NO812912L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksamid-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen angår fremstilling av nye kjemiske forbindelser, og mer spesifikt, derivater av propenamid, ,2-metylpropenamid, 2-butenamid, 2-metyl-2-butenamid og cyklopropankarboksamid. De nevnte derivater er usbstituert på nitrogenatomet med en alkyl- eller cyklo-alkyl-gruppe. Dessuten er nevnte propenamid-, 2-metylpropenamid-, 2-butenamid- og 2-metyl-2-butenamid-derivåter videre substituert i 3-posisjon med en (4-karboksy-2-okso-pyrrolidino)fenyl-

gruppe, og de nevnte cyklopropankarboksamidderivater er videre substituert i 2-posisjon med en (4-karboksy-2-okso-pyrrolidino)fenyl-gruppe. Disse forbindelser er nyttige når det gjelder å motvirke det langsomt virkende stoff ved anafylaksi, (SRS-A).

Det er kjent at visse stoffer, kjentsom anafylaksi-utløsende stoffer, spiller en viktig rolle når det gjelder å fremkalle en allergisk reaksjon, slik som et bronkospastisk anfall eller allergisk snue hos mennesker. To eksempler, på slike utløsende stoffer er histamin og det langsomt virkende stoff ved anafylaksi (SRS-A), det siste er en meget viktig mediator ved allergisk bronkial astma. SRS-A er et stoff som blir fremstilt eller utløst i eller nær det' aktuelle vev i et følsomt (allergisk) menneske, kort tid etter en utfordring fra det spesielle antigen. De menneskelige bronkier er spesielt følsomme, ovenfor SRS-A.

Systematiske fremstøt når det gjelder, medikament-terapi for å forhindre, fjerne eller lette symptomene ved allergireaksjoner, har gått ut på enten å blokkere utløsningen

av anafylaksifremkallendé stoffer, eller på den annen side

å motvirke deres effekt. Dinatriumkromglykat (The Merck Index, Merck&Co., Inc., Rahway, New Jersey, 9th Edition, 1976,2585) er et stoff som nylig er blitt introdusert og

som blokkerer utløsningen av anafylaksi-fremkallendé stoffer,

og kommersielt tilgjengelige stoffer som motvirker histamin-antihistaminer) er vel kjent (f.eks. metapyrilen, difen-hydramin, klorfeniramin). Omvendt er det et fåtall kjente stoffer som motvirker SRS-A, og ingen av dem brukes i klinisk

praksis idag. Et middel har blitt inngående undersøkt ( RPL 55 712- Agents and Actlons, 9, 133 1979 ).

Denne oppfinnelsen frembringer en ny type' karboksamid-forbindelser med formelen

og de farmasøytisk akseptable salter av den; hvor R"*" er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 3 4 3 4 karbonatomer, pg -CP^-CI-^-NR R , hvor R og R begge er alkyl med 1 til 3 karbonatomer; R<2>er valgt fra gruppen som består av alkyl med fra 8 til 15 karbonatomer og cyklo-alkyl med fra 6 til 12 karbonatomer; og Q er valgt fra gruppen som består av hvor R 5 og R 6 begge er valgt f"ra gruppen som består av hydrogen og metyl; og med det forbehold at når Q er skal de to gruppene som er knyttet til

gruppen stå i trans-posisjon til hverandre.

Nar en av

1 2

R og R er en alkylgruppe, kan denne være rett

A

eller forgrenet kjede. R og R kan være. rett kjede eller forgrenet kjede.

Denne oppfinnelsen gir også en metode for å motvirke den krampefremkallendé effekt av det langsomt reagerende stoff ved anafylaksi(SRS-A) hos mennesker, som består i å

gi pasienten en effektiv mengde av en forbindelse med. formel

I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. Forbindelsene med formel I motvirker effekten av det langsomt virkende stoff ved anafylaksi (SRS-A), og de er derfor nyttige når det gjelder å forb<e>dre og behandle visse opstruktive luftveislidelser,sær lig allergisk astmabronkitt, allergisk snue og visse hudplager hos mennesker.

Videre gir denne oppfinnelsen farmasøytiske preparater egnet til å administrere til mennesker, som består av et farmasøytisk akseptabelt bærestoff og en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

Den første fremlagte gruppen av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen, er gruppen forbindelser med formel I, hvor R1 er hydrogen og Q er -CHsCH-. Innen denne gruppen

2 fremheves særlig forbindelsene der R er den nevnte alkyl.

En spesielt anbefalt individuell forbindelse er N-decyl-3-(3- 4-karboksy-2-okso-pyrrolidino fenyl)propenamid, forbind-eisen med formel I, der R<1>er hydrogen, R<2>er decyl,

Q er -CI-I-CH- og de to gruppene på fenylringen er i meta-posisjon til hverandre.

Den andre fremlagte gruppen forbindelser ifølge denne oppfinnelsen, er gruppen forbindelser med formel I,

hvor R"'" er hydrogen og Q er

Innen denne andre

gruppen, fremheves spesielt forbindelsene hvor R 2er det

nevnte alkyl, og de to gruppene på fenyl-ringen er i para-posisjon til hverandre.

I denne spesifikasjonen får forbindelsene med formel I, og flere av mellomproduktene som fører til disse, navn som.derivater av propenamid, 2~metylpropenamid, 2-butenamid, 2-mety1-2-butenamid og cyklopropankarboksamid, som har strukturene II, III, IV, V og VI henholdsvis som vist:

Når R 2 er en alkyl-gruppe, kan den være en rett kjede eller grenet. Imidlertid, i denne spesifikasjonen, når R 2- gruppen er en alkyl-gruppe, får den navn i henhold til systemet i Chemical Abstracts Service of the American Cemical Society. Dette betyr at innen et gitt navn, angir hvert ledd et rettlinjet radikal, som har den fri valens i 1-posisjon. For eksempel betyr decyl gruppen C<H>3(CH2)gCH2~, gruppen (CH3CH2CH2CH2CH2)2CH- kalles 1-'pentylheksyl og gruppen (CH3)2CHCH2CH2CH2CH2CH2- kalles 6-metylheptyl. Karboksamid-forbindelsen.e med formel I, hvor R"<*>" er hydrogen, kan fremstilles ved reaksjon mellom itakon-syre og det passende amin med formelen •

Reaksjonen utføres greit ved å blande omtrent ekvimolare mengder av reagensene ved forhøyet temperatur i smeltet tilstand. Temperaturer i området fra omtrent 100 til ca. 180°C er vanligvis brukt, fortrinnsvis med temperaturer fra 135 til 155°C. Ved ca. 145°C tar det vanligvis fra 0,5 til 2,0 timer å oppnå fullstendig reaksjon. Når reaksjonen er slutt, kan produktet isoleres ved vanlige metoder.

Én hensiktsmessig metode, er å kjøle reaksjonsmediet til

■rundt 60-80°C, og så tilsette omtrent 10 ganger overskudd av et oppløsningsmiddel som sluttproduktet bare løses litt opp i, men som start-ingrediensene løses lett opp i. Blandingen avkjøles så til rom-temperatur, under røring,

og en får produktet ved filtrering. Det spesielle opp-løsningsmiddel som brukes til dette formål' vil variere i henhold til produktetes spesielle struktur, men et egnet oppløsningsmiddel velges lett ut av en sakkyndig. Lavere alkanoler, såsom metanol, etanol og isopropanol, og estere med lav molekylvekt, såsom etylacetat, er vanlig brukt.

En alternativ måte for å isolere forbindelsen med formel I, går ut på å kjøle reaksjonsblandingen til rundt 60-80°C og så løse den opp i et tofase-system av vann og et organisk oppløsnings-middel som ikke er blandbart med vann, f.eks. etylacetat. pH i vannfasen økes til rundt syv ved å bruke et reagens som natrium-eller kaliumhydroksyd, og. så fjernes det organiske laget og kastes.. Nytt organisk oppløsningsmiddel tilsettes, og pH senkes under 3,5 ved

å bruke en mineral-syre, f.eks. saltsyre. Det organiske laget fjernes'og tørres. Når oppløsningsmiddelet fjernes ved fordamping fremkommer forbindelsen med formelen I.

