet mere bunnfall. Bunnfallet ble filtrert og tørket. Omkrystallisasjonen fra aceton ga 2,7 g (31,5 %) produkt, sm.p. 108-210°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 13

3-[3-^ 4-(6-klor-l, 2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl/ propyl}2-metylindol.

En omrørt blanding under nitrogen av 27/0 g 3-(4-piperidyl-6-klor-l,2-bensisoksazol, 31,3 g 2-metyl-3-(3-fenylsulfonylpropyl)indol og 27,6 g vannfritt kaliumkarbonat i 500 ml metyletyl-keton ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og behandlet med 150 ml vann. Den organiske fasen ble fraskilt, ekstrahert med vann og konsentrert til en oljerest. Residuet ble oppløst i 50 ml etylacetat og absorbert på en kromatografikolonne inneholdende 3 00 g silikagel pakket i etylacetat. Eluering med etylacetat, fulgt av konsentrering av elueringsmiddelet og utgnidning med eter, ga 12,1 g (31 % utbytte) produkt. Omkrystallisasjonen fra et lite volum toluen ga den analytiske prøven, sm.p. 108-110°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 14

3-^3-/ 4-(5-metoksy-l,2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7 propylJ 2-metylindol-hydroklorid.

En blanding av 4,0 g 2-metyl-3-(3-fenylsulfonyl-propyl)indol, 3,0 g 5-metoksy-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol-hydroklorid, 8,0 g kaliumkarbonat og 7 0 ml 2-butanQn ble oppvarmet under tilbakeløp ved oppvarming og tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den vandige suspensjon ble ekstrahert med etylacetat. Det uløslige materiale ble oppsamlet og vasket med fortynnet natrium-hydroksyd for å gi et fast stoff. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum for å gi et ytterligere faststoff. Behandling av de kombinerte faststoffene ved en mettet hydrogenklorid-toluenløsning ga saltet. Saltet .ble utgnidd med aceton og omkrystallisert fra etanol-eter for å gi et etanolat, sm.p. 163-165°C (skumming). Omkrystallisasjon av alkoholatet fra acetonitril og påfølgende tørking av prøven ved 100°C og ca. 1 mm, ga 1,6 g (33 %) produkt, sm.p. 130-132°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 15

3-^3-/ 4-(5-hydroksy-l,2-bensisoksazol-3-yl)-piperidyl7propyl-2-metylindoler hydroklorider.

En blanding av 3,4 g 5-hydroksy-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol hydroklorid, 2,5 g natriumbikarbonat og 4,1 g (0,013 mol) 2-metyl-3-(fenylsulfonylpropyl)indol og 50 ml dimetylformamid ble omrørt under nitrogen ved 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og faststoffet oppsamlet. Faststoffet ble utgnidd med etylacetat og eterholdig.hydrogenklorid ble tilsatt til etylacetatet for å utfelle hydroklorid-saltet. Saltet ble omkrystallisert fra etanol-eter og utgnidd med etylacetat for å gi 1,6 g (34 %) produkt, sm.p. 230-232°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 16

3-[l,3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-l-ylpropyl7-4-pi<p>erid<y>l"} -1, 2-bensisoksazol.

Til en omrørt blanding under en atmosfære av nitrogen, ble det tilsatt 5,0 g 3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol,

300 ml metylisobutylketon, 0,41 g kaliumjodid, 5,25 g natriumbikarbonat, og 4,93 g 1-(3-klorpropyl)-1,2-dihydro-2H-bens-imidazol-2-on. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, og omrørt over natten ved omgivelsestemperatur.

Blandingen ble helt i vann, ekstrahert 'med diklormetan, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble omdannet til hydrobromidsaltet_og den frie basen ble regenerert. ; Omkrystalli-sas jonen av en 3,10 g prøve to ganger fra etylacetat ga 2,10 g (22,6 %) produkt, sm.p. 184-186°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 17

3-jl-/~l,3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-l-yletyl7-4-piperidylj1,2-bensisoksazol hydrobromid.

Til en omrørt blanding under en nitrogenatmosfære

ble det tilsatt 5,0 g 3-(4-piperidyl-l,2-bensisoksazol, 4,60 g 1-(3-kloretyl)-1,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on, 5,25 g vannfritt kaliumkarbonat, noen få krystaller av kaliumjodid og 300 ml 4-metyl-2-pentanon. Reaksjonsblandingen ble helt i 500 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetansjiktet ble vasket med saltløsning og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble oppløst i etanol og eter-hydrogenbromid-løsning ble tilsatt dråpvis for å gi et faststoff. Omkrystalli-sas jonen fra etanol-eter og fra metanol ga 2,20 g (20,1 %) produkt, sm.p. 244-245°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 18

6-klor-3-£l-,/-l, 3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-l-yl-propyl7~4-piperidyl j-1,2-bensisoksazol hydrobromid.

