NO813931L - Antimykotisk middel med hoey virksom stoff-frigjoering i form av elastiske flytende plastere - Google Patents

Abstract

Antimykotisk middel med hyere frigjøring av de virksomme stoffer og inneholdende azolderivater og vanlige formuleringshjelpestoffer, idet de inneholder 2 - 10% spredemidler, 1-8% oppløsningsformidler og som filmdanner celluloseetere. Det antimykotiske middel kan fore-ligge i form av oppløsning eller spray. Ved hjelp av det nye middel oppnås en hyere biodisponerbarhet av det virksomme stoff og derved muliggjøres en korttidsterapi.

Description

Oppfinnelsen vedrører nye formuleringer av de kjente antimykotiske azolderivater som har en depot-virkning på tross av filmdannelse og en høyere biodisponerbarhet av de virksomme stoffer og derved muliggjør en korttidsterapi.

For behandling av mykoser hos menneske fremfor alt hudmykoser er det allerede blitt kjent tilberedninger av antimykotiske derivater. Med disse tilberedninger krevdes for en fullstendig sanering over 21 dagers terapitid.

For å komme til en nedsettelse av terapivarigheten krever man spesielt for eliminering av kimene respektiv for å oppnå en mykologisk sanering en viss depot-virkning og en høyere biodisponerbarhet av de virksomme stoffer. Hertil er de kjente formuleringer bare begrenset egnet, fordi det fra det tilstedeværende virksomme stofftilbud bare oppløser seg en liten del i væskevolumene på infeksjonsstedet. Når man nu uten ytterligere økning av den virksomme stoffkonsentra-sjon vil oppnå en nedsettelse av terapivarigheten, f.eks. til 1 dag ved en gangs applikasjon må man sørge for en optimal biodisponerbarhet av det virksomme stoff.

Det er nu funnet at slike formuleringer av antimykotisk virksomme stoffer som inneholder 2-10% spredemiddel, 1-8% oppløsningsformidler og som filmdanner en celluloseeter, spesielt hydroksypropylcellulose som såvel er oppløselig i vann som også i organiske oppløsningsmidler og dessuten inneholder de vanlige formuleringshjelpestoffer, muliggjør en optimal frigjøring av det virksomme stoff og dermed en til en dag forkortet terapivarighet ved oppnåelse av høye konsentrasjoner av det virksomme stoff. Denne effekt oppnås ved at virkningen av de i formuleringene inneholdte virksomme stoffer økes ved spredeoljer og oppløsningsfor-midlere og adhererende filmdanner-tilsetning og derved kan den virksomme stoff-frigjøring økes inntil 10 ganger.

De ifølge oppfinnelsen elastiske flytende plaster-formuler inger er et nytt applikasjonsprinsipp til dermal behandling av mykoser som ved siden av en meget god virkning ved lukning av infeksjonsstedet danner en infeksjonsbeskyttelse for om-givelsen. Spesielt godt egnet er formuleringene ifølge oppfinnelsen for behandling av neglmykoser.

Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan såvel være oppløsninger som også sprays.

Virksomme stoffer som kan formuleres på denne måte er alle antimykotisk virksomme derivater, spesielt imidazol- og triazolderivater. De er tilstede i midlene ifølge oppfinnelsen i mengder på 0,05-1%, fortrinnsvis 0,1-1%.

Eksempelvis skal det nevnes forbindelsene med følgende formler:

Tallrike ytterligere antimykotisk virksomme azolderivater er kjent fra DE-OS 24 30 039. De kan likeledes tjene som virksomme stoffer i midlene ifølge oppfinnelsen.

Med spredemidler forstås oljeaktige væsker som fordeler seg spesielt godt på huden (R.Keymer, Pharm.Ind.32 (1970), side 77-81). For midlene ifølge oppfinnelsen egner det seg som spredemidler spesielt følgende:

Silikonoljer av forskjellig viskositet.