Alternativt kan forbindelsen med formel I fremstilles ved å varme opp ekvimolare mengder av itakon-syre og en forbindelse med formel VII i et reaksjons-inert oppløsnings-middel. Et bredt spekter av oppløsningsmidler kan nyttes til dette formål. Det som hovedsaklig kreves av et slikt oppløsningsmiddel, er at det løser fullstendig opp minst en av reaktantene, at det ikke reagerer med eller virker inn på reaktantene eller produktet og at produktet kan isoleres fra det ved endt reaksjon. Typiske oppløsningsmidler som kan brukes, er hydrokarboner, såsom cykloheksan, dekalin, tetralin, benzen, toluen og xylen; etere, som 1,2-dimetoksyetan og dioksan; ketoner som metylisobutylketon

og cykloheksanon; estere med lav molekylvekt, som etylacetat og butylacetat; alkanoler som metanol, etanol og isopropanol; og blandinger av disse oppløsningsmidler. Reaksjonen

utføres vanligvis ved en temperatur i området fra 100 til ca. 180°C, og fortrinnsvis fra 135 til"155°C. Ved ca. 145°C tar reaksjonen normalt fra 0,5 til ca 2 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig, kan forbindelsen med formel I isoleres på vanlig måte, f.eks. ved å fjerne oppløsningsmidlet ved fordamping..

En forbindelse med formel I kan renses på vanlig måte f.eks. ved kromatografi og/eller rekrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel.

Forbindelsen med formel VII fremkommer ved reduksjon

av den korresponderende nitro-forbindelsen med formel

En god måte å utføre denne reduksjonen på er å bruke jern i iseddik. Slik går en metode ut på å løse opp forbindelsen med' formel VIII i iseddik, varme opp oppløsningen til 85-90°C, og så tilsette omtrent samme vekt jernpulver porsjonsvis under røring, i løpet a<y>10 til 15 minutter. Reaksjonsblandingen røres fortsatt i 15 minutter, deretter fjernes de faste stoffer ved filtrering. De faste stoffer vaskes med•eddiksyre, der-. etter dampes de samlede eddiksyre-oppløsninger inn og forbindelsen med formel VII fremkommer. I mange tilfelle er forbindelsen med formel VII tilstrekkelig ren i ubehandlet tilstand for reaksjon med itakon-syre eller dens ester. Imidlertid kan den om ønsket, renses ved bruk av vanlige metoder som kromatografi og/eller rekrystallisering.

Forbindelsen med formel VIII kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel

Overføring av en forbindelse med formel IX til en forbindelse med formel VII omfatter aktivering av karboksylgruppen,

fulgt av reaksjon med det passende amin med formel R 2•

En hensiktsmessig metode for å aktivere karboksyl-gruppen i en forbindelse med formel IX, er å overføre denne til det korresponderende syre-klorid. Dette gjøres normalt ved å varme opp syren med ca. 1,5 molekvivalenter tionylklorid, i benzen under refluks i ca. to timer. Ved å fjerne alle flyktige stoffer ved inndamping i vakuum fremkommer syrekloridet med nesten kvantitativ utbytte. I de fleste til-feller er syrekloridet tilstrekkelig rent for direkte reaksjon med formel R 2-NH^; imidlertid kan det om det er ønsket,.

renses ytterligere ved rekrystallisering fra et oppløsnings-middel/f.eks. karbontetraklorid.

Reaksjonen mellom et syreklorid av en forbindelse

med formelen IX og i amin med formel R 2-Nr^ utføres vanligvis ved å løse opp aminet i et reaksjons-inert organisk opp-løsningsmiddel som tetrahydrofuran, kjøle oppløsningen til ca. 0°C, og deretter tilsette en'oppløsn ing av ca. 0,5 ekvivalenter av syrekloridet, i et lite volum av det reaksjonsinerte oppløsningsmidlet, dråpevis under røring i løpet av 10 til 20 minutter. 'Ved temperaturer fra 0 til 25°C tar det fra en til fire timer før reaksjonen'er fullstendig. Når reaksjonen er slutt, skilles reaksjonsmediet mellom vann og et flyktig organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Det organiske oppløsningsmidlet fjernes, vaskes med vann ved pH 7,0 og med vann .ved pH 3,5 og tørres deretter.

Ved å fjerne oppløsningsmidlet ved fordamping i vakuum fremkommer forbindelsen med formel VIII.

En annen egnet metode for å aktivere karboksylgruppen

i en forbindelse med formel IX, medfører dannelse av ét

blandet anhydrid. Dannelse, av blandete anhydrider omfatter at et karboksylat-salt (f.eks. trietylamin-saltet) suspenderes eller løses opp i et reaksjonsinert organisk opp-løsningsmiddel (f.eks. diklormetan) og deretter tilsettes ca. en molekvivalent av et hemmet alkylklorid (f.eks. trimetyl-eddiksyreklorid) eller et lavere alkylkloroformat (f.eks. etylkloroformat). Reaksjonen utføres vanligvis ved /°C, og det tar normalt fra 30 minutter til en time før reaksjonen er fullstendig. Selv om det blandede anhydrid kan isoleres ved fordamping av oppløsningsmidlet,. er det vanlig bare å

bruke det in situ når det skal reagere.med aminet med formel R-2NH2 . I dette tilfelle tilsettes en oppløsning av en molekvivalent av aminet dråpevis til den blandede anhydrid-opp-løsningen ved ca. 0°C. Reaksjonen pågår ved 0 til 25°C. i et tidsrom fra en halv time til en time. Hvis et oppløsnings-middel som ikke er blandbart med vann, er.brukt, isoleres produktet ved å vaske oppløsningen med IN kaliumhydroksyd og med vann. Oppløsningen tørres og dampes inn i vakuum og gir forbindelsen med formelen VIII. Hvis et oppløsnings-middel som er blandbart med vann er brukt, kan produktet isoleres ved å fjerne oppløsningsmidlet ved fordamping i vakuum erstatte det med et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, og så.fortsette som beskrevet ovenfor.

Forbindelsen med' formel IX, der Q er

og R er hydrogen og R er valgt ut fra gruppen som består av hydrogen og metyl, kan fremstilles ved kondensasjon av det passende ' nitrobenzaldehyd med et fosforan med formelen etterfulgt av basisk hydrolyse av etylester-gruppen. Forbindelsene med formel IX, hvor Q er og R er metyl og R er valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl, kan fremstilles ved reaksjon mellom det passende nitroacetofenon og en fosfonat forbindelse med formelen

i nærvær av en ekvivalent natriumhydrid, etterfulgt av basisk hydrolyse av etylester-gruppen.

Noen av forbindelsene med formel IX er kjent, (se videre Baker et al., Journal of Medicinal Chemistry, 11_, 672

[1968]), og noen er kommersielt tilgjengelige. Forbindelsene med formel X er enten kommersielt tilgjengelige eller kjent (se videre Isler et al., Helvetica Chimica. Acta, 4_0, 1242 [•1957]). Forbindelsene med formel XI er enten kommersielt tilgjengelige eller kjent (se videre Arbusor et al., Chemische Berichte, 60, 291 [1927] og Chemical Abstracts, 2_3, 4444

[1929]).

Forbindelsene med formel IX, der Q er

fremstilles ved kjente metoder, eller ved metoder som er analoge med kjente metoder. Forbindelsene med formel I der R<1>er alkyl, kan fremstilles ved reaksjon mellom den kqrre-i sponderende forbindelse med formel I, hvor R1 er hydrogen og det passende diazoalkan. I dette tilfelle oppløses eller suspenderes den fri syre i et reaksjons-inert oppløsnings-middel, og så tilsettes et lite overskudd av en eter-oppløs-ning av diazoalkanet. Reaksjonsblandingen røres ved omgivelsenes temperatur i fra to til 24 timer, deretter dekomponeres mulig overskudd av diazoalkan ved å tilsette en liten mengde eddiksyre. Ved å fjerne oppløsningsmidlet i vakuum fremkommer den ønskede forbindelse med formel I, hvor R er alkyl. Egnede oppløsningsmidler•til denne forestringsreåksjon, er slike som ikke reagerer mot hensikten med startmaterialet eller produktet, dg som produktet kan isoleres lett fra. Typiske eksempler er klorerte hydrokarboner, som kloroform og diklormetan;

etere, som tetrahydrofuran, dioksan., og 1, 2-dimetoksyetan; og acetonitril.