En omrørt blanding under nitrogen av 18,9 g 3-(4-piperidyl)-6-klor-l,2-bensisoksazol, 16,9 g 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on, 17,0 g vannfritt natriumkarbonat og 1,33 g pulverisert kaliumjodid i 100 ml 2-metyl-4-pentanon bie oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble fordelt mellom 500 ml diklormetan og 250 ml vann.

Den organiske fasen ble fraskilt, vasket 3 ganger med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, først,.ved aspiratortrykk i et 100°-bad, så med en påsatt høyvakiium-pumpe for å gi en olje. Oljen ble oppløst i 150 ml etanol. Løsningen ble avkjølt og omrørt, mens 50 ml etanol, nylig mettet med gass-formig hydrogenbromid, ble tilsatt over en 5 minutters periode. Etter omrøring i enda 1 time i kulden, ble saltet oppsamlet, filtrert, vasket to ganger med etanol og tørket for å gi 16,0 g (53 %) produkt, sm.p. 231-237°C spaltning.

Analyse: Beregnet for Eksempel 19 6-klor-3-£l-/~l,3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-1-yl-ety 1/- 4-piperidylj-1,2-bensisoksazol hydroklorid. En omrørt blanding under nitrogen av 10,7 g 3-(4-piperidyl)-6-klor-l,2-bensisoksazol, 8,3 g 1-(2-kloretyl)-1,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on, 9,54 g vannfritt natriumkarbo-. nat og 0,75 g pulverisert kaliumjodid i 500 ml 2-metyl-4-pentanon ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer og løsnings-midlet fjernet. Resten ble fordelt mellom 300 ml diklormetan og 300 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket 3 ganger med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, først ved aspiratortrykk i et 100°-bad, så med påsatt høyvakuum-pumpe, for å gi en olje. Oljen ble oppløst i 70 ml etanol, med oppvarming. Løsningen ble avkjølt og om-rørt mens 50 ml mettet eterholdig hydrogenklorid ble tilsatt i løpet av en 10-minutters periode. Ytterligere 150 ml eter ble tilsatt. Saltet ble oppsamlet og vasket 2 ganger med 1:4-etanol-eter, 2 ganger med eter, 2 ganger med heksan, og tørket for å gi 8,1 g (42 %) produkt, sm.p. 252-254°C. Den analytiske prøven fremstilt ved omkrystallisasjon fra metanol hadde sm.p. 253-255°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 2 0

5-fluor-3- i1-/~1,3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-l-ylpropyl7-4-piperidylj-1,2-bensisoksazol.

En blanding av 3,9 g 5-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, 3,8 g 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-bensimida-zol-2-on, 2,<7>g natriumkarbonat, noen få krystaller kalium- jodid og 14 0 ml 2-metyl-4-pentanon ble omrørt og ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 8 timer. Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 12 timer, ble blandingen filtrert og filterkaken ble omrørt med 200 ml vann. Fast-stoffet ble oppsamlet og tørket. Omkrystallisasjon fra metanol-dimetylformamid-vann ga 250 g (5,8 %) produkt. Produktet ble kombinert med 1,0 g av samme produkt fra et annet forsøk for å gi en total på 3,5 g produkt, sm.p. 202-204°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 21

6-fluor-3-^1-/ 1,3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-l-yl-propyl/-4-piperidyl3 -1,2-bensisoksazol.

En blanding av 5,0 g 6-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, 4,8 g natriumkarbonat, noen få krystaller kalium-jodid og 175 ml 2-metyl-4-pentanon ble oppvarmet under tilbake-løp i 12 timer. Blandingen ble helt i vann og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige blanding ble ekstrahert med diklormetan og tilsatt til den tideligere adskilte organiske fase. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et faststoff. Kromatografering av faststoffet på en 'Waters Prep 500" (to silikagelkolonner) og eluering med 5 % metanol-diklormetan ga et faststoff. Omkrystallisasjonen fra etanol-vann og så fra etanol(kull) ga 2,4 g produkt, sm.p.

175-177°C. K

Analyse:

Beregnet for.