Fettsyreestere, som etylstearat, di-n-butyl-adipat, laurin-syreheksylester, dipropylen-glykolpelargonat, estere av en forgrenet fettsyre av midlere kjedelengde med mettede fettalkoholer c±£~ ciq' isopropylmyristat, isopropylpalmitat, capryl/caprinsyreester av umettede fettalkoholer av kjedelengde ci2~ ClS'<i>soProPYlstearat'oljesyreoleylester, olje-syredecylester, etyloleat, melkesyreetylester, voksaktige fettsyreestere som kunstig andegumkjertelfett, bibutylftalat, adipinsyrediisopropylester, til sistnevnte beslektede ester-blandinger og lignende.

Triglycerider, som capryl/caprinsyretriglycerid, triglycetid-blandinger med plantefettsyrer av kjedelengder C0-C,~eller andre spesielt utvalgte naturlige fettsyrer, partialglycerin-blandinger av mettede eller umettede eventuelt også hydroksyl-gruppeholdige fettsyrer, monoglycerider av C0/C,_-fettsyrer

o lu

og lignende.

Fettalkoholer, som isotridecylalkohol, cetylstearylalkohol, oleylalkohol.

Fettsyrer, som f.eks. oljesyre.

Spesielt godt egnede spredende oljer er følgende: isopropylmyristat, isopropylpalmitat, isopropylstearat, capryl/caprin- syreestere av umettede fettalkoholer av kjedelengder C-,~-C,0,

LZ. lo voksaktige fettsyreestere som kunstig andegumpkjertelfett, silikonolje, isopropylmyristat-isopropylpalmitat-isopropyl-stearatblanding og kokosfettsyreisopropylester.

Som oppløsningsformidlere egner det seg for midlene ifølge oppfinnelsen fremfor alt: Benzylalkohol, 2-octyl-dodecanol, polyetylenglykoler,ftalater, adipater, propylenglykol, glycerol, di- og tripropylenglykol, vokser etc, og andre i kosmetikken anvendte tilsetnings-stoffer •

Som gel- og filmdannere kommer det på tale cellyloseetere som vel kan oppløses eller respektiv svelle seg i vann som også

i organiske oppløsningsmidler og etter tørkningen danner en filmtype.

Spesielt egnet er hydroksypropylcellulose.

Ytterligere egnede celluloseetere er f.eks. metylcellulose, etylcellulose samt oppløselige stivelser.

Som oppløsningsmidler er egnet vann også alle med vann blandbare oppløsningsmidler. I betraktning kommer f.eks. alkanoler som etanol og isopropylalkohol, propylenglykol, metylcellulosesolv, cellosolv, estere, morfoliner, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, tetrahydrofuran, cyklo-heksanon etc.

Det kan ved fremstillingen av formuleringen ifølge oppfinnelsen anvendes et eller flere oppløsningsmidler.

Ved forsøkene til å fastslå en optimal formulering kan det bl.a. anvendes følgende hjelpestoffer: Glycerol, tyktflytende parafin, tyntflytende parafin, tri-etanolamin. collagen, allantoin, novantisolsyre, parfymeolje.

Som ytterligere hjelpemidler er det egnet:

a. Stoffer som f.eks. kan stabilisere en suspensjon,

f.eks. kolloidal kiselsyre, montmorillonitter o.l.

b. Tensider (omfattende emulgatorer og fuktemidler),

f.eks.

1. anionaktive, som Na-laurylsulfat, fettalkoholetersulfat, mono/dialkylpolyglykoleterortofosforsyreester-mono-etanolaminsalt; 2. kationaktive, som cetyltrimetylammoniumklorid; 3. amf olyttiske , som di-Na-N-lauryl-(3-ininodipropionat eller lecitin; 4. ikke ionogene, f.eks. polyoksyetilert rizinusolje, polyoksyetilert sorbitan-monooleat, sorbitan-monostearat, cetylalkohol, glycerol-monostearat, polyoksyetylenstearat, alkylfenolpolyglykoleter. c. Stabilisatorer for å hindre den ved noen viksomme stoffer inntredende kjemiske avbygning som anti-oksydanter, f.eks. tocoferoler, butylhydroksyanisol. d. Surt innstilte vandige oppløsninger kan stabiliseres ved tilsetningen av i kosmetikk vanlige konserverings-midler, f.eks. p-hydroksybenzosyreester.

Viksomhetsundersøkelse av midlene ifølge oppfinnelsen på tricofyton-infiserte marsvin.