1 3 4 Forbindelsene med'formel I, der R er -CH2CH2-NR R

kan fremstilles fra den tilsvarende: forbindelse med formel I,

der R"<*>" er hydrogen, ved forestring med en forbindelse med formel HO-CH2CH2~NR 3 R 4. Denne reaksjonen kan utføres uten vansker ved først å aktivere forbindelsen med formel I, hvor R"*" er hydrogen, ved reaksjon med karbonyldiimidazol. Det aktiverte derivat får så reagere med det passende 2-(N,N,-dialkylamin)etanol. I en typisk reaksjon reagerer ekvimolær mengder, av en forbindelse med formel I, der R"'"er hydrogen,

og karbonyldiimidazol, et par minutter ved 60 til 70 °C i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, og deretter, tilsettes en eller to ekvivalenter av 2-(N,N-dialkylamin)etanol. Etter en reaksjonstid på 15 til 30 minutter ved ca. 60 til 70 °C, fjernes oppløsningsmidlet. Résiduet løses opp i et flyktig oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, oppløsningen vaskes med vann og fortynnet natriumhydroksyd og tørres deretter. Ved inndamping fremkommer forbindelsen med formel I, hvor R<1>er -CH2CH2-NR<3>R<4>.

Som en sakkyndig vil se, kan forbindelsen med formel I,

der Q er

forekomme som to geometrisk isomere. I den

ene isomere er (4-karboksy-2-okso-pyrrolidino)fenyl-gruppen på motsatt side av dobbeltbindingen i forhold til -CO-NHR 2-gruppen (transisomer); i den andre isomere er (4-karboksy-2-okso-pyrrolidino)-fenyl-gruppen på samme side av dobbelt^vindingen som -CO-NHR 2-gruppen ( cis-isomer). Begge isomere og blandinger av disse er innen rammen av denne oppfinnelse. Imidlertid foretrekkes den trans-isomere. I tillegg, som en sakkynidg vil se, hvis målet er å fremstille en trans-isomer av.forbindelsen med formel I, utføres den trinnvise syntese IX til VIII til VII til I ved å starte med en forbindelse med formel IX, hvor nitrofenyl- og karboksyl-gruppene er på motsatt side av dobbeltbindingene i forhold til hverandre. Omvendt, ved å utføre syntesen IX til VIII til VII til I, og. gå ut fra en forbindelse med formel IX, hvor nitrofenyl-gruppen og karboksyl-gruppen er på samme side av dobbeltbindingene i forhold til hverandre, fremkommer den cis-isomere.

I forbindelsene som inngår i denne oppfinnelsen, og der Q er de to gruppene som er knyttet til cyklopropan-

ringen alltid trans til hverandre.

Forbindelsene med formel I, hvor.R"^ er hydrogen, er sure, oq de danner base-salter. Alle disse base-saltene er innen rammen av denne oppfinnelsen. De kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter for karboksylsyre-forbindelser.

For eksempel kan de fremstilles lett og enkelt ved bare

å blande de sure og basiske komponenter, vanligvis i støkio--metrisk forhold, enten i vandig, ikke vandig eller delvis vandig medium, etter forholdene. Saltene fremkommer ved filtrering, ved utfelling med et reagens de ikke er oppløselige i. og deretter filtrering, ved fordamping av oppløsningsmidlet, alt etter forholdene, eller når det gjelder en oppløsning i vann, lyofilisering. Basiske forbindelser som egner seg ved dannelse av salter, hører både til den organiske og uorganiske sorten, og de inkluderer ammoniakk, organiske aminer, alkali-metall-hydroksyder, alkalimetall-karbonater, alkalimetall-bikarbonater, alkali-metall-hydrider, alkali-metall-ålkoksyder, jordalkali-metall-hydroksyder, jordalkali-metall-karbonater- jordalkali-metall-hydrider- og jordalkali-metall-alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, son n-propylamin- n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzylamin, p-toluidin og octylamin; sekundære aminer, som dietylamin, N-metylanilin, morfolin, pyrrolidin og piperidin; Tertiære aminer, som trietylamin, N,N-dimetylan-ilin, N-etylpiperidin, N-netylmorfolin og 1,5-diazobicyklo-[4.3.0]non-5-en; hydroksyder som natriumhydroksyd; alkoksyder som natrium-metoksyd og kalium-metoksyd; hydrider, som kalsium-hydrid og natriumhydrid; og karbonater, som kaliumkarbonat og natriumkarbonat.

I tillegg er forbindelsene med formel I, hvor R"<*>" er

-CH2CH2-NR 3 R 4, basiske og de danner syreaddisjonssalter.

Alle slike syreaddisjonssalter er innen rammen av denne oppfinnelsen. De kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter for tertiære aminforbindelser. For eksempel kan de fremstilles ved å blande nevnte forbindelser med formel I., der R^ 2 3-

er -CH2CH2-NR R , med en støkiometrisk mengde av den passende

i et passende oppløsningsmiddel. Saltet fremkommer ved filtrering, ved utfelling med et reagens det ikke er oppløselig.

-i etterfulgt av filtrering, eller ved • fordamping av opp-løsningsmiddelet, alt etter forholdene. Syreaddisjonssaltene

1 3 4

av forbindelsene med formel .I, der R er -CH2~CH2-NR R , kan fremstilles både av uorganiske og organiske syrer, og.

typiske salter er hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, oksaltet-, laktat-, tartrat-, sitrat-, glukonat-, og 4-toluensulfonat-saltene.

Som tidliger nevnt er forbindelsene med formel I verdifulle når det gjelder å motvirke det langsomt virkende stoff ved anafylaksi (SRS-A). Effekten kan påvises og

måles med vanlige metoder. En måte går ut på å måle den effekt en forbindelse med formel I har når det gjelder å motvirke SRS-A-induserte sammentrekninger i isolert tynntarms-muskelvev fra et marsvin. Endestykker fra tynntarmen, 2,5 cm lange, fjernes fra Reed-Willet-marsvin, 350-450 g, og henges opp i 10 ml muskelbad som inneholder Tyrodes oppløsning ( NaCl-136, 9 mM, KC1- 2,68 mM, CaCl2-l, 8 mM, NaH2PO'4-0,42 mM, MgCl2-2,0 mM, NaH.C03-ll ,9 mM, glykose- 5,5 mM) mettet med 95%

02~5§ CC>2, ved 38°C. Vevet forbindes ved en silketråd til en "Stathem force displacement transducer (Ft .03/" med 2 g. strekk, og muskelaktiviteten registreres via en "Grass Model 5" polygraf. For de første tester frembringes submaksimale kon-traksjoner som følge av SRS-A C^] enheter/ml) i totalt 6 preparater (tre fra hvert av to dyr). Hvert motstoff tilsettes alle bad ett minutt før SRS-A i en konsentrasjon på 10 M tilsettes, og prosent hindring av kontraksjonen måles.

Evnen som forbindelsene med formel I har til å motvirke effekten av SRS-A, gjør dem meget nyttige når det

gjelder å forhindre symptomene forårsaket av SRS-A hos mennesker.'Derfor er forbindelsene verdifulle når det

gjelder å forhindre og behandle slike sykdomstilstander der SRS-A er den utløsende faktor, f.eks. hudlidelser, allergisk, snue og obstruktive luftveislidelser. Forbindelsene er særlig verdifulle når det gjelder å forhindre og behandle allergisk astmabronkitt.

En.forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, kan administreres til et menneske enten alene eller fortrinnsvis i blanding med farmasøytisk akseptable bærestoffer eller fortynningsmidler ; i et farma-søytisk preparat, i henhold til standard farmakologisk praksis. Et preparat kan administreres oralt eller parenteralt. Parenteral administrering inkluderer intravenøs, intramuskulær, intreperitonal, subcutan og lokal adminstrering, og også adminstrering ved inhalering og insufflasjon.

I et farmasøytisk preparat som består av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk aksemptabelt salt av denne, vil vektforholdet mellom bærestoff og aktiv ingrediens normalt være i området fra 1:6 til 6:1, og fortrinnsvis 1:2

til 4:1. Imidlertid,, i et gitt tilfelle vil det valgte forholds-tall avhenge av slike forhold som oppløseligheten til den aktive komponent, dosen som skal gis og den nøyaktige måte å administrere på.