Eksempel 22

6-metoksy-3- { 1-/~1,3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-l-ylpropyl7-4-piperidylJ -1,2-bensisoksazol.

En blanding av 4,1 g 6-metoksy-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, 3,7 g 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-bens-imidazol-2-on, 3,1 g natriumkarbonat, noen få krystaller kalium-jodid og 125 ml 2-metyl-4-pentanon ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 16 timer. Fraksjonsblandingen ble helt i 300 ml vann, sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert 2 ganger med diklormetan. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble utgnidd med eter og faststoffet ble oppsamlet. Faststoffet ble omkrystallisert 2 ganger fra toluen for å gi 2,7 g (37,7 %) produkt, sm.p. 176-178°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 23

3~ l 1-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-propyl)-4-piperidyl7-l,2-bensisoksazol hydrobromid.

En blanding av 1,55 g 3-(4-piperidyl-1,2-bensisoksazol hydroklorid, 2,00 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol, 1,95 g kaliumkarbonat og noen få krystaller kaliumjodid ble omrørt ved 9 0°C i 8 timer og over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Eter-ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne (30:1) ved å bruke kloroform som elueringsmiddel. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble oppløst i eter og eter-hydrogenbromidløsning ble tilsatt dråpevxs for å gi et salt. Saltet ble omkrystallisert fra metanol-eter for å gi et produkt, sm.p. 242-244°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 24

3- / 1-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-propyl)-4-piperidyl/-5-fluor-1,2-bensisoksazol hydroklorid.

En blanding av 6,0 g 5-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2- bensisoksazol hydroklorid, 7,6 g (80 % rent 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol, 7,5 g kalimkarbonat og 75 ml di-metylf ormamid ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Den avkjølte blanding ble helt i 250 ml vann og den vandige suspensjon ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, saltløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et faststoff, som ble oppløst i eter og omdannet til et salt ved tilsetning av en eter-hydrogenkloridløsning. Saltet ble omkrystallisert 2 ganger fra dimetylformamid-eter for å gi 3,1 g

(31,0 %) produkt, sm.p. 244-245°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 25

3-£ 3-/ 4-(5-fluor-1,2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7 propyl-2-metylindol.

En blanding av 5,0 g 5-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol hydroklorid, 14,0 g kaliumkarbonat, 7,0 g 2-metyl-. 3-(3-fenylsulfonylpropyl)indol og 75 ml dimetylformamid ble omrørt under nitrogen ved 90°C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et faststoff. Faststoffet ble utgnidd med eter og omkrystallisert 2 ganger fra etanol-vann for å gi 3,3 g ^(4 3,4 %) produkt, sm.p. 144-146°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 26

3-/ 1-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-propyl)-4-piperidyl7-6-fluor-1,2-bensisoksazol-hydroklorid..

En blanding av 2,21 g 3-(4-piperidyl)-6-fluor- 1,2-bensisoksazol, 6,13 g natriumbikarbonat, noen krystaller kaliumjodid og 2,13 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol i 20 ml dimetylformamid omrørt i 2 timer ved 9 0-10 0°C.. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med 3 0 ml diklormetan. Løsningsmidlene ble inndampet i vakuum og residuet ble oppløst i 30 ml etanol og tilsatt til 400 ml halvmettet natriumkloridløsning. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket 2 ganger med 4 0 ml vann og tørket i vakuum"over fos-forpentoksyd. Bunnfallet ble utgnidd med eter-diisopropyl-eter. Bunnfallet ble oppløst i 50 ml etanol og 0,7 ml kons. saltsyre ble tilsatt. Etter oppvarming .til 60°C ble løsnings-. midlet fordampet i vakuum. Bensen (60 ml) ble tilsatt til residuet og destillert i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter, filtrert og omkrystalliseri fra isopropanol-metanol-eter for å gi 1,6 g (36 %) produkt, sm.p. 220°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 27

3-/ 1-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-propyl)-4-piperidyl7-5-metoksy-l,2-bensisoksazol hydrobromid.

En blanding; ay 2,5 g 5-me toksy-3*< 4-piperidyl)-J., 2-bensisoksazol hydroklorid, 2,8 g kaliumkarbonat, 40 ml di-metylf ormamid, noen få krystaller kaliumjodid og — . 2, 2 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol ble omrørt under nitrogen ved 100°C i 8 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med et eter (3 ganger 100 ml). Eterekstraktene ble kombinert, vasket med vann og saltløsning, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampning av eteren under redusert trykk ga en olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne (128 g) ved å bruke diklormetan-metanol

(2 %) som elueringsmiddel for å gi et oljemateriale. 01je-materialet ble oppløst i vannfri eter og en mettet løsning av hydrogenbromid i eter ble tilsatt for å utfelle et salt. Om-

krystallisasjon av saltet fra etanol ga 1,8 (40,7 %) produkt, sm.p. 192-194°C.