Som prøvemodell til sammenlignende virksomhetsundersøkelse av midlene ifølge oppfinnelsen ble det anvendt tricopyton-infiserte Pirbright-hvite-marsvin med en gjennomsnittlig vekt på 6 00 g. Dyrene ble på ryggen barbert med en elektrisk hårklippemaskin således at det forble stående ca. 1/10 mm lange hårstumper.

Infeksjonen med tritricofyton metagrofytes foregikk ved lett utrivning av en 24 timer, i Sabouraud-næringsoppløsning kim-dannet sporesuspensjon av frembringeren på en ca. 2 x 2 cm stor flate av den barberte rygg av dyrene. Det ble påført pr. dyr 0,5 ml kimsuspensjon som inneholdt 1 - 3 x 10^ infektiøse soppartikler.

Ved denne infeksjonsmodus viste det seg 2-3 dager postinfek-sjonem de første symptomer av dermatofytose som røddannelse og skorpedannelse på huden. Ved ubehandlede dyr er ca. 14 dager p-i- dermatofytosen maksimalt utpreget. Håravfall-plater og blodige integument-defekter innen en betent endret, skårpet kantsone.

De formuleringer som skulle undersøkes appliseres en gang

på 2. dag post infeksjonum lokalt på de røde infeksjons-steder på dyrene. Det ble hver gang påført 0,5 ml av formuleringene = 5 mg virksomt stoff (1 %ig formulering). Vurderingene av infeksjonsforløpet foregikk daglig inntil

20. dag p.i.

Resultatene er angitt ved eksempelene. ( + = svak virkning, ++ er like virkning, +++ = god virkning, ++++ = meget god: virkning).

I de følgende eksempler er det angitt reseptorer for midlene ifølge oppfinnelsen. De enkelte komponenter blandes med hverandre ved værelsetemperatur og går derved i oppløsning.

M.G. betyr molekylvekt.

Anvender man istedenfor formuleringen ifølge oppfinnelsen slike som i stedenfor celluloseetere inneholder vannuopp-løselige polymerer, f.eks. metacrylater, så blir mykosen verre.

Anvender man slike formuleringer som ved siden av det virksomme stoff bare inneholder vannoppløselige celluloseetere, men hverken spredemiddel eller oppløsningsformidlere oppnår man bare en svak virkning.

Eksempel 1

Virkning på marsvinprøve ++++ = meget god virkning.

Eksempel 2

Virkning i marsvinprøve +++ = god virkning.

Eksempel 3

Virkning i marsvinprøve +++ = god virkning.

Eksempel 4

Virkning i marsvinprøve +++ = god virkning.

Eksempel 5

Virkning i marsvinprøve +++ = god virkning.

Eksempel 6

Virkning i marsvinprøve ++++ meget god virkning.

Eksempel 7

eks. 7 forts...

Virkning i marsvinprøve +++ = god virkning.

Eksempel 8

Virkning i marsvinprøve +++ = god virkning.

Sprays

De ifølge eksempelene 1-8 fremstilte virksomme stoffopp-løsninger kan også forarbeides til sprays. For dette formål blander man f.eks. 60 - 90 % virksom stoffopp-løsning med 20 - 40 % av de vanlige drivmidler, f.eks. N2, N20, C02, propan, butan, halogenhydrokarbon osv.

Claims (8)

1. Antimykotisk middel med høyere frigjøring av de virksomme stoffer inneholdende azolderivater og vanlige formuleringshjelpestoffer, karakterisert ved at de inneholder 2-10% spredemiddel, 1-8% oppløsningsformidler og som filmdanner celluloseeter.

2. Antimykotisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det som virksomt stoff inneholder clotrimazol med formel:

3. Antomykotisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det som virksomt stoff inneholder trifon-azol med formel:

4. Antimykotisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det som virksomt stoff inneholder lombazol med formel:

5. Antimykotisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder de antimykotiske azolderivater i mengder på 0,05-1%, fortrinnsvis på 0,1-1%.

6. Antimykotisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det som filmdanner inneholder hydroksypropylcellulose.

7. Antimykotisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en oppløsning.

8. Antimykotisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en spray.