For inntak gjennom munnen av et SRS-A-motvirkende

stoff fremstilt i henhold til denne oppfinnelsen, kan forbindelsen gis, for eksempel, i form av tabletter eller kapsler, eller som en vandig oppløsning eller suspensjon. Når det gjelder tabletter til oralt bruk, er laktose og maisstivelse blant de vanlig brukte bærestoffer, og smøremidler, som mag-nesium stearat, tilsettes vanligvis. For oral administrering

i form av kapsler, er laktose og tørret maisstivelse meget brukte fortynningsmidler. Når det er nødvendig med vandige suspensjoner til oralt bruk, blandes den aktive ingrediens med emulgerende'og suspenderende midler. Om ønsket kan også visse søtni.ngsmidler eller smaksstoffer tilsettes. Til intra-muskulært, intraperitonalt subcutant og intravenøst bruk fremstilles vanligvis sterile oppløsinger av den aktive ingrediens, og oppløsningens pH må være tilpasset og bufret. Til intrave-nøst bruk må totalkonsentrasjoneh av oppløste stoffer kontrol-leres, slik at preparatet blir isotonisk. For administrering ved inhalering eller insufflasjon, er det hensiktsmessing å fremstille en vandig eller delvis vandig oppløsning av en forbindelse med formel I eller et salt av denne, og deretter administrere denne oppløsningen i form av en aerosol.

Når en forbindelse med formel I eller et salt av

denne brukes som et SRS-A-motvirkende stoff på mennesker,

vil den daglige dose vanligvis bestemmes av den behandlende

lege. Dessuten vil dosen variere i henhold til alder, vekt og respons hos den individuelle pasient, i tillegg til alvoret av pasientens symptomer. Imidlertid, i de fleste tilfelle vil den daglige dose være i området fra ca. 0,02 g til ca. 1,0 g, og fortrinnsvis 0,05 g til 0,5 g, i enkle eller delte doser. På den annen side kan det i enkelte tilfelle være nødvendig med doser utenfor disse grenser.

De følgende eksempler fremlegges utelukkende som

videre illustrasjon. Infrarøde (IR) spektre måles som kaliumbromid-skiver (KB r skiver)., og diagnostiske absor-psjonsbånd rapporteres i resiproke centimetre (cm ''").

"Nucler magnetic resonance spectra" (NMR) måles i deuterokloro-form (CDCl^), perdeuterodimetylsulfoksyd (CD3SOCD3), trifluoreddiksyre med ceuterium(CF^COOD) og perdeutero-

pyridin (C^D^N), og toppenes posisjon uttrykkes i "parts per million" (ppm) nedover i feltet fra intern tetrametyl-silane. De følgende forkortelser for toppenes form brukes: s, singlet; d, doblet; t, triplett; q, kvartett; og m, multiplett.

EKSEMPEL 1

N- Decyl- 3-[ 3-( 4- karboksy- 2- okso- pyrrolidino) fenylJpropenamid

En blanding av 9,0 og N-decyl-3-(3-aminofenyl)-propenamid og 3,9 g itakonsyre ble oppvarmet som en smelte ved 140-145 °C i 1 time, og deretter ble ca. 70 ml etylacetat tilsatt den varme massen. Den resulterende blandingen ble rørt, og det fremkom et fast stoff. Blandingen ble kjølt til romtemperatur, og det faste stoffet ble filtrert fra. Ut-

byttet av tittel-forbindelsen var 9,5 g. Dette produktet ble rekrystallisert fra acetonitril og ga et utbytte på 8,4 g 68% utbytte av forbindelsen med smeltepunkt 152,5-153,5 °C.

En prøve av tittel-forbindelsen fra et lignende eksperiment med et smeltepunkt på 151-152°C ble analysert.

Analyse: Beregnet for C24H34B2°4: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76%

Funnet: C, 69,53; H, 8,23; N, 6,56%

Det ultrafiolette spektret til nik en prøve av tittel-forbindelsen fra nok et eksperiment, med smeltepunkt 152,5-153,5°C, ble målt. Det ultrafiolette spektret i metanol viste et absorgsjonsmaksimum ved 25 3 millimikron (epsilon 31.872), med en skulder ved 272 millimikron (epsilon 24.303). Det ultrafiolette spektret i metanol/ 0., IN saltsyre viste et absorbs jonsmaksimum ved 252 millimikron (epsilon 32.283) med en skulder ved 271 millimikron (epsilon 24.606). Det ultrafiolette spektret i metanol/ 0,1N natriumhydroksyd viste et absorbsjonsmaksimum ved 25 3 millimikron (epsilon 30.645), med en skulder ved 271 millimikron (epsilon 24.395).

EKSEMPEL 2

N-okstyl-2-metyl-3-[3-(4-karboksy-2-okso-pyrrolidino)fenyl]-propenamid

En blanding av 4,3 g N-oktyl-2-metyl-3-(3-aminofenyl)-propenamid og 2,0 g itakonsyre ble oppvarmet ved ca. 140°C i 1,25 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt litt og deretter ble et lite volum etylacetat tilsatt. Dette ga en klar oppløsning. Oppløsningen ble fortynnet til ca. 75 ml med mer etylacetat, deretter ble den ekstrahert med 1 N kaliumhydroksyd. Kaliumhydroksydoppløsningen ble vasket med etylacetat og deretter.ble den gjort sur med konsentrert saltsyre. Et gummilignende stoff ble utfelt. Dette gummilignende stoffet ble ekstrahert i etylacetat og etylacetat-oppløsningen ble tørret ved hjelp av natriumsulfat. Den tørrede opp-løsningen ble dampet inn in vacuo og ga som utbytte 4,5 g av en olje. Oljen ble gnidd under eter, og det ble dannet et fast stoff. Det faste stoff ble filtrert fra, og ga 2,5 g „fast stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat-cykloheksan og deretter fra acetonitril. Dette ga 1,3 g av tittelfor- '= bindelsen, smeltepkt. 120-121 °C.

Analyse: Beregnet for C23H32<N>2^4:

C, 68,97; H, 8,05; N, 7,00%

Funnet: C, 68,71: H, 7,91; N, 7,01%

EKSEMPEL 3

Ved å reagere det pasc-énde N-alkyl-3-(aminofenyl)-eller N-cykloalky1-3-(aminofenyl)-derivat av propenamid, 2-metylpropenamid eller 2-butenamid fraFremstilling 25 med itakonsyre i henhold til prosedyren i Eksempel 1 (Fremgangs-måte 1) eller ksempel 2 (Fremgangsmåte 2) fremkom de følgende forbindelser:

EKSEMPEL 4

Det aktuelle produkt fra Fremgangsmåte 24, 25 eller

26 varmes opp med en ekvimolær mengde itakonsyre ved 14 0-

145°C i en time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 80 °C og ti ganger dens volum av etylacetat tilsettes under røring.

Den resulterende blandingen kjøles av til værelsestemperatur under røring. Hvis produktet ikke er oppløst på dette stadium, isoleres det ifølge fremgangsmåten i Eksempel 1,

Løses produktet opp i etylacetat, isoleres det etter fremgangsmåten i Eksempel 2. Dette gir de følgende forbindelser:

EKSEMPEL 5

N-Decyl-3-(3-[4-Metoksykarbonyl-2-okso-pyrrolidino]fenyl)-propenamid

Til en rørt blanding av 415 mg N-decyl-3-(3-[4-karboksy-2-okso-pyrrolidino]fenyl)propenamid og 15 ml 1,2-dimetoksyetan tilsettes en oppløsning av 1,5 mmol diazometan i 5 ml eter. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 16 timer, deretter dekomponeres overskudd av diazometan ved å tilsette noen få dråper eddiksyre. Alt oppløsnings-middel fjernes ved fordamping i vakuum, og 'residuet løses opp i etylacetat. Etylacetat-oppløsningen vaskes med IN natriumhydroksyd, deretter med vann og deretter med mettet natriumklorid-oppløsning, så tørres den med natriumsulfat. Ved inndamping av den tørrede etylacetat-oppløsningen i vakuum fremkommer tittel-forbindelsen.