Analy«se:

Beregnet for

Eksempel 28

3-/ 1-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-propyl)-4-piperidyl7-6-klor-l,2-bensisoksazol hydroklorid.

En blanding av 16,5 6-klor-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, 17,0 g 3-( -klorpropyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol, 28,0 g kaliumkarbonat, 0,4 g kaliumjodid og 200 ml dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet ved 8 0°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk lov å avkjøle seg og ble filtrert. Filtratet ble konsentret i vakuum til., en olje, som ble opptatt i 300 ml eter og vasket med en like stor porsjon salt-løsning. Etersjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulf at og konsentrert i vakuum for å gi en olje, som ble fast ved henstand. Faststoffet ble oppløst i en minimal mengde etanol. Etanolløsningen ble avkjølt i isbad og 40 ml eter mettet med hydrogenklorid ble tilsatt dråpvis. Løsningen ble konsentrert til 250 ml og avkjølt på is. Tidsetting og tilsetning av 300 ml eter ga et salt. Omkrystallisasjonen av saltet av 2:1 eteratanol ga 10,0 g (32 %)produkt, sm..p. 220-222°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 29

Etyl (2-metylindol-3-yl)propionat.

En blanding av 378 g fenylhydrasin hydroklorid,

34 0 g 4-acetylsmørsyre, 16 ml kons. svovelsyre og 90 ml abs.

etanol, ble oppvarmet i tilbakeløp under et nitrogenteppe i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk lov å avkjøles, ble helt i 400 ml vann, og suspensjonen ble ekstrahert med 3 300 ml por-

sjoner eter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med fortynnet natriumhydroksydløsning, vann og etersjiktet ble tørke't over vannfritt magnesiumsulf at. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Destillasjonen av residuet ved 0,15 mm ga 416 g (61 %) produkt, sm.p. 145-154°C.

Eksempel 30

2-metylindol-3-ylpropanol.

En løsning av 27,3 g etyl (2-metylindol-3-yl) propionat og 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt til en suspensjon av 4,3 g litiumaluminiumhydrid og 120 ml tetra-hydrof uran med omrøring. Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp 2 timer, og avkjølt i et isbad. Vann (17 ml) ble forsiktig tilsatt ved isbadtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Destillasjonen av residuet ved 0,2 mm ga 15,6 g (68,8%) produkt, kokepunkt 180°C.

Eksempel 31

(2-metylindol-3-yl)propanol fenylsulfonat.

Til en blanding av 143,8 g (2-metylindol-3-yl) propanol, 100 ml pyridin og 750 ml toluen, avkjølt i et isbad til 30°C, ble det dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter 116,5 ml bensensulfonylklorid, idet reaksjonstemperaturen ble holdt under 7°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved ca. 7°C 1 1,5 timer. Is-saltbadet ble fjernet og blandingen fikk varme seg opp til omgivelsestemperatur,. Etter 2,5 timer ble det tilsatt en løsning av 72 g natriumkarbonat og 65 0 ml vann. Sjiktene ble suspendert og det organiske sjikt ble vasket med en total av 1,2 1 5 %-ig saltsyre i 2 porsjoner. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri kaliumkarbonat, filtrert, og filtratet ble konsentrert til ca. 100 ml under vakuum. Silikagel(Merck 110 g) ble tilsatt ..\.til konsentratet. Etter rysting ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet for å gi 2 01 g (80,4 %) produkt.

Eksempel 32

4,4-bis-(4-fluorfenyl)butylklorid.

Magnesium-metall (98,2 g) ble omrørt ved 100 ml vannfri eter under nitrogen i 1 time. 4-fluorbrombensen (700 g) ble oppløst i 1750 ml vannfri eter. En 20 ml aliquot av oppløsningen ble tilsatt til magnesium-metallet for å starte reaksjonen. Straks tilbakeløp hadde begynt, ble 4-fluor-brombensenløsningen tilsatt med en slik hastighet at det ble bibeholdt et sakte tilbekeløp. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etylsyklopropylkarboksylat (180,6 g) ble oppløst i 500 ml vannfri eter. Etter at Grignard-løsningen var avkjølt til omgivelsestemperatur, ble løsningen tilsatt dråpvis,: slik. at det ble bibeholdt et sakte tilbakeløp. Etter fullstendig tilsetning av esteren ble blandingen oppvarmet under tilbake-løp i 45 minutter og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 500 ml mettet vandig ammonium-klorid, og 2 1 isvann. Etersjiktet ble fraskilt og det vandige sjiktet ble ekstrahert 2 ganger med et eter. Eterekstraktet ble kombinert og vasket med vann og mettet saltløsning. Den eterholdige blandingen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi et kvantitativt utbytte av syklopropyl-bis-(4-fluorfenyl)metanol.