EKSEMPEL 6

Ved forestring av det nødvendige produkt fra Eksemplene' 1 til 4 med det passende diazoalkan idølge fremgangsmåten i Eksempel 5, kan de følgende forbindelser fremstilles:

EKSEMPEL 7

N-Decyl-3-(3-[4-(2-[N,N-dietylamin]etoksykarbonyl) -2-okso- pyrrolidino] fenyl) propenamid

Til en rørt oppløsning av 829 mg N-decy1-3-(3-[4-karboksy-2-okso-pyrrolidino]fenyl)propenamid i 25 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 357 mg karbonyldiimidazol. Blandingen ble varmet opp under refluks i 10 minutter, deretter ble 258 mg 2-(N,N-dietylamino)etanol tilsatt. Blandingen ble igjen varmet opp under refluks i 10 minutter, og deretter ble igjen 258 mg 2-(N,N-dietylamino)etanol tilsatt. Blandingen ble varmet opp under refluks i 15 minutter og deretter ble den avkjølt til romtemperatur. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordamping i vakuum, og residuet ble løst opp i 75 ml etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket suksessivt med vann, IN natriumhydroksyd, vann og mettet natriumklorid-oppløsning. Etylacetat-oppløsningen ble så tørret ved hjelp av natriumsulfat, og etylacetatet ■ ble fjernet ved fordamping i vakuum. Residuet (960 mg) ble rekrystallisert fra isopropyleter, og dette ga 570 mg av tittel-forbindelsen, smeltepkt. 78-80°C

Analyse: Beregnet for C-,„H.-7N-,0 :

J^ 30 47 3

C,70,14; H,9,22; N,8,18%

Funnet: C,69,96; H,9,10; N,8,17%

EKSEMPEL 8

Ved forestring av det nødvendige produkt fra Eksemplene 1 til 4 med det passende 2-(N,N-dialkyl-amin)etanol og karbonyldiimidazol ifølge fremgangsmåten i eksempel 7, kan følgende forbindelser fremstilles:

EKSEMPEL 9

N-Decyl-3- ( 3 - [ 4-karboksy-2-okso-pyrrolidi.no ] f enyl) -

propenamid, Natriumsalt

Til 40 ml metanol ble tilsatt 3,1 g N-decy1-3-(3-[4-karboksyl-2-okso-pyrrolidino]fenyl)propenamid og deretter

7,5 ml IN natriummetoksyd i metanol. Blandingen ble varmet opp noe og filtrert, og deretter ble filtratet fortynnet med 200 ml eter. Det faste stoff som ble dannet ble filtrert fra og rekrystallisert fra etanol. Dette ga 2,0 g av natrium-saltet av tittel forbindelsen med smeltepkt."240-242°C.

Analyse: Beregnet for C2 -j^O^Na :

C, 66,03; H, 7,62; N, 6,24%

Funnet: C, 65,94; H, 7,53; N, 6,44%

EKSEMPEL 10

trans-N-0ktyl-2-[4-(4-karboksy-2-okso-pyrrolidino)-fenyl]-cyklopropankarboksamid

En blanding av 2,2 g trans-N-okstyl-2-(4-aminofenyl)-cyklopropankarboksamid og 989 mg itakonsyre ble varmet som smelte ved 140-145°C i en time. Reaksjonsblandingen ble litt avkj.ølt, og deretter ble den gnidd, med 25 ml etylacetat. Det hvite faste stoffet som dannet seg ble filtrert fra.

Det ble rekrystallisert fra etanol som inneholdt en liten mengde acetonitril, og deretter fra eddiksyre, og ga 1,09 g av tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff med smeltepkt. 213,5-214,5°C. Det infrarøde spekteret (KBr skive) viste absorbsjon ved 3280,3125,1695 og 1625 cm<1>.

Analyse: Beregnet for (-23H32N2°4 :

C, 68,97; H, 8,05;- N, 7,00%

Funnet: C, 69,20; H, 7,89; N, 7,15%

EKSEMPEL 11

,t rans-N-Decy 1-2-[4-(4-karboksy-2-okso-pyrrolidino)fenyl]-cyklopropankarboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra trans-N-decyl-2-(4-aminofenyl)cyklopropankarboksamid og itakonsyre, helt

. ifølge fremgangsmåten i Eksempel 10. Den ble rekrystallisert ti ganger fra etanol og ga et utbytte på 47% av et stoff med smeltepkt. 214-215°C. Det infrarøde spekteret (KBr skive) viste absorbsjoner ved 3280,3125,1680 og 1625 cm

Analyse: Beregnet for C-,-H-,N.O, :

/ j JoZ. 4

C, 70,06; H, '8,47; N, 6,54%

Funnet C,. 69,82; H, 8,28; N, 6,74%

EKSEMPEL 12

trans-N- [ 1-Metyldecyl ] - 2- [ 4 - (4-karboksy-2-okso-pyrrolidino).-fenyl1cyklopropankarboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt av trans-N-(1-metyldecyl)-2-(4-aminofenyl)cyklopropankarboksamid og itakonsyre helt i følge fremgangsmåten i Eksempel 10. Den ble rekrystallisert fra eddiksyre og ga 21% utbytte av et stoff'med smeltepkt. 226-228°C. Det infrarøde spekteret (KBr skive) viste absorbsjoner ved'3280,2900,1695 dg 1625 cm 1.

Analyse: Beregnet for C26H38N2^4:

C, 70,55; H, 8,65; N, 6,33%

Funnet: C, 70,59; H, 8,63; N, 6,30%

EKSEMPEL 13

Reaksjon mellom det egnede N-alkyl-2-(aminofenyl)-cyklopropankarboksamid eller N-cykl-oalkyl-2-(aminofenyl-cyklopropankarboksamid fra Fremstilling 37 og itakonsyre i henhold til fremgangsmåte i Eksempel 10, ga de følgende forbindelser:

EKSEMPEL 14

Ved forestring av det aktyelle produkt fra Eksempel 13 med det egnede diazoalkan, og ved å- følge fremgangsmåten i Eksempel 5, kan følgende forbindelser fremstilles:

EKSEMPEL 15

Ved forestring av det nødvendige produkt fra Eksempel 13 med det rette 2-(N,N-dialkylamino)-etanol og karbonyldiimidazol i følge fremgangsmåten i Eksempel 7, kan de følgende forbindelser fremstilles:

FREMSTILLING 1

Etyl- 3-( 4- nitrofenyl)- 2- butenoat

En 50% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje

(10,7 g) ble vasket med petroleter for å fjerne mineraloljen, og deretter ble residuet suspendert i 300 ml 1,2-dimetoksyetan under nitrogen. Til denne suspensjonen ble 'det tilsatt dråpevis i løpet av 45 min. 52,5 g dietyletoksykarbonyl-metylfosfonat. Etter at gassutviklingen hadde stoppet, ble en oppløsning av 35,0 g 4-nitroacetofenon i 200 ml 1,2-dimetoksyetan tilsatt i løpet av 50 minutter. Den resulterende . blandingen ble rørt over natten, og deretter ble oppløsnings-midlet fjernet ved fordamping i vakuum. Residuet ble skilt mellom etylacetat og vann, deretter ble etylacetatlaget fjernet. Etylacetatlaget ble tørret ved å bruke natriumsulfat, deretter ble det dampet inn i vakuum. Dette ga en olje som gikk. over til fast stoff etter at karets vegger ble skrapet. Det faste stoff ble rekrystallisert fra etanol og ga 16,6 g ( 33 % utbytte) av tittel-forbindelsen, med smeltepkt. 71-74°C.

FREMSTILLING 2

Etyl 3- ( 2- nitrofenyl)- 2- butenoat

Fremstilling ifølge Fremstilling 1 gjentas, bort-

sett fra at 4-nitroacetofenon erstattes med samme vekt 2-nitroacetoferion. Dette gir tittelforbindelsen.

FREMSTILLING 3

Reaksjon mellom 2-nitroacetofenon, 3-nitroacetofenon

og 4-nitroacetofenon, og dietyl 1-(etoksykarbonyl)etylfosfonat,. ifølge fremgangsmåten i Fremstilling 1, gir respektivt'

etyl 2-metyl-3-(2-nitrofenyl)-2-butenoat,

etyl 2-metyl-3-(3-nitrofenyl)-2-butenoat og etyl 2-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2-butenoat.