Til en løsning av 430 g syklopropyl-bis-(4-fluorfenyl)-metanol og 875 ml tørt bensen ble det tilsatt dråpvis 14 0 g tionylklorid med en hastighet slik at det ble bibeholdt et langsomt tilbakeløp. Da tilsetning var fullstendig, ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp inntil det ikke lenger ble utviklet svoveldioksyd (5 timer). Bensenet ble fjernet under vakuum. Destillasjon 157-159°C. (1,7 mm) viste 300 g (65,4 %) 1,1-bis-(4-fluorfenyl)-3-butenyl-klorid, kokepunkt 157-159°C (1,7 mm). En suspensjon av 150 g 4,4-bis-(4-fluorfenyl-3-butenyl-klorid, 1 liter isopropylalkohol og 10 g 10 % palladium-på-kull ble rystet ved romstemperatur under 2,8 kg/cm 2hydrogen. Opptak av hydrogen sluttet etter ca.

5 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble for dampet for å tilveiebringe en olje. Destillasjon ga 140,3 g (92,8 %) 4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butylklorid, kokepunkt 155-158°C, (1,3 mm).

Eksempel 33

3-/~l-(6-fluor-1,2-bensisoksazol-3-propyl)-4-piperidyl7~5,6-dimetoksy-l,2-bensisoksazol.

En omrørt blanding av 5,0 g 5,6-dimetoksy-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, 7,34 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol (80 % ren), 15,0 g kaliumkarbonat, 0,25 g kaliumjodid og 120 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 90°C i 6 timer. Den avkjølte blanding ble helt i vann (4 00 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et fast stoff. Faststoffet ble renset ved å føre det gjennom en silikagelkolonne (20:1) og eluering med diklormetan-metanol (1 %). Omkrystalliasjonen fra etanol-vann ga 2,70 g (32 %) produkt, sm.p. 149-151°C. Analyse:

Beregnet for

Eksempel 34

3-^3-(4-/ 5,6-dimetoksy-l,2-bensisoksazol-3-yl7 piperidyl J -2-me.tyl indol.

En omrørt blanding av 5,0 g 5,6-dimetoksy-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, 6,78 g 2-metyl-3-(fenylsulfo-nylpropyl)-indol, 120 ml dimetylformamid og 15,0 g vannfritt kaliumkarbonat ble oppvarmet til 90°C i 6 timer og over natten ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt i vann (300 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et fast stoff. Faststoffet ble renset ved å føre det gjennom en silikagelkolonne (20:1) og eluere det med diklormetan-metanol (1 %). Omkrystallisasjonen to ganger fra etanol-vann ga 2,0 (24 %) produkt, sm.p. 176-178°C.

Analyse:

Beregnet for

Eksempel 35

5,6-dimetoksy-3- ^1-/ 1,3-dihydro-2-okso-2H-bens-imidazol-l-yl-propyl/-4-piperidylJ -1/2-bensisoksazol.

En omrørt blanding av 4,40 g 5,6-dimetoksy-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol, 3,35 g 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on, 3,56 g natriumkarbonat, 300 ml 4-metyl-2-pentanon og 0,20 g kaliumjodid ble omrørt under tilbakeløp i 6 timer, og omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (300 ml) og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble renset ved høytrykksvæske-kroma-tografi ("Waters Prep 500" to silikagel-kolonner.)• ved å bruke 5 % metanol i diklormetan som elueringsmiddel. Den-frie basen ble oppløst i eter og en mettet hydrogenbromid/eter-løsning ble tilsatt dråpevis for å utfelle hydrobromidsaltet. Saltet ble filtrert, vasket med eter og omkrystallisert fra toluen/ eter for å gi 2,50 g (28,1 %) produkt, sm.p. 147-149°C. Analyse:

Beregnet for

Eksempel' 36 N

4-fluor-3-^1-/<->!,3-dihydro-2-okso-2H-bensimidazol-l-yl-propyl/-4-piperidy.l J -1, 2-bensisoksazol.