FREMSTILLING 4

Etyl- 3-( 3- nitrofenyl)- 2- butenoat

En 50% suspensjon av nitroumhydrid i mineralolje (28,32 g) ble vasket med petroleter for å fjerne mineraloljen, og deretter ble residuet suspendert i 500 ml 1,2-dimetoksyetan under nitrogen. Til denne suspensjonen ble det tilsatt dråpevis under røring, 139,5 g dietyl-etoksykarbonylmetylfosfonat i løpet av 50 minutter. Etter at gassutviklingen hadde sluttet, ble det tilsatt i løpet av 9 0 minutter av oppløs-ning av 92,5 g 3-nitroacetof enon i 300 ral 1', 2-dimetoksyetan. Reaks j.onsblandingen ble rørt over natten, og oppløsningsmid-let ble fjernet ved fordamping i vakuum. Residuet ble skilt mellom etylacetat og vann, deretter ble etylacetat-laget fjernet. Etylacetat-laget ble vasket .med en mettet oppløsning av natriumklorid og tørret ved å bruke natriumsulfat. Inn-damping i vakuum ga en olje som ble kromatografert på ca. 400 g silikagel med 2:1 heksan-etylacetat som eluant. Fraksjonene som inneholdt produktet., ble blandet og dampet inn, og dette ga 124,5 g av tittel-forbindelsen.

FREMSTILLING 5

Etyl 2- metyl- 3-( 3- nitrofenyl)- propenoat

Til en rørt velling av 79,8 g trifenyl(l- etoksy-karbonyl etyliden)fosforan i 300 ml benzen ble det tilsatt 30,2 g. 3-nitrobenzaldehyd, og den resulterende blanding ble avkjølt og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping i vakuum . Residuet ble ekstrahert med 300 ml isppropyleter. Isopropyleter- oppløsningen ble filtrert og filtratet ble dampet inn i vakuum. Residuet ble destillert under

redusert trykk-, og ga 37,6 g av tittel-forbindelsen, kokepkt. 147-162°G/0,25 mm Hg. NMR-spektret (i CDC13) viste absorpsjoner ved 1,4 (t) 2,1 (d) 4,3 (q)'og 7,4 (m) og 8,1 (m) ppm.

FREMSTILLING 6

Etyl 2- metyl- 3-( 4- nitrofenyl) propenoat

Tittel-forbindelsen ble fremstilt av trifenyl(l-[etoksykarbonyl]etyliden)fos foran og 4-nitrobenzaldehyd, vesentlig ifølge Fremstilling '5. Dette ga 56% utbytte av produktet, et orangegult fast stoff med smeltepkt.. 70,5-73°C.

FREMSTILLING 7

Etyl 2- metyl- 3-( 3- nitrofenyl) propenoat

Tittel-forbindelsen fremstilles av trifenyl(l-[etoksykarbonyl Jetyliden) fosfor.an og 2-nitrobenzaldehyd ved å følge prosedyren i Fremstilling 5.

FREMSTILLING 8

3-( 4- nitrofenyl)- 2- butensyre

En blanding av 16,6 g etyl 3-(4-nitrofenyl)-2-butenoat, 75 ml etanol og 94,7 ml 1,5N kaliumhydroksyd ble varmet på dampbad i 70 minutter, derpå ble den avkjølt til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml vann og 200 ml etylacetat.. Vannfasen ble fjernet og gjort sur med konsentrert saltsyre, deretter ble det faste stoff filtrert fra. Dette, faste stoff ble rekrystallisert fra vandig etanol og ga 9,8 g (6 7% utbytte) av tittel-forbindelsen med smeltepkt. 167-169°C.

FREMSTILLING 9

2- metyl- 3-( 4- nitrofenyl) propensyre

Tittel-forbindelsen ble fremstilt med 60% utbytte ved hydrolyse av dens etylester, ifølge fremgangsmåten i Fremstilling 8. Smaltepkt: 201-203°C.. (dek.).

FREMSTILLING 10

2- metyl- 3-( 3- nitrofenyl)- propensyre

Tittel-forbindelsen ble fremstilt med 100% utbytte ved hydrolyse av dens etylester, vesentlig ifølge fremgangsmåten i Fremstilling 8. Smeltepkt. 201-202°C.

FREMSTILLING 11

Ved hydrolyse av den korresponderende etylester, ifølge prosedyren i Fremstilling 8, fremstilles følgende fprbinderlser: 3- (2-nitrofenyl)-2-butensyre,

2-metyl-3-(2-nitrofenyl)-2-butensyre, 2-metyl-3-(3-nitrofenyl)-2-butensyre, 2-mety1-3-(4-nitrofenyl)-2-butensyre og 2- metyl-3-(2-nitrofenyl)propensyre.

FREMSTILLING 12

3- ( 3- Nitrofenyl)- 2- butensyre

En'rørt blanding av 119,5 g etyl .3-(3-nitrofenyl)-2-butenpat (fra Fremstilling 4),.100 ml etanol og 1500 ml IN kaliumhydroksyd' ble varmet opp på dampbad i 1,25 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og gjort sur med konsentrert saltsyre. Det faste stoff som ble utfelt ble filtrert fra'

(92,6 g) .

En del av det ovenfornevnte rå-produkt- (76 ,9 g) ble rekrystallisert fra isopropanol, og ga 48,9 g av tittel-produktet med smeltepkt. 208-210°C. I dette stoffet hadde nitrofenyl- og karboksyl-gruppen trans- posisjoner i forhold til hverandre på hver side av dobbelt-bindingen. NMR-spektret (i CD^SOCD-j) viste absorpsjoner ved 2,5 (d) , 6,2 (m) , og 7,9 (m) ppm.

Analyse: Beregnet.for C-^HgNC^ :

C, 5 7,97; H, 4,38; N, 6,76%

Funnet: C, 57,92; H, 4,52; N, 6,87%

Moderluten fra den ovenfornevnte rekrystallisering ble dampet inn i vakuum og residuet ble rekrystallisert fra acetonitril. Dette ga 13,8 g av tittel-forbindelsen, med smeltepkt. 147-149°C. I dette stoffet hadde nitrofenyl-gruppen og karboksyl-gruppen cis-posisjoner i forhold til hverandre på hver side av dobbeltbindingen. NMR-spekteret (i perdeuter-opyridin) viste absorpsjoner ved 2,0 (d), 6,1 (m), 7,25 (m)

og 8,05 (m) ppm.

FREMSTILLING 13

2- metyl- 3-( 3- nitrofenyl) propensyre

En blanding av 75 g 3-nitrobenzaldehyd, 98 g propion-anhydrid og 48 g natriumpropinoat ble varmet, opp til 170-175°C i-l,25 timer, og deretter ble den avkjølt og helt ut i 750 ml is-vann. Konsentrert ammoniumhydroksyd ble tilsatt inntil en basisk pH var oppnådd. Blandingen ble varmet på hampbad noen få minutter, og så ble en liten mengde uoppløselig materiale filtrert fra. Filtratet ble gjort surt med konsentrert saltsyre og det faste stoff ble filtrert fra. Dette rå-produktet ble rekrystallisert fra vandig etanol og ga 81 g av tittel-forbindelsen med smeltepkt. 200,5- 202°C.

FREMSTILLING 14

3- ( 3- Nitrofenyl) propenyl- klorid

En blanding av 50 g 3-(3-nitrofenyl)propensyre, 24,53 ml tionylklorid og 300 ml benzen ble varmet opp under refluks i 2,5 timer. Den avkjølte oppløsningen ble filtrert og deretter dampet inn i vakuum. Residuet ble rekrystallisert fra karbontetraklorid og ga 49,9 g (91% utbytte) av tittel-forbindelsen,'med smeltepkt. 81-83,5°C.

FREMSTILLING 15

Ved å starte med de passende propen-eller buten-syrer og stort sett følge Fremstilling 14, gle de følgende syre-klorider fremstilt: 3-(4-nitrofenyl)propenylkloridm (smeltepkt. 150-152°C), 2-metyl-3- (4-nitrofenyl) propenylklorid (smeltepkt..

87,5-88,5°C) 2- Metyl-3-(3-nitrofenyl)propenylklorid og

3- (4-nitrofenyl) butenylklorid (smeltepkt. 93-96°C.) .

FREMSTILLING. 16

Ved å starte med de passende propen-eller buten-syrer og benytte metoden i Fremstilling 14, kan de følgende syreklorider fremstilles: 3- (2-nitrofenyl)-2-butenylklorid,

3-(3-nitrofenyl)-2-butenylklorid,

2-metyl-3-(2-nitrofenyl-2-butenylklorid, 2-metyl-3-(3-nitrofenyl-2-butenylklorid, 2-metyl-3-(4-nitrofenyl-2-butenylklorid og 2-metyl-3-(2-nitrofenyl)propenylklorid.

FREMSTILLING 17

■ N- ( 1- Metyldecyl) - 3- ( 3- nitrofenyl) propenamid

En rørt oppløsning av 31,0 g 2-aminoundekan i 100

ml tetrahydrofuran fikk tilsatt en oppløsning av 19 g 3-(3-nitrofenyl)propenylklorid i 100 ml te'trahydrof uran , dråpevis i løpet av 75 minutter ved ca. 5°C. Etter tilsetningen fikk blandingen varmes opp til romtemperatur og røringen fortsatte i 45 minutter. Oppløsningsmidlet. ble fjernet ved fordamping i vakuum, og residuet ble skilt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-laget ble fjernet og vasket suksessivt, med IM saltsyre og vann, og tørret. Fordamping av oppløsnings-midlet i vakuum, fulgt av rekrystallisering av residuet fra heksan, ga 26' g (83% utbytte) av tittel-forbindelsen med. smeltepkt. 81-83°C.

FREMSTILLING 18

Ved å reagere det passende syreklorid fra Fremstilling 14 eller 15 med det nødvendige alkylamin eller cykloalkylamin, vesentlig ifølge Fremgangsmåte 17, fremkom de følgende forbindelser.

<*>Nummerét i denne kolonne indikerer nitro-gruppens posisjon på fenyl-ringen

gruppen er i 1-

posisjon.

FREMSTILLING 19

Ved å reagere det passende syreklorid fra Fremstilling 14-16 med det nødvendige alkylamin eller cykloalkylamin, kan følgende forbindelser fremstilles:

FREMSTILLING 20

N-Oktyl-3-(2-nitrofenyl)propenamid

En blanding av 9,7 g 3-(nitrofenyl)propensyre, 5,6 g trietylamin og 240 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter, og deretter ble den avkjølt i et is-bad. Til blandingen ble det tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, en oppløsning av 6,0 g etyl-kloroformat i 20 ml diklormetan. Etter røring i 15 minutter, fikk blandingen tilsatt dråpevis

i løpet av 10 minutter, en oppløsning av 7,1 g oktylamin i

20 ml diklormetan. Reaksjonsblanidingen fikk varmes opp til romtemperatur, og derpå ble den vasket suksessivt med IN kaliumkarbonat, IN saltsyre,.vann og mettet natriumklorid-oppløsning. Den resulterende oppløsningen ble tørret og dampet inn i vakuum, det ga 14,5 g (95%) utbytte av tittel-forbindelsen som et brunt fast stoff.

FREMSTILLING 21

Ved å starte med 3-(2-nitrofenyl/propensyre eller 2-metyl-3-(3-nitrofenyl)propensyre, alt ettersom, og decylamin eller l-metyldecylamin ettersom det passer, og hovedsaklig følge prosedyren i.Frems tilling 20, ble de følgende forbindelser fremstilt som voksaktige, faste stoff, med nær kvantitativt utbytte.

N-decyl-3-(2-nitrofenyl)propenamid, N-(1-metyldecy1)-3-(2-nitrofenyl)propenamid, N-decyl-2-metyl-3-(3-nitrofenyl)propenamid og N-(1-me tyldecy1)-2-metyl-3-(3~nitrofenyl)-propenamid.

FREMSTILLING 22.

N~( 1- Metyldecy1)- 3-( 3- nitrofenyl)- 2- butenamid

Til en rørt. velling av 5,2 <j 3-(3-nitrofenyl)-2-butensyre fremstilt som i Fremstilling 12 og med smeltepkt, 208-210°C, i 100 ml diklormetan, ble det tilsatt 2,8 g trietylamin i ml diklormetan. Dette ble fulgt av tilsetning av en opp- løsning av 3,0 g etylkloroformat i 20 ml diklormetan i løpet av 20 minutter. Røringen fortsatte i 30 minutter, og deretter ble en oppløsning av 1-metyldecyla-in i 20 ml diklormetan tilsatt dråpevis i løpet av 25 minutter. Røringen fortsatte over natten, og reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med IN kaliumkarbonat, vann og mettet natriumklorid-oppløsning. Oppløsningen som var dannet ble tørret ved hjelpav natriumsulfat, deretter ble den dampet inn i vakuum, og det ble igjen en olje som gikk over til fast stoff etter gniding under petroleter. Dette ga 4,9 g av tittel-forbindelsen

med smeltepkt. 72,5-74°C.

FREMSTILLING 2 3

N-( 1- Metyldecyl)- 3-( 3- nitrofenyl)- 2- butenamid

3-(3-nitrofenyl)-2-butensyre fra Fremstilling 12,

med smeltepkt. 147-149°C, fikk reagere med etylkloroformat, fulgt av 1-metyldecylamin, i henhold til prosedyren i Fremstilling 22. Dette ga 72% utbytte av tittel-produktet.

FREMSTILLING 2 4

N- Decyl- 3-( 2- aminofenyl) propenamid

En rørt oppløsning av 15,3 g N-decyl-3-(2-nitrofenyl)-propenamid i 200 ml iseddik ble varmet til 85°C på et dampbad, deretter ble 12,9 g jernpulver tilsatt porsjonsvis i løpet av 25. minutter. Reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 85 og 95°C under tilsétningen. Reaksjonsblandingen ble filtrert

varm, og.residuet ble vakset med varm iseddik. De avkjølte samlede eddiksyre-oppløsninger<*>ble vasket mange ganger med vann og deretter med mettet natriumklorid-oppløsning. Den resulterende oppløsningen ble tørret ved å bruke natriumsulfat, og deretter ble den dampet inn i vakuum, og ga den urene tittel-forbindelsen.

Det urene stoffet ble kromatografert på ca. 350

g silikagel, og eluert med 1% etanol i kloroform. Det rette fraksjoner ble blandet og dampet inn, og residuet ble

gnidd med héksån, og det ga 10,5 g av tittelforbindelsen.

FREMSTILLING 25

Reduksjon av de rette nitro-forbindelser fra Fremstilling 17, 18, 20 og 21 med jernpulver i eddiksyre, vesentlig ifølge Fremstilling 24, ga følgende forbindelser.

I mange tilfelle var råproduktet en olje som

ble brukt i neste trinn uten å renses.

FREMSTILLING 26

Ved reduksjon av den egnede nitro-forbindelsen fra Fremstilling 19, ved bruk av jern og iseddik i henhold til prosedyren i Fremstilling 24, kan følgende forbindelser fremstilles.

<*>Tallet i denne kolonnen indikerer amino-gruppens posisjon på fenyl ringen;

-gruppen er i 1-

posisjon.

<*>ble dampet inn i vakuum, og residuet ble løst opp i etylacetat. Etylacetat-oppløsningen.

FREMSTILLING 27

N-( 1- Metyldecyl)- 3-( 3- aminofenyl)- 2- butenamid

En rørt oppløsning av 7,0 g N-(1-metyldecyl)-3-(3-nitrofenyl)-2-butenamid (4,9 g fra Fremstilling 22 og 2,1 g av nær ekvivalent materiale fra en lignende fremstilling)

i 80 ml iseddik ble varmet opp til 85°C på dampbad. Til denne oppløsningen ble det tilsatt porsjonsvis i løpet av 20 minutter, 5,4 g jernpulver. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm, og residuet ble vasket med varm iseddik. De

samlede eddiksyre-oppløsninger ble dampet inn i vakuum, dg residuet ble løst opp i etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med rikelig vann, deretter med mettet natriumklorid-oppløsning, og deretter ble den tørret ved å bruke natriumsulfat. Ved å fjerne oppløsningsmidlet ved fordamping i vakuum, fremkom produktet som en olje.

Oljen ble renset ved kromatografering på ca. 280 g silikagel, og eluert med 1% oppløsning av etanol i etylacetat.

De aktuelle fraksjoner ble blandet og dampet inn, og dette ga 5,8 g av tittelproduktet i form av olje..

FREMSTILLING 28

N-( 1- Metyldecyl)- 3-( 3- aminofenyl)- 2- butenamid

N-(1-metyldecyl)-3-(3-nitrofenyl)-2-butenamid som ble fremstilt i Fremstilling 23 (6,5 g), ble redusert med jernpulver (5,0 g) i iseddik (80 ml) på en måte analogt med Fremstilling 27. Etter kromatografering var utbyttet av tittel-forbindelsen, en ravfarget olje, 4,5 g.