En blanding av 5,05 g 4-fluor-3-(4-piperidyl)-1,2-bensisoksazol hydroklorid, 3,90 g 1-(3-klorpropyl)-1,3-di-hydro-2H-bensimidazol-2-on, 100 ml dimetylformamid, 6,0 g kalium-karbonat og noen få krystaller av kaliumjodid ble oppvarmet til 90°C i 6 timer og omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et fast stoff. Forbindelsen^ble renset som den frie base ved å filtrere den gjennom en silikagelkolonne (10:1) ved å bruke diklormetan-metanol (1 %) som elueringsmiddel. Omkrystallisasjonen fra 2-propanol-vann ga 2,20 g (26 %) produkt, sm.p. 174-175°C.

Analyse :

Beregnet for

Claims

1, En forbindelse karakterisert ved at den har formel 1

hvori X er halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller hydroksy og m er 0, 1 eller 2, R er en gruppe med formel

hvori n er 2 eller 3, en gruppe med formel hvori n er 2 eller 3, en gruppe med formel

hvori n er 2 eller 3, en gruppe med formel

hvori R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl, R3 er hydrogen, halogen eller laverealkyl og n er 2 eller 3, en gruppe med formel

hvori R. er hydrogen eller laverealkyl, R^ er hydrogen, halogen eller laverealkyl, og n er 2 eller 3, og en gruppe med formelen

de optiske antipoder'derav, eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.

2. En forbindelse ifølge krav 1,. karakterisert ved at n er 3.

3. En forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-/~l-(4-fluor-bensoylpropyl)-4-piperidyl7-6-klor-l,2-bensisoksazol.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-^3-/ 4-(6-f luor-1, 2-bensisoksazol-3-yl)piperidyl7? ropylJ -2-metylindol.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-^~ l , 3-dihydro-2-okso-2H-bens-imidazol-l-yl) propy 1-4-piperidyl} -1, 2>-bensisoksazol.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3- [l-/~4,4-bis(4-fluorfenyl)-1-. butyl7~4-piperidylJ -6-fluor-1,2-bensisoksazol.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3- \l-/~4,4-bis(4-fluorfenyl)-1-butyl7-4-piperidylJ-5-fluor-1,2-bensisoksazol.

8. Et farmasøytisk.preparat, karakterisert ved at den som ingrediens omfatter en forbindelse med formel 1 eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, .som definert i krav 1 i en forbindelse med en farmasøytisk passende bærer og/eller stabilisator.

9. En forbindelse med formel 1 eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, som definert i krav lefor anvendelse som medikamenter.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 1

hvori X er halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller hydroksy og m er 0,-1 eller 2, og R er en gruppe med formel

hvori n er 2 eller 3, en gruppe med formel hvori R^ og R2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl, R 3 er hydrogen, halogen eller laverealkyl, og n er 2 eller 3, en gruppe med formel

hvori R^ er hydrogen eller laverealkyl, R^ er hydrogen, halogen eller laverealkyl og n er 2 eller 3, og en gruppe med for mel

de optiske, antipoder derav, eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel 2

hvori X er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy eller hydroksy, i nærvær av en syreakseptor, en f orf ly.tningspromotor og et passende løsningsmiddel omsettes med en 4-fluor-bensoyl-alkyl-halogenid-etylen-glykol-ketal med formel 3

hvori Y er klor eller brom og n er 2 eller 3, eller med et 3-(w-halogenalkyl)-6-fluor-1,2-bensisoksazol med formel 6 hvori Y og n er som definert ovenfor, eller med et 3-(fenylsulfonyl-alkyl) indol eller 3-(alkylfenylsulfonylalkyl)indol med formel 7

hvori R^ , R2 , R^ og n er som definert ovenfor, og Z er en gruppe med formel

hvori R'' er hydrogen eller alkyl, eller med et 1- (uj-halogen->-l, 2-dihydro-2H-bensimidazol-2-on med formel 8

hvori Y er brom eller klor, R4 ., RD,, og n er som definert ovenfor, eller med et 4,4-bis-(4-fluorfenyl)butylhalogenid med formel 10

hvori Y er som definert ovenfor, og eventuelt hydrolyse av en forbindelse med formel 1, hvori R er en gruppe med formel

for å gi en forbindelse med formel 1 hvori R er en gruppe med formel

og eventuelt fremstille de tilsvarende syreaddisjonssalter av en forbindelse med formel 1.