FREMSTILLING 2 9

trans- 2-( 4- Nitrofenyl) cyklopropankarboksylsyre

Til 300 ml konsentrert salpetersyre<*>ble det tilsatt, porsjonsvis i løpet av 20-25 minutter, ved 23-25°C, 50 g trans-2-fenylcyklopropankarboksylsyre, under røring. Røringen fortsatte i nok en time og deretter ble blandingen avkjølt ti-1 10°C. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og vasket med vann. Det ble rekrystallisert to ganger fra xylen, og ga 23 g trans-2-(4-nitrofenyl)cyklopropankarboksylsyre med smeltepkt. 195-196°C.

<*>(spesifik vekt 1,42)

FREMSTILLING 30

trans- N- Oktyl- 2-( 4- nitrofenyl)- cyklopropankarboksamid

Til en rørt velling av 4,1 g trans-2-(4-nitrofenyl)-cyklopropankarboksylsyre i 50 ml kloroform, ble det tilsatt 2,2 g trietylamin. Den klare oppløsningen som fremkom, ble avkjølt til ca. 5°C, og en oppløsning av 2,4 g etylkloroformat i 15.ml klororform ble tilsatt dråpevis under røring i løpet av 15 minutter. Røringen fortsatte i 20 minutter, deretter ble en oppløsning av 2,8 g oktylamin i 15 ml kloroform tilsatt dråpevis under røring, ved 0-5°C, i løpet av 10-1.5 minutter.. Kjølebadet ble fjernet, og røringen fortsatte il time. På dette stadium ble oppløsningsmidlet fjernet ved fordamping i vakuum, og residuet ble gnidd under en blanding av 70 ml vann og 15 ml etanol. Det faste stoff som ikke ble oppløst ble filtrert fra, vasket med vann og tørret, og det ga 6,2 g av tittel-forbindelsen som et hvitt fast stoff med smeltepkt. 126-129°C.

FREMSTILLING 31

trans- N- Decyl- 2-( 4- nitrofenyl)- cyklopropankarboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt av trans-2-(4-nitrofenyl)cyklopropankarboksylsyre og decylamin, analogt med fremgangsmåten i Fremstilling 30. Det ble oppnådd et utbytte på 98% av et hvitt, voksaktig fast stoff med smeltepkt. 127-129°C.

FREMSTILLING 32

trans- N- ( 1- Metyldecyl) -. 2- ( 4- nitrofenyl) cyklopropankarboksylsyre

Til en rørt velling av 2,1 g trans-2-(4-nitrofenyl)-cy-lopropankarboksylsyre i 30 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,1 g trietylamin. Den klare oppløsningen som ble dannet ble avkjølt til ca. 5°C, og en oppløsning av l,2g etylkloroformat•i 5 ml kloroform ble tilsatt dråpevis under rør-' ing i løpet av 15 minutter. Røringen fortsatte i 20 minutter og deretterble en oppløsning av 1,9 g 1-metyldecylamin i 5 ml kloroform tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Kjølebadet ble. fjernet og røringen fortsatte i en time. På dette stadium ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet ble gnidd med eter. Det faste stoff som ikke ble løst opp ble filtrert fra og kastet. Eteren ble fordampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av isopropanol og petroleter. Dette ga 2,9 g av tittel-forbindelsen som et voksaktig fast stoff.

FREMSTILLING 33

Den nødvendige trans-2-(nitrofenyl)cyklopropankarboksylsyre overføres til et blandet anhydrid ved å bruke etylkloroformat, og deretter for det blandede anhydrid regare med det passende amin, begge deler i henhold til fremgangsmåten i Fremstilling 30, og det gir følgende forbindelser.

FREMSTILLING 34

trans- N- Oktyl- 2-( 4- aminofenyl)- cyklopropankarboksamid

En rørt oppløsning av 6,2 g trans-N-oktyl-2(4-nitrofenyl )-cyklopropankarboksamid i 70 ml iseddik, ved 85°C. ble tilsatt 5,3 g jernpulver, porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Temperaturen ble holdt mellom 85 og 90°C under tilsetningen. Da tilsetningen var avsluttet, fortsatte røringen ved 85-90°C i 10 minutter, deretter ble den varme reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble dampet inn i vakuum, og residuet som fremkom ble skilt mellom 350 ml etylacetat og 150 ml mettet natriumklorid-oppløsning. Etylacetat-laget ble fjernet og tørret ved bruk av natriumsulfat, og dampet inn i vakuum. Dette ga 5,4 g av tittel-forbindelsen som et gult fast stoff.

FREMSTILLING 35

trans- N- Decyl- 2-( 4- aminofenyl)- cyklopropankarboksamid

Tittel-forbindelsen ble fremstilt med 87% utbytte ved å redusere trans-N-decyl-2-(4-nitrofenyl)cyklopropancarboksamid med jernpulver i iseddik ved en fremgangsmåte analog med Fremstilling 34.

FREMSTILLING 36

trans-N-(1-Metyldecyl)-2-(4-aminofenyl)cyklopropankarboksamid

Tittel-forbindelsen ble fremstilt med nær kvantitativt utbytte ved å redusere trans-N-(1-metyldecyl)-2-(4-nitrofenyl)--cyklopropankarboksamid med jernpulver i iseddik, etter fremgangsmåte analog med Fremstilling 34.

FREMSTILLING 37

Reduksjon av det egnede N-alkyl-2-(nitrofenyl)-cyklopropankarboksamid eller N-cykloalkyl-2-(nitrofenyl)-cyklopropankarboksamid fra Fremstilling 33, med jernpulver i iseddik, i følge fremgangsmåten' i Fremstilling 34, ga de følgende forbindelser.

Claims (10)

1.. Fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen

eliter et farmasøytisk akseptabelt salt av denne; hvor R <1> er hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, 3 4 3 4 eller -CH2CH2NR R , og hvor R og R begge er alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer; R 2 er alkyl med fra 8 til 15 karbonatomer eller cykloalkyl med fra 6 til 12 karbonatomer; og Q er

hvor R^ og R^ begge er hydrogen eller metyl; med det forbehold at når Q er

skal de to gruppene som er bundet til

gruppen stå i trans-' posisjon til hverandre; karakterisert ved at et amin med formel

omsettes med itakonsyre, ved en temperatur i området 100 til 180°C; etterfulgt, i det tilfelle der det ønskes å fremstille en forbindelse i hvilken R <1> er nevnte alkyl-gruppe, av omsetning med et diazoalkan med formel RCHN,,, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, og hvor R er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 karbonatomer; eller, i det tilfelle der det ønskes å frem-1 3 4 stille en forbindelse i hvilken R er nevnte- CH2CH2-NR R , ved omsetning med karbonyldiimedazol og en alkohol med formel HO-CH'2CH2-NR3R4 i et inert oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at R <1> er hydrogen.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at aminet med formel VII og itakonsyren varmes opp sammen i smeltet tilstand.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved ' at aminet med formel VII og itakonsyren reagere i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det nevnte reaksjonsinerte opp-løsningsmiddel velges blant cykloheksan, decalin, tetralin, benzen, toluen, xylen, 1,2-dimetoksyetan, dioksan,metylisobutylketon, cykloheksanon, etylacetat, butylacetat, metanol, etanol og isopropanol.

6. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av kravene 2 til 5, karakterisert ved at aminet med formel VII og itakonsyren reagerer i hovedsaklig ekvimolære mengder.

7. Forbindelse, karakterisert ved formelen

hvor R 2 er alkyl med fra 8 til 15 karbonatomer eller cykloalkyl•med fra 6 til 12 karbonatomer; og Q er

i hvilke R <5> og R <6> begge er hydrogen eller metyl; med det forbehold at når Q er

står de to gruppene som er'knuttet til

gruppen i trans-posisjon til hverandre.

8. Forbindelse i henhold til krav 7, karakterisert ved at Q er

9. Forbindelsen henhold til krav 8., karakt e ri- 2 5 6 sert v e d . at R er det nevnte alkyl og R og R begge er hydrogen.

10. Forbindelse i henhold til krav 9, karakterisert ved at de to gruppene på fenyl-ringen er i meta-posisjon til hverandre.